Abstract
Вопрос о том, может ли психологическое состояние вызывать рак или модулировать биологию рака, изучался в рамках эпидемиологии, клинической онкологии и механистической психонейроиммунологии, при этом выводы различались в зависимости от конечной точки и дизайна исследования. Обобщающие обзоры подчеркивают, что доказательства противоречивы в отношении общей заболеваемости раком (incidence), в то время как они являются более убедительными и последовательными в отношении влияния на рост опухоли, метастазирование и связанные с ними биологические пути в условиях хронического стресса [1–3]. Среди специфических факторов воздействия депрессия и тревога демонстрируют мета-аналитические ассоциации с умеренно более высокой заболеваемостью раком и худшими показателями смертности у онкологических пациентов (например, скорректированный RR 1.13 для заболеваемости; RR 1.21 для специфической канцер-смертности; RR 1.24 для общей смертности у пациентов) [4]. Социальная изоляция и одиночество показывают относительно стабильные связи с более плохим прогнозом и более высокой смертностью (например, HR 1.21 для прогноза; объединенный эффект на смертность от рака ~1.24 для социальной изоляции в проспективных когортах) [5, 6]. Данные по PTSD неоднозначны: несколько крупных исследований сообщают об отсутствии ассоциаций в целом, в то время как некоторые локально-специфические сигналы (в частности, рак яичников) демонстрируют повышенный риск (например, HR 2.10 в одном когортном анализе) [7, 8]. Механистические синтезы сходятся на правдоподобных путях, посредством которых системы хронического стресса (ось HPA и симпатическая активация) могут влиять на иммунный надзор, воспаление, ангиогенез, повреждение/восстановление ДНК и микроокружение опухоли [3, 9, 10]. Наиболее обоснованный с точки зрения доказательной медицины вывод в представленной литературе заключается в том, что психологическое состояние не является установленным прямым канцерогеном, но может выступать в качестве биологического и поведенческого модулятора прогрессирования рака и его исходов, при этом размер эффекта обычно умерен и зависит от контекста [1, 3, 11].
Introduction
Идея о том, что эмоции и «социальный мир» могут влиять на рак, издавна существует в медицине и общественном дискурсе, однако современные научные подходы часто рассматривают это как спорный вопрос «психогенного канцерогенеза», т. е. может ли устойчивая активация стресс-ответа влиять на биологию опухоли [3]. Современные обзоры отражают эту напряженность, констатируя, что предыдущие обзоры не показывают последовательных доказательств связи психологического стресса с общим риском рака, отмечая при этом более веские доказательства роли хронического стресса в росте и метастазировании опухолей и даже в процессах «старения» [1].
В данном обзоре «психологическое состояние» используется как собирательный термин для факторов воздействия, включая хронический психологический стресс, депрессию, тревогу, PTSD, тяжелую утрату/значимые жизненные события, а также социальную изоляцию или одиночество, как они операционализированы в когортных исследованиях и мета-анализах [4, 5, 7, 12]. «Развитие рака» разделяется на (1) заболеваемость (новые случаи диагностики рака) и (2) прогрессирование и исходы, такие как метастазирование, рецидив, выживаемость и смертность, поскольку паттерны доказательств различаются для этих конечных точек [1, 11]. Механистические разделы сосредоточены на путях, которые неоднократно упоминаются в представленных источниках — оси HPA и симпатической сигнализации, иммунном надзоре и воспалительных цитокинах, изменениях микроокружения опухоли и эффектах повреждения/восстановления ДНК — с указанием на то, где доказательства являются преимущественно доклиническими или описательными, а не количественно подтвержденными в человеческих когортах [3, 10].
A note on causality and methodological challenges
В нескольких источниках содержится четкое предостережение о том, что ассоциации между психосоциальными факторами и исходами рака следует интерпретировать осторожно, поскольку обсервационные данные уязвимы для обратной причинно-следственной связи и гетерогенности. Например, один мета-аналитический синтез отмечает, что депрессия и тревога могут иметь этиологическую и прогностическую значимость, но существует «потенциальная обратная причинно-следственная связь» и «существенная гетерогенность» во включенных исследованиях [4]. Другой обзор аналогичным образом подчеркивает, что отделить эффект депрессии от прогрессирования рака сложно, поскольку прогрессирование заболевания может влиять на настроение, а некоторые симптомы рака/лечения имитируют депрессию [13].
В доказательной базе также подчеркивается остаточный конфаундинг, включая поведение в отношении здоровья, которое ковариирует с ментальным здоровьем. В мета-анализе по депрессии и раку отмечается, что такие смешивающие факторы, как курение сигарет и употребление/злоупотребление алкоголем, «должны быть учтены» в будущих работах [14]. Напротив, в крупных проспективных анализах иногда применяется обширная корректировка; анализ данных отдельных участников по профессиональному стрессу (job strain) и раку был скорректирован по возрасту, полу, социально-экономическому положению, BMI, курению и потреблению алкоголя, однако все равно не обнаружил связи между рабочим напряжением и общим риском рака (HR 0.97, 95% CI 0.90–1.04) [15].
Предвзятость публикации (publication bias) и межгрупповая гетерогенность эксплицитно упоминаются в литературе, посвященной стрессу и раку. Крупный мета-аналитический синтез множества исследований сообщает об ассоциациях между связанными со стрессом психосоциальными факторами и заболеваемостью раком и выживаемостью, но также заявляет о наличии «доказательств предвзятости публикации» и рекомендует осторожность в интерпретации [11]. Другой обзор отмечает, что, учитывая методологическую гетерогенность, результаты могут быть «трудны для интерпретации», а случайность «трудно исключить» в отсутствие мета-анализа [16]. Количественно значимая гетерогенность была задокументирована в объединенных анализах, связанных с депрессией (например, диапазон 56–98%) [17], что подчеркивает: оценочные эффекты могут существенно варьироваться в зависимости от определения фактора воздействия, времени, локализации рака и аналитического выбора [16, 17].
Cancer incidence
Во всех представленных источниках центральная закономерность заключается в том, что общая заболеваемость раком демонстрирует гетерогенные ассоциации с психологическими воздействиями, в то время как иногда возникают локально-специфические сигналы (например, рак яичников при PTSD; рак печени/легких в когортах с низкой стрессоустойчивостью; исходы рака шейки матки после тяжелой утраты). Обзоры прямо указывают на то, что доказательства связи риска рака и психологического стресса не являются последовательными [1].
Chronic stress
Некоторые мета-аналитические эпидемиологические резюме сообщают о повышенной заболеваемости, связанной с высоким психологическим стрессом. Один синтез утверждает, что статистический мета-анализ выявляет «на 35% более высокую заболеваемость раком среди лиц, испытывающих высокий психологический стресс» [10]. Другой крупный синтез множества исследований сообщает, что психосоциальные факторы, связанные со стрессом, коррелируют с более высокой заболеваемостью раком в изначально здоровых популяциях (P = 0.005) [11].
В то же время крупные проспективные данные, использующие специфические конструкции стресса на рабочем месте, могут быть нулевыми. В европейском анализе данных отдельных участников (116,900 участников) высокое рабочее напряжение не было связано с общим риском рака (HR 0.97, 95% CI 0.90–1.04) после корректировки на многочисленные мешающие факторы, и аналогичным образом не показало связи с колоректальным раком, раком легких, молочной железы или предстательной железы (при этом локально-специфические HR были близки к 1, а доверительные интервалы охватывали ноль) [15]. Такое сопоставление предполагает, что (1) «стресс» не является единичным фактором воздействия и (2) ассоциации могут различаться в зависимости от того, концептуализируется ли стресс как хронические психосоциальные неблагоприятные условия, жизненные события, депрессивная/тревожная симптоматика или профессиональное напряжение [15, 16].
Доказательства в обсервационных работах, сфокусированных на раке молочной железы, неоднозначны и могут отражать паттерны подтипов опухолей или факторов хозяина, а не генерализованный эффект на заболеваемость. В одном исследовании сообщалось, что у женщин в состоянии стресса наблюдался «значительный процент агрессивного подтипа рака молочной железы» (HER2-амплифицированный), и авторы предполагают связь с «потерей иммунного надзора» [18]. Тот же набор данных показал, что женщины с хроническим дистрессом имели значительно больший избыточный вес по сравнению с контрольной группой, что указывает на возможный поведенческий или метаболический путь, который может коррелировать как со стрессом, так и с риском рака [18].
Depression and anxiety
На уровне объединенных когортных данных депрессия и тревога связаны с умеренно повышенной заболеваемостью раком. Мета-анализ когорт сообщает, что депрессия и тревога были связаны с более высокой заболеваемостью раком (скорректированный RR 1.13, 95% CI 1.06–1.19) [4]. Быстрый обзор обзоров аналогичным образом заключает, что существуют последовательные доказательства связи между психологическим стрессом, депрессией или тревогой и заболеваемостью раком в общих популяциях [19].
Тем не менее, локально-специфические результаты могут различаться в рамках данных, ориентированных на депрессию. Один мета-анализ сообщает о связи депрессии с общим риском рака (RR 1.15, 95% CI 1.09–1.22), а также с раком печени (RR 1.20, 95% CI 1.01–1.43) и раком легких (RR 1.33, 95% CI 1.04–1.72), но не обнаружил значимых ассоциаций для рака молочной железы, предстательной железы или колоректального рака [14]. Эти смешанные паттерны локализации согласуются с более широкими утверждениями о том, что результаты эпидемиологических и клинических исследований стресса и заболеваемости могут быть противоречивыми [20].
PTSD
PTSD является примером того, где общие и локально-специфические выводы расходятся. В одном крупном когортном анализе были обнаружены нулевые ассоциации между PTSD и почти всеми исследованными видами рака, включая общий риск рака с SIR для всех видов рака = 1.0 (95% CI 0.88–1.2) [7]. Другое исследование аналогичным образом не сообщило о статистически значимой связи между PTSD и специфическим риском развития рака легких, молочной железы, предстательной железы и колоректального рака (с OR, близкими к 1, и доверительными интервалами, включающими ноль) [21].
Напротив, некоторые исследования PTSD предполагают повышенный риск рака яичников. В мета-аналитическом заявлении сообщается, что женщины с PTSD имели более высокий риск развития рака яичников, чем контрольная группа [22]. В анализе исследования Nurses’ Health Study II у женщин с выраженными симптомами PTSD риск развития рака яичников был примерно в два раза выше, чем у женщин без травматического воздействия (HR с поправкой на возраст 2.10, 95% CI 1.12–3.95), с ослаблением связи после поправки на факторы здоровья и факторы риска рака яичников (HR 1.86, 95% CI 0.98–3.51) [8]. Этот паттерн согласуется с выводом о том, что связь PTSD–рак, если она существует, может зависеть от типа рака и не быть однородной для всех локализаций [7, 22].
Social isolation and loneliness
Обобщенные здесь доказательства более убедительны для связи изоляции/одиночества с прогнозом, чем с заболеваемостью, но некоторые сигналы заболеваемости кажутся чувствительными к корректировке. В анализе финской когорты социальная изоляция была связана с общей заболеваемостью раком «за исключением случаев корректировки на образ жизни, диету или шкалу депрессии», что указывает на то, что ассоциация заболеваемости может быть в значительной степени объяснена (или замаскирована) измеренными ковариатами в некоторых наборах данных [23]. Эта чувствительность к корректировке согласуется с более широкими опасениями относительно остаточного конфаундинга за счет образа жизни и депрессивных симптомов, когда изоляция используется в качестве фактора воздействия [23].
Bereavement and major life events
Данные в этом наборе включают крупное шведское регистровое исследование, изучающее тяжелую утрату как «чрезвычайно стрессовое жизненное событие». Исследование оценивало, повышает ли потеря члена семьи вследствие смерти риск рака шейки матки [12]. Используя Шведский национальный регистр скрининга шейки матки (1969–2011), вложенный анализ «случай-контроль» выявил, что потеря «последовательно ассоциировалась с повышенным риском» аномальной цитологии, рака шейки матки in situ и инвазивного рака шейки матки [12]. Та же работа сообщила, что потеря была положительно связана с инфекцией HPV16, включая высокую вирусную нагрузку и рецидивирующие инфекции, а также с инфекциями HPV высокого риска среди женщин без рака шейки матки [12].
В более широком обзоре, посвященном психосоциальным факторам и раку молочной железы, семь обсервационных исследований сообщили, что тяжелые жизненные события, тревога, депрессия, недостаточное восприятие социальной поддержки или избегающий копинг были значимо связаны с риском рака молочной железы [1]. Тот же обзор сообщил, что для других типов рака в 11 исследованиях наблюдался повышенный риск при стрессовых жизненных событиях, а в двух сообщалось о повышенной смертности или снижении приверженности лечению [1].
Personality types
Некоторые обсервационные концепции исторически фокусировались на конструктах, связанных с личностью, включая стили копинга. В рамках обобщенных здесь данных наиболее прямыми соответствующими элементами являются результаты по копингу и восприятию поддержки — например, избегающий копинг и недостаточное восприятие социальной поддержки были среди психосоциальных факторов, связанных с риском рака молочной железы в обсервационных исследованиях [1]. В то же время более широкий вывод на уровне обзоров о том, что ассоциации между психологическим стрессом и риском рака непоследовательны, призывает к осторожности в отношении любого единственного объяснения инициации рака «типом личности» [1].
Summary table
В следующей таблице обобщены отдельные количественные результаты по заболеваемости из представленных источников, подчеркивая, что оценки эффекта варьируются в зависимости от определения фактора воздействия и локализации рака.
Cancer progression, metastasis, and survival
Во всей представленной литературе доказательства кажутся более последовательными в отношении прогрессирования и исходов, чем в отношении инициации, что перекликается с утверждениями в обзорах о наличии более веских доказательств влияния хронического психологического стресса на рост опухоли и метастазирование по сравнению с общим риском рака [1]. Крупные синтезы сообщают, что психосоциальные факторы, связанные со стрессом, ассоциируются не только с заболеваемостью, но и с худшей выживаемостью онкологических больных (P < 0.001) и более высокой смертностью от рака (P < 0.001) [11]. Механистические обзоры аналогичным образом утверждают, что хронический стресс способствует росту рака, метастазированию и устойчивости к терапии посредством гормонального дисбаланса, иммуносупрессии и хронического воспаления, включая нарушение микроокружения опухоли [2].
Depression
Депрессия неоднократно ассоциируется с худшими исходами у онкологических пациентов, особенно со смертностью. Один мета-аналитический синтез сообщает о «некоторой поддержке» влияния депрессии на смертность онкологических больных с OR 1.281 (CI 1.077–1.523) и HR 1.095 (CI 1.027–1.167), при этом не подтверждая влияния на прогрессирование в том же анализе (например, OR 1.043; HR 1.038 с доверительными границами, близкими к нулю) [24]. Другой обзор множества исследований констатирует, что депрессия была связана с повышенной смертностью от рака при каждом из основных типов рака [25], и сообщает об особенно повышенных рисках у пациентов с раком легких и предстательной железы (например, риск выше на 59% и 74% соответственно согласно приведенным оценкам) [25].
Anxiety
Тревога аналогичным образом связана с худшими исходами в нескольких мета-аналитических и когортных результатах, хотя специфичность исхода имеет значение. При раке молочной железы мета-анализ сообщил, что тревога была связана с рецидивом (1.17, 95% CI 1.02–1.34) и общей смертностью (1.13, 95% CI 1.07–1.19), но не со специфической канцер-смертностью (1.05, 95% CI 0.82–1.35) [26]. В контексте колоректального рака объединенные оценки в одном мета-анализе показали умеренное совокупное отношение шансов для тревоги (OR 1.07, 95% CI 1.05–1.10) и совокупные отношения рисков для тревоги около 1.30–1.33 в зависимости от допущений модели [27]. В проспективном анализе когорты колоректального рака каждое увеличение симптомов тревоги на 1 стандартное отклонение было связано с аналогичным увеличением риска смертности на 16% (95% CI 1.05–1.29) [28].
В то же время не во всех когортах обнаруживается независимый эффект, специфичный для тревоги, на смертность от рака после корректировки. В одном амбулаторном исследовании предикторами смертности от рака были метастатический рак, женский пол и диагноз гепатита B, а не показатели тревожности в приведенном резюме [29]. Это подтверждает необходимость интерпретировать ассоциации тревога–смертность как прогностические корреляции, которые могут зависеть от клинических ковариат, времени и контекста измерения [28, 29].
Comorbidity
При сочетании депрессии и тревоги связь со смертностью может быть сильнее, чем при любом из этих состояний в отдельности. В крупном когортном анализе пациентов с раком молочной железы депрессивное расстройство и тревожное расстройство были по отдельности связаны с повышенной смертностью (HR 1.26 и HR 1.14 соответственно), а их сочетание еще больше увеличивало риск смертности (HR 1.38, 95% CI 1.24–1.54) [30]. Отдельный мета-анализ пациентов с раком молочной железы сообщил, что коморбидность депрессии и тревоги была связана с более высокой общей смертностью (1.34, 95% CI 1.24–1.45) и специфической смертностью от рака (1.45, 95% CI 1.11–1.90) [26].
Chronic stress and recurrence
При раке молочной железы систематический обзор, ориентированный на рецидивы, показал, что среди данных когортных исследований факторы, связанные с психологическим стрессом (тревога, депрессия, враждебность), были «умеренно связаны» с риском рецидива, в то время как потеря партнера приводила к противоположным результатам, а факторы эмоционального/психического здоровья демонстрировали противоречивые результаты [31]. Тот же синтез сообщил, что мета-анализ, основанный на RCT, показал: психотерапия снижает риск рецидива (HR 0.52, 95% CI 0.33–0.84) [31]. Эти результаты совместимы с более широким утверждением о том, что исследования стресса часто фокусируются на прогрессировании, поскольку результаты по заболеваемости противоречивы [32].
Social isolation and prognosis
Социальная изоляция и одиночество демонстрируют относительно последовательные ассоциации с прогнозом и смертностью в представленных данных. У онкологических пациентов из UK Biobank социальная изоляция была связана с худшим прогнозом рака в целом (HR 1.21, 95% CI 1.16–1.26), а одиночество показало аналогичную ассоциацию (HR 1.18, 95% CI 1.11–1.25) [5]. Мета-анализ сообщил, что одиночество/социальная изоляция были связаны с повышенной общей смертностью (HR 1.34, 95% CI 1.26–1.42) и специфической канцер-смертностью (HR 1.11, 95% CI 1.02–1.21) [33]. Мета-аналитические данные проспективных когорт также сообщают о повышении смертности от рака при социальной изоляции (объединенный размер эффекта 1.24, 95% CI 1.19–1.28) и при одиночестве (1.09, 95% CI 1.01–1.17) [6].
Однако существуют и нулевые результаты в специфических условиях, например, в когорте рака молочной железы, где социальная изоляция не была связана с рецидивом или специфической канцер-смертностью в многофакторных скорректированных анализах, несмотря на более высокую общую смертность и смертность от других причин у социально изолированных женщин [34]. Эти смешанные результаты согласуются с утверждениями о том, что механизмы плохо изучены из-за концептуальной и операциональной гетерогенности конструктов социальных отношений и физиологических процессов [35].
Stress-related mental disorders and cancer survival
У пациенток с раком шейки матки в Швеции связанные со стрессом психические расстройства и стрессовые жизненные события (использовавшиеся в качестве прокси-показателей психологического стресса) были связаны с худшим прогнозом. У подвергшихся воздействию пациенток риск специфической канцер-смертности был повышен на 31%, и ассоциация оставалась значимой с повышением риска на 25% после корректировки на многочисленные клинические характеристики [12]. Этот результат представляет собой конкретный пример того, как связанное со стрессом воздействие коррелирует со специфической выживаемостью при определенной локализации рака [12].
Supportive care and survival
Данные о вмешательствах в представленном наборе включают рандомизированное клиническое исследование паллиативной помощи при немелкоклеточном раке легкого, в котором пациенты, получившие в среднем четыре визита, посвященных предпочтениям в реанимации, контролю боли и качеству жизни, жили дольше, чем те, кто получал стандартную противоопухолевую помощь (медиана выживаемости 11.65 против 8.9 месяцев; P = .02) [36]. Это не выделяет «снижение стресса» в качестве единственного механизма, но иллюстрирует, что структурированные психосоциальные/поддерживающие вмешательства могут коррелировать с различиями в выживаемости в некоторых клинических контекстах [36].
Biological mechanisms
Обобщенная здесь механистическая литература подтверждает биологическую правдоподобность влияния стресса на модуляцию биологии опухоли, особенно в отношении прогрессирования и метастазирования. Обзоры эксплицитно описывают хронический стресс как фактор, способствующий росту, метастазированию и устойчивости к терапии через гормональный дисбаланс, иммуносупрессию и хроническое воспаление, и отмечают, что нарушение микроокружения опухоли способствует злокачественному прогрессированию [2]. Другой механистический обзор структурирует доказательства, констатируя, что стойкая активация оси HPA и симпатической нервной системы повышает уровень кортизола и катехоламинов, что может нарушать иммунный надзор, способствовать хроническому воспалению и изменять пути клеточной сигнализации, одновременно подчеркивая, что психосоциальный стресс не является установленным прямым канцерогеном [3].
HPA axis and glucocorticoid signaling
Механистические синтезы утверждают, что гормоны стресса, вырабатываемые при активации оси HPA и симпатической системы, могут способствовать туморогенезу через множество механизмов [9]. Один из механистических синтезов далее заявляет, что хронический стресс коррелирует с генетической нестабильностью и подавлением способности к репарации ДНК, и что стресс изменяет экспрессию генов, отвечающих за контроль клеточного цикла, репарацию повреждений ДНК, иммунные пути и гомеостаз окислительного стресса [10].
Более трансляционные доказательства связывают кортизол и маркеры окислительного повреждения ДНК с риском рака в популяциях со специфическим генетическим риском. У носителей мутации BRCA более высокие уровни кортизола в плазме были связаны с повышенным риском рака у носителей женского пола и повышенным риском рака предстательной железы в мужской когорте с более высоким уровнем кортизола [37]. В той же работе указывается, что содержание 8-OHdG в моче (биомаркер окислительного повреждения ДНК) коррелировало с риском рака молочной железы и предстательной железы, и сообщается, что кортизол способствует повреждению ДНК в нормальных эпителиальных клетках молочной железы и задерживает репарацию ДНК в условиях дефицита BRCA [37].
Доклинические работы также связывают глюкокортикоидную сигнализацию с опухоль-промотирующими миелоидными программами. В одном исследовании CXCL1 был идентифицирован как ключевой хемокин в опухоль-ассоциированных макрофагах, способствующий образованию PMN зависимым от глюкокортикоидных рецепторов образом, и был сделан вывод, что связанное со стрессом повышение глюкокортикоидов может усиливать сигнализацию TAM/CXCL1 для привлечения селезеночных MDSCs и содействия формированию PMN через CXCR2 [38]. В той же экспериментальной модели нокаут CXCR2 или эксперименты по трансплантации подавляли опосредованное стрессом повышение MDSC, формирование PMN и метастазирование рака молочной железы [38].
Sympathetic signaling and beta-adrenergic pathways
Механистические аргументы в пользу симпатической и адренергической сигнализации суммированы в обзоре, утверждающем, что активированные адренорецепторы усиливают пролиферацию и инвазию, изменяют активность микроокружения опухоли и регулируют взаимодействия между раком и его микроокружением, способствуя прогрессированию опухоли [39]. Сообщалось, что в моделях клеток карциномы яичников человека катехоламины модулируют экспрессию генов, кодирующих ангиогенные факторы, такие как VEGF, через бета-адренорецепторы на опухолевых клетках, причем эффекты опосредуются главным образом через активацию сигнализации cAMP–PKA в опухолевой клетке через бета-2 адренорецептор [40].
Трансляционные геномные анализы предполагают, что гены, реагирующие на стресс и связанные с PTSD, рекуррентно амплифицируются при раке молочной железы и со-кластеризуются с онкогенными регионами высокого риска, поддерживая модель, в которой хронический стресс/PTSD и агрессивность рака молочной железы пересекаются через общие нейроэндокринные и связанные с GPCR молекулярные пути [41]. Однако та же геномная работа отмечает, что биологические механизмы, лежащие в основе этого взаимодействия, остаются неясными, подчеркивая, что такие геномные ассоциации не заменяют прямого измерения психологических воздействий в проспективных когортах [41].
Immune surveillance and immunosuppression
Множество механистических источников сходятся на иммунном надзоре как на правдоподобном звене между хроническим стрессом и биологией рака. Один обзор утверждает, что вызванная стрессом иммуносупрессия может снижать активность NK-клеток и Т-клеточную защиту опухоли, потенциально способствуя инициации и прогрессированию опухоли [3]. Другой механистический синтез констатирует, что хронический психический стресс компрометирует иммунный надзор через нейроэндокринно-опосредованную гормональную дисрегуляцию, которая нарушает распознавание и клиренс злокачественных клеток [42]. Еще один обзор отмечает, что хронический стресс вызывает изменения в иммунной функции и воспалительном ответе, и утверждает, что длительное воспаление и снижение иммунного надзора вовлечены в туморогенез [9].
Человеческие корреляционные данные в представленном наборе также связывают психосоциальные переменные с циркулирующими медиаторами, имеющими отношение к иммунной и ангиогенной сигнализации: сообщается, что циркулирующие VEGF и IL-6 коррелируют с большим дистрессом и обратно связаны с социальной поддержкой [40]. Хотя это не устанавливает причинно-следственную связь, это согласуется с механистическими предположениями, связывающими сигнализацию стресса с опухоль-промотирующим ангиогенезом и цитокиновым окружением [40].
Inflammation and cytokine signaling
Пути, связанные с воспалением, повторяются во всех обобщенных здесь механистических и клинических данных. Механистические источники описывают хронический стресс как фактор, обостряющий воспаление и вызывающий метаболические нарушения, которые повышают восприимчивость к раку [43]. Другой синтез утверждает, что хронические психосоциальные неблагоприятные условия ускоряют прогрессирование опухоли через митохондриальные нарушения, вызванные ROS, накопление повреждений ДНК и воспалительные каскады [42]. В механистическом контексте рака желудка вызванное стрессом эпигенетическое и метаболическое перепрограммирование описывается как усиливающее эффект Варбурга и синергирующее с инфекцией Helicobacter pylori для ускорения инвазии опухоли [44].
Клинические данные в представленном наборе связывают воспалительный статус с выживаемостью. При метастатическом раке легкого расчетная выживаемость составила 515 дней для всей когорты и 356 дней для пациентов с повышенным уровнем воспаления, при этом выраженное воспаление ассоциировалось с более низкой выживаемостью (HR 2.85, 95% CI 1.856–4.388); тот же анализ сообщил о более короткой выживаемости при одновременном наличии депрессии и выраженного воспаления [45]. У лиц, выживших после рака, отдельный анализ предполагает, что воспалительные процессы могут лежать в основе связей между удовлетворенностью социальной поддержкой и смертностью, отмечая, что более высокая удовлетворенность социальной поддержкой была связана с более низкими уровнями CRP, IL-6 и TNF-α [46].
DNA damage and repair
Некоторые механистические резюме предполагают, что медиаторы стресса могут влиять на репарацию ДНК. Один синтез утверждает, что выбросы кортизола и катехоламинов могут подавлять гены репарации ДНК, такие как BRCA1, и препятствовать геномной стабильности, связывая физиологию стресса с путями поддержания целостности генома [10]. В дополнение к этому, экспериментальные результаты показали, что кортизол способствует повреждению ДНК в нормальных эпителиальных клетках молочной железы и задерживает репарацию ДНК в условиях дефицита BRCA [37].
Telomere biology and cellular senescence
Представленный набор данных не включает количественных результатов по длине теломер или клеточному старению (senescence), однако резюме на уровне обзоров отмечают, что доказательства психологического стресса более весомы для роста/метастазирования рака и «старения», что концептуально согласуется с интересом к механизмам биологического старения, связанным со стрессом [1].
Microbiome-mediated pathways
Заметной новой темой в представленной механистической литературе является связь стресс–микробиом–метастазирование. У пациентов с колоректальным раком хронический стресс был связан с усилением метастазирования и изменением микробиоты кишечника, в частности со снижением уровня Bifidobacterium [47]. В моделях метастазирования как колоректального рака, так и рака молочной железы у мышей, подвергшихся хроническому стрессу, наблюдалось усиление метастазирования со снижением численности Bifidobacterium [47]. Причинно-следственная связь в рамках животной модели подтверждается результатами, согласно которым у стерильных (germ-free) мышей прометастатическое действие исчезало, в то время как трансплантация фекальной микробиоты от мышей, подвергшихся стрессу, усиливала метастазирование, а восполнение Bifidobacterium противодействовало прометастатическим эффектам [47].
Дополнительные механистические детали связывают глюкокортикоиды с изменениями микробиома: уровень глюкокортикоидов повышался после стресса, а внутрибрюшинная инъекция глюкокортикоидов снижала численность Bifidobacterium, в то время как фекальная метаболомика выявила повышенный уровень олеиновой кислоты, которая может расщепляться олеат-гидратазой, кодируемой Bifidobacterium; добавление Bifidobacterium или бактерий, несущих олеат-гидратазу, противодействовало метастазированию опухоли в модели [47].
Behavioral mediators
Представленная доказательная база признает поведенческие пути в качестве основного кандидата на роль объяснения того, почему психологические воздействия ассоциируются с исходами рака, но она также включает крупные анализы, предполагающие, что поведенческая медиация может не работать через простые эффекты взаимодействия. Концептуальный синтез одиночества выделяет три «пути до заболевания» — поведение в отношении здоровья, чрезмерная реактивность на стресс и неадекватное физиологическое восстановление/поддержание — через которые одиночество может влиять на исходы здоровья [35]. Тот же цикл работ подчеркивает, что физиологические эффекты одиночества могут проявляться в течение длительного периода времени, а механизмы изучены недостаточно из-за концептуальной и операциональной неопределенности [35].
Что касается эмпирических данных, связывающих психосоциальные факторы с отношениями поведение–рак, то мета-анализ данных отдельных участников PSY-CA (437,827 участников в 22 когортах) сообщил, что в 744 комбинациях психосоциальных факторов, поведения в отношении здоровья и исходов рака не было обнаружено доказательств взаимодействия, на основании чего был сделан вывод, что психосоциальные факторы не изменяют связь между поведением в отношении здоровья и заболеваемостью раком, и что профили поведенческого риска были схожими у людей с психосоциальным стрессом и без него [48]. Это не исключает поведенческую медиацию в абсолютном выражении, но предполагает, что в рамках данной концепции психосоциальные воздействия не изменяли систематически то, как поведение транслировалось в заболеваемость раком на уровне популяции [48].
На уровне конфаундинга и коморбидности несколько источников подтверждают, что поведение может быть важной ковариатой. В мета-аналитических работах по депрессии и раку курение и алкоголь прямо указываются как смешивающие факторы, которые необходимо учитывать [14], а анализ консорциума по профессиональному стрессу демонстрирует комплексную корректировку на BMI, курение и потребление алкоголя при оценке ассоциаций стресса и заболеваемости раком [15]. В клинических когортах рака молочной железы хронический дистресс был связан с избыточным весом, что является конкретным примером того, как психосоциальное воздействие коррелирует с поведенческим/метаболическим фактором, имеющим отношение к риску рака и его исходам [18].
Clinical implications and interventions
Клинические последствия, наиболее убедительно подтвержденные этим набором данных, включают:
- психосоциальные вмешательства могут улучшить сообщаемые пациентами или когнитивные исходы;
- некоторые структурированные вмешательства по поддерживающей терапии продемонстрировали различия в выживаемости в специфических условиях RCT;
- модуляция биологических путей остается активной областью, но с неоднозначными доказательствами по биомаркерам в испытаниях.
Мета-аналитический обзор вмешательств, специфичных для стресса, сообщил о благотворном влиянии на «субъективное когнитивное состояние» пациентов, но о неопределенном влиянии на исполнительную функцию и на ряд биомаркеров (включая неопределенные эффекты на TNF-α и утренний кортизол, отсутствие эффекта на кортизол в другое время и отсутствие эффекта на IL-10, IL-8, IL-6, IL-1 или CRP), одновременно отмечая противоречивые результаты и ограниченную статистическую мощность из-за малых выборок [49]. Такой паттерн предполагает, что в существующих испытаниях вмешательств в рамках представленных данных психологические выгоды демонстрируются более надежно, чем последующие сдвиги биомаркеров [49].
В профилактике рецидивов рака молочной железы мета-анализ, основанный на RCT, сообщил, что психотерапия снижает риск рецидива (HR 0.52, 95% CI 0.33–0.84), несмотря на то, что более широкие обсервационные данные по факторам эмоционального/психического здоровья были неоднозначными [31]. Наличие оценки на основе RCT подтверждает правдоподобность модифицируемого психосоциального вклада по крайней мере в некоторые исходы, даже если механизм и возможность обобщения требуют дальнейшей оценки [16, 31].
В области поддерживающей онкологической помощи рандомизированное клиническое исследование паллиативной помощи при немелкоклеточном раке легкого сообщило о более длительной медиане выживаемости в группе вмешательства (11.65 против 8.9 месяцев; P = .02), при этом визиты были сосредоточены на качестве жизни и предпочтениях в уходе, что иллюстрирует, что структурированная психосоциальная/поддерживающая помощь может быть связана с преимуществами в выживаемости в некоторых контекстах [36]. В наборе данных также прямо отмечается необходимость дальнейших рандомизированных исследований вмешательств для проверки каузальных гипотез о роли социальной поддержки и социальных сетей в смертности от рака, что согласуется с общей темой о том, что обсервационные ассоциации требуют экспериментального подтверждения, где это возможно [50].
Механистически пути, связанные с бета-адренорецепторами и глюкокортикоидами, описываются как опухоль-промотирующие в обзорах и экспериментальных системах (например, катехоламины, усиливающие генные программы VEGF через бета-адренорецепторы и сигнализацию cAMP–PKA; зависимые от глюкокортикоидных рецепторов программы TAM/CXCL1, привлекающие MDSCs), что дает обоснование для изучения вспомогательных стратегий таргетного воздействия на эти пути, хотя доказательства размера клинического эффекта для фармакологической модуляции в представленных выдержках не приводятся [38, 40].
What the evidence does NOT support
Повторяющейся темой в представленных источниках является то, что доказательства не обосновывают утверждение о психологическом состоянии как о прямом канцерогене в том же смысле, что и установленные канцерогенные воздействия. Один механистический обзор прямо заявляет, что текущие данные не устанавливают психосоциальный стресс как прямой канцероген, даже поддерживая его роль в качестве биологического и поведенческого модулятора развития и прогрессирования опухоли [3]. Синтез на уровне обзоров аналогичным образом отмечает, что ранее опубликованные обзорные статьи не показали последовательных доказательств связи между риском рака и психологическим стрессом [1].
Эти выводы прямо противоречат распространенным псевдонаучным или морально окрашенным нарративам, таким как «вы вызвали рак неправильными мыслями» или «позитивный настрой излечивает рак», поскольку наиболее обоснованным выводом в представленных материалах является модуляция прогрессирования и исходов, а не прямая причинно-следственная связь с инициацией рака [1, 3]. Тот же массив данных подчеркивает, почему нарративы, ориентированные на чувство вины, являются научно и клинически проблематичными: симптомы настроения и стресса могут быть следствием прогрессирования заболевания и тяжести лечения, что усложняет причинно-следственную интерпретацию и делает простые модели обвинения несостоятельными [4, 13].
Наконец, даже там, где ассоциации существуют, размеры эффекта часто скромны и гетерогенны — например, умеренные объединенные ассоциации депрессии и тревоги с заболеваемостью и смертностью [4], или диапазон HR около 1.1–1.3 для социальной изоляции/одиночества и прогноза/смертности в когортах и мета-анализах [5, 6] — что несовместимо с утверждениями о доминирующей роли психологических факторов в возникновении рака или о том, что одни только психологические вмешательства могут заменить научно обоснованные онкологические методы лечения [4, 5].
Conclusions
Обобщая представленные эпидемиологические и механистические данные, наиболее аргументированным выводом является то, что психологическое состояние вряд ли является прямой причиной рака в целом, но может способствовать прогрессированию рака, метастазированию и влиять на выживаемость через нейроэндокринные, иммунные, воспалительные, микросредовые и поведенческие пути. Резюме на уровне обзоров констатируют, что доказательства психологического стресса и риска рака противоречивы, однако они более убедительны в отношении роли хронического стресса в росте/метастазировании рака и процессах, связанных со старением [1]. Механистические обзоры дополнительно подчеркивают стойкую активацию оси HPA и симпатической системы с повышением уровня кортизола и катехоламинов как правдоподобный путь к нарушению иммунного надзора, хроническому воспалению и изменению сигнализации [3], одновременно подчеркивая, что стресс не является установленным прямым канцерогеном и его правильнее рассматривать как модулятор [3].
У людей ассоциации существуют, но варьируются в зависимости от фактора воздействия и локализации рака. Депрессия и тревога демонстрируют умеренно повышенную заболеваемость раком (скорректированный RR 1.13) и худшую смертность у онкологических больных (RR 1.21 для специфической канцер-смертности; RR 1.24 для общей смертности у пациентов) в объединенных когортных данных [4]. Социальная изоляция и одиночество показывают относительно последовательные ассоциации с более плохим прогнозом и более высокой смертностью (например, HR 1.21 для прогноза; объединенный эффект на смертность от рака 1.24 для социальной изоляции) [5, 6]. PTSD демонстрирует преимущественно нулевые результаты для общей заболеваемости раком с некоторыми локально-специфическими сигналами, такими как повышение риска рака яичников (например, HR 2.10 с ослаблением после корректировки на ковариаты) [7, 8].
Таким образом, клинический посыл заключается не в том, что «разум вызывает рак», а в том, что психологическое благополучие и социальная поддержка могут иметь значение для качества жизни и могут влиять на клинические исходы, при этом наиболее обоснованная роль — это модулятор прогрессирования и выживаемости, а не универсальная причина инициации [1, 3, 5]. Вмешательства показывают более последовательные преимущества для исходов, сообщаемых пациентами, чем для изменений биомаркеров, при этом некоторые контексты RCT предполагают потенциальное влияние на выживаемость или снижение риска рецидива, но ограничения малых выборок и неопределенность по биомаркерам подчеркивают необходимость проведения более масштабных испытаний и тщательного каузального анализа [31, 36, 49].
Key takeaways
- Обобщенная здесь доказательная база поддерживает несколько выверенных выводов.
- Резюме на уровне обзоров указывают на отсутствие последовательных доказательств связи психологического стресса с общим риском рака, в то время как доказательства более убедительны в отношении хронического стресса при росте и метастазировании опухолей [1].
- Депрессия и тревога демонстрируют умеренные совокупные ассоциации с более высокой заболеваемостью раком и худшими показателями смертности у онкологических больных (например, скорректированный RR 1.13 для заболеваемости; RR 1.21 для специфической канцер-смертности; RR 1.24 для общей смертности у пациентов) [4].
- Социальная изоляция и одиночество показывают стабильные прогностические ассоциации, включая худший прогноз (HR 1.21) и более высокую совокупную смертность от рака (размер эффекта 1.24 для социальной изоляции) [5, 6].
- PTSD демонстрирует неоднозначные данные: нулевые ассоциации с общим риском рака в некоторых крупных исследованиях (SIR 1.0) наряду с локально-специфическими сигналами, такими как рак яичников (например, HR 2.10, снижающийся после корректировки) [7, 8].
- Механистические доказательства подтверждают биологическую правдоподобность через устойчивую активацию систем стресса и последующие иммунные и воспалительные эффекты, включая снижение защиты со стороны NK/T-клеток и хроническое воспаление при повышенном уровне кортизола/катехоламинов [3].
- Данные о вмешательствах свидетельствуют о том, что психосоциальные программы могут улучшить субъективные исходы, в то время как эффекты в отношении биомаркеров могут быть неопределенными или нулевыми в мета-аналитических резюме, а некоторые структурированные поддерживающие/паллиативные вмешательства показали различия в выживаемости в условиях RCT [36, 49].
- Доказательства не поддерживают основанные на чувстве вины или детерминистские утверждения (например, «ваши мысли вызвали рак»); наиболее соответствующая доказательствам концепция — психологические факторы как модуляторы, а не прямые канцерогены, при этом обратная причинно-следственная связь и гетерогенность усложняют каузальные утверждения [3, 4, 13].
