Sažetak
Pothranjenost i kaheksija povezani s karcinomom uobičajeni su, klinički ozbiljni sindromi karakterizirani ne samo gubitkom težine, već i funkcionalnim propadanjem, upalnom aktivacijom i metaboličkim poremećajima, uključujući inzulinsku rezistenciju i izmijenjeno rukovanje ugljikohidratima[1, 2]. U rutinskoj praksi, pacijentima s nutritivnim rizikom često se pruža potpora standardnim oralnim nutritivnim dodacima (ONS) i komercijalnim enteralnim formulama koje isporučuju veliki udio kalorija u obliku brzo probavljivih ugljikohidrata, često putem maltodekstrina, mješavina ugljikohidrata koje sadrže glukozu i/ili dodanih šećera, što je vidljivo i u opisima sastojaka i u distribuciji energije makronutrijenata na oznakama proizvoda i anketama o formulama[3–5]. To stvara klinički paradoks: metabolička stanja povezana s lošijim ishodima karcinoma — hiperglikemija i hiperinzulinemija — mehanički su povezana sa signalizacijom koja potiče tumor putem inzulinskih/IGF-1 putova i glikolitičkim (nalik Warburgovom) metabolizmom tumora, dok opservacijski dokazi u populacijama oboljelih od karcinoma povezuju veću izloženost glukozi s kraćim preživljenjem i lošijim ishodima[2, 6–10]. U međuvremenu, samu kaheksiju pokreću upala i inzulinska rezistencija, što implicira da bi nutritivna potpora visokog glikemijskog indeksa teoretski mogla pogoršati metabolički kontekst koji prati propadanje mišića i funkcionalni pad[1, 2].
Ovaj pregled sintetizira dokaze dostupne u priloženom skupu podataka o (i) dominaciji ugljikohidrata u sastavu standardnih formula, (ii) mehanicističkim i kliničkim vezama između hiperglikemije/inzulinske signalizacije i progresije karcinoma, te (iii) novim niskoglikemijskim i protuupalnim alternativama koje obuhvaćaju modificirane enteralne profile makronutrijenata, formule koje sadrže vlakna i intervencije u cjelovitoj prehrani povezane s poboljšanim upalnim signalima ili signalima preživljenja[3, 11–17]. Baza dokaza najsnažnija je za povezanost između hiperglikemije i prognoze kod specifičnih karcinoma te za mehanicističku vjerojatnost, dok izravna randomizirana ispitivanja preživljenja koja uspoređuju medicinsku hranu visokog naspram niskog glikemijskog indeksa u onkologiji ostaju ograničena unutar trenutnog skupa izvora[6–8]. Praktičan put naprijed je tretirati „kalorijsku adekvatnost“ i „metaboličku kompatibilnost“ kao istovremene kliničke ciljeve i dati prioritet rigorozno osmišljenim ispitivanjima formulacija s nižim glikemijskim indeksom, višim udjelom masti (uključujući mononezasićene masti) i vlaknima kod metabolički ranjivih onkoloških pacijenata[11, 12].
Uvod
Kaheksija kod karcinoma je klinički definiran sindrom koji zahtijeva gubitak težine >5% u <12 mjeseci uz najmanje tri od pet značajki: smanjena mišićna snaga, umor, anoreksija, nizak indeks mase bez masnog tkiva i abnormalna biokemija uključujući povećani C-reactive protein (CRP), anemiju i niski serumski albumin[1]. Sindrom je uobičajen — izvještava se da se javlja kod do 80% pacijenata — i uključen je u približno 20% smrtnih slučajeva povezanih s karcinomom[1]. Važno je napomenuti da se kaheksija ne može svesti na „premalo kalorija“, jer samo smanjeni unos ne objašnjava patogenezu kaheksije kod oko polovice pacijenata s karcinomom, a kaheksija odražava kroničnu negativnu energetsku i proteinsku ravnotežu potaknutu i smanjenim unosom hrane i metaboličkim promjenama[2].
Unutar ove kliničke stvarnosti, standardni oralni nutritivni dodaci (ONS) i komercijalne enteralne formule široko se koriste kao pragmatični alati za dodavanje energije i proteina kada pacijenti ne mogu zadovoljiti potrebe uobičajenom hranom ili zahtijevaju hranjenje putem sonde[1, 3]. Problem koji se ovdje rješava nije nutritivna potpora per se, već metabolički profil isporučenih kalorija. U anketama o formulama i opisima sastojaka, ugljikohidrati se često opisuju kao najveći izvor energije u enteralnim proizvodima i obično se isporučuju putem maltodekstrina i drugih polimera glukoze, ponekad u kombinaciji s kukuruznim sirupom i drugim brzo dostupnim izvorima ugljikohidrata[3, 18]. Primjeri oznaka za ONS namijenjene onkološkim pacijentima slično pokazuju udjele energije iz ugljikohidrata oko ~45–47% ukupne energije, uz značajan sadržaj „ukupnih šećera“ po porciji ili na 100 mL[4, 5].
To stvara vjerojatan nesklad između metaboličkog konteksta mnogih onkoloških pacijenata — gdje mogu biti prisutni inzulinska rezistencija, upalna aktivacija i hiperglikemija — i strategije hranjenja koja naglašava isporuku brzo apsorbirajućih ugljikohidrata[1, 6]. Budući da su hiperglikemija i hiperinzulinemija povezane i u mehanicističkim okvirima i u kliničkim kohortama s biologijom koja pogoduje tumoru i lošijim ishodima, formule s dominantnim ugljikohidratima izazivaju legitimnu medicinsku zabrinutost da kalorijska nadoknada može nenamjerno biti metabolički pro-onkogena u nekim okruženjima, čak i kada poboljšava kratkoročnu isporuku energije[2, 6–8].
Problem sastava
Standardni medicinsko-nutritivni proizvodi koji se koriste u onkologiji i kod hranjenja putem sonde mogu sadržavati ugljikohidrate kao dominantan ili glavni doprinos makronutrijenata, često u oblicima od kojih se očekuje brza dostupnost glukoze. Europska deskriptivna analiza enteralnih formula navodi da ugljikohidrati „predstavljaju najveći izvor energije u enteralnim formulama“ te da izvori ugljikohidrata uključuju maltodekstrin uz varijabilne količine kukuruznog sirupa i drugih mono-/oligosaharida i poliola, uključujući fruktozu, inulin i maltitol[3]. Povezana izjava u istoj analizi napominje da se „glavni izvor energije osigurava ugljikohidratima u obliku polisaharida i glukoze“, dok sadržaj lipida dolazi uglavnom iz triglicerida dugog lanca (LCT) i/ili mješavina koje uključuju trigliceride srednjeg lanca (MCT)[3]. Edukativni materijal o nutritivnoj potpori slično navodi najčešće korištene izvore ugljikohidrata kao što su krute tvari kukuruznog sirupa, hidrolizirani kukuruzni škrob, maltodekstrini i drugi polimeri glukoze, te napominje da jednostavni šećeri (saharoza i glukoza) poboljšavaju okus oralnih dodataka, ali povećavaju osmolalnost[18].
Oznake ONS-a u priloženom skupu podataka nude konkretne kvantitativne primjere. Jedan ONS namijenjen onkologiji navodi, na 100 mL, 19.1 g ugljikohidrata što odgovara 47% energije, uz vrijednost „šećera“ od 13.6 g[4]. Drugi proizvod za oralnu prehranu navodi ugljikohidrate koji osiguravaju 45% ukupnog unosa energije (TEI), s kvantificiranim ukupnim šećerima (17.0 g na 100 g praha; 12.6 g po porciji) i saharozom uključenom među sastojke[5]. Ovi podaci ne utvrđuju univerzalni udio ugljikohidrata za sve ONS i enteralne formule, ali dokumentiraju da komercijalno dostupna medicinska hrana može biti bogata ugljikohidratima i sadržavati značajne šećere, što je klinički relevantno s obzirom na mehanizme i ishode povezane s glukozom koji će se razmatrati kasnije[4, 5].
Distribucija makronutrijenata varira ovisno o kategoriji formule. U europskoj analizi, za hiperproteinske–normokalorične skupine formula navedeno je da imaju veći sadržaj proteina (20.7–22.9%) uz niži sadržaj ugljikohidrata (43.3%), dok su formule za malapsorpciju u prosjeku imale 51.9% ukupne energije iz ugljikohidrata, a kirurške formule u prosjeku 50.5%[3]. Takva varijabilnost implicira da „dominacija ugljikohidrata“ nije neizbježna, ali je dovoljno česta — i eksplicitno opisana kao najveći izvor energije u enteralnim formulama — da zaslužuje ispitivanje kod onkoloških pacijenata osjetljivih na hiperglikemiju i inzulinsku rezistenciju[3].
Tablica u nastavku sažima ključne kvantitativne primjere sastava i glikemije dostupne iz skupa podataka, ilustrirajući kako se standardne oznake i modificirane formule mogu razlikovati.
Zašto je to medicinski problem
Klinički ulozi su visoki jer se kaheksija i pothranjenost povezana s karcinomom javljaju u fiziološkim kontekstima u kojima je rukovanje ugljikohidratima poremećeno, upala je povećana, a biologija tumora može biti osjetljiva na milje glukoze i inzulina[1, 6]. Unutar skupa izvora, više linija dokaza podupire zabrinutost:
- metaboličko reprogramiranje tumora prema glikolizi i povećanom preuzimanju glukoze,
- inzulinski/IGF-1 signalni putovi koji pogoduju proliferaciji i rastu, te
- opservacijski klinički dokazi da je veća izloženost glukozi povezana s lošijim preživljenjem u nekoliko onkoloških okruženja[2, 6–9].
Warburg biologija
Jedna mehanicistička sinteza opisuje Warburgov efekt kao pomak stanica karcinoma prema „neučinkovitom glikolitičkom načinu“ koji usmjerava glavni protok hranjivih tvari u glikolizu umjesto u oksidativnu fosforilaciju kako bi se zadovoljile prekomjerne energetske potrebe, što je metaboličko reprogramiranje koje se široko smatra obilježjem metabolizma karcinoma[8]. Ista sinteza napominje da stanice karcinoma preuzimaju više glukoze od normalnih stanica, fenomen koji se može detektirati pozitronskom emisijskom tomografijom (PET), te da to može pružiti selektivnu prednost u okruženju s ograničenim hranjivim tvari[8]. Unutar ovog okvira, hiperglikemija se postavlja kao stanje koje uklanja nutritivna ograničenja čineći glukozu „obilno dostupnom“, te tako „potiče glikolizu u različitim stanicama karcinoma“, uključujući povećanu ekspresiju glikolitičkih enzima kao što su hexokinase-II i piruvat kinaza M[8].
Dodatni mehanicistički okvir sugerira da hiperglikemija može povećati rizik od karcinoma i potaknuti rast karcinoma čak i neovisno o inzulinu, „uglavnom zbog ovisnosti karcinoma o aerobnoj glikolizi“ (stvaranje ATP-a Warburgovog tipa)[19]. Pretklinička opažanja citirana u literaturi o glioblastomu dodatno podupiru koncept dostupnosti supstrata: dok zdrave miševe pokazuju samo minimalno povećanje glukoze u mozgu nakon intraperitonealne glukoze, za miševe s gliomima izvješteno je da doživljavaju 2.5-struko povećanje intratumoralne glukoze nakon indukcije hiperglikemije, a visoka glukoza unutar glioblastoma mogla bi pružiti dodatni supstrat za glikolitički metabolizam i podržati nekontrolirani rast tumora[7].
Istovremeno, metabolizam tumora je fleksibilan. Mehanicistički pregled navodi da fruktoza može služiti kao alternativni izvor ugljika koji stanice tumora koriste za održavanje metabolizma; metaboliti fruktoze mogu ući u glikolizu i zaobići fosfofruktokinazu, potencijalno olakšavajući tumorigenezu i razvoj[20]. Ova plastičnost implicira da jednostavno smanjenje izloženosti glukozi možda neće lišiti tumore svih upotrebljivih izvora ugljika, ali ne negira dokaze da hiperglikemija i visoka dostupnost glukoze mogu pogodovati glikolizi i putovima povezanim s tumorom[8, 20].
Inzulinska i IGF signalizacija
Obroci bogati ugljikohidratima povezani su u jednom onkološkom nutritivnom protokolu s povišenjem inzulina i IGF-1: visoke razine inzulina i IGF-1 koje proizlaze iz kroničnog uzimanja obroka zapadnjačke prehrane bogate ugljikohidratima opisuju se kao izravni poticatelji proliferacije stanica tumora putem inzulinskog/IGF-1 signalnog puta[2]. U kliničkim i mehanicističkim raspravama o karcinomu dojke, predlaže se da hiperglikemija utječe na progresiju i ishode putem putova posredovanih visokim razinama inzulina/IGF-a, spolnim hormonima i upalnim markerima, a hiperinzulinemija se eksplicitno opisuje kao faktor koji povećava proliferaciju i preživljenje stanica[6].
Sam inzulin se definira kao mitogeni faktor rasta. U sintezi vezanoj uz glioblastom, inzulin se opisuje kao član obitelji faktora rasta koji, slično kao IGF-1/2, može potaknuti proliferaciju tumora; citiraju se in vivo studije koje pokazuju da visoke razine inzulina pojačavaju proliferaciju stanica kolorektalnog karcinoma i karcinoma dojke putem receptora na tumorima[7]. Meta-analitička sinteza karcinoma povezanog s dijabetesom dalje predlaže da bi povišeni cirkulirajući inzulin mogao izravno promicati karcinogenezu stimulacijom signalizacije inzulinskih receptora, a neizravno suzbijanjem proteina koji vežu IGF 1 i 3, povećavajući bioraspoloživost IGF-1 za njegove receptore[21].
Na razini puta, vezanje inzulinskog/IGF liganda regrutira supstrate inzulinskih receptora (IRS 1–4) i aktivira PI3K i MAPK signalizaciju; nizvodna aktivacija Akt pokreće mTOR signalizaciju, sintezu proteina, rast stanica i pripremu za mitozu — događaje koji pogoduju rastu tumora[9]. Inzulinska i IGF-I signalizacija također aktiviraju Akt, koji fosforilira TSC-2 i oslobađa inhibiciju mTOR-a, dok energetski stres može aktivirati AMPK, što sprječava proizvodnju proteina za rast i proliferaciju stanica[9]. Daljnja mehanicistička zabrinutost je koncept hiperglikemijskog „pamćenja“: nakon što su stanice karcinoma izložene hiperglikemijskim uvjetima, podskup onkogenih putova može ostati trajno aktiviran čak i nakon normalizacije, uz pojačanu regulaciju Nrg1-HER3 puta u tumorima dobivenim od hiperglikemijskih pacijenata/glodavaca i brži rast čak i u euglikemijskim uvjetima[10].
Naposljetku, skup podataka uključuje izravne dokaze da promjena vrste ugljikohidrata u ONS-u može akutno smanjiti izloženost inzulinu. U randomiziranoj crossover evaluaciji ONS-a u kojem je rezistentni maltodekstrin tapioke zamijenio dio maltodekstrina tapioke, vrhunac inzulina smanjio se s 61.30 ± 12.14 μIU/mL (izvorni) na 42.74 ± 10.24 μIU/mL (veći udio rezistentnog maltodekstrina), a inzulinski AUC tijekom 180 minuta smanjio se s 3470.12 ± 531.86 na 2320.71 ± 570.76 μIU·min/mL, što odgovara smanjenju od 33.12% (p = 0.039)[22]. Iako ovo nije studija onkoloških ishoda, ona pokazuje da dizajn formulacije može značajno promijeniti dinamiku inzulina, što je relevantno s obzirom na uloge promicanja tumora koje se pripisuju inzulinskoj/IGF signalizaciji[2, 6, 7, 9].
Hiperglikemija i prognoza
U više opservacijskih kohorti u skupu podataka, veća izloženost glukozi povezana je s lošijim ishodima preživljenja kod karcinoma, iako ne uniformno kod svih karcinoma ili kohorti. Kod pacijentica s uznapredovalim karcinomom dojke koje su primale palijativnu kemoterapiju, srednja vrijednost glukoze >130 mg/dL tijekom liječenja bila je povezana s lošijim ukupnim preživljenjem (27.0 naspram 12.0 mjeseci; P = 0.023), a srednja vrijednost glukoze >130 mg/dL neovisno je predviđala lošije preživljenje (HR 2.8, 95% CI 1.1–7.3; P = 0.034)[6]. U rezultatima podskupina iz iste kohorte, pacijenti bez dijabetesa u usporedbi s pacijentima s dijabetesom koji su imali hiperglikemiju (prosječna glukoza natašte >130 mg/dL) imali su duže ukupno preživljenje (36.0 naspram 12.0 mjeseci; P = 0.003), a među pacijentima s dijabetesom, „pravilna metabolička kontrola“ (prosječna glukoza natašte <130 mg/dL) bila je povezana s boljim ukupnim preživljenjem u odnosu na hiperglikemiju (ukupno preživljenje nije postignuto naspram 12.0 mjeseci; P = 0.01)[6].
Kod novodijagnosticiranog glioblastoma, viša vremenski ponderirana srednja vrijednost glukoze bila je povezana s progresivno kraćim medijanom preživljenja kroz kvartile (14.5 mjeseci u najnižem kvartilu naspram 9.1 mjesec u najvišem kvartilu), a prilagođeni omjeri hazarda rasli su kroz kvartile, dosežući 1.57 (95% CI 1.02–2.40) u najvišem kvartilu (P = 0.041 za trend)[7]. Štoviše, za svakih 10 mg/dL povećanja vremenski ponderirane srednje vrijednosti glukoze, rizik od smrtnosti se povećavao (HR 1.05, 95% CI 1.02–1.07; P < 0.0001), pri čemu su analize osjetljivosti bile uglavnom dosljedne s ovom povezanošću[7]. Infekcija je pokazala povezanost na razini trenda sa srednjom vrijednošću glukoze (OR 1.06 na 10 mg/dL; P = 0.09), no prilagodba za infekciju nije uklonila povezanost glukoze i preživljenja (prilagođeni HR 1.03 na 10 mg/dL; P = 0.035)[7].
Pretklinički podaci na miševima s tumorom podudaraju se u smjeru s ovim kliničkim povezanostima. Kod miševa s tumorom colon-26 korištenih kao modeli hiperglikemije kada je glukoza prelazila 300 mg/dL, preživljenje je bilo značajno kraće kod hiperglikemijskih miševa, a stopa inhibicije tumora kemoterapijom FOLFOX bila je smanjena pod hiperglikemijom (npr. 48% naspram 28% 7. dana; 53% naspram 14% 21. dana kod kontrolnih naspram hiperglikemijskih miševa)[23]. Šira sinteza citirana u skupu podataka navodi meta-analizu osam studija s ukupno 4,342 pacijenta u kojoj je hiperglikemija bila povezana s nepovoljnim preživljenjem bez bolesti i ukupnim preživljenjem[8].
Međutim, postoje i negativni nalazi. U kohorti s metastatskim kolorektalnim karcinomom, medijan ukupnog preživljenja kroz kvartile srednje vrijednosti glukoze (22.6, 20.1, 18.9, 17.9 mjeseci) nije se značajno razlikovao (p = 0.643)[24]. Kolektivno, ovaj obrazac podupire opreznu, ali klinički relevantnu interpretaciju: hiperglikemija je često, iako ne univerzalno, povezana s lošijim ishodima, a snaga povezanosti može ovisiti o tipu tumora, kontekstu liječenja, popratnom dijabetesu i drugim čimbenicima koji se ne mogu u potpunosti razjasniti unutar skupa podataka[6–8, 24].
Glikemijski indeks i glikemijsko opterećenje
Epidemiološki dokazi koji povezuju prehrambeni glikemijski indeks (GI) i glikemijsko opterećenje (GL) s rizikom od karcinoma sugeriraju skromne povezanosti ovisne o mjestu. U meta-analizi, relativni rizici za karcinom dojke bili su blizu nule i za GI i za GL (npr. GL RR 1.05, 95% CI 0.97–1.13), dok je karcinom endometrija pokazao granične procjene (GL RR 1.12, 95% CI 0.97–1.30)[25]. Za kolorektalni karcinom, GI je bio povezan s povećanim rizikom (RR 1.20, 95% CI 1.07–1.34), dok GL nije bio značajno povezan (RR 1.09, 95% CI 0.97–1.22), a karcinom gušterače nije pokazao povezanost za GL (RR 0.99, 95% CI 0.84–1.17) u citiranoj analizi[25].
Zasebna meta-analiza 36 prospektivnih kohortnih studija koja je uključivala 60,811 slučajeva karcinoma povezanih s dijabetesom zaključila je da su povezanosti između prehrane s visokim glikemijskim odgovorom i rizika od karcinoma povezanih s dijabetesom bile „skromne do slabe“, s objedinjenim RR 1.07 (95% CI 1.04–1.11) za GI i 1.02 (95% CI 0.96–1.08) za GL pri usporedbi najviših naspram najnižih kategorija[21]. Rezultati specifični za mjesto u ovoj analizi naveli su značajne povezanosti GI s karcinomom dojke (RR 1.06) i kolorektalnim karcinomom (RR 1.08), te GL s karcinomom endometrija (RR 1.21), dok GL nije bio značajno povezan s kolorektalnim karcinomom (RR 0.99) i zabilježeni su dokazi o pristranosti objavljivanja (P < 0.03)[21]. Ovi podaci sugeriraju da, iako GI/GL mogu obuhvatiti relevantne metaboličke izloženosti na razini populacije, povezanosti s incidencijom karcinoma općenito su male i variraju ovisno o mjestu, naglašavajući potrebu za razlikovanjem epidemiologije prevencije karcinoma od metaboličkog upravljanja pacijentima s utvrđenim karcinomom koji su na liječenju[21].
Upala i metabolički stres
Upala nije samo komorbiditet u kaheksiji kod karcinoma; ona je uključena u dijagnostičke značajke (npr. povećani CRP) i mehanistički je povezana putem citokina. Kaheksija je povezana s povećanim upalnim citokinima i ubrzana je upalnom signalizacijom, pri čemu se opisuje da TNF-α, IL-6, IL-1 i interferon-γ mogu izazvati kaheksiju[1]. To je klinički relevantno jer je kaheksija također povezana s inzulinskom rezistencijom i izmijenjenim metabolizmom ugljikohidrata, što implicira da su upalno stanje i stanje glukoze–inzulina isprepleteni kod upravo onih pacijenata koji će najvjerojatnije primati visokokalorične formule[1].
Unutar skupa podataka, konstrukti „prehrambene upale“ — koji obuhvaćaju ukupni upalni potencijal obrazaca prehrane — povezani su s ishodima nakon dijagnoze karcinoma. Kod karcinoma debelog crijeva stadija III, vrlo proinflamatorni obrazac prehrane (visoki EDIP rezultat) bio je povezan s 87% većim rizikom od smrti u usporedbi s vrlo protuupalnim obrascem, dok se preživljenje bez bolesti nije značajno razlikovalo[15]. U analizi indeksa upale prehranom nakon dijagnoze, žene koje su konzumirale proinflamatorniju prehranu nakon dijagnoze karcinoma imale su veću smrtnost od svih uzroka (HR Q4:Q1 = 1.18; P trend = 0.015), a kada su uključeni prehrana i dodaci, proinflamatorni rezultat bio je povezan sa znatno većom smrtnošću od svih uzroka (HR Q4:Q1 = 1.63; P trend < 0.0001)[16]. Ovi opservacijski signali ne izoliraju „šećer“ kao uzročnu izloženost, ali podupiru kliničku premisu da je kvaliteta prehrane — posebno njezin upalni profil — važna za ishode izvan samog broja kalorija[15, 16].
Uži mehanicistički most između visoke izloženosti šećeru i upale pojavljuje se u pretkliničkom primjeru: vodeni ekstrakt Lycium ruthenicum Murray ublažio je neuroupalu i kognitivne deficite izazvane prehranom bogatom fruktozom, implicirajući mehanizam osi crijeva–jetra–mozak u modelima upale izazvane prehranom[20]. Iako nije specifično za onkologiju, to ilustrira da prehrambeni obrasci s visokim udjelom fruktoze mogu izazvati upalne fenotipove koji se mogu modificirati prehrambenim bioaktivnim tvarima u eksperimentalnim sustavima, što je relevantno za koncepte dizajna protuupalne prehrane u potpornoj skrbi kod karcinoma[20].
Jatrogena dizglikemija u enteralnom hranjenju
Skup podataka pruža izravne dokaze da distribucija makronutrijenata u enteralnoj formuli utječe na glikemijske odgovore. Kod štakora s hiperglikemijom izazvanom deksametazonom, enteralna otopina koja sadrži 50% masti i 26% ugljikohidrata smanjila je porast glukoze u krvi nakon primjene u usporedbi s formulacijom koja sadrži 20% masti i 64% ugljikohidrata[12]. Kod pacijenata bez dijabetesa koji su primali jejunalno hranjenje putem jejunostome, formula s ograničenim ugljikohidratima/visokim udjelom mononezasićenih masti smanjila je opterećenje reaktivnom hipoglikemijom (AUC <70 mg/dL: 0.63 naspram 16.7 mg·h/dL) i povećala minimalnu razinu glukoze (78.4 naspram 61.8 mg/dL) u odnosu na kontrolu[11].
Iako reaktivna hipoglikemija nije identična hiperglikemiji, ovi nalazi pokazuju ključnu točku s izravnom kliničkom važnošću: inženjering enteralnih makronutrijenata može materijalno promijeniti glikemijsku dinamiku, a hranjenje s višim udjelom ugljikohidrata može vjerojatno pogoršati dizglikemiju u metabolički stresnim okruženjima[11, 12]. S obzirom na opservacijske dokaze da je veća prosječna izloženost glukozi tijekom liječenja karcinoma povezana s lošijim preživljenjem u više kohorti, glikemijske posljedice sastava formule postaju medicinsko pitanje, a ne samo nutritivno ili logističko[6, 7].
Paradoks kaheksije
Kaheksija se klinički često tretira kao stanje kalorijskog deficita, ali skup izvora naglašava da njezina patogeneza uključuje metaboličke i upalne komponente. Glavne promjene metabolizma ugljikohidrata u kaheksiji uključuju povećanu glukoneogenezu korištenjem aminokiselina i mliječne kiseline zajedno s inzulinskom rezistencijom, a povećana glukoneogeneza zajedno s perifernom inzulinskom rezistencijom smanjuje korištenje glukoze u mišićima i pridonosi propadanju mišića[1]. Kaheksiju ubrzavaju upalni citokini, a specifični citokini (TNF-α, IL-6, IL-1, interferon-γ) opisuju se kao oni koji izazivaju kaheksiju[1]. Dakle, metaboličko stanje kaheksije uključuje i oslabljeno korištenje glukoze u mišićima i upalnu aktivaciju[1].
To stvara paradoks za nutritivnu potporu visokog glikemijskog indeksa. Ako kahektični pacijent ima inzulinsku rezistenciju i smanjenu mišićnu upotrebu glukoze, tada isporuka velikih količina ugljikohidrata može preferencijalno potaknuti hiperglikemiju i hiperinzulinemiju radije nego učinkovitu upotrebu anaboličkih supstrata od strane skeletnih mišića, dok se također presijeca s ranije opisanim inzulinskim putovima glukoze koji pogoduju tumoru[1, 2, 6, 8]. Skup podataka ne sadrži izravna ispitivanja koja pokazuju da ONS s visokim udjelom ugljikohidrata pogoršava ishode kaheksije, pa to ostaje mehanicistički utemeljena zabrinutost, a ne dokazana uzročna tvrdnja[1, 2, 8]. Ipak, logika je klinički koherentna s obzirom na to da se kaheksija ne objašnjava samo energetskim deficitom kod oko polovice pacijenata te je popraćena metaboličkim promjenama i inzulinskom rezistencijom[1, 2].
Dokazi o intervencijama kod kaheksije i pothranjenosti također sugeriraju da dobrobiti nutritivne potpore nisu univerzalne kroz sve ishode. U sustavnom pregledu 28 studija, indeksi upale i imunološke funkcije (osobito infekcije, komplikacije, razine CRP-a u plazmi i razine citokina u serumu) poboljšali su se u 65% odabranih studija, dok su se indeksi nutritivnog statusa, kvaliteta života i trajanje boravka u bolnici poboljšali u oko 40% studija[1]. U 12-tjednom randomiziranom ispitivanju koje je uspoređivalo dva hiperkalorična, hiperproteinska oralna dodatka kod pacijenata s karcinomom s gubitkom težine, biokemijske promjene kod svih pacijenata bile su ograničene: prealbumin se povećao (p < 0.05), a CRP smanjio (p < 0.05), uz trend povećanja HDL-a (p = 0.06)[26]. Ovi podaci podupiru ideju da nutritivne intervencije mogu djelomično ublažiti markere upale u nekim kontekstima, ali također naglašavaju da pitanje „pravih kalorija“ ostaje otvoreno — osobito za metabolički kompromitirane pacijente kod kojih izloženost glukozi može biti važna i za biologiju domaćina i za biologiju tumora[1, 6, 26].
Dokazi o protuupalnim i niskoglikemijskim alternativama
Skup podataka sadrži nekoliko klasa „alternativa“, u rasponu od enteralnih formula s modificiranim makronutrijentima i modifikacija vrste ugljikohidrata do intervencija cjelovite prehrane i dokaza o obrascima prehrane koji povezuju protuupalnu prehranu s poboljšanim signalima preživljenja. Međutim, snaga dokaza razlikuje se ovisno o vrsti intervencije: učinci modifikacije makronutrijenata na glikemiju izravno su dokazani, dok definitivni onkološki ishodi (odgovor tumora, preživljenje bez progresije, ukupno preživljenje) za specifičnu niskoglikemijsku medicinsku hranu nisu izravno utvrđeni u navedenim izvorima[6, 8, 11, 12].
Dizajn formula s niskim udjelom ugljikohidrata i ciljanom glikemijom
Praktičan, dokazima potkrijepljen alternativni pristup unutar skupa podataka je rebalans makronutrijenata prema više masti i manje ugljikohidrata kako bi se ublažila dizglikemija. Kod hiperglikemijskih štakora, enteralna otopina s 50% masti/26% ugljikohidrata snizila je porast glukoze nakon primjene u usporedbi s formulacijom s 20% masti/64% ugljikohidrata[12]. Kod pacijenata koji nisu dijabetičari hranjenih jejunalno, formula s ograničenim ugljikohidratima/visokim udjelom mononezasićenih masti smanjila je AUC reaktivne hipoglikemije i povećala minimalnu glukozu u usporedbi s kontrolnim hranjenjem[11]. Zajedno ovi rezultati pokazuju da je dizglikemija, barem djelomično, promjenjiva jatrogena varijabla kroz dizajn formule[11, 12].
Druga poluga dizajna je kvaliteta ugljikohidrata, a ne ukupna količina ugljikohidrata. U studiji zamjene rezistentnim maltodekstrinom, makro omjer ugljikohidrata u formulama održavan je konstantnim (ugljikohidrati:proteini:masti 52:16:32), ali se izvor ugljikohidrata pomaknuo s maltodekstrina tapioke plus saharoze prema povećanju udjela rezistentnog maltodekstrina, a ova promjena značajno je smanjila vrhunce inzulina i AUC (npr. 33.12% smanjenja inzulinskog AUC-a za formulu s višom zamjenom)[22]. To ukazuje da čak i bez smanjenja ukupnih grama ugljikohidrata, pomak prema sporije probavljivim/funkcionalnim vrstama ugljikohidrata može smanjiti izloženost inzulinu, što je relevantno s obzirom na uloge promicanja tumora koje se pripisuju inzulinskoj/IGF signalizaciji[6, 7, 9, 22].
Onkološki specifičan protokol također eksplicitno motivira dizajn „visokoenergetskog–niskougljikohidratnog“ ONS-a prilagođenog pothranjenim pacijentima s karcinomom, opisan kao bogat imunonutritivnim komponentama i s hipotezom da poboljšava adherenciju i učinkovitost u odnosu na općenitiju preporuku ONS-a za pothranjenost povezanu s bolešću[2]. Iako podaci o ishodima nisu navedeni u izvatku, postojanje ovog protokola podupire kliničku vjerojatnost i izvedivost namjernog snižavanja sadržaja ugljikohidrata u onkološki usmjerenim formulama kao principa dizajna koji zahtijeva kliničko ispitivanje[2].
Protuupalni obrasci prehrane
Dokazi o obrascima prehrane u skupu podataka podupiru kliničku važnost protuupalnih obrazaca prehrane nakon dijagnoze karcinoma. Kod karcinoma debelog crijeva stadija III, prehrana okarakterizirana kao vrlo proinflamatorna bila je povezana s 87% većim rizikom od smrti u usporedbi s vrlo protuupalnom prehranom, iako se preživljenje bez bolesti nije značajno razlikovalo[15]. Analize indeksa upale prehranom nakon dijagnoze slično izvješćuju o povećanoj smrtnosti od svih uzroka s proinflamatornijim obrascima prehrane, uključujući HR od 1.18 (Q4:Q1) za bodovanje samo hrane i 1.63 kada se uključi prehrana plus dodaci[16].
Skup podataka također uključuje randomizirano ispitivanje prehrane temeljene na cjelovitoj biljnoj hrani kod žena s metastatskim karcinomom dojke (stadij 4), koje pokazuje pomake biomarkera dosljedne sa smanjenom upalom i signalizacijom povezanom s tumorom. Sudionice su randomizirane na intervenciju prehranom temeljenom na cjelovitoj biljnoj hrani (n = 20) naspram uobičajene skrbi (n = 10) tijekom 8 tjedana; TNF-α se značajno smanjio do 8. tjedna (P < .05), leptin se smanjio u 4. i 8. tjednu (P < .001), a markeri povezani s tumorom CA15-3 i VEGF-C smanjili su se do 8. tjedna (oba P < .05), pri čemu su autori zaključili da je prehrana povezana sa smanjenjem upalnih i tumorskih markera, što sugerira potencijal za smanjenje upale i usporavanje progresije bolesti[14]. Iako je ovo ispitivanje kratko i usredotočeno na biomarkere, ono pokazuje da intervencije u obrascima prehrane mogu biti izvedive i mogu mjerljivo promijeniti upalne markere relevantne za biologiju karcinoma[14].
Dokazi za preživjele s dužim horizontom predstavljeni su sažetkom prospektivne kohorte koji izvještava da je veća pridržavanje planetarnoj zdravoj prehrani bila povezana sa smanjenom smrtnošću od svih uzroka i smrtnošću specifičnom za karcinom kod preživjelih od karcinoma te je korelirala s nižom sistemskom upalom, uz mehanicistički okvir da upala može olakšati uvjete za proliferaciju malignih stanica i angiogenezu[17]. Zajedno, ovi opservacijski i na ispitivanjima temeljeni dijelovi podupiru pomak u razmišljanju o onkološkoj prehrani s „samih kalorija“ na „upalni potencijal prehrane i metabolički kontekst“, čak i dok je uzročno zaključivanje ostaje ograničeno za mnoge ishode[14–16].
Omega-3 masne kiseline i polifenoli
Unutar literature o ONS-u i enteralnim formulama sažete u skupu podataka, omega-3 masne kiseline (osobito EPA i DHA) često se pojavljuju kao dodani funkcionalni sastojci. U sustavnom pregledu 28 studija, 19 studija (68%) koristilo je ONS koji sadrži n-3 masne kiseline ili riblje ulje, a 9 studija ukazalo je na suzbijanje upalnih odgovora[1]. Protokol kliničkog ispitivanja navodi mehanicistički da EPA može smanjiti upalu i ima potencijal modulirati nutritivni status/sastav tijela, te da bi prehrana bogata omega-3 masnim kiselinama negativno modulirala upalnu kaskadu[2]. Deskriptivna analiza formula izvještava da je sadržaj EPA+DHA bio prisutan u 46% standardnih formula (n = 29) i da je 45.5% formula za specijaliziranu prehranu imalo dodane EPA i DHA; značajno je da su sve formulacije za karcinom i kirurgiju u toj analizi imale dodane EPA i DHA, dok nijedna za bubrežne ili plućne bolesti nije[3]. Specifičan primjer oznake onkološkog ONS-a navodi količine EPA i DHA na 100 mL (EPA 601 mg; DHA 298 mg), ilustrirajući izvedivost isporuke klinički značajnih doza omega-3 putem medicinske hrane[4].
Za polifenole, skup podataka pruža uglavnom mehanicističke izjave radije nego kvantitativne kliničke onkološke ishode. Mehanicistički pregled napominje da se resveratrol opisuje kao oponašatelj kalorijske restrikcije koji inhibira proliferaciju stanica i angiogenezu tumora povećanjem mehanizama imunonadzora te može funkcionirati kao imunomodulator i kemosenzitizirajući agens koji poboljšava imunoterapiju temeljenu na IL-2 kod melanoma i neuroblastoma, ali u izvatku nisu navedene kvantitativne veličine učinka[8]. S obzirom na ovo ograničenje, o polifenolima se može raspravljati kao o biološki uvjerljivim dodacima, ali trenutni skup podataka ne podupire tvrdnje o kliničkim ishodima kod onkoloških pacijenata koji primaju medicinsku prehranu obogaćenu polifenolima[8].
Plan za metabolički kompatibilnu onkološku medicinsku hranu
Znanstveno obranjiv plan, ograničen na ono što je izravno podržano u skupu podataka, naglašava četiri stupa dizajna: (i) smanjenje glikemijskog utjecaja smanjenjem postotka ugljikohidrata i/ili promjenom vrste ugljikohidrata, (ii) povećanje energije dobivene iz masti — osobito mononezasićenih masti u barem nekim kontekstima, (iii) uključivanje izvora vlakana koji mogu usporiti apsorpciju i modulirati glikemijski odgovor, te (iv) razmatranje uključivanja omega-3 kao uobičajene protuupalne funkcionalne komponente koja se koristi u formulacijama povezanim s onkologijom.
Prvo, smanjenje sadržaja ugljikohidrata i povećanje sadržaja masti može ublažiti glikemijske ekskurzije u modelima hiperglikemije, kao što je pokazano nižim porastom glukoze nakon primjene s 50% masti/26% ugljikohidrata naspram 20% masti/64% ugljikohidrata kod štakora s hiperglikemijom izazvanom deksametazonom[12]. Dokazi o jejunalnom hranjenju kod ljudi slično podupiru da ograničenje ugljikohidrata uz visoki udio mononezasićenih masti može poboljšati glikemijsku stabilnost, smanjujući opterećenje reaktivnom hipoglikemijom i povećavajući minimalne vrijednosti glukoze u usporedbi s kontrolnim hranjenjem[11]. Drugo, pomicanje vrste ugljikohidrata prema rezistentnom maltodekstrinu može smanjiti vrhunce inzulina i ukupnu izloženost inzulinu bez promjene omjera makronutrijenata (52:16:32), što ukazuje da je kvaliteta ugljikohidrata izvediv cilj za metaboličko prilagođavanje[22].
Treće, ankete o enteralnim formulama pokazuju da izvori ugljikohidrata često uključuju maltodekstrin i kukuruzni sirup uz ugljikohidrate prebiotičkog tipa kao što su frukto-oligosaharidi i inulin, te da je 46% formula specifičnih za uređaje sadržavalo topljiva vlakna iz neškrobnih polisaharida (uključujući inulin, guar gumu, zob i FOS), uz netopljiva vlakna iz rezistentnog škroba i lignina[3]. Iako to ne utvrđuje kliničku korist u onkološkim ishodima, pokazuje da je uključivanje vlakana uobičajeno i tehnički izvedivo u dizajnu formula te pruža racionalnu polugu za glikemijsku i crijevnu modulaciju unutar ograničenja formule[3].
Četvrto, uključivanje omega-3 široko se koristi u formulama i ispitivanjima povezanim s onkologijom: 68% ONS-a u pregledu 28 studija sadržavalo je n-3 masne kiseline ili riblje ulje, a onkološke/kirurške formulacije u europskoj analizi sve su sadržavale EPA/DHA, što podupire omega-3 kao praktičan protuupalni izbor dizajna u onkološkoj medicinskoj prehrani[1, 3]. Mehanicističko obrazloženje eksplicitno je navedeno u izjavama protokola da EPA može smanjiti upalu i da prehrana bogata omega-3 masnim kiselinama negativno modulira upalne kaskade[2].
Budući da skup podataka ne pruža izravne usporedne onkološke ishode za „niskoglikemijsku“ naspram „standardne visokoglikemijske“ medicinske hrane, plan treba tumačiti kao racionalnu, dokazima utemeljenu hipotezu dizajna, a ne kao dokazani standard skrbi[2, 11, 12]. Najobranjivija preporuka je tretirati ove izbore sastava kao kandidate za intervencije koje treba ispitati, a ne kao utvrđenu terapiju, osobito kod pacijenata s dokumentiranom hiperglikemijom ili inzulinskom rezistencijom gdje opservacijski dokazi povezuju izloženost glukozi s lošijim ishodima[6–8].
Zašto status quo opstaje
Unutar pruženog skupa dokaza, izravne analize ekonomskih poticaja, troškova proizvodnje ili regulatorne inercije nisu dostupne, tako da se bilo kakve snažne tvrdnje o tome „zašto“ dominiraju formule bogate ugljikohidratima ne mogu donijeti samo iz ovih izvora[3, 18]. Ipak, skup podataka dokumentira nekoliko praktičnih pokretača koji vjerojatno oblikuju izbore formulacija.
Prvo, ugljikohidrati se eksplicitno opisuju kao najveći izvor energije u enteralnim formulama i kao „glavni izvor energije“ u obliku polisaharida i glukoze u opisima formula, odražavajući uobičajenu arhitekturu formulacije, a ne izniman dizajn niche proizvoda[3]. Drugo, edukativni materijal napominje da jednostavni šećeri (saharoza i glukoza) poboljšavaju okus oralnih dodataka, što je praktično razmatranje kod pacijenata sa slabim apetitom i promjenama okusa, iako to povećava osmolalnost[18]. Treće, široka uporaba maltodekstrina i drugih polimera glukoze u nabavi ugljikohidrata za nutritivnu potporu opisuje se kao uobičajena praksa, potvrđujući da su sastojci s brzim ugljikohidratima ugrađeni u standardne komplete alata za formuliranje[18].
Naposljetku, klinički imperativ za brzu isporuku kalorija i proteina kod kahektičnih pacijenata je znatan, s obzirom na prevalenciju sindroma i doprinos smrtnosti, te s obzirom na to da kaheksija uključuje kroničnu negativnu energetsku/proteinsku ravnotežu[1, 2]. U tom okruženju, formule s dominantnim ugljikohidratima mogu opstati jer su poznate, uobičajeno dostupne i dizajnirane da budu ukusne i energetski guste, čak i dok metaboličke i onkološke implikacije glikemijskog opterećenja ostaju nepotpuno adresirane u ispitivanjima vođenim ishodima unutar pruženog skupa podataka[1, 2, 8, 18].
Zaključci i preporuke
Skup podataka podupire koherentnu kliničku zabrinutost: standardni ONS i komercijalne enteralne formule obično koriste ugljikohidrate kao glavni izvor energije, često putem maltodekstrina i drugih ugljikohidrata koji podižu razinu glukoze, a primjeri oznaka pokazuju udjele energije iz ugljikohidrata oko ~45–47% energije sa značajnim sadržajem šećera po volumenu porcije[3–5]. Istovremeno, mehanicistički okviri povezuju visoku dostupnost glukoze i hiperglikemiju s pojačanom glikolizom (Warburg biologija), višom ekspresijom glikolitičkih enzima i signalizacijom koja potiče tumor, dok je inzulinska/IGF-1 signalizacija mehanicistički povezana s proliferacijom, preživljenjem i mTOR-om vođenim programima rasta[2, 6, 8, 9]. Klinički, hiperglikemija je opetovano povezana s lošijim preživljenjem u specifičnim onkološkim kohortama i okruženjima, uključujući uznapredovali karcinom dojke i glioblastom, što je podržano meta-analizom kroz osam studija, iako postoje i nulti nalazi u barem jednoj kohorti s metastatskim kolorektalnim karcinomom[6–8, 24].
Za kaheksiju, središnji paradoks je da su pacijenti koji će najvjerojatnije primiti potporu visokokaloričnim formulama također oni koje karakterizira inzulinska rezistencija, povećana glukoneogeneza, aktivacija upalnih citokina i abnormalna upalna biokemija (uključujući povećani CRP)[1]. Kod takvih pacijenata, „isporuku kalorija“ i „metaboličku kompatibilnost“ treba tretirati kao dvostruke kliničke ciljeve, a ne kao suprotstavljene filozofije, jer energetski deficit sam po sebi ne objašnjava patogenezu kaheksije kod oko polovice pacijenata, a metabolička promjena je ključna[2].
Na temelju ovdje dostupnih dokaza, najdjelotvornije preporuke potkrijepljene dokazima su:
- Kliničari bi trebali aktivno pratiti dizglikemiju (npr. srednju izloženost glukozi) tijekom nutritivne potpore kod pacijenata s karcinomom, s obzirom na kohortne povezanosti između više srednje vrijednosti glukoze i lošijeg preživljenja kod nekih karcinoma te dokazanu sposobnost sastava makronutrijenata formule da utječe na glikemijsku dinamiku[6, 7, 11, 12].
- Istraživači kliničke prehrane trebali bi dati prioritet randomiziranim ispitivanjima koja uspoređuju metabolički prilagođene formule (niži udio ugljikohidrata i/ili izmijenjena vrsta ugljikohidrata, viši udio masti uključujući mononezasićene masti, uz izvedivo uključivanje vlakana) protiv standardnih formula, s ishodima koji uključuju glikemijsku kontrolu, markere upale (npr. CRP, citokine), sastav tijela, funkcionalne ishode i preživljenje gdje je to izvedivo[1, 2, 11, 12, 26].
- Inovaciju formula treba tretirati kao promjenjivu terapijsku izloženost, a ne kao fiksnu robu. Skup podataka pokazuje da zamjena rezistentnim maltodekstrinom može smanjiti izloženost inzulinu za ~33% bez promjene omjera makronutrijenata, te da enteralne otopine s višim udjelom masti/nižim udjelom ugljikohidrata mogu smanjiti porast glukoze nakon hranjenja u modelima hiperglikemije[12, 22].
- Paralelno, protuupalni obrasci prehrane čine se relevantnima nakon dijagnoze karcinoma: proinflamatorni indeksi prehrane povezani su s većom smrtnošću kod kolorektalnog karcinoma i u kohortama nakon dijagnoze, a kratka randomizirana intervencija cjelovitom biljnom hranom kod metastatskog karcinoma dojke pokazala je značajno smanjenje upalnih i tumorskih markera tijekom 8 tjedana[14–16]. Iako ovi nalazi ne zamjenjuju izravno potrebu za medicinskom hranom kod pothranjenih pacijenata, oni potvrđuju da kalorijsku adekvatnost ne treba tražiti bez razmatranja metaboličkog i upalnog konteksta u kojem se te kalorije isporučuju[14, 16].
