Özet
Psikolojik durumun kansere neden olup olamayacağı ile kanser biyolojisini modüle edip edemeyeceği sorusu; epidemiyoloji, klinik onkoloji ve mekanistik psikonöroimmünoloji alanlarında incelenmiş ve sonlanım noktası ile çalışma tasarımına bağlı olarak farklı sonuçlara ulaşılmıştır. İnceleme düzeyindeki özetler, genel kanser insidansı için kanıtların tutarsız olduğunu vurgularken; kronik strese maruz kalma altında kanser büyümesi, metastazı ve ilgili biyolojik yollar üzerindeki etkiler için kanıtların daha güçlü ve tutarlı olduğunu belirtmektedir[1–3]. Spesifik maruziyetler genelinde, depresyon ve anksiyete, meta-analitik olarak kanser insidansında mütevazı bir artışla ve kanser hastalarında daha kötü mortalite sonuçlarıyla ilişkilendirilmiştir (örneğin, insidans için düzeltilmiş RR 1.13; kansere özgü mortalite için RR 1.21; hastalarda tüm nedenlere bağlı mortalite için RR 1.24)[4]. Sosyal izolasyon ve yalnızlık, daha kötü prognoz ve daha yüksek mortalite ile nispeten tutarlı ilişkiler göstermektedir (örneğin, prognoz için HR 1.21; prospektif kohortlarda sosyal izolasyon için birleşik kanser mortalite etkisi ~1.24)[5, 6]. PTSD kanıtları karışıktır: Birkaç geniş kapsamlı çalışma genel olarak sıfır ilişki bildirirken, bazı bölgeye özgü sinyaller (özellikle over kanseri) yüksek risk göstermektedir (örneğin, bir kohort analizinde HR 2.10)[7, 8]. Mekanistik sentezler, kronik stres sistemlerinin (HPA aksı ve sempatik aktivasyon) immün sürveyans, enflamasyon, anjiyogenez, DNA hasarı/onarımı ve tümör mikroçevresini şekillendirebileceği makul yolaklar üzerinde birleşmektedir[3, 9, 10]. Sunulan literatürdeki en kanıta dayalı sonuç, psikolojik durumun doğrudan bir karsinojen olarak kanıtlanmadığı, ancak etki büyüklükleri tipik olarak mütevazı ve bağlama bağlı olmak kaydıyla, kanser progresyonu ve sonuçlarının biyolojik ve davranışsal bir modülatörü olarak hareket edebileceğidir[1, 3, 11].
Giriş
Duyguların ve “sosyal dünyanın” kanseri etkileyebileceği fikri tıp ve kamuoyunda uzun süredir yer almaktadır, ancak modern bilimsel yaklaşımlar bunu genellikle “psikojenik karsinogenez” sorusu, yani sürdürülen stres tepkisi aktivasyonunun tümör biyolojisini etkileyip etkileyemeyeceği şeklinde tartışmalı bir konu olarak çerçevelemektedir[3]. Güncel incelemeler, önceki derlemelerin psikolojik stres ile genel kanser riski arasında tutarlı bir bağlantı göstermediğini belirtirken, kanser büyümesi, metastazı ve hatta “yaşlanma” süreçlerinde kronik stres için daha güçlü kanıtlara dikkat çekerek bu gerilimi yansıtmaktadır[1].
Bu incelemede, “psikolojik durum”, kohort çalışmalarında ve meta-analizlerde operasyonel hale getirildiği üzere kronik psikolojik stres, depresyon, anksiyete, PTSD, yas/önemli yaşam olayları ve sosyal izolasyon veya yalnızlık gibi maruziyetleri kapsayan bir çatı terim olarak kullanılmaktadır[4, 5, 7, 12]. “Kanser gelişimi”, (1) insidans (yeni kanser teşhisleri) ve (2) metastaz, nüks, sağkalım ve mortalite gibi progresyon ve sonuçlar olarak ikiye ayrılmıştır, çünkü kanıt modelleri bu sonlanım noktaları arasında farklılık göstermektedir[1, 11]. Mekanistik bölümler, sunulan kaynaklarda defalarca atıfta bulunulan yolaklara —HPA aksı ve sempatik sinyalleşme, immün sürveyans ve enflamatuar sitokinler, tümör mikroçevresi değişiklikleri ve DNA hasarı/onarımı etkileri— odaklanırken, kanıtların insan kohortlarında nicelleştirilmek yerine öncelikle preklinik veya anlatısal olduğu yerleri not etmektedir[3, 10].
Nedensellik ve metodolojik zorluklar üzerine bir not
Çeşitli kaynaklar, psikososyal faktörler ile kanser sonuçları arasındaki ilişkilerin dikkatle yorumlanması gerektiği konusunda açıkça uyarıda bulunmaktadır, çünkü gözlemsel bulgular ters nedensellik ve heterojeniteye karşı savunmasızdır. Örneğin, bir meta-analitik sentez, depresyon ve anksiyetenin etiyolojik ve prognostik önemi olabileceğini ancak dahil edilen çalışmalarda “potansiyel bir ters nedensellik” ve “önemli heterojenite” olduğunu belirtmektedir[4]. Benzer şekilde başka bir derleme, hastalık progresyonunun ruh halini etkileyebilmesi ve bazı kanser/tedavi semptomlarının depresyonu taklit etmesi nedeniyle depresyonun etkisini kanser progresyonundan ayırt etmenin zor olduğunu vurgulamaktadır[13].
Zihinsel sağlıkla birlikte değişen sağlık davranışları da dahil olmak üzere, kalıntı karıştırıcı faktörler kanıt tabanında vurgulanmaktadır. Depresyon ve kanser üzerine yapılan bir meta-analiz, sigara kullanımı ve alkol kullanımı/istismarı gibi karıştırıcı faktörlerin gelecekteki çalışmalarda “dikkate alınması gerektiğini” belirtmektedir[14]. Aksine, büyük prospektif analizler bazen kapsamlı düzeltmeler uygulamaktadır; iş gerginliği ve kanser üzerine yapılan bireysel katılımcı verisi analizi; yaş, cinsiyet, sosyoekonomik durum, BMI, sigara ve alkol alımı için düzeltme yapmış, ancak yine de iş gerginliği ile genel kanser riski arasında hiçbir ilişki bulamamıştır (HR 0.97, 95% CI 0.90–1.04)[15].
Yayın yanlılığı ve çalışmalar arası heterojenite, stres-kanser literatüründe açıkça belirtilmektedir. Birçok çalışmayı kapsayan geniş bir meta-analitik sentez, stresle ilişkili psikososyal faktörler ile kanser insidansı ve sağkalımı arasında ilişkiler bildirmekte ancak aynı zamanda “yayın yanlılığı kanıtı” olduğunu belirtmekte ve yorumlamada dikkatli olunmasını önermektedir[11]. Başka bir inceleme, metodolojik heterojenite göz önüne alındığında, bir meta-analizin yokluğunda sonuçların “yorumlanmasının zor” olabileceğini ve şans faktörünün “dışlanmasının zor” olduğunu not etmektedir[16]. Kantitatif olarak, depresyonla ilgili birleşik analizlerde büyük heterojenite belgelenmiştir (örneğin, %56–98 aralığı)[17], bu da tahmini etkilerin maruziyet tanımı, zamanlama, kanser bölgesi ve analitik seçimlere göre önemli ölçüde değişebileceğinin altını çizmektedir[16, 17].
Kanser insidansı
Sunulan kaynaklar genelinde merkezi model, genel kanser insidansının psikolojik maruziyetlerle heterojen ilişkiler göstermesi, buna karşın bazen bölgeye özgü sinyallerin ortaya çıkmasıdır (örneğin, PTSD’de over kanseri; düşük stres direnci kohortlarında karaciğer/akciğer kanseri; yas sonrası serviks kanseri sonuçları). İnceleme düzeyindeki özetler, kanser riski ve psikolojik stres için kanıtların tutarlı olmadığını açıkça belirtmektedir[1].
Kronik stres
Bazı meta-analitik epidemiyolojik özetler, yüksek psikolojik stres ile ilişkili artmış insidans bildirmektedir. Bir sentez, istatistiksel bir meta-analizin “yüksek psikolojik stres yaşayan bireyler arasında %35 daha yüksek kanser insidansı” ortaya koyduğunu belirtmektedir[10]. Birçok çalışmayı kapsayan başka bir geniş sentez, stresle ilişkili psikososyal faktörlerin başlangıçta sağlıklı popülasyonlarda daha yüksek kanser insidansı ile ilişkili olduğunu bildirmektedir (P = 0.005)[11].
Aynı zamanda, spesifik iş stresi yapılarını kullanan geniş kapsamlı prospektif kanıtlar sonuçsuz kalabilmektedir. Bir Avrupa bireysel katılımcı verisi analizinde (116,900 katılımcı), yüksek iş gerginliği, birden fazla karıştırıcı faktör düzeltildikten sonra genel kanser riski ile ilişkilendirilmemiş (HR 0.97, 95% CI 0.90–1.04) ve benzer şekilde kolorektal, akciğer, meme veya prostat kanserleri ile de hiçbir ilişki göstermemiştir (bölgeye özgü HR’ler 1’e yakın ve güven aralıkları sıfırı kapsamaktadır)[15]. Bu karşıtlık şunu göstermektedir: (1) “stres” tek bir maruziyet değildir ve (2) ilişkiler, stresin kronik psikososyal olumsuzluk, yaşam olayları, depresif/anksiyete semptomatolojisi veya işle ilgili iş gerginliği olarak kavramsallaştırılmasına bağlı olarak farklılık gösterebilir[15, 16].
Meme kanseri odaklı gözlemsel çalışmalardaki kanıtlar karışıktır ve genelleştirilmiş bir insidans etkisinden ziyade tümör alt tipi veya konakçı faktör modellerini yansıtıyor olabilir. Bir çalışmada, stresli kadınların “önemli bir oranda agresif meme kanseri alt tipine” (HER2-amplifiye) sahip olduğu bildirilmiş ve yazarlar “immün sürveyans kaybı” ile bir bağlantı önermişlerdir[18]. Aynı veri seti, kronik distresi olan kadınların kontrollere kıyasla önemli ölçüde aşırı kilolu olduğunu bildirmiş, bu da hem stres hem de kanser riski ile korele olabilen olası bir davranışsal veya metabolik yolağa işaret etmiştir[18].
Depresyon ve anksiyete
Birleşik kohort kanıtları düzeyinde, depresyon ve anksiyete kanser insidansında mütevazı bir artışla ilişkilidir. Bir kohort meta-analizi, depresyon ve anksiyetenin daha yüksek kanser insidansı ile ilişkili olduğunu bildirmektedir (düzeltilmiş RR 1.13, 95% CI 1.06–1.19)[4]. İncelemelerin hızlı bir incelemesi de benzer şekilde, genel popülasyonlarda psikolojik stres, depresyon veya anksiyete ile kanser insidansı arasındaki ilişki için tutarlı kanıtlar olduğu sonucuna varmaktadır[19].
Ancak, depresyon odaklı kanıtlar içinde bölgeye özgü bulgular farklılık gösterebilir. Bir meta-analiz, depresyonun genel kanser riski (RR 1.15, 95% CI 1.09–1.22) ve karaciğer kanseri (RR 1.20, 95% CI 1.01–1.43) ile akciğer kanseri (RR 1.33, 95% CI 1.04–1.72) ile ilişkili olduğunu bildirmiş, ancak meme, prostat veya kolorektal/kolon kanseri için anlamlı bir ilişki bulamamıştır[14]. Bu karışık bölge modelleri, stres ve insidans konusundaki epidemiyolojik ve klinik çalışma sonuçlarının çelişkili olabileceğine dair daha geniş ifadelerle uyumludur[20].
PTSD
PTSD, genel ve bölgeye özgü çıkarımların birbirinden ayrıldığı bir örnektir. Geniş bir kohort tabanlı analizde, tüm kanserler için SIR = 1.0 (95% CI 0.88–1.2) dahil olmak üzere, incelenen hemen hemen tüm kanserler ile PTSD arasında sıfır ilişki bulunmuştur[7]. Başka bir çalışma benzer şekilde, akciğer, meme, prostat ve kolorektal kanserler için PTSD ile bölgeye özgü kanser riski arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki olmadığını bildirmiştir (OR’ler 1’e yakın ve güven aralıkları sıfırı içermektedir)[21].
Buna karşılık, bazı PTSD çalışmaları over kanseri için artmış risk önermektedir. Bir meta-analitik ifade, PTSD’li kadınların kontrollere göre daha yüksek over kanseri riski ile ilişkili olduğunu bildirmektedir[22]. Nurses’ Health Study II analizinde, yüksek PTSD semptomları olan kadınlar, travmaya maruz kalmayan kadınlara kıyasla yaklaşık iki kat daha fazla over kanseri riskine sahipti (yaşa göre düzeltilmiş HR 2.10, 95% CI 1.12–3.95); sağlık ve over kanseri risk faktörleri için düzeltme yapıldıktan sonra bu risk azalmıştır (HR 1.86, 95% CI 0.98–3.51)[8]. Bu model, PTSD-kanser bağlantısının eğer varsa kanser türüne bağlı olabileceği ve bölgeler arasında tek tip olmayabileceği sonucuyla tutarlıdır[7, 22].
Sosyal izolasyon ve yalnızlık
Burada özetlenen kanıtlar, izolasyon/yalnızlık ve prognoz için insidansa kıyasla daha güçlüdür, ancak bazı insidans sinyalleri düzeltmelere duyarlı görünmektedir. Bir Finlandiya kohort analizinde sosyal izolasyon, “yaşam tarzı, diyet veya Depresyon Ölçeği için düzeltme yapıldığında hariç” toplam kanser insidansı ile ilişkili bulunmuştur; bu da insidans ilişkisinin bazı veri setlerinde ölçülen kovaryantlar tarafından büyük ölçüde açıklanabileceğini (veya maskelenebileceğini) göstermektedir[23]. Düzeltmeye yönelik bu duyarlılık, izolasyon bir maruziyet olarak kullanıldığında yaşam tarzı ve depresif semptomlar tarafından kaynaklanan kalıntı karıştırıcı faktörlerle ilgili daha geniş endişelerle uyumludur[23].
Yas ve önemli yaşam olayları
Bu veri setindeki kanıtlar, yası “son derece stresli bir yaşam olayı” olarak inceleyen İsveç merkezli geniş bir kayıt çalışmasını içermektedir. Çalışma, bir aile üyesinin ölümü nedeniyle kaybedilmesinin serviks kanseri riskini artırıp artırmadığını değerlendirmiştir[12]. İsveç Ulusal Servikal Tarama Kaydı (1969–2011) kullanılarak yapılan eşleştirilmiş vaka-kontrol analizleri, kaybın anormal sitoloji, in situ serviks kanseri ve invaziv serviks kanseri riskindeki artışlarla “sürekli olarak ilişkili” olduğunu bulmuştur[12]. Aynı çalışma, kaybın yüksek viral yük ve tekrarlayan enfeksiyonlar dahil olmak üzere HPV16 enfeksiyonu ile ve serviks kanseri olmayan kadınlar arasında yüksek riskli HPV enfeksiyonları ile pozitif yönde ilişkili olduğunu bildirmiştir[12].
Psikososyal faktörler ve meme kanseri üzerine odaklanan daha geniş bir derlemede, yedi gözlemsel çalışma; şiddetli yaşam olayları, anksiyete, depresyon, yetersiz sosyal destek algısı veya kaçıngan başa çıkmanın meme kanseri riski ile anlamlı şekilde ilişkili olduğunu bildirmiştir[1]. Aynı derleme, diğer kanser türleri için 11 çalışmanın stresli yaşam olaylarıyla birlikte artan risk gözlemlediğini ve iki çalışmanın artan mortalite veya azalan tedavi uyumu bildirdiğini aktarmıştır[1].
Kişilik tipleri
Bazı gözlemsel çerçeveler tarihsel olarak başa çıkma stilleri dahil olmak üzere kişilikle ilgili yapılara odaklanmıştır. Burada özetlenen kanıtlar dahilinde, en doğrudan ilgili unsurlar başa çıkma ve destek algıları üzerindeki bulgulardır; örneğin, kaçıngan başa çıkma ve yetersiz algılanan sosyal destek, gözlemsel çalışmalarda meme kanseri riski ile ilişkili psikososyal faktörler arasındaydı[1]. Aynı zamanda, psikolojik stres ile kanser riski arasındaki ilişkilerin tutarsız olduğu şeklindeki daha geniş inceleme düzeyi sonucu, kanser başlangıcı için herhangi bir tekil “kişilik tipi” açıklaması konusunda dikkatli olunmasını önermektedir[1].
Özet tablo
Aşağıdaki tablo, sunulan kaynaklardan seçilen insidansla ilgili kantitatif bulguları özetlemekte ve etki tahminlerinin maruziyet tanımına ve kanser bölgesine göre değiştiğini vurgulamaktadır.
Kanser progresyonu, metastaz ve sağkalım
Sunulan literatür genelinde kanıtlar, progresyon ve sonuçlar için başlangıca kıyasla daha tutarlı görünmektedir; bu durum, kanser büyümesi ve metastazında kronik psikolojik stres için genel kanser riskine kıyasla daha güçlü kanıtların mevcut olduğunu belirten inceleme ifadelerini yansıtmaktadır[1]. Geniş sentezler, stresle ilişkili psikososyal faktörlerin yalnızca insidansla değil, aynı zamanda kanser hastaları arasında daha kötü sağkalım (P < 0.001) ve daha yüksek kanser mortalitesi (P < 0.001) ile ilişkili olduğunu bildirmektedir[11]. Mekanistik derlemeler de benzer şekilde kronik stresin; hormonal dengesizlik, immün süpresyon ve tümör mikroçevresinin bozulması dahil kronik enflamasyon yoluyla kanser büyümesine, metastaza ve tedavi direncine katkıda bulunduğunu savunmaktadır[2].
Depresyon
Depresyon, kanser hastalarında defalarca daha kötü sonuçlarla, özellikle de mortalite ile ilişkilendirilmiştir. Bir meta-analitik sentez, depresyonun kanser hastalarında mortalite üzerindeki etkisi için OR 1.281 (CI 1.077–1.523) ve HR 1.095 (CI 1.027–1.167) ile “bazı destekler” bildirirken, aynı analizde progresyon üzerindeki bir etkiyi desteklememiştir (örneğin, OR 1.043; HR 1.038, sıfıra yakın güven sınırları ile)[24]. Birden fazla çalışmanın başka bir derlemesi, depresyonun ana kanser türlerinin her birinde artan kanser mortalitesi ile ilişkili olduğunu belirtmekte[25] ve alıntılanan tahminlerde özellikle akciğer ve prostat kanseri hastalarında yüksek riskler bildirmektedir (örneğin sırasıyla %59 daha yüksek risk ve %74 daha yüksek risk)[25].
Anksiyete
Anksiyete de benzer şekilde çeşitli meta-analitik ve kohort bulgularında daha kötü sonuçlarla bağlantılıdır, ancak sonuç spesifikliği önem taşımaktadır. Meme kanserinde bir meta-analiz, anksiyetenin nüks (1.17, 95% CI 1.02–1.34) ve tüm nedenlere bağlı mortalite (1.13, 95% CI 1.07–1.19) ile ilişkili olduğunu, ancak kansere özgü mortalite (1.05, 95% CI 0.82–1.35) ile ilişkili olmadığını bildirmiştir[26]. Kolorektal kanser bağlamlarında, bir meta-analizdeki birleşik tahminler, anksiyete için mütevazı bir birleşik olasılık oranı (OR 1.07, 95% CI 1.05–1.10) ve model varsayımlarına bağlı olarak anksiyete için 1.30–1.33 civarında birleşik tehlike oranları bildirmiştir[27]. Prospektif bir kolorektal kanser kohort analizinde, anksiyete semptomlarındaki her 1 standart sapma artış, benzer bir %16 daha yüksek mortalite riski (95% CI 1.05–1.29) ile ilişkilendirilmiştir[28].
Aynı zamanda, tüm kohortlar düzeltme yapıldıktan sonra kanser mortalitesi üzerinde anksiyeteye özgü bağımsız bir etki bulamamaktadır. Bir ayakta tedavi çalışmasında, kanser mortalitesi anksiyete ölçümleri yerine; metastatik kanser, kadın cinsiyeti ve Hepatit B teşhisi ile öngörülmüştür[29]. Bu durum, anksiyete-mortalite ilişkilerinin klinik kovaryantlara, zamanlamaya ve ölçüm bağlamına bağlı olabilen prognostik korelasyonlar olarak yorumlanması gerekliliğini pekiştirmektedir[28, 29].
Komorbidite
Depresyon ve anksiyete birlikte görüldüğünde, mortalite ile olan ilişki her iki durumun tek başına olduğundan daha güçlü olabilir. Meme kanseri hastalarının geniş bir kohort analizinde, depresyon bozukluğu ve anksiyete bozukluğunun her biri artan mortalite ile ilişkiliydi (sırasıyla HR 1.26 ve HR 1.14) ve bunların birlikte görülmesi mortalite riskini daha da artırmıştır (HR 1.38, 95% CI 1.24–1.54)[30]. Meme kanseri hastalarının ayrı bir meta-analizi, depresyon ve anksiyete komorbiditesinin daha yüksek tüm nedenlere bağlı mortalite (1.34, 95% CI 1.24–1.45) ve kansere özgü mortalite (1.45, 95% CI 1.11–1.90) ile ilişkili olduğunu bildirmiştir[26].
Kronik stres ve nüks
Meme kanserinde nüks odaklı sistematik bir inceleme, kohort çalışması veri noktaları arasında psikolojik stresle ilgili faktörlerin (anksiyete, depresyon, düşmanlık) nüks riski ile “orta derecede ilişkili” olduğunu bulurken, partner kaybının zıt sonuçlara yol açtığını ve duygusal/zihinsel sağlık faktörlerinin çelişkili sonuçlar gösterdiğini saptamıştır[31]. Aynı sentez, RCT türevli bir meta-analizin psikoterapilerin nüks riskini azalttığını (HR 0.52, 95% CI 0.33–0.84) gösterdiğini bildirmiştir[31]. Bu bulgular, stres araştırmalarının genellikle progresyona odaklandığı, çünkü insidans bulgularının tutarsız olduğu şeklindeki daha geniş ifadeyle uyumludur[32].
Sosyal izolasyon ve prognoz
Sosyal izolasyon ve yalnızlık, sunulan kanıtlarda prognoz ve mortalite ile nispeten tutarlı ilişkiler göstermektedir. UK Biobank kanser hastalarında sosyal izolasyon, genel olarak daha kötü kanser prognozu (HR 1.21, 95% CI 1.16–1.26) ile ilişkilendirilmiş ve yalnızlık benzer bir ilişki göstermiştir (HR 1.18, 95% CI 1.11–1.25)[5]. Bir meta-analiz, yalnızlık/sosyal izolasyonun artan tüm nedenlere bağlı mortalite (HR 1.34, 95% CI 1.26–1.42) ve kansere özgü mortalite (HR 1.11, 95% CI 1.02–1.21) ile ilişkili olduğunu bildirmiştir[33]. Prospektif-kohort meta-analitik kanıtlar ayrıca sosyal izolasyon (birleşik etki büyüklüğü 1.24, 95% CI 1.19–1.28) ve yalnızlık (1.09, 95% CI 1.01–1.17) ile artan kanser mortalitesi bildirmektedir[6].
Bununla birlikte, sosyal olarak izole edilmiş kadınlarda daha yüksek tüm nedenlere bağlı ve diğer nedenlere bağlı mortalite gösterilmesine rağmen, çok değişkenli düzeltilmiş analizlerde sosyal izolasyonun nüks veya meme kanserine özgü mortalite ile ilişkisiz olduğu bir meme kanseri kohortu gibi spesifik ortamlarda sıfır sonuçlar da mevcuttur[34]. Bu karışık bulgular, sosyal ilişki yapıları ve fizyolojik süreçlerdeki kavramsal ve operasyonel heterojenite nedeniyle mekanizmaların tam olarak anlaşılamadığı yönündeki ifadelerle uyumludur[35].
Stresle ilişkili zihinsel bozukluklar ve kanser sağkalımı
İsveç’teki serviks kanseri hastalarında, stresle ilişkili zihinsel bozukluklar ve stresli yaşam olayları (psikolojik stres için vekil olarak kullanılmıştır) daha kötü prognoz ile ilişkilendirilmiştir. Maruz kalan hastaların kansere özgü mortalite riski %31 artmış ve ilişki, çoklu klinik özellikler için düzeltme yapıldıktan sonra %25 risk artışıyla anlamlılığını korumuştur[12]. Bu bulgu, tanımlanmış bir kanser bölgesinde kansere özgü sağkalım ile korele olan stres bağlantılı bir maruziyetin somut bir örneğini sunmaktadır[12].
Destekleyici bakım ve sağkalım
Sunulan veri setindeki müdahale kanıtları, küçük hücreli dışı akciğer kanserinde palyatif bakım üzerine yapılan randomize bir klinik çalışmayı içermektedir; bu çalışmada resüsitasyon tercihleri, ağrı kontrolü ve yaşam kalitesine odaklanan ortalama dört ziyaret alan hastalar, standart antikanser tedavisi alanlara göre daha uzun yaşamıştır (medyan sağkalım 11.65’e karşı 8.9 ay; P = .02)[36]. Bu durum, tek mekanizma olarak “stres azaltmayı” izole etmez ancak yapılandırılmış psikososyal/destekleyici müdahalelerin bazı klinik bağlamlarda sağkalım farklılıkları ile korele olabileceğini göstermektedir[36].
Biyolojik mekanizmalar
Burada özetlenen mekanistik literatür, tümör biyolojisinin stresle ilişkili modülasyonu için, özellikle progresyon ve metastaz açısından biyolojik makuliyeti desteklemektedir. Derlemeler, kronik stresi hormonal dengesizlik, immün süpresyon ve kronik enflamasyon yoluyla büyüme, metastaz ve tedavi direncine katkıda bulunuyor olarak açıkça tanımlamakta ve tümör mikroçevresinin bozulmasının malign progresyonu kolaylaştırdığını belirtmektedir[2]. Başka bir mekanistik derleme, kanıtları; HPA aksı ve sempatik sinir sisteminin sürekli aktivasyonunun kortizol ve katekolaminleri yükselttiğini, bunun da immün sürveyansı bozabileceğini, kronik enflamasyonu teşvik edebileceğini ve hücresel sinyal yollarını değiştirebileceğini belirterek çerçevelemekte; aynı zamanda psikososyal stresin doğrudan bir karsinojen olarak kanıtlanmadığını vurgulamaktadır[3].
HPA aksı ve glukokortikoid sinyalleşmesi
Mekanistik sentezler, HPA aksı ve sempatik sistemin aktivasyonu sırasında üretilen stres hormonlarının çoklu mekanizmalar yoluyla tümörijenezi teşvik edebileceğini belirtmektedir[9]. Mekanistik bir sentez ayrıca kronik stresin genetik instabilite ve baskılanmış DNA onarım kapasitesi ile korele olduğunu ve stresin hücre döngüsü kontrolü, DNA hasar onarımı, immün yollar ve oksidatif stres homeostazındaki gen ekspresyonunu değiştirdiğini iddia etmektedir[10].
Daha fazla translasyonel kanıt, kortizol ve oksidatif DNA hasarı belirteçlerini spesifik genetik risk popülasyonlarında kanser riski ile ilişkilendirmektedir. BRCA mutasyonu taşıyıcılarında, daha yüksek plazma kortizol seviyelerinin kadın taşıyıcılarda artan kanser riski ve daha yüksek kortizollü bir erkek kohortunda artan prostat kanseri riski ile ilişkili olduğu bildirilmiştir[37]. Aynı çalışma, idrar 8-OHdG’sinin (oksidatif DNA hasarının bir biyobelirteci) meme ve prostat kanseri riski ile korele olduğunu belirtmekte ve kortizolün normal meme epitelyal hücrelerinde DNA hasarını teşvik ettiğini ve BRCA eksikliği olan bir ortamda DNA onarımını geciktirdiğini bildirmektedir[37].
Preklinik çalışmalar ayrıca glukokortikoid sinyalleşmesini tümör teşvik edici miyeloid programlarla ilişkilendirmektedir. Bir çalışma, glukokortikoid reseptörüne bağımlı bir şekilde PMN oluşumunu kolaylaştıran tümörle ilişkili makrofajlarda CXCL1’i kritik bir kemokin olarak tanımlamış ve stresle ilişkili glukokortikoid artışının dalak kaynaklı MDSC’leri toplamak ve CXCR2 yoluyla PMN oluşumunu teşvik etmek için TAM/CXCL1 sinyalleşmesini artırabileceği sonucuna varmıştır[38]. Aynı deneysel çerçevede, CXCR2 nakavt veya transplantasyon deneyleri stres aracılı MDSC artışını, PMN oluşumunu ve meme kanseri metastazını bozmuştur[38].
Sempatik sinyalleşme ve beta-adrenerjik yolaklar
Sempatik ve adrenerjik sinyalleşme için mekanistik durum, aktive edilmiş adrenerjik reseptörlerin proliferasyonu ve invazyonu artırdığını, tümör mikroçevresi aktivitesini değiştirdiğini ve tümör progresyonunu teşvik etmek için kanser ile mikroçevresi arasındaki etkileşimleri düzenlediğini belirten bir derlemede özetlenmiştir[39]. İnsan over karsinomu hücre modellerinde, katekolaminlerin VEGF gibi anjiyojenik faktörleri kodlayan genlerin ekspresyonunu tümör hücreleri üzerindeki beta-adrenerjik reseptörler aracılığıyla modüle ettiği, etkilerin öncelikle beta-2 adrenerjik reseptör yoluyla tümör hücresi cAMP–PKA sinyalleşmesinin aktivasyonu aracılığıyla gerçekleştiği bildirilmiştir[40].
Translasyonel genomik analizler, strese duyarlı ve PTSD bağlantılı genlerin meme kanserinde tekrarlayan şekilde amplifiye edildiğini ve yüksek riskli onkojenik bölgelerle birlikte kümelendiğini ileri sürmekte; bu durum kronik stres/PTSD ve meme kanseri agresifliğinin ortak nöroendokrin ve GPCR bağlantılı moleküler yolaklar aracılığıyla kesiştiği bir modeli desteklemektedir[41]. Bununla birlikte, aynı genomik çalışma, bu etkileşimin altında yatan biyolojik mekanizmaların belirsizliğini koruduğunu belirterek, bu tür genomik ilişkilerin prospektif kohortlarda psikolojik maruziyetlerin doğrudan ölçümünün yerini almadığının altını çizmektedir[41].
İmmün sürveyans ve immün süpresyon
Çok sayıda mekanistik kaynak, kronik stres ile kanser biyolojisi arasındaki makul bir bağlantı olarak immün sürveyans üzerinde birleşmektedir. Bir derleme, stres kaynaklı immün süpresyonun NK hücresi aktivitesini ve T hücresi aracılı tümör savunmasını azaltabileceğini, potansiyel olarak tümör başlangıcını ve progresyonunu kolaylaştırabileceğini belirtmektedir[3]. Başka bir mekanistik sentez, kronik psikiyatrik stresin, malign hücre tanınmasını ve temizlenmesini bozan nöroendokrin aracılı hormonal düzensizlik yoluyla immün sürveyansı tehlikeye attığını belirtmektedir[42]. Diğer bir derleme, kronik stresin immün fonksiyonda ve enflamatuar tepkide değişikliklere neden olduğunu belirtmekte ve uzun süreli enflamasyonun ve immün sürveyanstaki düşüşlerin tümörijenezde rol oynadığını savunmaktadır[9].
Sunulan setteki insan korelatif verileri de psikososyal değişkenleri immün ve anjiyojenik sinyalleşme ile ilgili dolaşımdaki mediyatörlere bağlamaktadır: dolaşımdaki VEGF ve IL-6’nın daha fazla distres ile korele olduğu ve sosyal destek ile ters ilişkili olduğu bildirilmektedir[40]. Bu durum nedensellik kurmasa da, stresle ilişkili sinyalleşmeyi tümör teşvik edici anjiyogenez ve sitokin ortamlarına bağlayan mekanistik önerilerle tutarlıdır[40].
Enflamasyon ve sitokin sinyalleşmesi
Enflamasyonla ilgili yolaklar, burada özetlenen mekanistik ve klinik kanıtlar boyunca tekrarlanmaktadır. Mekanistik kaynaklar kronik stresi enflamasyonu şiddetlendiren ve kansere duyarlılığı artıran metabolik bozukluğa neden olan bir durum olarak tanımlamaktadır[43]. Başka bir sentez, kronik psikososyal olumsuzluğun ROS kaynaklı mitokondriyal bozulma, DNA hasarı birikimi ve enflamatuar kaskadlar yoluyla tümör progresyonunu hızlandırdığını belirtmektedir[42]. Gastrik kanser mekanistik bağlamında, stres odaklı epigenetik ve metabolik yeniden programlamanın Warburg etkisini artırdığı ve tümör invazyonunu hızlandırmak için Helicobacter pylori enfeksiyonu ile sinerji oluşturduğu tanımlanmaktadır[44].
Sunulan setteki klinik kanıtlar, enflamatuar durumu sağkalıma bağlamaktadır. Metastatik akciğer kanserinde, tahmini sağkalım kohort için 515 gün ve yüksek enflamasyonu olan hastalar için 356 gün olmuş, yüksek enflamasyon daha kötü sağkalım ile ilişkilendirilmiştir (HR 2.85, 95% CI 1.856–4.388); aynı analiz, hem depresyon hem de yüksek enflamasyon mevcut olduğunda daha kısa sağkalım bildirmiştir[45]. Kanserden kurtulanlarda yapılan ayrı bir analiz, enflamatuar süreçlerin sosyal destek memnuniyeti ile mortalite arasındaki bağlantıların temelini oluşturabileceğini öne sürmekte ve daha yüksek sosyal destek memnuniyetinin daha düşük CRP, IL-6 ve TNF-α seviyeleri ile ilişkili olduğunu belirtmektedir[46].
DNA hasarı ve onarımı
Bazı mekanistik özetler stres mediyatörlerinin DNA onarımını etkileyebileceğini öne sürmektedir. Bir sentez, kortizol ve katekolamin dalgalanmalarının BRCA1 gibi DNA onarım genlerini aşağı regüle edebileceğini ve genomik stabiliteyi engelleyerek stres fizyolojisini genomik bakım yollarına bağlayabileceğini belirtmektedir[10]. Bunu tamamlayan deneysel sonuçlar, kortizolün normal meme epitelyal hücrelerinde DNA hasarını teşvik ettiğini ve BRCA eksikliği olan bir ortamda DNA onarımını geciktirdiğini bildirmiştir[37].
Telomer biyolojisi ve hücresel yaşlanma
Sunulan kanıt seti telomer uzunluğu veya yaşlanmaya özgü nicel bulguları içermemektedir, ancak inceleme düzeyindeki özetler, psikolojik stres kanıtlarının kanser büyümesi/metastazı ve “yaşlanma” için daha güçlü olduğunu belirtmektedir; bu da stresle ilişkili biyolojik yaşlanma mekanizmalarına olan ilgiyle kavramsal olarak tutarlıdır[1].
Mikrobiyota aracılı yolaklar
Sunulan mekanistik literatürde ortaya çıkan dikkate değer bir tema stres–mikrobiyota–metastaz eşleşmesidir. Kolorektal kanser hastalarında kronik stres, artmış metastaz ve değişen bağırsak mikrobiyotası, özellikle azalmış Bifidobacterium ile ilişkilendirilmiştir[47]. Hem kolorektal hem de meme kanseri metastaz modellerinde, kronik strese maruz kalan fareler, azalmış Bifidobacterium bolluğu ile birlikte artmış metastaz göstermiştir[47]. Hayvan modelindeki nedensellik, germ-free farelerde pro-metastatik teşviğin ortadan kalkması, stresle ilişkili mikrobiyotadan dışkı mikrobiyotası naklinin metastazı artırması ve Bifidobacterium takviyesinin pro-metastatik etkileri etkisiz hale getirmesi bulgularıyla desteklenmektedir[47].
Ek mekanistik detaylar glukokortikoidleri mikrobiyota değişikliklerine bağlamaktadır: glukokortikoidler stres sonrası artmış ve intraperitoneal glukokortikoid enjeksiyonu Bifidobacterium bolluğunu azaltmış, dışkı metabolomikleri ise Bifidobacterium tarafından kodlanan oleat hidrataz ile parçalanabilen artmış oleik asit ortaya koymuştur; modelde Bifidobacterium veya oleat hidrataz taşıyan bakterilerle takviye tümör metastazına karşı koymuştur[47].
Davranışsal mediyatörler
Sunulan kanıt tabanı, psikolojik maruziyetlerin kanser sonuçlarıyla neden ilişkili olduğuna dair ana aday açıklama olarak davranışsal yolakları kabul etmektedir, ancak aynı zamanda davranışsal mediasyonun basit etkileşim etkileri yoluyla işlemeyebileceğini öne süren geniş analizler de içermektedir. Yalnızlığın kavramsal sentezi, yalnızlığın sağlık sonuçlarını etkileyebileceği üç “hastalık öncesi yolak” —sağlık davranışları, aşırı stres reaktivitesi ve yetersiz fizyolojik onarım/bakım— üzerinde durmaktadır[35]. Aynı çalışma hattı, yalnızlığın fizyolojik etkilerinin uzun bir süre boyunca ortaya çıkabileceğini ve kavramsal ve operasyonel spesifiklik eksikliği nedeniyle mekanizmaların tam olarak anlaşılamadığını vurgulamaktadır[35].
Psikososyal faktörleri davranış-kanser ilişkilerine bağlayan ampirik kanıtlar açısından, PSY-CA bireysel katılımcı verisi meta-analizi (22 kohortta 437,827 katılımcı), 744 psikososyal faktör, sağlık davranışı ve kanser sonucu kombinasyonu genelinde etkileşim kanıtı olmadığını bildirmiş; psikososyal faktörlerin sağlık davranışı-kanser insidansı ilişkisini değiştirmediği ve davranışsal risk profillerinin psikososyal stresi olan ve olmayan kişilerde benzer olduğu sonucuna varmıştır[48]. Bu durum davranışsal mediasyonu mutlak anlamda dışlamaz, ancak o çerçevede psikososyal maruziyetlerin popülasyon düzeyinde davranışların kanser insidansına nasıl dönüştüğünü sistematik olarak değiştirmediğini göstermektedir[48].
Karıştırıcı faktörler ve birlikte oluşum düzeyinde, çeşitli kaynaklar davranışların önemli kovaryantlar olabileceğini pekiştirmektedir. Depresyon-kanser meta-analitik çalışmaları, sigara ve alkolü dikkate alınması gereken karıştırıcılar olarak açıkça işaretlemekte[14] ve iş gerginliği konsorsiyum analizi, stres-kanser insidansı ilişkilerini tahmin ederken BMI, sigara ve alkol alımı için kapsamlı bir düzeltme yapıldığını göstermektedir[15]. Klinik meme kanseri kohortlarında, kronik distres aşırı kilo ile ilişkilendirilmiştir; bu da kanser riski ve sonuçlarıyla ilgili davranışsal/metabolik bir faktörle korele olan psikososyal bir maruziyetin somut bir örneğini sunmaktadır[18].
Klinik çıkarımlar ve müdahaleler
Bu veri seti tarafından en güçlü şekilde desteklenen klinik çıkarımlar şunlardır:
- psikososyal müdahaleler hasta tarafından bildirilen veya bilişsel sonuçları iyileştirebilir,
- bazı yapılandırılmış destekleyici bakım müdahaleleri spesifik RCT bağlamlarında sağkalım farklılıkları göstermiştir ve
- biyolojik yolak modülasyonu aktif bir alan olmaya devam etmektedir ancak çalışmalarda biyobelirteç kanıtları karışıktır.
Strese özgü müdahalelerin meta-analitik bir incelemesi, hastaların “sübjektif bilişi” üzerinde faydalı etkiler bildirmiş ancak yürütücü işlevler ve çeşitli biyobelirteçler üzerindeki etkilerin belirsiz olduğunu (TNF-α ve sabah kortizolü üzerindeki belirsiz etkiler, diğer zamanlardaki kortizol üzerinde etki yokluğu ve IL-10, IL-8, IL-6, IL-1 veya CRP üzerinde etki yokluğu dahil) belirtmiş, ayrıca tutarsız bulgulara ve küçük örneklemler nedeniyle sınırlı güce dikkat çekmiştir[49]. Bu model, alıntılanan kanıtlar içindeki mevcut müdahale çalışmalarında psikolojik faydaların, aşağı yönlü biyobelirteç değişimlerinden daha güçlü bir şekilde gösterilebileceğini düşündürmektedir[49].
Meme kanseri nüksünün önlenmesinde, RCT türevli bir meta-analiz, duygusal/zihinsel sağlık faktörleri genelinde daha geniş gözlemsel kanıtlar karışık olsa da psikoterapilerin nüks riskini azalttığını bildirmiştir (HR 0.52, 95% CI 0.33–0.84)[31]. RCT türevli bir tahminin varlığı, mekanizma ve genelleştirilebilirlik daha fazla değerlendirme gerektirse bile, en azından bazı sonuçlar için değiştirilebilir psikososyal katkıların makuliyetini desteklemektedir[16, 31].
Destekleyici onkoloji bakımında, küçük hücreli dışı akciğer kanseri için palyatif bakım üzerine yapılan randomize bir klinik çalışma, müdahale grubunda daha uzun medyan sağkalım bildirmiş (11.65’e karşı 8.9 ay; P = .02); yaşam kalitesi ve bakım tercihlerine odaklanan ziyaretler, yapılandırılmış psikososyal/destekleyici bakımın bazı bağlamlarda sağkalım avantajlarıyla ilişkili olabileceğini göstermiştir[36]. Veri seti ayrıca, sosyal destek ve sosyal ağlar hakkındaki nedensel hipotezleri kanser mortalitesinde test etmek için daha fazla randomize müdahale çalışmasına duyulan ihtiyacı açıkça belirtmektedir; bu durum gözlemsel ilişkilerin mümkün olduğunda deneysel onay gerektirdiği şeklindeki daha geniş tema ile uyumludur[50].
Mekanistik olarak, beta-adrenerjik sinyalleşme ve glukokortikoid ile ilgili yolaklar derlemelerde ve deneysel sistemlerde tümör teşvik edici olarak tanımlanmaktadır (örneğin katekolaminlerin beta-adrenerjik reseptörler ve cAMP–PKA sinyalleşmesi yoluyla VEGF gen programlarını artırması; glukokortikoid reseptörüne bağımlı TAM/CXCL1 programlarının MDSC’leri toplaması); bu durum farmakolojik modülasyon için klinik etki büyüklüğü kanıtı sağlanan özetlerde sunulmasa da yolak hedefli yardımcı stratejilerin araştırılması için bir rasyonel sunmaktadır[38, 40].
Kanıtların desteklemediği durumlar
Sunulan kaynaklarda tekrarlayan bir tema, kanıtların psikolojik durumun yerleşik karsinojenik maruziyetler gibi doğrudan bir karsinojen olduğu iddiasını haklı çıkarmadığıdır. Mekanistik bir inceleme, tümör gelişimi ve progresyonunun biyolojik ve davranışsal bir modülatörü olarak rolünü desteklese bile, mevcut kanıtların psikososyal stresi doğrudan bir karsinojen olarak belirlemediğini açıkça ifade etmektedir[3]. İnceleme düzeyindeki sentez benzer şekilde, önceden yayınlanmış inceleme makalelerinin kanser riski ile psikolojik stres arasındaki ilişki için tutarlı kanıtlar göstermediğini not etmektedir[1].
Bu sonuçlar, “yanlış düşünerek kansere neden oldunuz” veya “pozitif bir tutum kanseri iyileştirir” gibi yaygın sözdebilimsel veya ahlaki yüklü anlatılarla doğrudan çelişmektedir, çünkü sunulan materyaldeki en iyi desteklenen çıkarım, kanser başlangıcının doğrudan nedeninden ziyade progresyon ve sonuçların modülasyonudur[1, 3]. Aynı kanıt gövdesi, suçluluk odaklı anlatıların neden bilimsel ve klinik olarak sorunlu olduğunu da vurgulamaktadır: ruh hali ve stres semptomları hastalık progresyonunun ve tedavi yükünün sonuçları olabilir, bu da nedensel yorumu karmaşıklaştırmakta ve basit suçlama modellerini sürdürülemez kılmaktadır[4, 13].
Son olarak, ilişkilerin mevcut olduğu durumlarda bile, etki büyüklükleri genellikle mütevazı ve heterojendir —depresyon ve anksiyetenin insidans ve mortalite ile mütevazı birleşik ilişkileri[4] veya kohortlarda ve meta-analizlerde sosyal izolasyon/yalnızlık ve prognoz/mortalite için 1.1–1.3 civarındaki HR aralığı gibi— bu durum psikolojik faktörlerin kanser oluşumuna hakim olduğu veya psikolojik müdahalelerin tek başına kanıta dayalı onkolojik tedavilerin yerini alabileceği iddialarıyla uyumlu değildir[4, 5].
Sonuçlar
Sunulan epidemiyolojik ve mekanistik kanıtlar sentezlendiğinde, en savunulabilir sonuç psikolojik durumun genel olarak kanserin doğrudan bir nedeni olmasının düşük bir ihtimal olduğu, ancak nöroendokrin, immün, enflamatuar, mikroçevresel ve davranışsal yolaklar aracılığıyla kanser progresyonuna, metastazına ve sağkalımına katkıda bulunabileceğidir. İnceleme düzeyindeki özetler, psikolojik stres ve kanser riski için kanıtların tutarsız olduğunu, ancak kanser büyümesi/metastazı ve yaşlanmayla ilgili süreçlerde kronik stres için daha güçlü olduğunu belirtmektedir[1]. Mekanistik derlemeler ayrıca, bozulmuş immün sürveyans, kronik enflamasyon ve değişen sinyalleşme için makul bir yol olarak yükselmiş kortizol ve katekolaminlerle birlikte kalıcı HPA aksı ve sempatik aktivasyonu vurgulamakta; aynı zamanda stresin doğrudan bir karsinojen olarak kanıtlanmadığını ve bir modülatör olarak çerçevelenmesinin daha iyi olduğunu vurgulamaktadır[3].
İnsanlarda ilişkiler mevcuttur ancak maruziyet ve kanser bölgesine göre değişir. Depresyon ve anksiyete, birleşik kohort kanıtlarında kanser insidansında mütevazı bir artış (düzeltilmiş RR 1.13) ve kanser hastalarında daha kötü mortalite (kansere özgü mortalite için RR 1.21; hastalarda tüm nedenlere bağlı mortalite için RR 1.24) göstermektedir[4]. Sosyal izolasyon ve yalnızlık, daha kötü prognoz ve daha yüksek mortalite ile nispeten tutarlı ilişkiler göstermektedir (örneğin, prognoz için HR 1.21; sosyal izolasyon için birleşik kanser mortalite etkisi 1.24)[5, 6]. PTSD, over kanseri riski artışı (örneğin, kovaryant düzeltmesinden sonra azalan HR 2.10) gibi bazı bölgeye özgü sinyallerle birlikte genel kanser insidansı için ağırlıklı olarak sıfır bulgular göstermektedir[7, 8].
Bu nedenle klinik mesaj “zihin kansere neden olur” değil, psikolojik iyi oluşun ve sosyal desteğin yaşam kalitesi için önemli olabileceği ve klinik sonuçları etkileyebileceğidir; en güçlü şekilde desteklenen rolü, başlangıcın evrensel bir nedeni olmaktan ziyade progresyon ve sağkalım modülatörlüğü yapmasıdır[1, 3, 5]. Müdahaleler, biyobelirteç değişikliklerinden ziyade hasta tarafından bildirilen sonuçlar için daha tutarlı faydalar göstermektedir; bazı RCT bağlamları potansiyel sağkalım etkileri veya azalmış nüks riski önermektedir, ancak küçük örneklem sınırlamaları ve biyobelirteç belirsizliği daha güçlü çalışmalara ve dikkatli nedensel çıkarıma duyulan ihtiyacı vurgulamaktadır[31, 36, 49].
Önemli çıkarımlar
- Burada özetlenen kanıt tabanı çeşitli ölçülü sonuçları desteklemektedir.
- İnceleme düzeyindeki özetler, psikolojik stresin genel kanser riski ile ilişkili olduğuna dair tutarlı bir kanıt olmadığını, buna karşın kanser büyümesi ve metastazında kronik stres için kanıtların daha güçlü olduğunu göstermektedir[1].
- Depresyon ve anksiyete, kanser hastalarında daha yüksek kanser insidansı ve daha kötü mortalite sonuçları ile mütevazı birleşik ilişkiler göstermektedir (örneğin, insidans için düzeltilmiş RR 1.13; kansere özgü mortalite için RR 1.21; hastalarda tüm nedenlere bağlı mortalite için RR 1.24)[4].
- Sosyal izolasyon ve yalnızlık, daha kötü prognoz (HR 1.21) ve daha yüksek birleşik kanser mortalitesi (sosyal izolasyon için etki büyüklüğü 1.24) dahil olmak üzere tutarlı prognostik ilişkiler göstermektedir[5, 6].
- PTSD, over kanseri (örneğin düzeltme sonrası azalan HR 2.10) gibi bölgeye özgü sinyallerin yanı sıra bazı geniş çalışmalarda (SIR 1.0) genel kanser riski için sıfır ilişkilerle birlikte karışık kanıtlar göstermektedir[7, 8].
- Mekanistik kanıtlar, sürdürülen stres sistemi aktivasyonu ve yükselmiş kortizol/katekolaminler altında azalmış NK/T hücresi savunmaları ve kronik enflamasyon dahil olmak üzere aşağı yönlü immün ve enflamatuar etkiler yoluyla biyolojik makuliyeti desteklemektedir[3].
- Müdahale kanıtları, psikososyal programların sübjektif sonuçları iyileştirebileceğini, buna karşın biyobelirteç etkilerinin meta-analitik özetlerde belirsiz veya sıfır olabileceğini ve bazı yapılandırılmış destekleyici/palyatif müdahalelerin RCT ortamlarında sağkalım farklılıkları gösterdiğini öne sürmektedir[36, 49].
- Kanıtlar suçluluk temelli veya deterministik iddiaları (örneğin “düşünceleriniz kanserinize neden oldu”) desteklememektedir; kanıta en uygun çerçeveleme, psikolojik faktörlerin doğrudan karsinojenler değil modülatörler olmasıdır ve ters nedensellik ile heterojenite nedensel iddiaları karmaşıklaştırmaktadır[3, 4, 13].
