Аннотация
Вопрос о том, может ли психологическое состояние вызывать рак или модулировать биологию опухолевого процесса, исследовался в рамках эпидемиологии, клинической онкологии и механистической психонейроиммунологии, причем выводы различаются в зависимости от конечной точки и дизайна исследования. Обобщения обзорного характера подчеркивают, что данные о заболеваемости раком в целом являются противоречивыми, в то время как для влияния на рост опухоли, метастазирование и связанные с ними биологические пути в условиях хронического стресса они более убедительны и согласованы[1–3]. Для конкретных видов воздействия депрессия и тревожность демонстрируют мета-аналитические ассоциации с умеренно повышенной заболеваемостью раком и худшими показателями смертности у онкологических пациентов (например, скорректированное ОР 1,13 для заболеваемости; ОР 1,21 для специфической смертности от рака; ОР 1,24 для общей смертности у пациентов)[4]. Социальная изоляция и одиночество демонстрируют относительно устойчивые ассоциации с худшим прогнозом и более высокой смертностью (например, ОШ 1,21 для прогноза; объединенный показатель влияния на смертность от рака ~1,24 для социальной изоляции в проспективных когортах)[5, 6]. Данные по ПТСР носят смешанный характер: в ряде крупных исследований в целом сообщается об отсутствии ассоциаций, в то время как некоторые органоспецифические сигналы (в частности, рак яичников) указывают на повышенный риск (например, ОШ 2,10 в одном когортном анализе)[7, 8]. Механистические обобщения сходятся на правдоподобных путях, посредством которых системы хронического стресса (гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось и симпатическая активация) могут влиять на иммунный надзор, воспаление, ангиогенез, повреждение/репарацию ДНК и микроокружение опухоли[3, 9, 10]. Наиболее обоснованный на основе имеющейся литературы вывод заключается в том, что психологическое состояние не признано прямым канцерогеном, но может действовать как биологический и поведенческий модуляционный фактор прогрессирования рака и исходов, причем размеры эффектов обычно умеренны и зависят от контекста[1, 3, 11].
Введение
Представление о том, что эмоции и «социальный мир» могут влиять на рак, имеет давнюю историю в медицине и общественном дискурсе, однако в современной научной литературе этот вопрос часто формулируется как дискуссионная проблема «психогенного канцерогенеза», то есть способности устойчивой активации стресс-реакции влиять на биологию опухоли[3]. Современные обзоры отражают эту напряженность, заявляя, что предыдущие обзоры не показывают последовательных данных, связывающих психологический стресс с риском развития рака в целом, и одновременно отмечая более убедительные свидетельства роли хронического стресса в росте и метастазировании опухолей, а также в процессах «старения»[1].
В данном обзоре термин «психологическое состояние» используется как собирательное понятие для таких факторов воздействия, как хронический психологический стресс, депрессия, тревожность, ПТСР, утрата близких / крупные жизненные события, а также социальная изоляция или одиночество, в том виде, в котором они операционализированы в когортных исследованиях и метаанализах[4, 5, 7, 12]. «Развитие рака» подразделяется на (1) заболеваемость (выявление новых случаев рака) и (2) прогрессирование и исходы, такие как метастазирование, рецидивирование, выживаемость и смертность, поскольку характер доказательств различается для этих конечных точек[1, 11]. Разделы, посвященные механизмам, сосредоточены на путях, которые неоднократно упоминаются в представленных источниках (сигнализация по гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси и симпатическая сигнализация, иммунный надзор и воспалительные цитокины, изменения микроокружения опухоли и эффекты повреждения/репарации ДНК), с указанием случаев, когда доказательства носят преимущественно доклинический или описательный характер, а не количественно оценены в когортах с участием людей[3, 10].
Примечание о причинно-следственной связи и методологических проблемах
В ряде источников прямо предостерегается, что к ассоциациям между психосоциальными факторами и онкологическими исходами следует относиться с осторожностью, поскольку наблюдательные данные уязвимы для обратной причинно-следственной связи и гетерогенности. Например, в одном из метааналитических обобщений отмечается, что депрессия и тревожность могут иметь этиологическое и прогностическое значение, однако во включенных исследованиях «существует потенциальная обратная причинно-следственная связь» и «существенная гетерогенность»[4]. В другом обзоре аналогичным образом подчеркивается, что отделение эффекта депрессии от прогрессирования рака представляет собой трудную задачу, поскольку прогрессирование заболевания может влиять на настроение, а некоторые симптомы рака или лечения имитируют депрессию[13].
В доказательной базе также подчеркивается остаточное смещение, в том числе за счет особенностей поведения в отношении здоровья, которые коварируют с психическим здоровьем. В метаанализе, посвященном депрессии и раку, отмечается, что такие факторы смещения, как курение сигарет и употребление/злоупотребление алкоголем, «должны учитываться» в дальнейших работах[14]. С другой стороны, в крупных проспективных исследованиях иногда проводится масштабная корректировка; так, в анализе индивидуальных данных участников, изучавшем рабочее напряжение и риск рака, были учтены возраст, пол, социально-экономическое положение, ИМТ, курение и потребление алкоголя, однако никакой связи между рабочим напряжением и общим риском рака обнаружено не было (ОШ 0,97, 95% ДИ 0,90–1,04)[15].
В литературе по стрессу и раку прямо упоминаются предвзятость публикации (publication bias) и гетерогенность между исследованиями. В крупном метааналитическом обобщении по многочисленным исследованиям сообщается об ассоциациях между связанными со стрессом психосоциальными факторами и заболеваемостью и выживаемостью при раке, но также заявляется о наличии «свидетельств предвзятости публикации» и рекомендуется соблюдать осторожность при интерпретации[11]. В другом обзоре отмечается, что с учетом методологической гетерогенности результаты могут быть «трудными для интерпретации», а случайность «трудно исключить» при отсутствии метаанализа[16]. В количественном выражении была зафиксирована значительная гетерогенность в объединенных анализах, связанных с депрессией (например, диапазон 56–98%)[17], что подчеркивает: расчетные эффекты могут существенно варьироваться в зависимости от определения воздействия, сроков, локализации опухоли и аналитических подходов[16, 17].
Заболеваемость раком
В анализируемых источниках центральной закономерностью является то, что общая заболеваемость раком демонстрирует разнородные ассоциации с психологическими факторами воздействия, в то время как органоспецифические сигналы иногда проявляются (например, рак яичников при ПТСР; рак печени/легких в когортах с низкой устойчивостью к стрессу; исходы рака шейки матки после утраты близких). В обзорных обобщениях прямо указано, что данные о связи риска рака и психологического стресса не являются последовательными[1].
Хронический стресс
Некоторые метааналитические эпидемиологические обзоры сообщают о повышенной заболеваемости, связанной с высоким уровнем психологического стресса. В одном из обобщений указано, что статистический метаанализ выявляет «на 35% более высокую заболеваемость раком среди лиц, испытывающих сильный психологический стресс»[10]. Другое крупное обобщение по многочисленным исследованиям сообщает, что связанные со стрессом психосоциальные факторы связаны с более высокой заболеваемостью раком в изначально здоровых популяциях (P = 0,005)[11].
В то же время крупные проспективные данные с использованием специфических конструктов производственного стресса могут не показывать никаких ассоциаций. В европейском анализе индивидуальных данных участников (116 900 участников) высокое рабочее напряжение не было связано с общим риском рака (ОШ 0,97, 95% ДИ 0,90–1,04) после поправки на множественные факторы смещения, а также не показало связи с колоректальным раком, раком легких, молочной железы или предстательной железы (при этом органоспецифические ОШ были близки к 1, а доверительные интервалы охватывали нулевое значение)[15]. Такое сопоставление позволяет предположить, что (1) «стресс» не является единым фактором воздействия и (2) ассоциации могут различаться в зависимости от того, рассматривается ли стресс как хронические психосоциальные невзгоды, жизненные события, депрессивная/тревожная симптоматика или профессиональное рабочее напряжение[15, 16].
Данные наблюдательных исследований, посвященных раку молочной железы, носят смешанный характер и могут отражать закономерности подтипов опухолей или факторов хозяина, а не обобщенный эффект влияния на заболеваемость. В одном исследовании сообщалось, что у женщин, подвергавшихся стрессу, наблюдался «значительный процент агрессивного подтипа рака молочной железы» (с амплификацией HER2), и авторы предполагают связь с «потерей иммунного надзора»[18]. В том же наборе данных сообщалось, что женщины с хроническим дистрессом имели значительно избыточный вес по сравнению с контрольной группой, что указывает на возможный поведенческий или метаболический путь, который может коррелировать как со стрессом, так и с риском рака[18].
Депрессия и тревожность
На уровне объединенных когортных данных депрессия и тревожность ассоциируются с умеренно повышенной заболеваемостью раком. Когортный метаанализ сообщает, что депрессия и тревожность были связаны с более высокой заболеваемостью раком (скорректированное ОР 1,13, 95% ДИ 1,06–1,19)[4]. Экспресс-обзор обзоров аналогичным образом заключает о наличии устойчивых свидетельств связи между психологическим стрессом, депрессией или тревожностью и заболеваемостью раком в популяции в целом[19].
Тем не менее, органоспецифические результаты могут различаться в рамках данных, сфокусированных на депрессии. Один из метаанализов сообщает о связи депрессии с общим риском рака (ОР 1,15, 95% ДИ 1,09–1,22), а также с раком печени (ОР 1,20, 95% ДИ 1,01–1,43) и раком легких (ОР 1,33, 95% ДИ 1,04–1,72), однако не выявил значимых ассоциаций для рака молочной железы, предстательной железы или колоректального рака / рака толстой кишки[14]. Эти смешанные паттерны по локализациям согласуются с более общими утверждениями о том, что результаты эпидемиологических и клинических исследований по стрессу и заболеваемости могут быть противоречивыми[20].
ПТСР
ПТСР представляет собой пример расхождения общих и органоспецифических выводов. В одном крупном когортном анализе были обнаружены нулевые ассоциации между ПТСР и практически всеми исследованными видами рака, включая общий риск рака со стандартизированным коэффициентом заболеваемости (SIR) для всех видов рака, равным 1,0 (95% ДИ 0,88–1,2)[7]. В другом исследовании также не было зарегистрировано статистически значимой связи между ПТСР и органоспецифическим риском рака легких, молочной железы, простаты и колоректального рака (при этом ОШ были близки к 1, а доверительные интервалы включали нулевое значение)[21].
В отличие от этого, некоторые исследования ПТСР указывают на повышенный риск рака яичников. В метааналитическом утверждении сообщается, что женщины с ПТСР имели более высокий риск развития рака яичников по сравнению с контрольной группой[22]. В анализе исследования Nurses’ Health Study II у женщин с выраженными симптомами ПТСР риск развития рака яичников был примерно в два раза выше по сравнению с женщинами без воздействия травмы (с поправкой на возраст ОШ 2,10, 95% ДИ 1,12–3,95), с ослаблением эффекта после поправки на факторы риска здоровья и рака яичников (ОШ 1,86, 95% ДИ 0,98–3,51)[8]. Эта закономерность согласуется с выводом о том, что связь между ПТСР и раком, если она существует, может зависеть от типа опухоли и быть неравномерной для разных локализаций[7, 22].
Социальная изоляция и одиночество
Суммированные здесь данные более убедительны в отношении изоляции/одиночества и прогноза, чем в отношении заболеваемости, однако некоторые сигналы заболеваемости чувствительны к поправкам. В анализе финской когорты социальная изоляция ассоциировалась с общей заболеваемостью раком «за исключением случаев поправки на образ жизни, диету или [ш]калу депрессии», что указывает на то, что связь с заболеваемостью может во многом объясняться (или маскироваться) измеряемыми ковариатами в некоторых наборах данных[23]. Такая чувствительность к поправкам согласуется с более широкими опасениями по поводу остаточного смещения из-за факторов образа жизни и симптомов депрессии, когда изоляция используется в качестве фактора воздействия[23].
Утрата близких и крупные жизненные события
Данные в этом наборе включают крупное шведское регистровое исследование, изучавшее утрату близких как «крайне стрессовое жизненное событие». В исследовании оценивалось, увеличивает ли потеря члена семьи в результате смерти риск развития рака шейки матки[12]. Используя Шведский национальный регистр скрининга рака шейки матки (1969–2011), вложенные анализ «случай-контроль» выявил, что потеря «последовательно ассоциировалась с повышенным риском» патологических изменений цитологии, рака шейки матки in situ и инвазивного рака шейки матки[12]. В этой же работе сообщалось, что утрата положительно ассоциировалась с инфекцией ВПЧ16, включая высокую вирусную нагрузку и рецидивирующие инфекции, а также с высокорисковыми инфекциями ВПЧ среди женщин без рака шейки матки[12].
В более широком обзоре, посвященном психосоциальным факторам и раку молочной железы, в семи наблюдательных исследованиях сообщалось, что тяжелые жизненные события, тревожность, депрессия, недостаточное восприятие социальной поддержки или избегающий копинг-поведение были значимо связаны с риском рака молочной железы[1]. В том же обзоре отмечалось, что для других типов рака в 11 исследованиях наблюдалось увеличение риска при стрессовых жизненных событиях, а в двух сообщалось о повышенной смертности или снижении приверженности лечению[1].
Типы личности
Исторически некоторые методы наблюдения были сосредоточены на конструктах, связанных с личностью, включая стили совладания. Среди обобщенных здесь данных наиболее непосредственное отношение имеют результаты исследований восприятия совладания и поддержки — например, в обсервационных исследованиях избегающее совладание и недостаточная воспринимаемая социальная поддержка были среди психосоциальных факторов, связанных с риском рака молочной железы[1]. В то же время более широкий вывод на уровне обзоров о том, что связи между психологическим стрессом и риском рака носят противоречивый характер, говорит о необходимости проявлять осторожность в отношении любых объяснений возникновения рака, основанных на одном «типе личности»[1].
Сводная таблица
В следующей таблице обобщены отдельные количественные данные о заболеваемости из предоставленных источников, причем подчеркивается, что оценки эффекта варьируются в зависимости от определения воздействия и локализации опухоли.
Прогрессирование рака, метастазирование и выживаемость
В представленной литературе данные представляются более согласованными для прогрессирования и исходов, чем для возникновения, что перекликается с утверждениями в обзорах о том, что существуют более убедительные доказательства роли хронического психологического стресса в росте раковых опухолей и метастазировании по сравнению с общим риском развития рака[1]. Крупные синтезы сообщают, что психосоциальные факторы, связанные со стрессом, связаны не только с заболеваемостью, но и с худшей выживаемостью среди онкологических больных (P < 0,001) и более высокой смертностью от рака (P < 0,001)[11]. Механистические обзоры аналогичным образом утверждают, что хронический стресс способствует росту рака, метастазированию и резистентности к терапии посредством гормонального дисбаланса, иммуносупрессии и хронического воспаления, включая нарушение микроокружения опухоли[2].
Депрессия
Депрессия неоднократно связывалась с худшими исходами у онкологических больных, особенно со смертностью. Один метааналитический синтез сообщает о «некоторой поддержке» влияния депрессии на смертность у онкологических больных с ОШ 1,281 (ДИ 1,077–1,523) и ОР 1,095 (ДИ 1,027–1,167), в то время как в том же анализе не поддерживается влияние на прогрессирование (например, ОШ 1,043; ОР 1,038 с доверительными интервалами, близкими к нулю)[24]. Другой обзор многочисленных исследований утверждает, что депрессия была связана с повышенной смертностью от рака при каждом из основных типов рака[25], и сообщает об особенно повышенных рисках у пациентов с раком легких и предстательной железы (например, на 59% более высокий риск и на 74% более высокий риск соответственно в выдержках оценок)[25].
Тревожность
Тревожность также связана с худшими исходами в нескольких метааналитических и когортных исследованиях, хотя специфичность исходов имеет значение. При раке молочной железы метаанализ показал, что тревожность была связана с рецидивами (1,17; 95% ДИ 1,02–1,34) и смертностью от всех причин (1,13; 95% ДИ 1,07–1,19), но не со смертностью от конкретного рака (1,05; 95% ДИ 0,82–1,35)[26]. В контексте колоректального рака объединенные оценки в одном метаанализе показали скромное объединенное отношение шансов для тревожности (ОШ 1,07; 95% ДИ 1,05–1,10) и объединенные относительные риски для тревожности около 1,30–1,33 в зависимости от допущений модели[27]. В проспективном когортном анализе колоректального рака каждое увеличение симптомов тревожности на 1 стандартное отклонение было связано с аналогичным увеличением риска смертности на 16% (95% ДИ 1,05–1,29)[28].
В то же время не во всех когортах обнаруживается специфичный для тревожности независимый эффект на смертность от рака после поправки. В одном амбулаторном исследовании смертность от рака прогнозировалась метастатическим раком, женским полом и диагнозом гепатита B, а не показателями тревожности в приведенной сводке[29]. Это подкрепляет необходимость интерпретировать связи между тревожностью и смертностью как прогностические корреляции, которые могут зависеть от клинических ковариат, времени и контекста измерения[28, 29].
Коморбидность
Когда депрессия и тревожность сосуществуют, связь с летальным исходом может быть сильнее, чем для каждого состояния в отдельности. В крупном когортном анализе больных раком молочной железы депрессивное расстройство и тревожное расстройство были связаны с повышенной смертностью (ОР 1,26 и ОР 1,14 соответственно), а их совместное проявление дополнительно увеличивало риск смертности (ОР 1,38, 95% ДИ 1,24–1,54)[30]. Отдельный метаанализ больных раком молочной железы показал, что коморбидность депрессии и тревожности была связана с более высокой смертностью от всех причин (1,34, 95% ДИ 1,24–1,45) и смертностью от конкретного рака (1,45, 95% ДИ 1,11–1,90)[26].
Хронический стресс и рецидивы
При раке молочной железы систематический обзор, посвященный рецидивам, показал, что среди точек данных когортных исследований факторы, связанные с психологическим стрессом (тревожность, депрессия, враждебность), были «умеренно связаны» с риском рецидива, в то время как потеря партнера приводила к противоположным исходам, а факторы эмоционального/психического здоровья показали противоречивые результаты[31]. В том же синтезе сообщалось, что метаанализ на основе РКИ показал, что психотерапия снижает риск рецидива (ОР 0,52, 95% ДИ 0,33–0,84)[31]. Эти выводы согласуются с более широким утверждением о том, что исследования стресса часто сосредоточены на прогрессировании, поскольку данные о заболеваемости противоречивы[32].
Социальная изоляция и прогностические факторы
Социальная изоляция и одиночество демонстрируют относительно стабильную связь с прогнозом и смертностью согласно имеющимся данным. У онкологических больных из UK Biobank социальная изоляция была связана с худшим прогнозом рака в целом (ОР 1,21, 95% ДИ 1,16–1,26), а одиночество продемонстрировало аналогичную связь (ОР 1,18, 95% ДИ 1,11–1,25)[5]. Метаанализ показал, что одиночество/социальная изоляция были связаны с повышенной смертностью от всех причин (ОР 1,34, 95% ДИ 1,26–1,42) и смертностью от конкретного рака (ОР 1,11, 95% ДИ 1,02–1,21)[33]. Метааналитические данные проспективных когорт также сообщают об увеличении смертности от рака при социальной изоляции (объединенный размер эффекта 1,24, 95% ДИ 1,19–1,28) и при одиночестве (1,09, 95% ДИ 1,01–1,17)[6].
Тем не менее, существуют и нулевые результаты в определенных условиях, например, в когорте больных раком молочной железы, где социальная изоляция не была связана с рецидивом или специфичной для рака молочной железы смертностью в многофакторно скорректированном анализе, несмотря на демонстрацию более высокой смертности от всех причин и других причин у социально изолированных женщин[34]. Эти смешанные выводы согласуются с утверждениями о том, что механизмы плохо изучены из-за концептуальной и операциональной гетерогенности в конструктах социальных отношений и физиологических процессах[35].
Психические расстройства, связанные со стрессом, и выживаемость при раке
У пациентток с раком шейки матки в Швеции психические расстройства, связанные со стрессом, и стрессовые жизненные события (используемые в качестве суррогатов психологического стресса) были связаны с худшим прогнозом. У подвергшихся воздействию пациенток риск смертности от конкретного рака был повышен на 31%, и эта связь оставалась значительной с повышением риска на 25% после поправки на множественные клинические характеристики[12]. Этот вывод представляет собой конкретный пример воздействия, связанного со стрессом, которое коррелирует с выживаемостью при конкретной локализации рака[12].
Паллиативная помощь и выживаемость
Данные об интервенциях в предоставленном наборе данных включают рандомизированное клиническое исследование паллиативной помощи при немелкоклеточном раке легкого, в котором пациенты, получавшие в среднем четыре визита с акцентом на предпочтения в отношении реанимации, купирование боли и качество жизни, жили дольше, чем те, кто получал стандартную противораковую терапию (медиана выживаемости 11,65 против 8,9 месяцев; P = 0,02)[36]. Это не выделяет «снижение стресса» в качестве единственного механизма, но иллюстрирует, что структурированные психосоциальные/поддерживающие вмешательства могут коррелировать с различиями в выживаемости в некоторых клинических контекстах[36].
Биологические механизмы
Обобщенная здесь литература по механизмам поддерживает биологическую правдоподобность модуляции биологии опухоли, связанной со стрессом, особенно в отношении прогрессирования и метастазирования. В обзорах прямо описывается, что хронический стресс способствует росту, метастазированию и резистентности к терапии посредством гормонального дисбаланса, иммуносупрессии и хронического воспаления, а также отмечается, что нарушение микроокружения опухоли способствует злокачественному прогрессированию[2]. В другом механистическом обзоре данные формулируются следующим образом: персистирующая активация гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси и симпатической нервной системы повышает уровень кортизола и катехоламинов, что может нарушать иммунный надзор, способствовать хроническому воспалению и изменять пути клеточной сигнализации, при этом также подчеркивается, что психосоциальный стресс не установлен в качестве прямого канцерогена[3].
Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось и сигнальный путь глюкокортикоидов
В механистических синтезах указано, что гормоны стресса, вырабатываемые при активации гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой и симпатической систем, могут способствовать туморогенезу посредством множества механизмов[9]. В механистическом синтезе далее утверждается, что хронический стресс коррелирует с генетической нестабильностью и подавлением способности к репарации ДНК, а также что стресс изменяет экспрессию генов в контроле клеточного цикла, репарации повреждений ДНК, иммунных путях и гомеостазе окислительного стресса[10].
Более трансляционные данные связывают маркеры кортизола и окислительного повреждения ДНК с риском рака в специфических популяциях генетического риска. У носителей мутаций BRCA более высокие уровни кортизола в плазме крови были связаны с повышенным риском рака у женщин-носительниц и повышенным риском рака простаты у мужской когорты с более высоким уровнем кортизола[37]. В той же работе утверждается, что уровень 8-OHdG в моче (биомаркер окислительного повреждения ДНК) коррелировал с риском рака молочной железы и предстательной железы, а также сообщается, что кортизол способствует повреждению ДНК в нормальных эпителиальных клетках молочной железы и задерживает репарацию ДНК в условиях дефицита BRCA[37].
Доклинические исследования также связывают сигнализацию глюкокортикоидов с миелоидными программами, способствующими развитию опухоли. Одно исследование определило CXCL1 как важнейший хемокин в опухоль-ассоциированных макрофагах, способствующий образованию полиморфноядерных клеток (PMN) зависимым от рецептора глюкокортикоидов образом, и пришло к выводу, что повышение уровня глюкокортикоидов, связанное со стрессом, может усиливать сигнализацию TAM/CXCL1 для привлечения миелоидных супрессорных клеток (MDSCs) селезенки и стимулировать образование PMN через CXCR2[38]. В рамках той же экспериментальной структуры нокаут CXCR2 или эксперименты по трансплантации нарушали опосредованное стрессом повышение MDSCs, образование PMN и метастазирование рака молочной железы[38].
Симпатическая сигнализация и бета-адренергические пути
Механистическое обоснование симпатической и адренергической сигнализации обобщено в обзоре, в котором утверждается, что активированные адренорецепторы усиливают пролиферацию и инвазию, изменяют активность микроокружения опухоли и регулируют взаимодействия между раком и его микроокружением для содействия прогрессированию опухоли[39]. В моделях клеток карциномы яичника человека сообщалось, что катехоламины модулируют экспрессию генов, кодирующих ангиогенные факторы, такие как VEGF, через бета-адренергические рецепторы на опухолевых клетках, причем эффекты опосредуются главным образом через активацию цАМФ-PKA-сигнализации опухолевых клеток через бета-2-адренорецептор[40].
Трансляционный геномный анализ предполагает, что гены, реагирующие на стресс и связанные с ПТСР, регулярно амплифицируются при раке молочной железы и ко-кластеризуются с онкогенными областями высокого риска, поддерживая модель, в которой хронический стресс/ПТСР и агрессивность рака молочной железы пересекаются посредством общих нейроэндокринных и связанных с GPCR молекулярных путей[41]. Тем не менее, в той же геномной работе отмечается, что биологические механизмы, лежащие в основе этого взаимодействия, остаются неясными, что подчеркивает, что такие геномные ассоциации не заменяют прямое измерение психологических воздействий в проспективных когортах[41].
Иммунный надзор и иммуносупрессия
Множество механистических источников сходятся на иммунном надзоре как на правдоподобной связи между хроническим стрессом и биологией рака. В одном из обзоров утверждается, что индуцированная стрессом иммуносупрессия может снижать активность NK-клеток и опосредованную Т-клетками противоопухолевую защиту, потенциально способствуя инициированию и прогрессированию опухоли[3]. Другой механистический синтез утверждает, что хронический психический стресс нарушает иммунный надзор посредством нейроэндокринно-опосредованной гормональной дисрегуляции, которая ухудшает распознавание и элиминацию злокачественных клеток[42]. В еще одном обзоре отмечается, что хронический стресс вызывает изменения функции иммунной системы и воспалительного ответа, и утверждается, что долгосрочное воспаление и снижение иммунного надзора вовлечены в онкогенез[9].
Данные коррелятивных исследований на людях из представленного набора также связывают психосоциальные переменные с циркулирующими медиаторами, имеющими отношение к иммунному и ангиогенному сигналингу: сообщается, что циркулирующие VEGF и IL-6 коррелируют с более выраженным дистрессом и обратно связаны с социальной поддержкой[40]. Хотя это не доказывает причинно-следственную связь, это согласуется с механистическими предположениями, связывающими стресс-ассоциированный сигналинг с опухолеродным ангиогенезом и цитокиновым микроокружением[40].
Воспаление и цитокиновый сигналинг
Пути, связанные с воспалением, повторяются во всем механистическом и клиническом материале, обобщенном здесь. Механистические источники описывают хронический стресс как фактор, усугубляющий воспаление и вызывающий метаболическое расстройство, которое повышает предрасположенность к раку[43]. Другой синтез утверждает, что хроническое психосоциальное неблагополучие ускоряет прогрессирование опухоли через индуцированное АФК митохондриальное повреждение, накопление повреждений ДНК и воспалительные каскады[42]. В контексте механизмов рака желудка стресс-обусловленное эпигенетическое и метаболическое перепрограммирование описывается как усиливающее эффект Варбурга и синергирующее с инфекцией Helicobacter pylori для ускорения инвазии опухоли[44].
Клинические данные в представленном наборе связывают воспалительный статус с выживаемостью. При метастатическом раке легкого расчетная выживаемость составляла 515 дней для всей когорты и 356 дней для пациентов с повышенным воспалением, причем повышенное воспаление было связано с худшей выживаемостью (ОР 2,85, 95% ДИ 1,856–4,388); в том же анализе сообщалось о более короткой выживаемости при одновременном наличии депрессии и повышенного воспаления[45]. У переживших рак пациентов отдельный анализ предполагает, что воспалительные процессы могут лежать в основе связи между удовлетворенностью социальной поддержкой и смертностью, отмечая, что более высокая удовлетворенность социальной поддержкой ассоциировалась с более низкими уровнями СРБ, IL-6 и ФАТ-α[46].
Повреждение и репарация ДНК
Некоторые механистические обзоры предполагают, что медиаторы стресса способны влиять на репарацию ДНК. Один из синтезов утверждает, что выбросы кортизола и катехоламинов могут подавлять экспрессию генов репарации ДНК, таких как BRCA1, и препятствовать поддержанию геномной стабильности, связывая физиологию стресса с путями поддержания генома[10]. В дополнение к этому экспериментальные результаты показали, что кортизол способствует повреждению ДНК в нормальных эпителиальных клетках молочной железы и задерживает репарацию ДНК в условиях дефицита BRCA[37].
Биология теломер и клеточное старение
Представленный набор данных не включает количественных результатов, специфичных для длины теломер или старения, однако обобщения на уровне обзоров отмечают, что доказательства в пользу психологического стресса более убедительны для роста/метастазирования рака и «старения», что концептуально согласуется с интересом к механизмам биологического старения, связанным со стрессом[1].
Пути, опосредованные микробиомом
Заметной возникающей темой в представленной механистической литературе является сопряжение стресс–микробиом–метастазирование. У пациентов с колоректальным раком хронический стресс ассоциировался с усилением метастазирования и изменением микробиоты кишечника, в частности с уменьшением количества Bifidobacterium[47]. Как в моделях метастазирования колоректального рака, так и рака молочной железы, мыши, подвергшиеся воздействию хронического стресса, демонстрировали усиление метастазирования при снижении обилия Bifidobacterium[47]. Причинно-следственная связь в рамках животной модели подтверждается данными о том, что у безмикробных мышей прометастатический эффект исчезал, в то время как трансплантация фекальной микробиоты от стрессированных реципиентов усиливала метастазирование, а восполнение уровня Bifidobacterium нивелировало прометастатические эффекты[47].
Дополнительные механистические детали связывают глюкокортикоиды с изменениями микробиома: уровень глюкокортикоидов повышался после стресса, а внутрибрюшинное введение глюкокортикоидов снижало содержание Bifidobacterium, в то время как фекальная метаболомика выявила увеличение количества олеиновой кислоты, которая могла расщепляться олеат-гидратазой, кодируемой Bifidobacterium; добавление Bifidobacterium или бактерий, несущих олеат-гидратазу, противодействовало метастазированию опухоли в модели[47].
Поведенческие медиаторы
Представленная доказательная база признает поведенческие пути в качестве основного кандидата на роль объяснения того, почему психологические факторы воздействия связаны с исходами рака, однако она также включает масштабные анализы, предполагающие, что поведенческое опосредование может не работать через простые эффекты взаимодействия. Концептуальный синтез проблемы одиночества выделяет три «предболезненных пути» — особенности поведения в отношении здоровья, чрезмерную реактивность на стресс и неадекватное физиологическое восстановление/поддержание, — посредством которых одиночество может влиять на показатели здоровья[35]. Тот же круг работ подчеркивает, что физиологические эффекты одиночества могут разворачиваться в течение длительного периода времени и что механизмы плохо изучены из-за концептуальной и операциональной недостаточности специфичности[35].
Что касается эмпирических данных, связывающих психосоциальные факторы с соотношением поведения и рака, метаанализ индивидуальных данных участников PSY-CA (437 827 участников из 22 когорт) сообщил, что среди 744 комбинаций психосоциальных факторов, поведения в отношении здоровья и исходов рака не было обнаружено признаков взаимодействия; сделан вывод о том, что психосоциальные факторы не модифицировали связь между поведением в отношении здоровья и заболеваемостью раком, а профили поведенческих рисков были схожими у людей с психосоциальным стрессом и без него[48]. Это не исключает поведенческого опосредования в абсолютном выражении, но предполагает, что в рамках данной концепции психосоциальные воздействия систематически не изменяли то, как поведение трансформировалось в заболеваемость раком на популяционном уровне[48].
На уровне конфаундеров и коморбидности несколько источников подтверждают, что поведение может быть важными ковариатами. Работы по метаанализу связи депрессии и рака прямо указывают на курение и алкоголь в качестве конфаундеров, требующих учета[14], а анализ консорциума по профессиональному стрессу демонстрирует комплексную поправку на ИМТ, курение и потребление алкоголя при оценке связи стресса и заболеваемости раком[15]. Внутри клинических когорт рака молочной железы хронический дистресс ассоциировался с избыточной массой тела, что служит конкретным примером психосоциального воздействия, коррелирующего с поведенческим/метаболическим фактором, имеющим отношение к риску и исходам рака[18].
Клинические последствия и вмешательства
Клинические выводы, которые наиболее убедительно подтверждаются данным набором данных:
- психосоциальные вмешательства могут улучшать результаты, оцениваемые пациентами, или когнитивные показатели,
- некоторые структурированные мероприятия по поддерживающему уходу продемонстрировали различия в выживаемости в контексте специфических РКИ, и
- модуляция биологических путей остается активно изучаемой областью, однако данные биомаркеров в клинических исследованиях носят неоднозначный характер.
Метааналитический обзор вмешательств, специфичных для стресса, сообщил о благотворном влиянии на «субъективные когнитивные функции» пациентов, но о неопределенном влиянии на исполнительные функции и на ряд биомаркеров (включая неопределенные эффекты на ФАТ-α и утренний кортизол, отсутствие эффекта на кортизол в другое время и отсутствие эффектов на IL-10, IL-8, IL-6, IL-1 или СРБ), одновременно отмечая противоречивость выводов и ограниченную статистическую мощность из-за малых выборок[49]. Эта закономерность предполагает, что психологические преимущества в существующих клинических исследованиях в рамках приведенных выдержек удается продемонстрировать более убедительно, чем сдвиги нижестоящих биомаркеров[49].
В профилактике рецидивов рака молочной железы метаанализ, основанный на данных РКИ, показал, что психотерапия снижает риск рецидива (ОР 0,52, 95% ДИ 0,33–0,84), несмотря на то, что более широкие наблюдательные данные носят смешанный характер в отношении факторов эмоционального/психического здоровья[31]. Наличие оценки, полученной на основе РКИ, подтверждает правдоподобность модифицируемого психосоциального вклада по крайней мере в некоторые исходы, даже если механизм и применимость требуют дальнейшей оценки[16, 31].
В поддерживающей онкологической помощи рандомизированное клиническое исследование паллиативной помощи при немелкоклеточном раке легкого показало большую медиану выживаемости в группе вмешательства (11,65 против 8,9 месяца; P = 0,02) с визитами, сосредоточенными на качестве жизни и предпочтениях относительно ухода, что иллюстрирует, что структурированный психосоциальный/поддерживающий уход может быть связан с преимуществами в выживаемости в определенных контекстах[36]. Набор данных также явно указывает на необходимость дальнейших рандомизированных интервенционных исследований для проверки причинных гипотез о социальной поддержке и социальных сетях при смертности от рака, что согласуется с более широкой темой о том, что наблюдательные ассоциации требуют экспериментального подтверждения, где это возможно[50].
Механистически бета-адренергический сигналинг и пути, связанные с глюкокортикоидами, описываются в обзорах и экспериментальных системах как стимулирующие опухолевый рост (например, катехоламины увеличивают экспрессию генов VEGF через бета-адренорецепторы и цАМФ-PKA-сигналинг; программы TAM/CXCL1, зависящие от рецепторов глюкокортикоидов, рекрутируют MDSC), что обосновывает целесообразность изучения вспомогательных стратегий, нацеленных на эти пути, примечание же заключается в том, что доказательства клинического размера эффекта фармакологической модерации в извлеченных выдержках не приводятся[38, 40].
Что данные НЕ подтверждают
Повторяющейся темой в представленных источниках является то, что данные не оправдывают утверждение о том, что психологическое состояние является прямым канцерогеном в том смысле, в каком ими являются установленные канцерогенные факторы воздействия. Один из механистических обзоров прямо заявляет, что текущие данные не подтверждают психосоциальный стресс в качестве прямого канцерогена, даже несмотря на признание его роли как биологического и поведенческого модулятора развития и прогрессирования опухоли[3]. Синтез на уровне обзоров аналогичным образом отмечает, что ранее опубликованные обзорные статьи не продемонстрировали последовательных доказательств связи между риском развития рака и психологическим стрессом[1].
Эти выводы прямо противоречат распространенным псевдонаучным или морально нагруженным нарративам, таким как «вы сами вызвали свой рак неправильными мыслями» или «позитивный настрой излечивает рак», поскольку наиболее обоснованным выводом в представленном материале является модуляция прогрессирования и исходов, а не прямая причинная обусловленность инициирования рака[1, 3]. Тот же массив данных также подчеркивает, почему ориентированные на чувство вины нарративы научно и клинически проблематичны: симптомы настроения и стресса могут быть следствием прогрессирования заболевания и бремени лечения, что осложняет причинную интерпретацию и делает несостоятельными простые модели обвинения[4, 13].
Наконец, даже там, где существуют ассоциации, размеры эффектов часто являются умеренными и гетерогенными — например, умеренные объединенные ассоциации депрессии и тревоги с заболеваемостью и смертностью[4] или диапазон ОР около 1,1–1,3 для социальной изоляции/одиночества и прогноза/смертности в когортах и метаанализах[5, 6], — что несовместимо с утверждениями о том, что психологические факторы доминируют в канцерогенезе или что одни лишь психологические вмешательства могут заменить доказательную онкологическую терапию[4, 5].
Выводы
Обобщая представленные эпидемиологические и механистические данные, можно сделать наиболее обоснованный вывод о том, что психологическое состояние вряд ли является прямой причиной рака в целом, однако может способствовать прогрессированию опухоли, метастазированию и выживаемости через нейроэндокринные, иммунные, воспалительные, микросредовые и поведенческие механизмы. Обзоры литературы указывают на противоречивость данных о связи психологического стресса и риска развития рака, в то время как роль хронического стресса в росте/метастазировании опухолей и процессах старения является более доказанной[1]. В обзорах механизмов также подчеркивается, что персистентная активация гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси и симпатической нервной системы с повышением уровня кортизола и катехоламинов выступает вероятным путем нарушения иммунного надзора, развития хронического воспаления и изменения сигнальных путей[3]; кроме того, отмечается, что стресс не рассматривается как прямой канцероген, а скорее интерпретируется как модулятор[3].
У людей такие связи существуют, но варьируются в зависимости от воздействия и локализации опухоли. По данным объединенного когортного анализа, депрессия и тревожность демонстрируют умеренное увеличение заболеваемости раком (скорректированный относительный риск [RR] 1,13) и ухудшение показателей смертности среди онкологических больных (RR 1,12 для специфической смертности от рака; RR 1,24 для общей смертности пациентов)[4]. Социальная изоляция и одиночество демонстрируют относительно стабильную связь с худшим прогнозом и более высокой смертностью (например, HR 1,21 для прогноза; объединенный эффект смертности от рака 1,24 для социальной изоляции)[5, 6]. Посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР) преимущественно не показывает связи с общей заболеваемостью раком, хотя выявляются некоторые локализационно-специфические сигналы, такие как повышенный риск рака яичников (например, HR 2,10 с ослаблением после поправки на ковариаты)[7, 8].
Таким образом, клинический вывод заключается не в том, что «сознание вызывает рак», а в том, что психологическое благополучие и социальная поддержка имеют значение для качества жизни и могут влиять на клинические исходы, причем наиболее подтвержденная их роль заключается в модуляции прогрессирования и выживаемости, а не в универсальной инициации заболевания[1, 3, 5]. Интервенционные исследования показывают более стабильные преимущества для результатов, сообщаемых пациентами, по сравнению с изменениями биомаркеров, при этом в некоторых контекстах рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) предполагается потенциальное влияние на выживаемость или снижение риска рецидива, однако ограничения небольших выборок и неопределенность в отношении биомаркеров подчеркивают необходимость проведения более масштабных исследований и тщательного причинно-следственного анализа[31, 36, 49].
Основные выводы
- Обобщенная здесь доказательная база подтверждает ряд взвешенных выводов.
- Обзоры литературы не выявляют последовательных доказательств связи между психологическим стрессом и общим риском развития рака, в то время как для хронического стресса роль в росте и метастазировании опухолей выражена сильнее[1].
- Депрессия и тревожность демонстрируют умеренную совокупную связь с более высокой заболеваемостью раком и худшими показателями смертности у онкологических больных (например, скорректированный RR 1,13 для заболеваемости; RR 1,21 для специфической смертности от рака; RR 1,24 для общей смертности пациентов)[4].
- Социальная изоляция и одиночество демонстрируют стабильные прогностические связи, включая худший прогноз (HR 1,21) и более высокую совокупную смертность от рака (размер эффекта 1,24 для социальной изоляции)[5, 6].
- ПТСР демонстрирует неоднозначные данные: в некоторых крупных исследованиях отсутствуют ассоциации с общим риском рака (стандартизованный коэффициент заболеваемости [SIR] 1,0), наряду с локализационно-специфическими сигналами, такими как рак яичников (например, HR 2,10 с ослаблением после поправки)[7, 8].
- Данные о механизмах поддерживают биологическую правдоподобность через устойчивую активацию стресс-системы и последующие иммунные и воспалительные эффекты, включая снижение защиты NK/T-клеток и хроническое воспаление на фоне повышенного уровня кортизола и катехоламинов[3].
- Данные интервенционных исследований свидетельствуют о том, что психосоциальные программы могут улучшать субъективные показатели, в то время как влияние на биомаркеры может быть неопределенным или отсутствовать в метааналитических обзорах, а некоторые структурированные поддерживающие/паллиативные вмешательства продемонстрировали различия в выживаемости в условиях РКИ[36, 49].
- Данные не подтверждают обвинительные или детерминистские утверждения (например, «ваши мысли вызвали у вас рак»); наиболее научно обоснованной концепцией является рассмотрение психологических факторов в качестве модуляторов, а не прямых канцерогенов, причем обратная причинно-следственная связь и гетерогенность усложняют интерпретацию причинно-следственных связей[3, 4, 13].
