Résumé
La question de savoir si l'état psychologique peut causer le cancer ou moduler la biologie du cancer a été examinée à travers l'épidémiologie, l'oncologie clinique et la psychoneuroimmunologie mécaniste, avec des conclusions différentes selon le critère d'évaluation et la conception de l'étude. Les synthèses au niveau des revues soulignent que les preuves sont incohérentes pour l'incidence globale du cancer, tout en étant plus fortes et plus cohérentes pour les effets sur la croissance du cancer, les métastases et les voies biologiques associées sous l'exposition au stress chronique [1–3]. Parmi les expositions spécifiques, la dépression et l'anxiété montrent des associations méta-analytiques avec une incidence du cancer légèrement plus élevée et des résultats de mortalité plus défavorables chez les patients cancéreux (par exemple, RR ajusté 1.13 pour l'incidence ; RR 1.21 pour la mortalité spécifique au cancer ; RR 1.24 pour la mortalité toutes causes confondues chez les patients) [4]. L'isolement social et la solitude montrent des associations relativement cohérentes avec un pronostic plus sombre et une mortalité plus élevée (par exemple, HR 1.21 pour le pronostic ; effet de mortalité par cancer combiné ~1.24 pour l'isolement social dans les cohortes prospectives) [5, 6]. Les preuves concernant le PTSD sont mitigées : plusieurs études de grande envergure font état d'associations nulles dans l'ensemble, tandis que certains signaux spécifiques à des sites (notamment le cancer de l'ovaire) montrent un risque élevé (par exemple, HR 2.10 dans une analyse de cohorte) [7, 8]. Les synthèses mécanistes convergent vers des voies plausibles par lesquelles les systèmes de stress chronique (axe HPA et activation sympathique) peuvent façonner l'immunosurveillance, l'inflammation, l'angiogenèse, les dommages/réparation de l'ADN et le microenvironnement tumoral [3, 9, 10]. La conclusion la plus fondée sur les preuves dans la littérature fournie est que l'état psychologique n'est pas établi comme un cancérogène direct, mais peut agir comme un modulateur biologique et comportemental de la progression et des résultats du cancer, avec des tailles d'effet typiquement modestes et dépendantes du contexte [1, 3, 11].
Introduction
L'idée que les émotions et le « monde social » pourraient influencer le cancer est ancienne en médecine et dans le discours public, mais les traitements scientifiques modernes la cadrent souvent comme une question controversée de « cancérogénèse psychogène », c'est-à-dire si l'activation soutenue de la réponse au stress peut influencer la biologie tumorale [3]. Les revues contemporaines reflètent cette tension en affirmant que les revues antérieures ne montrent pas de preuves cohérentes liant le stress psychologique au risque de cancer global, tout en notant des preuves plus solides pour le stress chronique dans la croissance et les métastases cancéreuses et même les processus de « vieillissement » [1].
Dans cette revue, « état psychologique » est utilisé comme un terme générique pour les expositions incluant le stress psychologique chronique, la dépression, l'anxiété, le PTSD, le deuil/événements de vie majeurs, et l'isolement social ou la solitude tels qu'opérationnalisés dans les études de cohorte et les méta-analyses [4, 5, 7, 12]. Le « développement du cancer » est séparé en (1) incidence (nouveaux diagnostics de cancer) et (2) progression et résultats, tels que les métastases, la récurrence, la survie et la mortalité, car les modèles de preuves diffèrent selon ces critères d'évaluation [1, 11]. Les sections mécanistes se concentrent sur les voies qui sont répétitivement invoquées dans les sources fournies — axe HPA et signalisation sympathique, immunosurveillance et cytokines inflammatoires, modifications du microenvironnement tumoral, et effets sur les dommages/réparation de l'ADN — tout en notant où les preuves sont principalement précliniques ou narratives plutôt que quantifiées dans des cohortes humaines [3, 10].
Une note sur la causalité et les défis méthodologiques
Plusieurs sources avertissent explicitement que les associations entre les facteurs psychosociaux et les résultats du cancer doivent être interprétées avec prudence, car les observations sont vulnérables à la causalité inverse et à l'hétérogénéité. Par exemple, une synthèse méta-analytique note que la dépression et l'anxiété peuvent avoir une pertinence étiologique et pronostique, mais qu'« il existe une causalité inverse potentielle » et une « hétérogénéité substantielle » dans les études incluses [4]. Une autre revue souligne de même qu'il est difficile de démêler l'effet de la dépression de la progression du cancer car la progression de la maladie peut affecter l'humeur et certains symptômes du cancer/traitement imitent la dépression [13].
La confusion résiduelle est également mise en évidence dans la base de preuves, y compris par les comportements de santé qui varient avec la santé mentale. Une méta-analyse sur la dépression et le cancer note que les facteurs de confusion tels que le tabagisme et l'usage/abus d'alcool « devraient être pris en compte » dans les travaux futurs [14]. Inversement, les analyses prospectives de grande envergure mettent parfois en œuvre des ajustements approfondis ; l'analyse des données individuelles des participants sur la tension au travail et le cancer a été ajustée selon l'âge, le sexe, le statut socio-économique, l'IMC, le tabagisme et la consommation d'alcool, mais n'a toujours trouvé aucune association entre la tension au travail et le risque global de cancer (HR 0.97, IC à 95 % 0.90–1.04) [15].
Le biais de publication et l'hétérogénéité entre les études sont explicitement mentionnés dans la littérature stress–cancer. Une vaste synthèse méta-analytique portant sur de nombreuses études rapporte des associations entre les facteurs psychosociaux liés au stress et l'incidence et la survie au cancer, mais affirme également qu'il existe des « preuves de biais de publication » et recommande la prudence dans l'interprétation [11]. Une autre revue note que, compte tenu de l'hétérogénéité méthodologique, les résultats peuvent être « difficiles à interpréter » et le hasard est « difficile à exclure » en l'absence de méta-analyse [16]. Quantitativement, une hétérogénéité importante a été documentée dans les analyses groupées liées à la dépression (par exemple, plage de 56–98 %) [17], ce qui souligne que les effets estimés peuvent varier considérablement selon la définition de l'exposition, le moment, le site du cancer et les choix analytiques [16, 17].
Incidence du cancer
À travers les sources fournies, le schéma central est que l'incidence globale du cancer montre des associations hétérogènes avec les expositions psychologiques, alors que des signaux spécifiques au site émergent parfois (par exemple, cancer de l'ovaire dans le PTSD ; cancer du foie/poumon dans les cohortes à faible résilience au stress ; résultats du cancer du col de l'utérus suite à un deuil). Les synthèses au niveau des revues affirment explicitement que les preuves pour le risque de cancer et le stress psychologique ne sont pas cohérentes [1].
Stress chronique
Certaines synthèses épidémiologiques méta-analytiques rapportent une incidence élevée associée à un stress psychologique important. Une synthèse affirme qu'une méta-analyse statistique révèle « une incidence de cancer 35 % plus élevée chez les individus subissant un stress psychologique élevé » [10]. Une autre vaste synthèse portant sur de nombreuses études rapporte que les facteurs psychosociaux liés au stress sont associés à une incidence de cancer plus élevée dans les populations initialement saines (P = 0.005) [11].
Dans le même temps, des preuves prospectives de grande envergure utilisant des concepts spécifiques de stress au travail peuvent être nulles. Dans une analyse européenne de données individuelles de participants (116 900 participants), une tension au travail élevée n'était pas associée au risque global de cancer (HR 0.97, IC à 95 % 0.90–1.04) après ajustement pour de multiples facteurs de confusion, et n'a montré de même aucune association avec les cancers colorectal, du poumon, du sein ou de la prostate (avec des HR spécifiques au site proches de 1 et des intervalles de confiance englobant la valeur nulle) [15]. Cette juxtaposition suggère que (1) le « stress » n'est pas une exposition unique et (2) les associations peuvent différer selon que le stress est conceptualisé comme une adversité psychosociale chronique, des événements de vie, une symptomatologie dépressive/anxieuse ou une tension liée au travail [15, 16].
Les preuves dans les travaux d'observation axés sur le cancer du sein sont mitigées et peuvent refléter des modèles de sous-types de tumeurs ou de facteurs de l'hôte plutôt qu'un effet d'incidence généralisé. Dans une étude, des femmes stressées auraient présenté un « pourcentage significatif de sous-type de cancer du sein agressif » (amplifié par HER2) et les auteurs proposent un lien avec la « perte d'immunosurveillance » [18]. La même base de données a rapporté que les femmes souffrant de détresse chronique étaient significativement en surpoids par rapport aux témoins, suggérant une possible voie comportementale ou métabolique pouvant corréler à la fois avec le stress et le risque de cancer [18].
Dépression et anxiété
Au niveau des preuves de cohortes groupées, la dépression et l'anxiété sont associées à une incidence du cancer modestement augmentée. Une méta-analyse de cohortes rapporte que la dépression et l'anxiété étaient associées à une incidence plus élevée de cancer (RR ajusté 1.13, IC à 95 % 1.06–1.19) [4]. Une revue rapide de revues conclut de même qu'il existe des preuves cohérentes pour une association entre le stress psychologique, la dépression ou l'anxiété et l'incidence du cancer dans les populations générales [19].
Cependant, les résultats spécifiques au site peuvent différer au sein des preuves axées sur la dépression. Une méta-analyse rapporte que la dépression est associée au risque global de cancer (RR 1.15, IC à 95 % 1.09–1.22) ainsi qu'au cancer du foie (RR 1.20, IC à 95 % 1.01–1.43) et au cancer du poumon (RR 1.33, IC à 95 % 1.04–1.72), mais n'a trouvé aucune association significative pour le cancer du sein, de la prostate ou colorectal/du côlon [14]. Ces modèles de sites mixtes s'alignent sur des déclarations plus larges selon lesquelles les résultats épidémiologiques et des essais cliniques sur le stress et l'incidence peuvent être contradictoires [20].
PTSD
Le PTSD est un exemple où les inférences globales et spécifiques au site divergent. Dans une vaste analyse basée sur des cohortes, des associations nulles ont été trouvées entre le PTSD et presque tous les cancers examinés, y compris le risque global de cancer avec un SIR pour tous les cancers = 1.0 (IC à 95 % 0.88–1.2) [7]. Une autre étude a également rapporté aucune association statistiquement significative entre le PTSD et le risque de cancer spécifique au site pour les cancers du poumon, du sein, de la prostate et colorectal (avec des OR proches de 1 et des intervalles de confiance incluant la valeur nulle) [21].
En revanche, certaines études sur le PTSD suggèrent un risque élevé de cancer de l'ovaire. Une déclaration méta-analytique rapporte que les femmes atteintes de PTSD présentaient un risque de cancer de l'ovaire plus élevé que les témoins [22]. Dans l'analyse de la Nurses’ Health Study II, les femmes présentant des symptômes de PTSD élevés avaient un risque de cancer de l'ovaire environ deux fois plus élevé que les femmes sans exposition à un traumatisme (HR ajusté pour l'âge 2.10, IC à 95 % 1.12–3.95), avec une atténuation après ajustement pour les facteurs de santé et de risque de cancer de l'ovaire (HR 1.86, IC à 95 % 0.98–3.51) [8]. Ce schéma est cohérent avec la conclusion selon laquelle le lien PTSD–cancer, s'il existe, peut dépendre du type de cancer et ne pas être uniforme sur tous les sites [7, 22].
Isolement social et solitude
Les preuves résumées ici sont plus solides pour l'isolement/solitude et le pronostic que pour l'incidence, mais certains signaux d'incidence semblent sensibles à l'ajustement. Dans une analyse de cohorte finlandaise, l'isolement social était associé à l'incidence totale du cancer « sauf lorsqu'il était ajusté pour le mode de vie, le régime alimentaire ou [une] échelle de dépression », indiquant que l'association de l'incidence peut être largement expliquée (ou masquée) par les covariables mesurées dans certains ensembles de données [23]. Cette sensibilité à l'ajustement est cohérente avec les préoccupations plus larges concernant la confusion résiduelle liée au mode de vie et aux symptômes dépressifs lorsque l'isolement est utilisé comme exposition [23].
Deuil et événements de vie majeurs
Les preuves dans cet ensemble de données incluent une vaste étude suédoise basée sur des registres examinant le deuil comme un « événement de vie extrêmement stressant ». L'étude a évalué si la perte d'un membre de la famille due à un décès augmentait le risque de cancer du col de l'utérus [12]. En utilisant le registre suédois national de dépistage du cancer du col de l'utérus (1969–2011), des analyses cas-témoins imbriquées ont révélé que la perte était « systématiquement associée à des risques accrus » de cytologie anormale, de cancer du col de l'utérus in situ et de cancer du col de l'utérus invasif [12]. Le même travail a rapporté que la perte était positivement associée à l'infection par HPV16, y compris une charge virale élevée et des infections récurrentes, ainsi qu'à des infections par HPV à haut risque chez les femmes sans cancer du col de l'utérus [12].
Dans une revue plus large axée sur les facteurs psychosociaux et le cancer du sein, sept études d'observation ont rapporté que des événements de vie graves, l'anxiété, la dépression, une perception insuffisante du soutien social ou une adaptation par l'évitement étaient significativement associés au risque de cancer du sein [1]. La même revue a rapporté que pour d'autres types de cancer, 11 études ont observé un risque accru avec des événements de vie stressants et deux ont rapporté une mortalité accrue ou une observance réduite du traitement [1].
Types de personnalité
Certains cadres d'observation se sont historiquement concentrés sur des constructions liées à la personnalité, y compris les styles d'adaptation. Parmi les preuves résumées ici, les éléments les plus directement liés sont les résultats sur l'adaptation et les perceptions de soutien — par exemple, l'adaptation par l'évitement et l'insuffisance du soutien social perçu figuraient parmi les facteurs psychosociaux associés au risque de cancer du sein dans les études d'observation [1]. En même temps, la conclusion plus large au niveau de la revue selon laquelle les associations entre le stress psychologique et le risque de cancer sont incohérentes suggère la prudence quant à toute explication par un « type de personnalité » unique pour l'initiation du cancer [1].
Tableau récapitulatif
Le tableau suivant résume certains résultats quantitatifs liés à l'incidence issus des sources fournies, soulignant que les estimations d'effet varient selon la définition de l'exposition et le site du cancer.
Progression du cancer, métastases et survie
À travers la littérature fournie, les preuves apparaissent plus cohérentes pour la progression et les résultats que pour l'initiation, faisant écho aux déclarations des revues selon lesquelles des preuves plus solides existent pour le stress psychologique chronique dans la croissance et les métastases cancéreuses par rapport au risque de cancer global [1]. De vastes synthèses rapportent que les facteurs psychosociaux liés au stress sont associés non seulement à l'incidence, mais aussi à une survie plus faible chez les patients cancéreux (P < 0.001) et à une mortalité par cancer plus élevée (P < 0.001) [11]. Les revues mécanistes soutiennent de même que le stress chronique contribue à la croissance du cancer, aux métastases et à la résistance thérapeutique par un déséquilibre hormonal, une suppression immunitaire et une inflammation chronique, y compris la perturbation du microenvironnement tumoral [2].
Dépression
La dépression est répétitivement associée à des résultats plus défavorables chez les patients cancéreux, en particulier la mortalité. Une synthèse méta-analytique rapporte « un certain soutien » pour un effet de la dépression sur la mortalité chez les patients cancéreux, avec un OR 1.281 (IC 1.077–1.523) et un HR 1.095 (IC 1.027–1.167), tout en ne soutenant pas d'effet sur la progression dans la même analyse (par exemple, OR 1.043 ; HR 1.038 avec des bornes de confiance proches de la valeur nulle) [24]. Une autre revue de plusieurs études affirme que la dépression était associée à une mortalité accrue par cancer dans chacun des principaux types de cancer [25], et rapporte des risques particulièrement élevés chez les patients atteints de cancer du poumon et de la prostate (par exemple, un risque 59 % plus élevé et 74 % plus élevé, respectivement, dans les estimations extraites) [25].
Anxiété
L'anxiété est de même liée à des résultats plus défavorables dans plusieurs résultats méta-analytiques et de cohortes, bien que la spécificité des résultats importe. Dans le cancer du sein, une méta-analyse a rapporté que l'anxiété était associée à la récurrence (1.17, IC à 95 % 1.02–1.34) et à la mortalité toutes causes confondues (1.13, IC à 95 % 1.07–1.19) mais pas à la mortalité spécifique au cancer (1.05, IC à 95 % 0.82–1.35) [26]. Dans les contextes de cancer colorectal, les estimations groupées dans une méta-analyse ont rapporté un rapport de cotes groupé modeste pour l'anxiété (OR 1.07, IC à 95 % 1.05–1.10) et des rapports de risque groupés pour l'anxiété autour de 1.30–1.33 selon les hypothèses du modèle [27]. Dans une analyse de cohorte prospective sur le cancer colorectal, chaque augmentation de 1 écart-type des symptômes d'anxiété était associée à un risque de mortalité similaire 16 % plus élevé (IC à 95 % 1.05–1.29) [28].
Dans le même temps, toutes les cohortes ne trouvent pas d'effet indépendant spécifique à l'anxiété sur la mortalité par cancer après ajustement. Dans une étude en ambulatoire, la mortalité par cancer était prédite par le cancer métastatique, le sexe féminin et le diagnostic d'hépatite B, plutôt que par des mesures d'anxiété dans le résumé extrait [29]. Cela renforce la nécessité d'interpréter les associations anxiété–mortalité comme des corrélations pronostiques qui peuvent dépendre des covariables cliniques, du moment et du contexte de mesure [28, 29].
Comorbidité
Lorsque la dépression et l'anxiété coexistent, l'association avec la mortalité peut être plus forte que pour l'une ou l'autre condition seule. Dans une vaste analyse de cohorte de patientes atteintes d'un cancer du sein, le trouble dépressif et le trouble anxieux étaient chacun associés à une mortalité accrue (HR 1.26 et HR 1.14, respectivement), et leur cooccurrence augmentait encore le risque de mortalité (HR 1.38, IC à 95 % 1.24–1.54) [30]. Une méta-analyse distincte de patientes atteintes d'un cancer du sein a rapporté que la comorbidité de la dépression et de l'anxiété était associée à une mortalité toutes causes confondues plus élevée (1.34, IC à 95 % 1.24–1.45) et à une mortalité spécifique au cancer (1.45, IC à 95 % 1.11–1.90) [26].
Stress chronique et récurrence
Dans le cancer du sein, une revue systématique axée sur la récurrence a révélé que parmi les données des études de cohorte, les facteurs liés au stress psychologique (anxiété, dépression, hostilité) étaient « modérément liés » au risque de récurrence, tandis que la perte du partenaire entraînait des résultats opposés, et les facteurs de santé émotionnelle/mentale montraient des résultats contradictoires [31]. La même synthèse a rapporté qu'une méta-analyse issue d'essais contrôlés randomisés indiquait que les psychothérapies réduisaient le risque de récurrence (HR 0.52, IC à 95 % 0.33–0.84) [31]. Ces résultats sont compatibles avec la déclaration plus large selon laquelle la recherche sur le stress se concentre souvent sur la progression car les résultats sur l'incidence sont incohérents [32].
Isolement social et pronostic
L'isolement social et la solitude montrent des associations relativement cohérentes avec le pronostic et la mortalité dans les preuves fournies. Chez les patients cancéreux de la UK Biobank, l'isolement social était associé à un pronostic de cancer global plus sombre (HR 1.21, IC à 95 % 1.16–1.26), et la solitude a montré une association similaire (HR 1.18, IC à 95 % 1.11–1.25) [5]. Une méta-analyse a rapporté que la solitude/l'isolement social étaient associés à une mortalité toutes causes confondues accrue (HR 1.34, IC à 95 % 1.26–1.42) et à une mortalité spécifique au cancer (HR 1.11, IC à 95 % 1.02–1.21) [33]. Les preuves méta-analytiques de cohortes prospectives rapportent également une mortalité par cancer accrue avec l'isolement social (taille d'effet groupée 1.24, IC à 95 % 1.19–1.28) et avec la solitude (1.09, IC à 95 % 1.01–1.17) [6].
Cependant, il existe également des résultats nuls dans des contextes spécifiques, comme une cohorte de cancer du sein où l'isolement social n'était pas lié à la récurrence ou à la mortalité spécifique au cancer du sein dans les analyses ajustées de manière multivariée, malgré une mortalité toutes causes confondues et d'autres causes plus élevée chez les femmes socialement isolées [34]. Ces résultats mitigés s'alignent sur les affirmations selon lesquelles les mécanismes sont mal compris en raison de l'hétérogénéité conceptuelle et opérationnelle des constructions de relations sociales et des processus physiologiques [35].
Troubles mentaux liés au stress et survie au cancer
Chez les patientes atteintes d'un cancer du col de l'utérus en Suède, les troubles mentaux liés au stress et les événements de vie stressants (utilisés comme substituts du stress psychologique) étaient associés à un pronostic plus sombre. Les patientes exposées présentaient un risque accru de 31 % de mortalité spécifique au cancer, et l'association restait significative avec une élévation du risque de 25 % après ajustement pour de multiples caractéristiques cliniques [12]. Ce résultat fournit un exemple concret d'une exposition liée au stress corrélant avec la survie spécifique au cancer dans un site de cancer défini [12].
Soins de soutien et survie
Les preuves d'intervention dans l'ensemble de données fourni incluent un essai clinique randomisé de soins palliatifs dans le cancer du poumon non à petites cellules, dans lequel les patients recevant en moyenne quatre visites axées sur les préférences de réanimation, le contrôle de la douleur et la qualité de vie ont vécu plus longtemps que ceux recevant des soins anticancéreux standard (survie médiane 11.65 vs 8.9 mois ; P = .02) [36]. Cela n'isole pas la « réduction du stress » comme seul mécanisme, mais illustre que les interventions psychosociales/de soutien structurées peuvent corréler avec des différences de survie dans certains contextes cliniques [36].
Mécanismes biologiques
La littérature mécaniste résumée ici soutient la plausibilité biologique d'une modulation de la biologie tumorale liée au stress, en particulier pour la progression et les métastases. Les revues décrivent explicitement le stress chronique comme contribuant à la croissance, aux métastases et à la résistance thérapeutique via un déséquilibre hormonal, une suppression immunitaire et une inflammation chronique, et notent que la perturbation du microenvironnement tumoral facilite la progression maligne [2]. Une autre revue mécaniste cadre les preuves en affirmant que l'activation persistante de l'axe HPA et du système nerveux sympathique élève le cortisol et les catécholamines, ce qui peut altérer l'immunosurveillance, favoriser l'inflammation chronique et modifier les voies de signalisation cellulaire, tout en soulignant que le stress psychosocial n'est pas établi comme un cancérogène direct [3].
Axe HPA et signalisation des glucocorticoïdes
Les synthèses mécanistes affirment que les hormones de stress produites lors de l'activation de l'axe HPA et du système sympathique peuvent favoriser la tumorigenèse par de multiples mécanismes [9]. Une synthèse mécaniste affirme en outre que le stress chronique corrèle avec l'instabilité génétique et une capacité de réparation de l'ADN supprimée, et que le stress modifie l'expression génique dans le contrôle du cycle cellulaire, la réparation des dommages à l'ADN, les voies immunitaires et l'homéostasie du stress oxydatif [10].
Des preuves plus translationnelles lient le cortisol et les marqueurs de dommages oxydatifs de l'ADN au risque de cancer dans des populations spécifiques à risque génétique. Chez les porteurs de mutations BRCA, des taux plasmatiques de cortisol plus élevés ont été rapportés comme associés à un risque accru de cancer chez les femmes porteuses et à un risque accru de cancer de la prostate dans une cohorte masculine avec un cortisol plus élevé [37]. Le même travail affirme que l'8-OHdG urinaire (un biomarqueur des dommages oxydatifs de l'ADN) était corrélé au risque de cancer du sein et de la prostate, et rapporte que le cortisol favorise les dommages à l'ADN dans les cellules épithéliales mammaires normales et retarde la réparation de l'ADN dans un contexte de déficience en BRCA [37].
Des travaux précliniques lient également la signalisation des glucocorticoïdes à des programmes myéloïdes favorisant la tumeur. Une étude a identifié CXCL1 comme une chimiokine cruciale dans les macrophages associés aux tumeurs facilitant la formation de PMN d'une manière dépendante du récepteur des glucocorticoïdes et a conclu que l'élévation des glucocorticoïdes liée au stress peut renforcer la signalisation TAM/CXCL1 pour recruter des MDSC spléniques et favoriser la formation de PMN via CXCR2 [38]. Dans le même cadre expérimental, le knock-out de CXCR2 ou les expériences de transplantation ont altéré l'élévation des MDSC médiée par le stress, la formation de PMN et les métastases du cancer du sein [38].
Signalisation sympathique et voies bêta-adrénergiques
Le cas mécaniste pour la signalisation sympathique et adrénergique est résumé dans une revue affirmant que les récepteurs adrénergiques activés renforcent la prolifération et l'invasion, modifient l'activité du microenvironnement tumoral et régulent les interactions entre le cancer et son microenvironnement pour favoriser la progression tumorale [39]. Dans des modèles de cellules de carcinome ovarien humain, il a été rapporté que les catécholamines modulaient l'expression des gènes codant pour des facteurs angiogéniques tels que VEGF via les récepteurs bêta-adrénergiques sur les cellules tumorales, avec des effets médiés principalement par l'activation de la signalisation cAMP–PKA des cellules tumorales via le récepteur adrénergique bêta-2 [40].
Des analyses génomiques translationnelles proposent que les gènes sensibles au stress et liés au PTSD sont récurremment amplifiés dans le cancer du sein et se regroupent avec des régions oncogéniques à haut risque, soutenant un modèle dans lequel le stress chronique/PTSD et l'agressivité du cancer du sein s'intersectent par des voies moléculaires partagées liées au système neuroendocrinien et aux GPCR [41]. Cependant, le même travail génomique note que les mécanismes biologiques sous-jacents à cette interaction restent flous, soulignant que de telles associations génomiques ne remplacent pas la mesure directe des expositions psychologiques dans les cohortes prospectives [41].
Immunosurveillance et immunosuppression
Plusieurs sources mécanistes convergent vers l'immunosurveillance comme lien plausible entre le stress chronique et la biologie du cancer. Une revue affirme que l'immunosuppression induite par le stress peut réduire l'activité des cellules NK et la défense tumorale médiée par les lymphocytes T, facilitant potentiellement l'initiation et la progression tumorales [3]. Une autre synthèse mécaniste affirme que le stress psychiatrique chronique compromet l'immunosurveillance par une dysrégulation hormonale à médiation neuroendocrinienne qui altère la reconnaissance et l'élimination des cellules malignes [42]. Une autre revue note que le stress chronique provoque des changements dans la fonction immunitaire et la réponse inflammatoire et soutient que l'inflammation à long terme et le déclin de l'immunosurveillance sont impliqués dans la tumorigenèse [9].
Les données corrélatives humaines de l'ensemble fourni relient également les variables psychosociales aux médiateurs circulants pertinents pour la signalisation immunitaire et angiogénique : il est rapporté que le VEGF et l'IL-6 circulants sont corrélés à une détresse accrue et inversement liés au soutien social [40]. Bien que cela n'établisse pas de causalité, cela est cohérent avec les propositions mécanistes liant la signalisation liée au stress à l'angiogenèse favorisant la tumeur et aux environnements de cytokines [40].
Inflammation et signalisation des cytokines
Les voies liées à l'inflammation reviennent à travers les preuves mécanistes et cliniques résumées ici. Les sources mécanistes décrivent le stress chronique comme exacerbant l'inflammation et provoquant des troubles métaboliques qui augmentent la susceptibilité au cancer [43]. Une autre synthèse affirme que l'adversité psychosociale chronique accélère la progression tumorale par une altération mitochondriale induite par les ROS, une accumulation de dommages à l'ADN et des cascades inflammatoires [42]. Dans un contexte mécaniste de cancer gastrique, la reprogrammation épigénétique et métabolique induite par le stress est décrite comme amplifiant l'effet Warburg et agissant en synergie avec l'infection par Helicobacter pylori pour accélérer l'invasion tumorale [44].
Les preuves cliniques dans l'ensemble fourni lient le statut inflammatoire à la survie. Dans le cancer du poumon métastatique, la survie estimée était de 515 jours pour la cohorte et de 356 jours pour les patients présentant une inflammation élevée, une inflammation élevée étant associée à une survie plus faible (HR 2.85, IC à 95 % 1.856–4.388) ; la même analyse a rapporté une survie plus courte lorsque la dépression et une inflammation élevée étaient toutes deux présentes [45]. Chez les survivants du cancer, une analyse séparée suggère que les processus inflammatoires pourraient sous-tendre les liens entre la satisfaction vis-à-vis du soutien social et la mortalité, notant qu'une satisfaction plus élevée vis-à-vis du soutien social était associée à des taux plus bas de CRP, d'IL-6 et de TNF-α [46].
Dommages et réparation de l'ADN
Certaines synthèses mécanistes proposent que les médiateurs de stress peuvent influencer la réparation de l'ADN. Une synthèse affirme que les poussées de cortisol et de catécholamines peuvent réguler à la baisse les gènes de réparation de l'ADN tels que BRCA1 et entraver l'stabilité génomique, reliant la physiologie du stress aux voies de maintenance génomique [10]. En complément, des résultats expérimentaux ont rapporté que le cortisol favorise les dommages à l'ADN dans les cellules épithéliales mammaires normales et retarde la réparation de l'ADN dans un contexte de déficience en BRCA [37].
Biologie des télomères et sénescence cellulaire
L'ensemble de preuves fourni n'inclut pas de résultats quantitatifs spécifiques à la longueur des télomères ou à la sénescence, mais les synthèses au niveau des revues notent que les preuves pour le stress psychologique sont plus fortes pour la croissance/les métastases cancéreuses et le « vieillissement », ce qui est conceptuellement cohérent avec l'intérêt pour les mécanismes de vieillissement biologique liés au stress [1].
Voies médiées par le microbiote
Un thème émergent notable dans la littérature mécaniste fournie est le couplage stress–microbiote–métastase. Chez les patients atteints de cancer colorectal, le stress chronique était associé à une augmentation des métastases et à une altération du microbiote intestinal, en particulier une diminution de Bifidobacterium [47]. Dans les modèles de métastases du cancer colorectal et du sein, les souris exposées à un stress chronique ont montré une augmentation des métastases avec une réduction de l'abondance de Bifidobacterium [47]. La causalité au sein du modèle animal est soutenue par les résultats montrant que chez les souris axéniques, la promotion pro-métastatique disparaissait, tandis que la transplantation de microbiote fécal provenant de microbiotes liés au stress augmentait les métastases, et que le réapprovisionnement en Bifidobacterium contrait les effets pro-métastatiques [47].
Des détails mécanistes supplémentaires lient les glucocorticoïdes aux changements du microbiote : les glucocorticoïdes augmentaient après le stress, et l'injection intrapéritonéale de glucocorticoïdes diminuait l'abondance de Bifidobacterium, tandis que la métabolomique fécale révélait une augmentation de l'acide oléique qui pouvait être dégradé par l'oléate hydratase codée par Bifidobacterium ; la supplémentation en Bifidobacterium ou en bactéries porteuses d'oléate hydratase a contré les métastases tumorales dans le modèle [47].
Médiateurs comportementaux
La base de preuves fournie reconnaît les voies comportementales comme une explication candidate majeure pour expliquer pourquoi les expositions psychologiques s'associent aux résultats du cancer, mais elle comprend également des analyses de grande envergure suggérant que la médiation comportementale pourrait ne pas opérer par de simples effets d'interaction. Une synthèse conceptuelle de la solitude met en évidence trois « voies pré-pathologiques » — comportements de santé, réactivité excessive au stress et réparation/entretien physiologique inadéquat — par lesquelles la solitude pourrait influencer les résultats de santé [35]. La même ligne de travail souligne que les effets physiologiques de la solitude peuvent se manifester sur une longue période et que les mécanismes sont mal compris en raison d'un manque de spécificité conceptuelle et opérationnelle [35].
En termes de preuves empiriques liant les facteurs psychosociaux aux relations comportement–cancer, la méta-analyse de données individuelles de participants PSY-CA (437 827 participants à travers 22 cohortes) a rapporté qu'à travers 744 combinaisons de facteurs psychosociaux, de comportements de santé et de résultats de cancer, il n'y avait aucune preuve d'interaction, concluant que les facteurs psychosociaux ne modifiaient pas la relation comportement de santé–incidence du cancer et que les profils de risque comportementaux étaient similaires chez les personnes avec et sans stress psychosocial [48]. Cela n'exclut pas la médiation comportementale en termes absolus, mais cela suggère que, dans ce cadre, les expositions psychosociales n'ont pas systématiquement modifié la façon dont les comportements se traduisaient en incidence de cancer au niveau de la population [48].
Au niveau de la confusion et de la cooccurrence, plusieurs sources renforcent le fait que les comportements peuvent être des covariables importantes. Les travaux méta-analytiques dépression–cancer signalent explicitement le tabagisme et l'alcool comme des facteurs de confusion à prendre en compte [14], et l'analyse du consortium sur la tension au travail démontre un ajustement complet pour l'IMC, le tabagisme et la consommation d'alcool lors de l'estimation des associations stress–incidence du cancer [15]. Au sein des cohortes cliniques de cancer du sein, la détresse chronique a été associée au surpoids, ce qui fournit un exemple concret d'une exposition psychosociale corrélée à un facteur comportemental/métabolique pertinent pour le risque et les résultats du cancer [18].
Implications cliniques et interventions
Les implications cliniques les plus solidement soutenues par cet ensemble de données sont les suivantes :
- les interventions psychosociales peuvent améliorer les résultats rapportés par les patients ou les résultats cognitifs,
- certaines interventions de soins de soutien structurées ont montré des différences de survie dans des contextes spécifiques d'essais contrôlés randomisés (RCT), et
- la modulation des voies biologiques reste un domaine actif mais avec des preuves de biomarqueurs mitigées dans les essais.
Une revue méta-analytique des interventions spécifiques au stress a rapporté des effets bénéfiques sur la « cognition subjective » des patients mais des impacts incertains sur la fonction exécutive et sur plusieurs biomarqueurs (y compris des effets incertains sur le TNF-α et le cortisol matinal, aucun effet sur le cortisol à d'autres moments, et aucun effet sur l'IL-10, l'IL-8, l'IL-6, l'IL-1 ou la CRP), tout en notant des résultats incohérents et une puissance limitée due à de petits échantillons [49]. Ce schéma suggère que les bénéfices psychologiques peuvent être démontrés de manière plus robuste que les changements de biomarqueurs en aval dans les essais d'intervention existants au sein des preuves extraites [49].
Dans la prévention de la récurrence du cancer du sein, une méta-analyse issue de RCT a rapporté que les psychothérapies réduisaient le risque de récurrence (HR 0.52, IC à 95 % 0.33–0.84), malgré des preuves d'observation plus larges et mitigées sur les facteurs de santé émotionnelle/mentale [31]. La présence d'une estimation issue de RCT soutient la plausibilité de contributions psychosociales modifiables à au moins certains résultats, même si le mécanisme et la généralisabilité nécessitent une évaluation plus approfondie [16, 31].
En soins oncologiques de soutien, un essai clinique randomisé sur les soins palliatifs pour le cancer du poumon non à petites cellules a rapporté une survie médiane plus longue dans le groupe d'intervention (11.65 vs 8.9 mois ; P = .02), avec des visites axées sur la qualité de vie et les préférences de soins, illustrant que les soins psychosociaux/de soutien structurés peuvent être associés à des avantages de survie dans certains contextes [36]. L'ensemble de données note également explicitement la nécessité de nouvelles études d'intervention randomisées pour tester les hypothèses causales sur le soutien social et les réseaux sociaux dans la mortalité par cancer, ce qui s'aligne sur le thème général selon lequel les associations d'observation nécessitent une confirmation expérimentale lorsque cela est possible [50].
Mécaniquement, la signalisation bêta-adrénergique et les voies liées aux glucocorticoïdes sont décrites comme favorisant la tumeur dans les revues et les systèmes expérimentaux (par exemple, les catécholamines augmentant les programmes géniques VEGF via les récepteurs bêta-adrénergiques et la signalisation cAMP–PKA ; les programmes TAM/CXCL1 dépendant du récepteur des glucocorticoïdes recrutant des MDSC), ce qui justifie l'exploration de stratégies d'appoint ciblant ces voies, tout en notant que les preuves de taille d'effet clinique pour la modulation pharmacologique ne sont pas fournies dans les extraits extraits [38, 40].
Ce que les preuves ne soutiennent PAS
Un thème récurrent dans les sources fournies est que les preuves ne justifient pas l'affirmation selon laquelle l'état psychologique est un cancérogène direct de la même manière que les expositions cancérogènes établies. Une revue mécaniste affirme explicitement que les preuves actuelles n'établissent pas le stress psychosocial comme un cancérogène direct, même en soutenant son rôle de modulateur biologique et comportemental du développement et de la progression des tumeurs [3]. Une synthèse au niveau de la revue note de même que les articles de revue publiés précédemment n'ont pas montré de preuves cohérentes pour une association entre le risque de cancer et le stress psychologique [1].
Ces conclusions contredisent directement les récits pseudo-scientifiques courants ou chargés de morale tels que « vous avez causé votre cancer en pensant mal » ou « une attitude positive guérit le cancer », car l'inférence la mieux étayée dans le matériel fourni est une modulation de la progression et des résultats plutôt qu'une causalité directe de l'initiation du cancer [1, 3]. Le même corps de preuves souligne également pourquoi les récits axés sur la culpabilité sont scientifiquement et cliniquement problématiques : l'humeur et les symptômes de stress peuvent être des conséquences de la progression de la maladie et du fardeau du traitement, compliquant l'interprétation causale et rendant les modèles simples de blâme intenables [4, 13].
Enfin, même là où des associations existent, les tailles d'effet sont souvent modestes et hétérogènes — comme les modestes associations groupées de la dépression et de l'anxiété avec l'incidence et la mortalité [4], ou la plage de HR autour de 1.1–1.3 pour l'isolement social/la solitude et le pronostic/la mortalité dans les cohortes et les méta-analyses [5, 6] — ce qui n'est pas compatible avec les affirmations selon lesquelles les facteurs psychologiques dominent la causalité du cancer ou que les interventions psychologiques seules peuvent se substituer aux thérapies oncologiques fondées sur des preuves [4, 5].
Conclusions
En synthétisant les preuves épidémiologiques et mécanistes fournies, la conclusion la plus défendable est que l'état psychologique est peu susceptible d'être une cause directe du cancer en général, mais peut contribuer à la progression du cancer, aux métastases et à la survie par des voies neuroendocriniennes, immunitaires, inflammatoires, microenvironnementales et comportementales. Les synthèses au niveau des revues affirment que les preuves sont incohérentes pour le stress psychologique et le risque de cancer, mais plus solides pour le stress chronique dans la croissance/les métastases cancéreuses et les processus liés au vieillissement [1]. Les revues mécanistes soulignent en outre l'activation persistante de l'axe HPA et du système sympathique avec une élévation du cortisol et des catécholamines comme une voie plausible vers une altération de l'immunosurveillance, une inflammation chronique et une signalisation modifiée [3], tout en soulignant que le stress n'est pas établi comme un cancérogène direct et qu'il est préférable de le considérer comme un modulateur [3].
Chez l'humain, des associations existent mais varient selon l'exposition et le site du cancer. La dépression et l'anxiété montrent une incidence du cancer modestement accrue (RR ajusté 1.13) et une mortalité plus défavorable chez les patients cancéreux (RR 1.21 pour la mortalité spécifique au cancer ; RR 1.24 pour la mortalité toutes causes confondues chez les patients) dans les preuves de cohortes groupées [4]. L'isolement social et la solitude montrent des associations relativement cohérentes avec un pronostic plus sombre et une mortalité plus élevée (par exemple, HR 1.21 pour le pronostic ; effet de mortalité par cancer groupé 1.24 pour l'isolement social) [5, 6]. Le PTSD montre des résultats principalement nuls pour l'incidence globale du cancer avec certains signaux spécifiques au site tels que l'élévation du risque de cancer de l'ovaire (par exemple, HR 2.10, avec atténuation après ajustement des covariables) [7, 8].
Le message clinique n'est donc pas que « l'esprit cause le cancer », mais que le bien-être psychologique et le soutien social peuvent importer pour la qualité de vie et peuvent influencer les résultats cliniques, le rôle le plus soutenu étant celui de modulateur de la progression et de la survie plutôt que de cause universelle d'initiation [1, 3, 5]. Les interventions montrent des bénéfices plus cohérents pour les résultats rapportés par les patients que pour les changements de biomarqueurs, certains contextes de RCT suggérant des impacts potentiels sur la survie ou un risque de récurrence réduit, mais avec des limitations liées aux petits échantillons et une incertitude sur les biomarqueurs soulignant la nécessité d'essais plus robustes et d'une inférence causale prudente [31, 36, 49].
Points clés
- La base de preuves résumée ici soutient plusieurs conclusions calibrées.
- Les synthèses au niveau des revues indiquent l'absence de preuves cohérentes liant le stress psychologique au risque global de cancer, tandis que les preuves sont plus solides pour le stress chronique dans la croissance et les métastases cancéreuses [1].
- La dépression et l'anxiété montrent des associations groupées modestes avec une incidence de cancer plus élevée et des résultats de mortalité plus défavorables chez les patients cancéreux (par exemple, RR ajusté 1.13 pour l'incidence ; RR 1.21 pour la mortalité spécifique au cancer ; RR 1.24 pour la mortalité toutes causes confondues chez les patients) [4].
- L'isolement social et la solitude montrent des associations pronostiques cohérentes, notamment un pronostic plus sombre (HR 1.21) et une mortalité par cancer groupée plus élevée (taille d'effet 1.24 pour l'isolement social) [5, 6].
- Le PTSD montre des preuves mitigées, avec des associations nulles pour le risque global de cancer dans certaines études de grande envergure (SIR 1.0) parallèlement à des signaux spécifiques au site tels que le cancer de l'ovaire (par exemple, HR 2.10, atténué après ajustement) [7, 8].
- Les preuves mécanistes soutiennent la plausibilité biologique via l'activation soutenue du système de stress et les effets immunitaires et inflammatoires en aval, y compris la réduction des défenses des cellules NK/T et l'inflammation chronique sous l'effet de taux élevés de cortisol/catécholamines [3].
- Les preuves d'intervention suggèrent que les programmes psychosociaux peuvent améliorer les résultats subjectifs, tandis que les effets sur les biomarqueurs peuvent être incertains ou nuls dans les synthèses méta-analytiques, et certaines interventions structurées de soutien/palliatives ont montré des différences de survie dans des contextes de RCT [36, 49].
- Les preuves ne soutiennent pas les affirmations basées sur la culpabilité ou déterministes (par exemple, « vos pensées ont causé votre cancer ») ; le cadre le plus conforme aux preuves est celui de facteurs psychologiques agissant comme des modulateurs, et non comme des cancérogènes directs, la causalité inverse et l'hétérogénéité compliquant les affirmations causales [3, 4, 13].
