Özet
Psikolojik durumun kansere neden olup olamayacağı veya kanser biyolojisini modüle edip etmeyeceği sorusu; sonlanım noktasına ve çalışma tasarımına bağlı olarak farklı sonuçlarla epidemiyoloji, klinik onkoloji ve mekanistik psikonöroimmünoloji alanlarında incelenmiştir. Derleme düzeyindeki özetler, genel kanser insidansı için kanıtların tutarsız olduğunu vurgularken; kronik stres maruziyeti altında kanser büyümesi, metastazı ve ilgili biyolojik yollar üzerindeki etkiler açısından kanıtların daha güçlü ve tutarlı olduğunu belirtmektedir[1–3]. Spesifik maruziyetler genelinde depresyon ve anksiyete, mütevazı düzeyde daha yüksek kanser insidansı ve kanser hastalarında daha kötü mortalite sonuçları ile meta-analitik ilişkiler göstermektedir (örneğin, insidans için düzeltilmiş RR 1.13; kansere özgü mortalite için RR 1.21; hastalarda tüm nedenlere bağlı mortalite için RR 1.24)[4]. Sosyal izolasyon ve yalnızlık, daha zayıf prognostik ve daha yüksek mortalite sonuçları ile nispeten tutarlı ilişkiler göstermektedir (örneğin, prognoz için HR 1.21; prospektif kohortlarda sosyal izolasyon için havuzlanmış kanser mortalitesi etkisi ~1.24)[5, 6]. PTSD kanıtları karışık özellik göstermektedir: Birkaç büyük çalışma genel olarak sıfır ilişkiler bildirirken, bazı bölgelere özgü sinyaller (özellikle yumurtalık kanseri) yüksek risk göstermektedir (örneğin, bir kohort analizinde HR 2.10)[7, 8]. Mekanistik sentezler, kronik stres sistemlerinin (HPA aksı ve sempatik aktivasyon) bağışıklık gözetimini, inflamasyonu, anjiyogenezi, DNA hasarını/onarımı ve tümör mikro çevresini şekillendirebileceği makul yollar üzerinde birleşmektedir[3, 9, 10]. Sağlanan literatürdeki en kanıta dayalı temel sonuç, psikolojik durumun doğrudan bir karsinojen olarak kanıtlanmadığı, ancak etki büyüklükleri tipik olarak mütevazı ve bağlama bağımlı olmakla birlikte kanser progresyonunun ve sonuçlarının biyolojik ve davranışsal bir modülatörü olarak hareket edebileceğidir[1, 3, 11].
Giriş
Duyguların ve "sosyal dünyanın" kanseri etkileyebileceği fikri tıp ve kamusal söylemde köklüdür, ancak modern bilimsel yaklaşımlar bunu genellikle tartışmalı bir "psikojenik karsinogenez" sorusu olarak, yani sürekli stres yanıtı aktivasyonunun tümör biyolojisini etkileyip etkileyemeyeceği şeklinde çerçevelemektedir[3]. Çağdaş derlemeler, önceki derlemelerin psikolojik stres ile genel olarak kanser riski arasında tutarlı bir kanıt göstermediğini belirtirken; kanser büyümesi ve metastazında ve hatta "yaşlanma" süreçlerinde kronik stres için daha güçlü kanıtlara dikkat çekerek bu gerilimi yansıtmaktadır[1].
Bu derlemede "psikolojik durum", kohort çalışmalarında ve meta-analizlerde operasyonelleştirildiği üzere kronik psikolojik stres, depresyon, anksiyete, PTSD, yas/büyük yaşam olayları ve sosyal izolasyon veya yalnızlık dahil olmak üzere maruziyetler için bir çatı terim olarak kullanılmaktadır[4, 5, 7, 12]. "Kanser gelişimi", kanıt modelleri bu sonlanım noktaları arasında farklılık gösterdiği için (1) insidans (yeni kanser tanıları) ile (2) metastaz, nüks, sağkalım ve mortalite gibi progresyon ve sonuçlar olarak ikiye ayrılmaktadır[1, 11]. Mekanistik bölümler, kanıtların insan kohortlarında nicelleştirilmekten ziyade öncelikle klinik öncesi veya anlatısal olduğu yerleri belirtirken, sağlanan kaynaklarda tekrar tekrar başvurulan yollara odaklanmaktadır: HPA aksı ve sempatik sinyal iletimi, bağışıklık gözetimi ve inflamatuar sitokinler, tümör mikro çevresi değişiklikleri ve DNA hasarı/onarımı etkileri[3, 10].
Nedensellik ve metodolojik zorluklar üzerine bir not
Çeşitli kaynaklar, psikososyal faktörler ile kanser sonuçları arasındaki ilişkilerin dikkatle yorumlanması gerektiği konusunda açıkça uyarmaktadır, çünkü gözlemsel bulgular ters nedenselliğe ve heterojenliğe karşı savunmasızdır. Örneğin, meta-analitik bir sentez, depresyon ve anksiyete etiyolojik ve prognostik öneme sahip olabileceğini ancak dahil edilen çalışmalarda "potansiyel ters nedensellik" ve "önemli düzeyde heterojenlik" bulunduğunu belirtmektedir[4]. Benzer şekilde bir başka derleme, hastalık progresyonu ruh halini etkileyebileceği ve bazı kanser/tedavi semptomları depresyonu taklit ettiği için depresyonun kanser progresyonu üzerindeki etkisini ayırmanın zor olduğunu vurgulamaktadır[13].
Artık karıştırıcı faktörler (residual confounding), akıl sağlığı ile birlikte varyasyon gösteren sağlık davranışları da dahil olmak üzere kanıt tabanında vurgulanmaktadır. Depresyon ve kanser üzerine bir meta-analiz, sigara içme ve alkol kullanımı/kötüye kullanımı gibi karıştırıcı faktörlerin gelecekteki çalışmalarda "dikkate alınması gerektiğini" kaydetmektedir[14]. Buna karşılık, büyük prospektif analizler bazen kapsamlı düzeltmeler uygulamaktadır; iş stresi ve kanser üzerine bireysel katılımcı verisi analizi; yaş, cinsiyet, sosyoekonomik konum, BKI, sigara ve alkol alımı için düzeltme yapmasına rağmen, iş stresi ile genel kanser riski arasında yine de bir ilişki bulamamıştır (HR 0.97, %95 GA 0.90–1.04)[15].
Yayın yanlılığı ve çalışmalar arası heterojenlik, stres-kanser literatüründe açıkça belirtilmektedir. Birçok çalışmayı kapsayan büyük bir meta-analitik sentez, stresle ilişkili psikososyal faktörler ile kanser insidansı ve sağkalım arasındaki ilişkileri bildirmekte, ancak aynı zamanda "yayın yanlılığı kanıtı" olduğunu ifade etmekte ve yorumlamada dikkatli olunmasını önermektedir[11]. Başka bir derleme, metodolojik heterojenlik göz önüne alındığında, sonuçların "yorumlanmasının zor olabileceğini" ve bir meta-analizin yokluğunda tesadüfün "dışlanmasının zor olduğunu" kaydetmektedir[16]. Nicel olarak, havuzlanmış depresyonla ilişkili analizlerde büyük heterojenlik belgelenmiştir (örneğin, %56–98 aralığı)[17], bu da tahmini etkilerin maruziyet tanımına, zamana, kanser bölgesine ve analitik tercihlere göre önemli ölçüde değişebileceğini vurgulamaktadır[16, 17].
Kanser insidansı
Sağlanan kaynaklar genelinde merkezi model, genel kanser insidansının psikolojik maruziyetlerle heterojen ilişkiler göstermesi, buna karşın bölgelere özgü sinyallerin bazen ortaya çıkmasıdır (örneğin, PTSD'de yumurtalık kanseri; düşük stres direnci kohortlarında karaciğer/akciğer kanseri; yası takip eden servikal kanser sonuçları). Derleme düzeyindeki özetler, kanser riski ve psikolojik stresa ilişkin kanıtların tutarlı olmadığını açıkça belirtmektedir[1].
Kronik stres
Bazı meta-analitik epidemiyolojik özetler, yüksek psikolojik stres ile ilişkili yüksek insidans bildirmektedir. Bir sentez, istatistiksel bir meta-analizin "yüksek psikolojik stres yaşayan bireyler arasında %35 daha yüksek kanser insidansı" ortaya koyduğunu belirtmektedir[10]. Birçok çalışmayı kapsayan bir diğer büyük sentez, stresle ilişkili psikososyal faktörlerin, başlangıçta sağlıklı popülasyonlarda daha yüksek kanser insidansı ile ilişkili olduğunu bildirmektedir (P = 0.005)[11].
Aynı zamanda, spesifik iş stresi yapılarını kullanan büyük prospektif kanıtlar sıfır sonuçlu olabilir. Bir Avrupa bireysel katılımcı verisi analizinde (116.900 katılımcı), yüksek iş stresi, çoklu karıştırıcılar için düzeltme yapıldıktan sonra genel kanser riski ile ilişkili bulunmamış (HR 0.97, %95 GA 0.90–1.04) ve benzer şekilde kolorektal, akciğer, meme veya prostat kanserleriyle hiçbir ilişki göstermemiştir (bölgeye özgü HR'ler 1'e yakın ve güven aralıkları sıfırı kapsayacak şekilde)[15]. Bu yan yana duruş, (1) "stresin" tek bir maruziyet olmadığını ve (2) stresin kronik psikososyal adversite, yaşam olayları, depresif/anksiyöz semptomatoloji veya işle ilgili iş stresi olarak kavramsallaştırılmasına bağlı olarak ilişkilerin farklılık gösterebileceğini düşündürmektedir[15, 16].
Meme kanseri odaklı gözlemsel çalışmalardaki kanıtlar karışıktır ve genelleştirilmiş bir insidans etkisinden ziyade tümör alt tipi veya konakçı faktörü modellerini yansıtabilir. Bir çalışmada, stresli kadınların "agresif meme kanseri alt tipinin (HER2-amplifiye) anlamlı bir yüzdesine" sahip olduğu bildirilmiş ve yazarlar "immün gözetimin kaybolması" ile bir bağlantı öne sürmüşlerdir[18]. Aynı veri seti, kronik sıkıntı çeken kadınların kontrollere kıyasla anlamlı derecede kilolu olduğunu bildirmiş, bu da hem stres hem de kanser riski ile korelasyon gösterebilecek olası bir davranışsal veya metabolik yola işaret etmiştir[18].
Depresyon ve anksiyete
Havuzlanmış kohort kanıtı düzeyinde, depresyon ve anksiyete mütevazı düzeyde artmış kanser insidansı ile ilişkilidir. Bir kohort meta-analizi, depresyon ve anksiyetenin daha yüksek kanser insidansı ile ilişkili olduğunu bildirmektedir (düzeltilmiş RR 1.13, %95 GA 1.06–1.19)[4]. Benzer şekilde derlemelerin hızlı bir derlemesi, genel popülasyonlarda psikolojik stres, depresyon veya anksiyete ile kanser insidansı arasında bir ilişki olduğuna dair tutarlı kanıtlar bulunduğu sonucuna varmaktadır[19].
Bununla birlikte, bölgelere özgü bulgular depresyon odaklı kanıtlar içinde farklılık gösterebilir. Bir meta-analiz, depresyonun genel kanser riskiyle (RR 1.15, %95 GA 1.09–1.22) ile karaciğer kanseri (RR 1.20, %95 GA 1.01–1.43) ve akciğer kanseri (RR 1.33, %95 GA 1.04–1.72) ile ilişkili olduğunu bildirmiş, ancak meme, prostat veya kolorektal/kolon kanseri için anlamlı bir ilişki bulamamıştır[14]. Bu karışık bölge modelleri, stres ve insidans üzerindeki epidemiyolojik ve klinik çalışma sonuçlarının çelişkili olabileceği yönündeki daha geniş ifadelerle uyumludur[20].
PTSD
PTSD, genel ve bölgelere özgü çıkarımların ayrıştığı bir örnektir. Büyük bir kohort tabanlı analizde, incelenen neredeyse tüm kanserlerle PTSD arasında sıfır ilişkiler bulunmuştur; tüm kanserler için SIR = 1.0 (%95 GA 0.88–1.2) olan genel kanser riski dahildir[7]. Benzer şekilde başka bir çalışma, PTSD ile akciğer, meme, prostat ve kolorektal kanserler için bölgeye özgü kanser riski arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki olmadığını bildirmiştir (1'e yakın OR'ler ve sıfırı içeren güven aralıkları ile)[21].
Buna karşılık, bazı PTSD çalışmaları yumurtalık kanseri için yüksek riske işaret etmektedir. Meta-analitik bir ifade, PTSD'li kadınların kontrollere göre daha yüksek yumurtalık kanseri riski ile ilişkili olduğunu bildirmektedir[22]. Nurses’ Health Study II analizinde, yüksek PTSD semptomları olan kadınlarda, travma maruziyeti olmayan kadınlara kıyasla yaklaşık iki kat daha yüksek yumurtalık kanseri riski görülmüş (yaşa göre düzeltilmiş HR 2.10, %95 GA 1.12–3.95); sağlık ve yumurtalık kanseri risk faktörleri için düzeltme yapıldıktan sonra zayıflama gözlenmiştir (HR 1.86, %95 GA 0.98–3.51)[8]. Bu model, PTSD-kanser bağlantısının mevcut olması durumunda kanser türüne bağlı olabileceği ve bölgeler arasında uniform olmadığı sonucuyla tutarlıdır[7, 22].
Sosyal izolasyon ve yalnızlık
Burada özetlenen kanıtlar, izolasyon/yalnızlık ve prognoz için insidanstan daha güçlüdür, ancak bazı insidans sinyalleri ayarlamaya karşı duyarlı görünmektedir. Bir Finlandiya kohort analizinde, sosyal izolasyon toplam kanser insidansı ile ilişki göstermiştir; "yaşam tarzı, diyet veya [bir] Depresyon Ölçeği için düzeltildiğinde hariç", bu da insidans ilişkisinin bazı veri setlerinde ölçülen ortak değişkenler tarafından büyük ölçüde açıklanabileceğini (veya maskelenebileceğini) göstermektedir[23]. Ayarlamaya yönelik bu duyarlılık, izolasyon bir maruziyet olarak kullanıldığında yaşam tarzı ve depresif semptomlar nedeniyle kalan karıştırıcı faktörlerle ilgili daha geniş endişelerle tutarlıdır[23].
Yas ve büyük yaşam olayları
Bu veri setindeki kanıtlar, yası "aşırı stresli bir yaşam olayı" olarak inceleyen büyük bir İsveç tabanlı kayıt çalışmasını içermektedir. Çalışma, ölüm nedeniyle bir aile üyesini kaybetmenin servikal kanser riskini artırıp artırmadığını değerlendirmiştir[12]. İsveç Ulusal Servikal Tarama Kaydı (1969–2011) kullanılarak yapılan iç içe geçmis vaka-kontrol analizleri, kaybın anormal sitoloji, in situ servikal kanser ve invaziv servikal kanser riskleriyle "tutarlı bir şekilde ilişkili olduğunu" bulmuştur[12]. Aynı çalışma, kaybın yüksek viral yük ve nükseden enfeksiyonlar dahil HPV16 enfeksiyonu ile ve servikal kanseri olmayan kadınlar arasında yüksek riskli HPV enfeksiyonları ile pozitif ilişkili olduğunu bildirmiştir[12].
Psikososyal faktörler ve meme kanserine odaklanan daha geniş bir derlemede, yedi gözlemsel çalışma; şiddetli yaşam olaylarının, anksiyetenin, depresyonun, yetersiz sosyal destek algısının veya kaçınmacı başa çıkmanın meme kanseri riski ile anlamlı düzeyde ilişkili olduğunu bildirmiştir[1]. Aynı derleme, diğer kanser türleri için 11 çalışmanın stresli yaşam olaylarıyla artan risk gözlemlediğini ve ikisinin artan mortalite veya azalmış tedavi uyumu bildirdiğini aktarmıştır[1].
Kişilik tipleri
Bazı gözlemsel çerçeveler tarihsel olarak başa çıkma stilleri de dahil olmak üzere kişiliğe bağlı yapıları odak noktası almıştır. Burada özetlenen kanıtlar arasında en doğrudan ilgili unsurlar, başa çıkma ve algılanan destek algılarına ilişkin bulgulardır; örneğin, gözlemsel çalışmalarda kaçınmacı başa çıkma ve yetersiz algılanan sosyal destek, meme kanseri riskini artıran psikososyal faktörler arasında yer almıştır[1]. Aynı zamanda, psikolojik stres ile kanser riski arasındaki ilişkilerin tutarsız olduğuna dair daha geniş derleme düzeyindeki sonuç, kanser başlangıcı için herhangi bir tekil "kişilik tipi" açıklamasına karşı temkinli olunması gerektiğini düşündürmektedir[1].
Özet tablo
Aşağıdaki tablo, sağlanan kaynaklardaki insidansla ilgili seçilmiş kantitatif bulguları özetlemekte ve etki tahminlerinin maruziyet tanımına ve kanser bölgesine göre değiştiğini vurgulamaktadır.
Kanser progresyonu, metastaz ve sağkalım
Sağlanan literatür genelinde kanıtlar, başlangıçtan ziyade progresyon ve sonuçlar için daha tutarlı görünmektedir; bu durum, genel kanser riskine kıyasla kanser büyümesi ve metastazında kronik psikolojik stres için daha güçlü kanıtlar bulunduğuna dair derleme ifadelerini yansıtmaktadır[1]. Büyük sentezler, stresle ilişkili psikososyal faktörlerin yalnızca insidansla değil, aynı zamanda kanser hastalarında daha düşük sağkalım (P < 0,001) ve daha yüksek kanser mortalitesi (P < 0,001) ile de ilişkili olduğunu bildirmektedir[11]. Mekanik derlemeler benzer şekilde, kronik stresin hormonal dengesizlik, bağışıklık baskılanması ve kronik inflamasyon (tümör mikro çevresinin bozulması dahil) yoluyla kanser büyümesine, metastazına ve tedavi direncine katkıda bulunduğunu savunmaktadır[2].
Depresyon
Depresyon, özellikle mortalite olmak üzere kanser hastalarındaki daha kötü sonuçlarla defalarca ilişkilendirilmiştir. Bir meta-analitik sentez, kanser hastalarında depresyonun mortalite üzerindeki etkisine dair "bir dereceye kadar destek" bildirmekte olup OR 1,281 (CI 1,077–1,523) ve HR 1,095 (CI 1,027–1,167) değerleri sunarken, aynı analizmde progresyon üzerinde bir etkiyi desteklememektedir (örneğin, sıfıra yakın güven sınırlarıyla OR 1,043; HR 1,038)[24]. Birden fazla çalışmanın incelendiği bir başka derleme, depresyonun her bir majör kanser tipinde artmış kanser mortalitesi ile ilişkili olduğunu belirtmekte[25] ve akciğer ile prostat kanseri hastalarında özellikle yüksek riskler bildirmektedir (alıntılanan tahminlerde sırasıyla %59 daha yüksek risk ve %74 daha yüksek risk)[25].
Anksiyete
Anksiyete de çeşitli meta-analitik ve kohort bulgularında daha kötü sonuçlarla benzer şekilde ilişkilendirilmiştir, ancak sonucun spesifikliği önem taşımaktadır. Meme kanserinde, bir meta-analiz anksiyetenin nüks (1,17, %95 CI 1,02–1,34) ve tüm nedenlere bağlı mortalite (1,13, %95 CI 1,07–1,19) ile ilişkili olduğunu, ancak kansere özgü mortalite ile ilişkili olmadığını bildirmiştir (1,05, %95 CI 0,82–1,35)[26]. Kolorektal kanser bağlamlarında, bir meta-analizdeki havuzlanmış tahminler anksiyete için mütevazı bir havuzlanmış odds oranı (OR 1,07, %95 CI 1,05–1,10) ve model varsayımlarına bağlı olarak 1,30–1,33 civarında havuzlanmış tehlike oranları bildirmiştir[27]. Propektif bir kolorektal kanser kohort analizinde, anksiyete semptomlarındaki her 1 standart sapma artış, benzer şekilde %16 daha yüksek mortalite riski ile ilişkilendirilmiştir (%95 CI 1,05–1,29)[28].
Aynı zamanda, tüm kohortlar ayarlama sonrasında kanser mortalitesi üzerinde anksiyeteye özgü bağımsız bir etki bulmamaktadır. Bir ayaktan hasta çalışmasında, kanser mortalitesi alıntılanan özetindeki anksiyete ölçümleriyle değil; metastatik kanser, kadın cinsiyet ve Hepatit B tanısı ile öngörülmüştür[29]. Bu durum, anksiyete-mortalite ilişkilerinin klinik kovaryantlara, zamana ve ölçüm bağlamına bağlı olabilecek prognostik korelasyonlar olarak yorumlanması gerekliliğini pekiştirmektedir[28, 29].
Komorbidite
Depresyon ve anksiyete birlikte görüldüğünde, mortalite ile ilişki bu koşulların her birinden ayrı ayrı daha güçlü olabilir. Meme kanseri hastalarının yer aldığı büyük bir kohort analizinde, depresyon bozukluğu ve anksiyete bozukluğunun her biri artmış mortalite ile ilişkilendirilmiş (sırasıyla HR 1,26 ve HR 1,14) ve bunların birlikte görülmesi mortalite riskini daha da artırmıştır (HR 1,38, %95 CI 1,24–1,54)[30]. Meme kanseri hastaları üzerine yapılan ayrı bir meta-analiz, depresyon ve anksiyete komorbiditesinin daha yüksek tüm nedenlere bağlı mortalite (1,34, %95 CI 1,24–1,45) ve kansere özgü mortalite (1,45, %95 CI 1,11–1,90) ile ilişkili olduğunu bildirmiştir[26].
Kronik stres ve nüks
Meme kanserinde nüks odaklı sistematik bir derleme, kohort çalışması veri noktaları arasında psikolojik stresle ilişkili faktörlerin (anksiyete, depresyon, düşmanlık) nüks riskiyle "orta düzeyde ilişkili" olduğunu, eş kaybının zıt sonuçlar doğurduğunu ve duygusal/ruh sağlığı faktörlerinin çelişkili sonuçlar gösterdiğini bulmuştur[31]. Aynı sentez, RKÇ (RCT) kaynaklı bir meta-analizin psikoterapilerin nüks riskini azalttığını belirttiğini bildirmiştir (HR 0,52, %95 CI 0,33–0,84)[31]. Bu bulgular, stres araştırmalarının sıklıkla progresyona odaklandığı, çünkü insidans bulgularının tutarsız olduğu yönündeki daha geniş ifadeyle uyumludur[32].
Sosyal izolasyon ve prognoz
Sosyal izolasyon ve yalnızlık, sağlanan kanıtlarda prognoz ve mortalite ile nispeten tutarlı ilişkiler göstermektedir. UK Biobank kanser hastalarında, sosyal izolasyon genel olarak daha kötü kanser prognozu ile ilişkilendirilmiş (HR 1,21, %95 CI 1,16–1,26) ve yalnızlık benzer bir ilişki göstermiştir (HR 1,18, %95 CI 1,11–1,25)[5]. Bir meta-analiz, yalnızlık/sosyal izolasyonun artmış tüm nedenlere bağlı mortalite (HR 1,34, %95 CI 1,26–1,42) ve kansere özgü mortalite (HR 1,11, %95 CI 1,02–1,21) ile ilişkili olduğunu bildirmiştir[33]. Propektif kohort meta-analitik kanıtları ayrıca sosyal izolasyon ile (havuzlanmış etki büyüklüğü 1,24, %95 CI 1,19–1,28) ve yalnızlık ile (1,09, %95 CI 1,01–1,17) artmış kanser mortalitesi bildirmektedir[6].
Bununla birlikte, sosyal olarak izole kadınlarda daha yüksek tüm nedenlere bağlı ve diğer nedenlere bağlı mortalite göstermesine rağmen, sosyal izolasyonun çok değişkenli ayarlanmış analizlerde nüks veya meme kanserine özgü mortalite ile ilişkili bulunmadığı meme kanseri kohortu gibi spesifik ortamlarda sıfır (null) sonuçlar da mevcuttur[34]. Bu karışık bulgular, sosyal ilişki yapıları ve fizyolojik süreçlerdeki kavramsal ve işlemsel heterojenlik nedeniyle mekanizmaların yetersiz anlaşıldığına dair ifadelerle uyumludur[35].
Stresle ilişkili ruhsal bozukluklar ve kanser sağkalımı
İsveç'teki serviks kanseri hastalarında, stresle ilişkili ruhsal bozukluklar ve stresli yaşam olayları (psikolojik stres için vekil gösterge olarak kullanılan) daha kötü prognoz ile ilişkilendirilmiştir. Maruz kalan hastaların kanser özelinde mortalite riski %31 artış göstermiş olup, birden fazla klinik özellik için yapılan ayarlamanın ardından bu ilişki %25'lik risk artışıyla anlamlı kalmaya devam etmiştir[12]. Bu bulgu, tanımlanmış bir kanser bölgesinde stresle bağlantılı bir maruziyetin kansere özgü sağkalımla korelasyon gösterdiğine dair somut bir örnek sağlamaktadır[12].
Destekleyici bakım ve sağkalım
Sağlanan veri setindeki müdahale kanıtları, küçük hücreli dışı akciğer kanserinde palyatif bakım üzerine yapılan randomize bir klinik çalışmayı içermekte olup, bu çalışmada canlandırma tercihleri, ağrı kontrolü ve yaşam kalitesine odaklanan ortalama dört ziyaret alan hastalar, standart antikanser bakım alanlara kıyasla daha uzun yaşamıştır (medyan sağkalım 11,65'e karşı 8,9 ay; P = ,02)[36]. Bu durum "stres azaltımını" tek mekanizma olarak izole etmemektedir, ancak yapılandırılmış psikososyal/destekleyici müdahalelerin bazı klinik bağlamlarda sağkalım farklarıyla korelasyon gösterebileceğini ortaya koymaktadır[36].
Biyolojik mekanizmalar
Burada özetlenen mekanistik literatür, özellikle progresyon ve metastaz için tümör biyolojisinin stresle ilişkili modülasyonu adına biyolojik olarak makul olduğunu desteklemektedir. Derlemeler, kronik stresin hormonal dengesizlik, bağışıklık baskılanması ve kronik inflamasyon yoluyla büyüme, metastaz ve tedavi direncine katkıda bulunduğunu açıkça betimlemekte ve tümör mikro çevresinin bozulmasının malign progresyonu kolaylaştırdığını kaydetmektedir[2]. Bir başka mekanistik derleme, HPA aksının ve sempatik sinir sisteminin kalıcı aktivasyonunun kortizol ve katekolaminleri yükselttiğini, bunun da bağışıklık gözetimini bozabileceğini, kronik inflamasyonu teşvik edebileceğini ve hücre sinyal yollarını değiştirebileceğini belirterek kanıtları çerçevelemekte, aynı zamanda psikolojik stresin doğrudan bir karsinojen olarak kanıtlanmadığını da vurgulamaktadır[3].
HPA aksı ve glukokortikoid sinyallemesi
Mekanistik sentezler, HPA aksı ve sempatik sistemin aktivasyonu sırasında üretilen stres hormonlarının birden fazla mekanizma yoluyla tümörogenezini destekleyebileceğini belirtmektedir[9]. Mekanistik bir sentez ayrıca kronik stresin genetik istikrarsızlık ve baskılanmış DNA onarım kapasitesi ile korele olduğunu ve stresin hücre döngüsü kontrolü, DNA hasar onarımı, bağışıklık yolları ile oksidatif stres homeostazındaki gen ekspresyonunu değiştirdiğini öne sürmektedir[10].
Daha fazla translasyonel kanıt, kortizolü ve oksidatif DNA hasarı belirteçlerini spesifik genetik risk popülasyonlarında kanser riski ile ilişkilendirmektedir. BRCA mutasyonu taşıyıcılarında, daha yüksek plazma kortizol düzeylerinin, kadın taşıyıcılarda artmış kanser riski ve daha yüksek kortizol seviyesine sahip erkek kohortunda artmış prostat kanseri riski ile ilişkili olduğu bildirilmiştir[37]. Aynı çalışma, idrar 8-OHdG'nin (oksidatif DNA hasarının bir biyobelirteci) meme ve prostat kanseri riski ile korele olduğunu belirtmekte ve kortizolün normal meme epitel hücrelerinde DNA hasarını teşvik ettiğini ve BRCA eksikliği olan bir ortamda DNA onarımını geciktirdiğini bildirmektedir[37].
Klinik öncesi çalışmalar da glukokortikoid sinyallemesini tümörü teşvik eden miyeloid programlarla ilişkilendirmektedir. Bir çalışma, CXCL1'i, glukokortikoid reseptörüne bağımlı bir şekilde PMN oluşumunu kolaylaştıran tümör ilişkili makrofajlarda çok önemli bir kemokin olarak tanımlamış ve stresle ilişkili glukokortikoid yükselmesinin dalak MDSC'lerini toplayıp CXCR2 aracılığıyla PMN oluşumunu teşvik etmek için TAM/CXCL1 sinyallemesini artırabileceği sonucuna varmıştır[38]. Aynı deneysel çerçevede, CXCR2 nakavt veya nakil deneyleri stres aracılı MDSC yükselmesini, PMN oluşumunu ve meme kanseri metastazını bozmuştur[38].
Sempatik sinyalleme ve beta-adrenerjik yollar
Sempatik ve adrenerjik sinyallemeye dair mekanistik gerekçe, aktive olmuş adrenerjik reseptörlerin proliferasyonu ve invazyonu artırdığını, tümör mikro çevresi aktivitesini değiştirdiğini ve tümör progresyonunu teşvik etmek için kanser ile mikro çevresi arasındaki etkileşimleri düzenlediğini belirten bir derlemede özetlenmektedir[39]. İnsan over karsinomu hücre modellerinde, katekolaminlerin, etkileri öncelikle beta-2 adrenerjik reseptör aracılığıyla tümör hücresi cAMP-PKA sinyallemesinin aktivasyonu yoluyla aracılık edilmek üzere, tümör hücreleri üzerindeki beta-adrenerjik reseptörler aracılığıyla VEGF gibi anjiyojenik faktörleri kodlayan genlerin ekspresyonunu modüle ettiği bildirilmiştir[40].
Translasyonel genomik analizler, strese duyarlı ve PTSD ile bağlantılı genlerin meme kanserinde yinelenen şekilde amplifiye edildiğini ve yüksek riskli onkojenik bölgelerle birlikte kümelendiğini öne sürmekte; bu da kronik stres/PTSD ile meme kanseri agresifliğinin ortak nöroendokrin ve GPCR bağlantılı moleküler yollar aracılığıyla kesiştiği bir modeli desteklemektedir[41]. Bununla birlikte, aynı genomik çalışma bu etkileşimin temelini oluşturan biyolojik mekanizmaların belirsizliğini koruduğunu kaydetmekte ve bu tür genomik ilişkilerin propektif kohortlarda psikolojik maruziyetlerin doğrudan ölçümünün yerini tutmadığının altını çizmektedir[41].
Bağışıklık gözetimi ve immünosupresyon
Birden fazla mekanistik kaynak, kronik stres ile kanser biyolojisi arasında makul bir bağlantı olarak bağışıklık gözetiminde (immune surveillance) birleşmektedir. Bir derleme, stres kaynaklı bağışıklık baskılanmasının NK hücre aktivitesini ve T hücre aracılı tümör savunmasını azaltabileceğini, bunun da potansiyel olarak tümör başlangıcını ve ilerlemesini kolaylaştırabileceğini belirtmektedir[3]. Bir başka mekanistik sentez, kronik psikiyatrik stresin, malign hücre tanınmasını ve uzaklaştırılmasını bozan nöroendokrin aracılı hormonal düzensizlik yoluyla bağışıklık gözetimini tehlikeye attığını ifade etmektedir[42]. Bir diğer derleme, kronik stresin bağışıklık fonksiyonunda ve inflamatuar yanıtta değişikliklere neden olduğunu kaydetmekte ve uzun süreli inflamasyon ile bağışıklık gözetimindeki düşüşlerin tümörogenezde rol oynadığını savunmaktadır[9].
Sağlanan setteki insan korelasyon verileri ayrıca psikososyal değişkenleri, bağışıklık ve anjiyogenik sinyalleşme ile ilgili dolaşımdaki aracılarına bağlamaktadır: Dolaşımdaki VEGF ve IL-6'nın daha yüksek sıkıntı (distres) ile korele olduğu ve sosyal destek ile ters orantılı olduğu bildirilmektedir[40]. Bu durum nedensellik kurmasa da, stresle ilişkili sinyalleşmeyi tümör destekleyici anjiyogenez ve sitokin ortamlarına bağlayan mekanistik önerilerle tutarlıdır[40].
İnflamasyon ve sitokin sinyalleşmesi
İnflamasyonla ilgili yollar, burada özetlenen mekanistik ve klinik kanıtlar boyunca tekrarlanmaktadır. Mekanistik kaynaklar, kronik stresin inflamasyonu şiddetlendirdiğini ve kansere yatkınlığı artıran metabolik bozukluğa neden olduğunu açıklamaktadır[43]. Başka bir sentez, kronik psikososyal adversitenin ROS kaynaklı mitokondriyal bozulma, DNA hasarı birikimi ve inflamatuar kaskadlar yoluyla tümör ilerlemesini hızlandırdığını belirtmektedir[42]. Mide kanseri mekanistik bağlamında, stese bağlı epigenetik ve metabolik yeniden programlamanın Warburg etkisini amplifiye ettiği ve tümör invazyonunu hızlandırmak için Helicobacter pylori enfeksiyonu ile sinerji oluşturduğu tanımlanmaktadır[44].
Sağlanan setteki klinik kanıtlar, inflamatuar durumu sağkalım ile ilişkilendirmektedir. Metastatik akciğer kanserinde, tahmini sağkalım kohort için 515 gün ve yüksek inflamasyonu olan hastalar için 356 gün olmuş olup, yüksek inflamasyon daha zayıf sağkalım ile ilişkilendirilmiştir (HR 2.85, %95 GA 1.856–4.388); aynı analiz, hem depresyon hem de yüksek inflamasyon mevcut olduğunda daha kısa sağkalım bildirilmiştir[45]. Kanser kurtulanlarında (survivors), ayrı bir analiz inflamatuar süreçlerin sosyal destek memnuniyeti ile mortalite arasındaki bağlantıların temelini oluşturabileceğini öne sürmekte ve daha yüksek sosyal destek memnuniyetinin daha düşük CRP, IL-6 ve TNF-α seviyeleri ile ilişkili olduğunu kaydetmektedir[46].
DNA hasarı ve onarımı
Bazı mekanistik özetler, stres aracıların DNA onarımını etkileyebileceğini öne sürmektedir. Bir sentez, kortizol ve katekolamin dalgalanmalarının BRCA1 gibi DNA onarım genlerini aşağı regüle edebileceğini ve genomik kararlılığı engelleyebileceğini, stres fizyolojisini genomik bakım yollarına bağladığını belirtmektedir[10]. Bunu tamamlayıcı olarak, deneysel sonuçlar kortizolün normal meme epitel hücrelerinde DNA hasarını teşvik ettiğini ve BRCA eksikliği olan bir ortamda DNA onarımını geciktirdiğini bildirmiştir[37].
Telomer biyolojisi ve hücresel yaşlanma (senesens)
Sağlanan kanıt seti, telomer uzunluğu veya yaşlanmaya (senesens) özgü kantitatif bulgular içermemektedir, ancak derleme düzeyindeki özetler, psikolojik stres için kanıtların kanser büyümesi/metastazı ve stresle ilişkili biyolojik yaşlanma mekanizmalarına olan ilgiyle kavramsal olarak tutarlı olan "yaşlanma" için daha güçlü olduğunu kaydetmektedir[1].
Mikrobiyom aracılı yollar
Sağlanan mekanistik literatürde dikkati çeken ve ortaya çıkan bir tema, stres-mikrobiyom-metastaz eşleşmesidir. Kolorektal kanser hastalarında, kronik stres artan metastaz ve özellikle azalmış Bifidobacterium olmak üzere değişmiş bağırsak mikrobiyotası ile ilişkilendirilmiştir[47]. Hem kolorektal hem de meme kanseri metastaz modellerinde, kronik strese maruz kalan fareler, azalmış Bifidobacterium bolluğu ile birlikte artan metastaz göstermiştir[47]. Hayvan modelindeki nedensellik, germ-free (mikropsuz) farelerde pro-metastatik teşvikin ortadan kalktığı, buna karşın stresle ilişkili mikrobiyotadan dışkı mikrobiyotası transplantasyonunun metastazı artırdığı ve Bifidobacterium takviyesinin pro-metastatik etkileri etkisiz hale getirdiği bulgularıyla desteklenmektedir[47].
Ek mekanistik detaylar glukokortikoidleri mikrobiyom değişikliklerine bağlamaktadır: Glukokortikoidler stres sonrasında artmış ve intraperitoneal glukokortikoid enjeksiyonu Bifidobacterium bolluğunu azaltmıştır; dışkı metabolomiği ise Bifidobacterium tarafından kodlanan oleat hidrataz ile parçalanabilen artmış oleik asit ortaya koymuştur; modelde Bifidobacterium veya oleat hidrataz taşıyan bakterilerle takviye, tümör metastazına karşı koymuştur[47].
Davranışsal aracılar
Sağlanan kanıt tabanı, psikolojik maruziyetlerin kanser sonuçlarıyla neden ilişkili olduğuna dair davranışsal yolları başlıca aday bir açıklama olarak tanımaktadır, ancak aynı zamanda davranışsal aracılığın basit etkileşim etki süreleri yoluyla işleyemeyebileceğini öne süren büyük analizleri de içermektedir. Yalnızlığın kavramsal bir sentezi, yalnızlığın sağlık sonuçlarını etkileyebileceği üç "hastalık öncesi yolu" (sağlık davranışları, aşırı stres reaktivitesi ve yetersiz fizyolojik onarım/bakım) vurgulamaktadır[35]. Aynı çalışma çizgisi, yalnızlığın fizyolojik etkilerinin uzun bir zaman dilimi boyunca ortaya çıkabileceğini ve kavramsal ve operasyonel özgülük eksikliği nedeniyle mekanizmaların zayıf bir şekilde anlaşıldığını vurgulamaktadır[35].
Psikososyal faktörleri davranış-kanser ilişkileriyle ilişkilendiren ampirik kanıtlar açısından, PSY-CA bireysel katılımcı veri meta-analizi (22 kohorttan 437.827 katılımcı), psikososyal faktörlerin, sağlık davranışlarının ve kanser sonuçlarının 744 kombinasyonu arasında hiçbir etkileşim kanıtı olmadığını bildirmiş; psikososyal faktörlerin sağlık davranışı-kanser insidansı ilişkisini değiştirmediğini ve davranışsal risk profillerinin psikososyal stresi olan ve olmayan kişilerde benzer olduğunu sonuçlandırmıştır[48]. Bu durum mutlak anlamda davranışsal aracılığı dışlamaz, ancak bu çerçevede psikososyal maruziyetlerin, davranışların popülasyon düzeyinde kanser insidansına nasıl dönüştüğünü sistematik olarak değiştirmediğini öne sürmektedir[48].
Gözden kaçırma (confounding) ve bir arada bulunma düzeyinde, çeşitli kaynaklar davranışların önemli ortak değişkenler (covariates) olabileceğini pekiştmektedir. Depresyon-kanser meta-analitik çalışması, sigara ve alkolü dikkate alınması gereken karıştırıcılar olarak açıkça işaret etmektedir[14] ve iş stresi konsorsiyumu analizi, stres-kanser insidansı ilişkilerini tahmin ederken VKİ, sigara ve alkol alımı için kapsamlı ayarlama göstermektedir[15]. Klinik meme kanseri kohortları dahilinde, kronik sıkıntı aşırı kiloluluk ile ilişkilendirilmiştir; bu durum, kanser riski ve sonuçlarıyla ilgili davranışsal/metabolik bir faktörle korelasyon gösteren psikososyal bir maruziyetin somut bir örneğini sağlamaktadır[18].
Klinik çıkarımlar ve müdahaleler
Bu veri seti tarafından en güçlü şekilde desteklenen klinik çıkarımlar şunlardır:
- psikososyal müdahaleler hasta bildirimli veya bilişsel sonuçları iyileştirebilir,
- bazı yapılandırılmış destekleyici bakım müdahaleleri spesifik RKÇ bağlamlarında sağkalım farklılıkları göstermiştir ve
- biyolojik yol modülasyonu aktif bir alan olmaya devam etmektedir ancak çalışmalarda karışık biyobelirteç kanıtlarına sahiptir.
Strese özgü müdahalelerin meta-analitik bir derlemesi, hastaların "öznel bilişi" üzerinde yararlı etkiler bildirmiş, ancak yürütücü işlev (executive function) ve çeşitli biyobelirteçler üzerinde belirsiz etkilere (TNF-α ve sabah kortizolü üzerinde belirsiz etkiler dahil, diğer zamanlarda kortizol üzerinde hiçbir etki yok ve IL-10, IL-8, IL-6, IL-1 veya CRP üzerinde hiçbir etki yok) sahip olduğunu bildirmiştir; aynı zamanda tutarsız bulgulara ve küçük örneklemler nedeniyle sınırlı güce dikkat çekmiştir[49]. Bu örüntü, çıkarılan kanıtlar içindeki mevcut müdahale çalışmalarında psikolojik faydaların, akıştaki biyobelirteç kaymalarından daha güçlü bir şekilde gösterilebileceğini düşündürmektedir[49].
Meme kanseri nüksünün önlenmesinde, RKÇ kaynaklı bir meta-analiz, daha geniş gözlemsel kanıtların duygusal/akli sağlık faktörleri arasında karışık olmasına rağmen, psikoterapilerin nüks riskini azalttığını bildirmiştir (HR 0.52, %95 GA 0.33–0.84)[31]. RKÇ kaynaklı bir tahminin varlığı, mekanizma ve genellenebilirlik daha ileri değerlendirme gerektirse bile, en azından bazı sonuçlara değiştirilebilir psikososyal katkıların makuliyetini desteklemektedir[16, 31].
Destekleyici onkoloji bakımında, küçük hücreli dışı akciğer kanseri için palyatif bakımın randomize klinik çalışması, yaşam kalitesi ve bakım tercihlerine odaklanan ziyaretlerle müdahale grubunda daha uzun medyan sağkalım bildirmiştir (11.65'e karşı 8.9 ay; P = .02), bu da yapılandırılmış psikososyal/destekleyici bakımın bazı bağlamlarda sağkalım avantajlarıyla ilişkili olabileceğini göstermektedir[36]. Veri seti ayrıca, gözlemsel birlikteliklerin mümkün olan yerlerde deneysel onay gerektirdiği daha geniş tema ile uyumlu olarak, kanser mortalitesinde sosyal destek ve sosyal ağlar hakkındaki nedensel hipotezleri test etmek için daha fazla randomize müdahale çalışmasına duyulan ihtiyacı açıkça belirtmektedir[50].
Mekanistik olarak, beta-adrenerjik sinyalleşme ve glukokortikoid ile ilgili yollar, derlemelerde ve deneysel sistemlerde tümör destekleyici olarak tanımlanmaktadır (örn., katekolaminlerin beta-adrenerjik reseptörler ve cAMP-PKA sinyalleşmesi yoluyla VEGF gen programlarını artırması; glukokortikoid reseptör bağımlı TAM/CXCL1 programlarının MDSC'leri işe alması), bu da çıkarılan alıntılarda farmakolojik modülasyon için klinik etki büyüklüğü kanıtlarının sağlanmadığına dikkat çekilmekle birlikte, yolak hedefli yardımcı stratejilerin araştırılması için bir gerekçe sağlamaktadır[38, 40].
Kanıtların desteklemediği hususlar
Sağlanan kaynaklarda tekrarlayan bir tema, kanıtların, psikolojik durumun, yerleşik kanserojen maruziyetlerin olduğu şekilde doğrudan bir kanserojen olduğu iddiasını haklı çıkarrmadığıdır. Bir mekanistik derleme, tümör gelişimi ve ilerlemesinin biyolojik ve davranışsal bir modülatörü olarak rolünü desteklerken bile, mevcut kanıtların psikososyal stresi doğrudan bir kanserojen olarak kurmadığını açıkça belirtmektedir[3]. Derleme düzeyindeki sentez benzer şekilde, önceden yayınlanmış derleme makalelerinin kanser riski ile psikolojik stres arasında bir ilişki için tutarlı kanıtlar göstermediğini kaydetmektedir[1].
Bu sonuçlar, "kanserini yanlış düşünerek sen yarattın" veya "pozitif tutum kanseri iyileştirir" gibi yaygın sahte bilime dayalı veya ahlaki açıdan yüklü anlatılarla doğrudan çelişmektedir, çünkü sağlanan materyaldeki en iyi desteklenen çıkarım, kanser başlangıcının doğrudan nedenselliğinden ziyade progresyon ve sonuçların modülasyonudur[1, 3]. Aynı kanıt bütünü ayrıca suçluluk odaklı anlatıların neden bilimsel ve klinik olarak sorunlu olduğunu da vurgulamaktadır: duygu ve stres semptomları hastalık progresyonunun ve tedavi yükünün sonuçları olabilir, bu da nedensel yorumu karmaşıklaştırır ve basit suçlama modellerini sürdürülemez hale getirir[4, 13].
Son olarak, ilişkilerin mevcut olduğu durumlarda dahi, etki büyüklükleri genellikle mütevazı ve heterojendir - depresyon ve anksiyetenin insidans ve mortalite ile mütevazı havuzlanmış ilişkileri[4] veya kohortlar ve meta-analizlerde sosyal izolasyon/yalnızlık ve prognoz/mortalite için 1.1-1.3 civarındaki HR aralığı[5, 6] gibi - ki bu durum psikolojik faktörlerin kanser nedenine baskın geldiği veya psikolojik müdahalelerin tek başına kanıta dayalı onkolojik tedavilerin yerini alabileceği iddialarıyla bağdaşmamaktadır[4, 5].
Sonuçlar
Sağlanan epidemiyolojik ve mekanistik kanıtlar sentezlendiğinde, en savunulabilir sonuç, psikolojik durumun genel olarak kanserin doğrudan bir nedeni olmasının olası olmadığı, ancak nöroendokrin, bağışıklık, inflamatuar, mikroçevresel ve davranışsal yollar aracılığıyla kanser progresyonuna, metastazına ve sağkalıma katkıda bulunabileceğidir. Derleme düzeyindeki özetler, psikolojik stres ve kanser riski için kanıtların tutarsız olduğunu, ancak kanser büyümesi/metastazında kronik stres ve yaşlanmayla ilgili süreçler için daha güçlü olduğunu belirtmektedir[1]. Mekanistik derlemeler ayrıca, kalıcı HPA ekseni ve sempatik aktivasyonun yüksek kortizol ve katekolaminlerle birlikte bozulmuş bağışıklık gözetimi, kronik inflamasyon ve değişmiş sinyalleşme için makul bir yol olduğunu vurgularken[3], aynı zamanda stresin doğrudan bir karsinojen olarak kanıtlanmadığını ve bir modülatör olarak çerçevelenmesinin daha uygun olduğunu vurgulamaktadır[3].
İnsanlarda, ilişkiler mevcuttur ancak maruziyete ve kanser bölgesine göre değişmektedir. Havuzlanmış kohort kanıtlarında depresyon ve anksiyete, mütevazı bir şekilde artmış kanser insidansı (düzenlenmiş RR 1,13) ve kanser hastalarında daha kötü mortalite (kanser spesifik mortalite için RR 1,21; hastalarda tüm nedenlere bağlı mortalite için RR 1,24) göstermektedir[4]. Sosyal izolasyon ve yalnızlık, daha zayıf prognostik ve daha yüksek mortalite ile nispeten tutarlı ilişkiler göstermektedir (örn., prognoz için HR 1,21; sosyal izolasyon için havuzlanmış kanser mortalitesi etkisi 1,24)[5, 6]. PTSD, yumurtalık kanseri risk yüksekliği (örn., kovaryant düzenlemesinden sonra azalma ile birlikte HR 2,10) gibi bazı bölgeye özgü sinyallerle birlikte genel kanser insidansı için ağırlıklı olarak sıfır bulgular göstermektedir[7, 8].
Bu nedenle klinik mesaj, “zihnin kansere neden olduğu” değil, psikolojik esenliğin ve sosyal desteğin yaşam kalitesi açısından önem taşıyabileceği ve klinik sonuçları etkileyebileceği şeklindedir; en güçlü desteklenen rol, evrensel bir başlangıç nedeninden ziyade progresyon ve sağkalımın bir modülatörü olmasıdır[1, 3, 5]. Müdahaleler, hasta bildirimli sonuçlar için biyobelirteç değişikliklerine göre daha tutarlı faydalar göstermektedir; bazı RKÇ bağlamları potansiyel sağkalım etkileri veya azalmış nüks riski öne sürmektedir, ancak küçük örneklem sınırlamaları ve biyobelirteç belirsizliği, daha güçlü çalışmalara ve dikkatli nedensel çıkarıma duyulan ihtiyacı vurgulamaktadır[31, 36, 49].
Önemli çıkarımlar
- Burada özetlenen kanıt tabanı, çeşitli kalibre edilmiş sonuçları desteklemektedir.
- Derleme düzeyindeki özetler, psikolojik stresin genel kanser riski ile ilişkili olduğuna dair tutarlı bir kanıt bulunmadığını gösterirken, kanser büyümesi ve metastazında kronik stres için kanıtlar daha güçlüdür[1].
- Depresyon ve anksiyete, daha yüksek kanser insidansı ve kanser hastalarında daha kötü mortalite sonuçları ile mütevazı havuzlanmış ilişkiler göstermektedir (örn., insidans için düzeltilmiş RR 1,13; kansere özgü mortalite için RR 1,21; hastada tüm nedenlere bağlı mortalite için RR 1,24)[4].
- Sosyal izolasyon ve yalnızlık, daha zayıf prognoz (HR 1,21) ve daha yüksek havuzlanmış kanser mortalitesi (sosyal izolasyon için etki büyüklüğü 1,24) dahil olmak üzere tutarlı prognostik ilişkiler göstermektedir[5, 6].
- PTSD, bazı büyük çalışmalarda genel kanser riski için sıfır ilişkiler (SIR 1,0) ile birlikte yumurtalık kanseri gibi bölgeye özgü sinyallerle (örn., ayarlamadan sonra zayıflatılmış HR 2,10) karışık kanıtlar göstermektedir[7, 8].
- Mekanistik kanıtlar, sürdürülebilir stres sistemi aktivasyonu ve aşağı akış bağışıklık ve inflamatuar etkileri yoluyla, yüksek kortizol/katekolaminler altında azaltılmış NK/T hücresi savunmaları ve kronik inflamasyon dahil olmak üzere biyolojik olasılığı desteklemektedir[3].
- Müdahale kanıtları, psikososyal programların subjektif sonuçları iyileştirebileceğini düşündürmektedir; buna karşın biyobelirteç etkileri meta-analitik özetlerde belirsiz veya sıfır olabilir ve bazı yapılandırılmış destekleyici/palyatif müdahaleler RKÇ ortamlarında sağkalım farklılıkları göstermiştir[36, 49].
- Kanıtlar, suçluluk odaklı veya determinist iddiaları desteklememektedir (örn., “düşünceleriniz kanserinize neden oldu”); kanıta en uygun çerçeveleme, ters nedensellik ve heterojenliğin nedensel iddiaları karmaşıklaştırmasıyla birlikte doğrudan karsinojenler olarak değil, modülatörler olarak psikolojik faktörlerdir[3, 4, 13].
