抄録
心理的状態ががんを引き起こすのか、あるいはがんの生物学的特性を修飾するのかという疑問は、疫学、臨床腫瘍学、および機序的精神神経免疫学の分野において検証されており、エンドポイントや研究デザインによって異なる結論が導かれている。レビューレベルのまとめでは、全般的なりがん罹患率に関するエビデンスは一貫性がないことが強調される一方、慢性的なストレス曝露下におけるがんの増殖、転移、および関連する生物学的経路に対する影響については、より強力かつ一貫したエビデンスが存在することが強調されている[1–3]。特定の曝露全体において、うつ病および不安症は、メタアナリシスにおいてわずかに高いがん罹患率との関連性を示し、がん患者におけるより不良な死亡率の転帰（例：罹患率の調整相対リスク1.13、がん特異的死亡率の相対リスク1.21、患者における全死因死亡率の相対リスク1.24）を示している[4]。社会的孤立および孤独感は、より不良な予後およびより高い死亡率との比較的一貫した関連性を示している（例：予ハザード比1.21、前向きコホートにおける社会的孤立に対するプールしたがん死亡率効果は約1.24）[5, 6]。PTSDのエビデンスは混在している。いくつかの大規模研究では全般的に有意な関連は認められないと報告されている一方、一部の部位特異的シグナル（特に卵巣がん）ではリスク上昇が示されている（例：1件のコホート解析におけるハザード比2.10）[7, 8]。機序的統合では、慢性ストレスシステム（HPA軸および交感神経活性化）が免疫監視、炎症、血管新生、DNA損傷・修復、および腫瘍微小環境を形成しうる妥当な経路に収束している[3, 9, 10]。提供された文献における最もエビデンスに基づく結論は、心理的状態が直接的な発がん物質として確立されているわけではないが、がんの進行および転帰の生物学的・行動的修飾因子として作用する可能性があり、その効果の大きさは通常控えめであり文脈依存的であるという点である[1, 3, 11]。
はじめに
感情や「社会的世界」ががんに影響を与えうるという考え方は医学および公衆衛生の議論において古くから存在するが、現代の科学的アプローチでは、持続的なストレス応答の活性化が腫瘍生物学に影響を与えうるかどうかという「精神原性発がん」の論争的な問題として位置づけられることが多い[3]。現代のレビューは、先行レビューでは心理的ストレスと全体的ながんリスクを結びつける一貫したエビデンスは示されていないと述べる一方で、がんの増殖や転移、さらには「老化」プロセスにおける慢性ストレスのより強力なエビデンスに注目することで、この緊張関係を反映している[1]。
本レビューにおいて、「心理的状態」とは、コホート研究やメタアナリシスで操作化されているように、慢性的な心理的ストレス、うつ病、不安症、PTSD、死別・主要なライフイベント、ならびに社会的孤立または孤独感を含む曝露の総称として使用される[4, 5, 7, 12]。「がんの発生」は、（1）罹患率（新生物の診断）と、（2）転移、再発、生存率、死亡率などの進行および転帰とに区別される。これは、エビデンスのパターンがこれらのエンドポイント間で異なるためである[1, 11]。機序に関するセクションでは、提供されたソースで繰り返し言及されている経路、すなわちHPA軸および交感神経シグナル伝達、免疫監視および炎症性サイトカイン、腫瘍微小環境の変化、ならびにDNA損傷・修復効果に焦点を当てる一方で、ヒトコホートにおいて定量化されたものではなく、主に前臨床的または記述的なエビデンスである部分について言及している[3, 10]。
因果関係および方法論的課題に関する注記
いくつかのソースでは、観察所見は逆因果関係や異質性の影響を受けやすいため、社会心理学的要因とがんの転帰との関連性は慎重に解釈されるべきであると明示的に警告している。例えば、あるメタアナリシスの統合では、うつ病や不安症が病因学的および予後的に関連している可能性がある一方で、含まれる研究には「潜在的な逆因果関係」と「実質的な異質性」が存在すると指摘している[4]。別のレビューでも同様に、疾患の進行が気分に影響を与え、一部のがんや治療の症状がうつ病を模倣するため、うつ病の影響をがんの進行から切り離すことは困難であることが強調されている[13]。
また、メンタルヘルスと共変動する健康行動をはじめとする残余交絡もエビデンスの基盤において強調されている。うつ病とがんに関するメタアナリシスでは、喫煙やアルコール使用／乱用などの交絡因子が今後の研究で「考慮されるべきである」と指摘している[14]。逆に、大規模な前向き分析では、広範な調整が実施されることもある。職業上のストレスとがんに関する個別参加者データ解析では、年齢、性別、社会経済的地位、BMI、喫煙、アルコール摂取量を調整したにもかかわらず、職業上のストレスと全体的ながんリスクとの間には依然として関連性が認められなかった（ハザード比0.97、95%信頼区間0.90〜1.04）[15]。
ストレスとがんに関する文献においては、出版バイアスおよび研究間の異質性が明示的に言及されている。多くの研究にわたる大規模なメタアナリシスの統合では、ストレス関連の社会心理学的要因とがんの罹患率および生存率との関連性が報告されているが、「出版バイアスのエビデンス」も存在すると述べられており、解釈には注意が推奨されている[11]別のレビューでは、方法論的な異質性を考慮すると、メタアナリシスが存在しない場合には結果の「解釈が困難」であり、偶然性を「除外することが困難」であると指摘している[16]。定量的に見ると、プールされたうつ病関連の分析において大きな異質性が記録されており（例：範囲56〜98%）[17]、推計された効果は曝露の定義、タイミング、がんの部位、および分析の選択によって大幅に異なる可能性があることが強調されている[16, 17]。
がん罹患率
提供されたソース全体を通じて、全体的ながん罹患率は心理的曝露と異質な関連性を示すのに対し、部位特異的なシグナルが時折出現するという点が中心的なパターンである（例：PTSDにおける卵巣がん、低ストレス抵抗性コホートにおける肝臓がん／肺がん、死別後における子宮頸がんの転帰）。レビューレベルのまとめでは、がんリスクと心理的ストレスに関するエビデンスが一貫していないことが明示的に述べられている[1]。
慢性ストレス
一部のメタアナリシスによる疫学的まとめでは、高い心理的ストレスに関連して罹患率の上昇が報告されている。ある統合では、統計学的メタアナリシスにより「高い心理的ストレスを経験している個人間における35%高いがん罹患率」が明らかになると述べられている[10]。多くの研究にわたる別の大型統合では、初期に健康な集団において、ストレス関連の社会心理学的要因がより高いがん罹患率と関連していることが報告されている（P = 0.005）[11]。
同時に、特定の仕事のストレス構成概念を用いた大規模な前向きエビデンスは、有意ではない場合もある。欧州の個別参加者データ解析（116,900人の参加者）において、高すぎる仕事の要求度は、複数の交絡因子の調整後も、全体的ながんリスクと関連せず（ハザード比0.97、95%信頼区間0.90〜1.04）、同様に結腸直腸がん、肺がん、乳がん、前立腺がんとの関連性も示さなかった（部位特異的ハザード比は1付近であり、信頼区間は無効を含んでいた）[15]。この並置は、（1）「ストレス」は単一の曝露ではないこと、および（2）ストレスが慢性的な社会心理学的逆境、ライフイベント、抑うつ的・不安的症候群、あるいは仕事に関連する職業上のストレスとして概念化されるかどうかに応じて、関連性が異なる可能性があることを示唆している[15, 16]。
乳がんに焦点を当てた観察研究におけるエビデンスは混在しており、一般的な罹患率への影響というよりは、腫瘍サブタイプや宿主因子のパターンを反映している可能性がある。ある研究では、ストレスを受けた女性において「侵攻性の高い乳がんサブタイプ」（HER2増幅型）の「有意な割合」が報告されており、著者らは「免疫監視の喪失」との関連性を提唱している[18]。同じデータセットでは、慢性的な苦痛を抱える女性は対照群と比較して有意に過体重であることが報告されており、ストレスとがんリスクの両方相関しうる行動的または代謝的経路の可能性が示唆されている[18]。
うつ病および不安症
プールされたコホートエビデンスのレベルでは、うつ病および不安症はわずかに増加したがん罹患率と関連している。あるコホートのメタアナリシスでは、うつ病および不安症がより高いがん罹患率と関連していたことが報告されている（調整相対リスク1.13、95%信頼区間1.06〜1.19）[4]。レビューの迅速レビューでも同様に、一般集団における心理的ストレス、うつ病、または不安症とがん罹患率との間の関連性について、一貫したエビデンスが存在すると結論づけられている[19]。
しかし、うつ病に焦点を当てたエビデンス内では、部位特異的な所見が異なる場合がある。あるメタアナリシスでは、うつ病が全体的ながんリスク（相対リスク1.15、95%信頼区間1.09〜1.22）、ならびに肝がん（相対リスク1.20、95%信頼区間1.01〜1.43）および肺がん（相対リスク1.33、95%信頼区間1.04〜1.72）と関連していることが報告されているが、乳がん、前立腺がん、または結腸直腸がん／結腸がんに対する有意な関連性は認められなかった[14]。こうした混在した部位のパターンは、ストレスと罹患率に関する疫学および臨床試験の結果が矛盾しうるという、より広範な見解と一致している[20]。
PTSD
PTSDは、全体的な推論と部位特異的な推論が乖離する一例である。ある大規模なコホートベースの分析では、PTSDと、全がんの標準化罹患比（SIR）= 1.0（95%信頼区間0.88〜1.2）による全体的ながんリスクを含む、調査されたほぼすべてのがんとの間に無効な関連性が認められた[7]。別の研究でも同様に、肺がん、乳がん、前立腺がん、結腸直腸がんにおけるPTSDと部位特異的ながんリスクとの間に統計的に有意な関連性は認められなかった（オッズ比は1に近く、信頼区間には無効が含まれていた）[21]。
対照的に、一部のPTSD研究では卵巣がんのリスク上昇が示唆されている。メタアナリシスの声明では、PTSDを有する女性は対照群と比較して卵巣がんのリスクが高いことと関連していたと報告されている[22]。「看護師健康調査II（Nurses’ Health Study II）」の解析において、高いPTSD症状を有する女性は、トラウマ曝露のない女性と比較して、卵巣がんのリスクが約2倍高かった（年齢調整ハザード比2.10、95%信頼区間1.12〜3.95）。健康要因および卵巣がんのリスク因子の調整後は減弱した（ハザード比1.86、95%信頼区間0.98〜3.51）[8]。このパターンは、PTSDとがんとの関連性がもし存在するならば、がんの種類に依存するものであり、部位間で一様ではないという結論と一致している[7, 22]。
社会的孤立および孤独感
ここで要約されたエビデンスは、罹患率よりも孤立／孤独感および予後に関してより強力であるが、一部の罹患率のシグナルは調整に対して敏感であるように思われる。フィンランドのコホート解析において、社会的孤立は「ライフスタイル、食事、または［うつ病スケール］で調整した場合を除いて」総がん罹患率と関連しており、罹患率との関連性が一部のデータセットにおいて測定された共変量によって大部分説明される（あるいは隠される）可能性があることを示している[23]。この調整に対する感度は、孤立が曝露として使用される場合のライフスタイルおよび抑うつ症状による残余交絡に関するより広範な懸念と一致している[23]。
死別および主要なライフイベント
このデータセットにおけるエビデンスには、死別を「極めてストレスの多いライフイベント」として検証したスウェーデンの大規模なレジストリベースの研究が含まれている。この研究では、死亡による家族の喪失が子宮頸がんのリスクを増加させるかどうかが評価された[12]。スウェーデン国立子宮頸部検診レジストリ（1969〜2011年）を用いた入れ子式症例対照分析により、喪失が異常細胞診、上皮内子宮頸がん、および浸潤性子宮頸がんの「リスク増加と一貫して関連している」ことが見出された[12]。同じ研究では、喪失が、高ウイルス量や反復感染を含むHPV16型感染、および子宮頸がんのない女性における高リスクHPV感染と正の相関を示したことが報告されている[12]。
社会心理学的要因と乳がんに焦点を当てたより広範なレビューでは、7つの観察研究において、重度のライフイベント、不安、うつ病、不十分な社会的支援の知覚、または回避的コーピングが乳がんリスクと有意に関連していたことが報告されている[1]。同じレビューでは、他のがんの種類については、11の研究でストレスの多いライフイベントに伴うリスク増加が観察され、2つの研究で死亡率の増加または治療アドヒアランスの低下が報告されたことが述べられている[1]。
パーソナリティタイプ
一部の観察研究の枠組みでは、歴史的にコーピングスタイルなどのパーソナリティ関連の構えに注目してきました。ここに要約されたエビデンスの中で、最も直接的な関連要素は、コーピングおよび社会的支援の認知に関する知見です。例えば、観察研究において、回避型コーピングや不十分な社会的支援の認知は、乳がんリスクと関連する心理社会的要因の一つでした[1]。同時に、心理的ストレスとがんリスクの関連が一貫していないという、より広範なレビューレベルの結論は、がんの発症に対する単一の「パーソナリティタイプ」による説明に対して慎重な姿勢をとるべきことを示唆しています[1]。
サマリーテーブル
以下の表は、提供された情報源から選択された発症関連の定量的知見を要約したものであり、効果推定値が曝露の定義やがんの部位によって異なることを強調しています。
がんの進行、転移、および生存
提供された文献全体を通じて、発症に関するものよりも、進行および転移に関する結果のエビデンスの方が一貫しているように見受けられます。これは、「全体的ながんリスクと比較して、がんの増殖および転移における慢性的心理的ストレスについては、より強固なエビデンスが存在する」というレビューの記述と一致しています[1]。大規模な統合解析では、ストレス関連の心理社会的要因は罹患率だけでなく、がん患者の生存率の低下（P < 0.001）およびがん死亡率の上昇（P < 0.001）とも関連していることが報告されています[11]。同様に、機序に関するレビューでは、慢性ストレスがホルモンバランスの乱れ、免疫抑制、慢性炎症、ならびに腫瘍微小環境の破綻を介して、がんの増殖、転移、および治療抵抗性に関与していることが主張されています[2]。
抑うつ
抑うつは、がん患者における予後不良、特に死亡率と繰り返し関連付けられています。あるメタアナリシスによる統合では、がん患者の死亡率に対する抑うつの影響について「一定の支持」が報告されており、オッズ比（OR）1.281（信頼区間[CI] 1.077～1.523）、ハザード比（HR）1.095（CI 1.027～1.167）を示した一方で、同一の解析においては進行に対する影響は支持されませんでした（例：OR 1.043；HR 1.038であり、信頼区間の境界はゼロ近傍）[24]。複数の研究を対象とした別のレビューでは、抑うつは主要な各がん種においてがん死亡率の増加と関連していたと述べられており[25]、特に肺がんおよび前立腺がん患者においてリスクの大幅な上昇（抜粋された推定値では、それぞれ59%および74%のリスク上昇）が報告されています[25]。
不安
不安についても、いくつかのメタアナリシスやコホート研究の知見において予後不良との関連が同様に認められていますが、アウトカムの特異性が重要となります。乳がんにおいては、あるメタアナリシスにより、不安が再発（1.17、95% CI 1.02～1.34）および全生存率における死亡（1.13、95% CI 1.07～1.19）と関連していたが、がん特異的死亡率とは関連していなかったことが報告されています（1.05、95% CI 0.82～1.35）[26]。大腸がんの文脈では、あるメタアナリシスにおけるプールされた推定値として、不安に関する控えめなプールオッズ比（OR 1.07、95% CI 1.05～1.10）が報告されており、モデルの前提条件に応じて不安に関するプールハザード比は約1.30～1.33となりました[27]。前向き大腸がんコホート解析では、不安症状が1標準偏差増加するごとに、同程度の16%高い死亡リスクと関連していました（95% CI 1.05～1.29）[28]。
同時に、調整後においては、すべてコホートでがん死亡率に対する不安特異的な独立した効果が認められるわけではありません。ある外来患者を対象とした研究では、抜粋された要約において、不安の測定値よりも、転移性のがん、女性の性別、およびB型肝炎の診断によってがん死亡率が予測されました[29]。このことは、不安と死亡率の関連性を、臨床的共変量、タイミング、および測定の文脈に依存し得る予後相関として解釈する必要性を裏付けています[28, 29]。
併存疾患
抑うつと不安が併存する場合、死亡率との関連は、いずれか単独の場合よりも強くなる可能性があります。乳がん患者の大規模コホート解析において、うつ病性障害と不安症はいずれも死亡率の増加と関連しており（それぞれHR 1.26およびHR 1.14）、これらが併存することで死亡リスクがさらに増加しました（HR 1.38、95% CI 1.24～1.54）[30]。乳がん患者に関する別のメタアナリシスでは、抑うつと不安の併存は、全死亡率の上昇（1.34、95% CI 1.24～1.45）およびがん特異的死亡率の上昇（1.45、95% CI 1.11～1.90）と関連していることが報告されています[26]。
慢性ストレスと再発
乳がんにおいて、再発に焦点を当てたシステマティックレビューにより、コホート研究のデータポイントの間で、心理的ストレス関連因子（不安、抑うつ、敵意）が再発リスクと「中等度に関連している」ことが見出された一方、パートナーの喪失は反対の結果をもたらし、情緒的・精神的健康因子は矛盾した結果を示しました[31]。同一の統合解析では、RCT（ランダム化比較試験）由来のメタアナリシスにより、心理療法が再発リスクを低下させたことが示唆されたと報告されています（HR 0.52、95% CI 0.33～0.84）[31]。これらの知見は、発症に関する知見が一貫していないため、ストレス研究がしばしば進行に焦点を当てているという一般的な見解と整合しています[32]。
社会的孤立と予後
提供されたエビデンスにおいて、社会的孤立および孤独は、予後および死亡率と比較的一貫した関連を示しています。UKバイオバンクのがん患者において、社会的孤立は全体的ながん予後の不良と関連しており（HR 1.21、95% CI 1.16～1.26）、孤独についても同様の関連が示されました（HR 1.18、95% CI 1.11～1.25）[5]。あるメタアナリシスでは、孤独感／社会的孤立が、全死亡率の上昇（HR 1.34、95% CI 1.26～1.42）およびがん特異的死亡率の上昇（HR 1.11、95% CI 1.02～1.21）と関連していることが報告されています[33]。前向きコホートのメタアナリシスエビデンスにおいても、社会的孤立（プール効果量 1.24、95% CI 1.19～1.28）および孤独感（1.09、95% CI 1.01～1.17）に伴うがん死亡率の増加が報告されています[6]。
しかしながら、特定の状況下では無効結果も存在します。例えば、多変量調整解析において、社会的孤立女性における全死亡率やその他の原因による死亡率の上昇が示されたにもかかわらず、社会的孤立が再発や乳がん特異的死亡率とは無関係であった乳がんコホート研究などが挙げられます[34]。これらの混在した知見は、社会的関係の構えや生理的プロセスにおける概念的および運用の不均一性により、メカニズムが十分に解明されていないという見解と一致しています[35]。
ストレス関連精神障害とがん生存率
スウェーデンの子宮頸がん患者において、ストレス関連の精神障害およびストレスフルなライフイベント（心理的ストレスの代理指標として使用）は、予後不良と関連していました。曝露された患者ではがん特異的死亡率のリスクが31%増加し、複数の臨床的特徴で調整した後も、25%のリスク上昇を伴う有意な関連性が維持されました[12]。この知見は、特定のがん部位において、ストレスに関連する曝露ががん特異的生存率と相関している具体例を提供するものです[12]。
支持療法と生存率
提供されたデータセットにおける介入のエビデンスには、非小細胞肺がんにおける緩和ケアのランダム化比較試験が含まれており、蘇生に対する選好、疼痛管理、および生活の質に焦点を当てた平均4回の面会を受けた患者は、標準的な抗がん治療を受けた患者よりも長く生存しました（生存期間中央値 11.65ヶ月 vs 8.9ヶ月；P = .02）[36]。これは「ストレス軽減」を唯一のメカニズムとして切り分けるものではありませんが、構造化された心理社会的・支持的介入が、一部の臨床的文脈において生存率の差と相関し得ることを示しています[36]。
生物学的メカニズム
ここに要約された機序に関する文献は、腫瘍生物学に対するストレス関連の調節、特に進行および転移に関する生物学的妥当性を支持しています。レビューでは、慢性ストレスがホルモンバランスの乱れ、免疫抑制、および慢性炎症を介して、増殖、転移、および治療抵抗性に関与していることが明記されており、腫瘍微小環境の破綻が悪性進行を促進することが指摘されています[2]。別の機序に関するレビューでは、HPA軸および交感神経系の持続的活性化がコルチゾールおよびカテコールアミンを上昇させ、これが免疫監視機能を低下させ、慢性炎症を促進し、細胞シグナル伝達経路を変化させる可能性があると述べている一方で、心理的ストレスが直接的な発がん物質として確立されているわけではないことも強調しています[3]。
HPA軸とグルココルチコイドシグナル伝達
機序に関する統合解析では、HPA軸および交感神経系の活性化中に生成されるストレスホルモンが、複数のメカニズムを介して腫瘍発生を促進し得ると述べられています[9]。機序に関する統合解析はさらに、慢性ストレスが遺伝的不安定性およびDNA修復能の低下と相関していること、またストレスが細胞周期制御、DNA損傷修復、免疫経路、および酸化ストレス恒常性における遺伝子発現を変化させることを主張しています[10]。
よりトランスレーショナルなエビデンスにより、特定の遺伝的リスク集団において、コルチゾールおよび酸化DNA損傷マーカーががんリスクと結び付けられています。BRCA変異保有者において、血漿コルチゾール高値は、女性保有者におけるがんリスクの増加およびコルチゾール高値を示す男性コホートにおける前立腺がんリスクの増加と関連していることが報告されました[37]。同一の研究では、尿中8-OHdG（酸化DNA損傷のバイオマーカー）が乳がんおよび前立腺がんリスクと相関していたことが述べられており、コルチゾールが正常乳腺上皮細胞におけるDNA損傷を促進し、BRCA欠損環境においてDNA修復を遅らせることが報告されています[37]。
前臨床研究においても、グルココルチコイドシグナル伝達と腫瘍促進性の骨髄系プログラムが結び付けられています。ある研究では、CXCL1が腫瘍関連マクロファージにおける極めて重要なケモカインであり、グルココルチコイド受容体依存的な様式で多形核球（PMN）形成を促進することが同定され、ストレス関連のグルココルチコイド上昇がTAM/CXCL1シグナル伝達を増強して脾臓骨髄由来サプレッサー細胞（MDSC）を動員し、CXCR2を介してPMN形成を促進できると結論付けられました[38]。同一の実験的枠組みにおいて、CXCR2のノックアウトまたは移植実験により、ストレスを介したMDSCの上昇、PMN形成、および乳がん転移が阻害されました[38]。
交感神経シグナル伝達とベータアドレナリン作動性経路
交感神経およびアドレナリン作動性シグナル伝達に関する機序の根拠は、活性化されたアドレナリン受容体が、増殖および浸潤を増強し、腫瘍微小環境の活性を変化させ、がんとその微小環境の間の相互作用を調節して腫瘍の進行を促進すると述べているレビューに要約されています[39]。ヒト卵巣癌細胞モデルにおいて、カテコールアミンは、腫瘍細胞上のベータアドレナリン受容体を介してVEGFなどの血管新生因子をコードする遺伝子の発現を調節し、その効果は主にベータ-2アドレナリン受容体を介した腫瘍細胞のcAMP-PKAシグナル伝達の活性化を通じて媒介されることが報告されました[40]。
トランスレーショナルなゲノム解析により、ストレス応答性およびPTSDに関連する遺伝子が乳がんで繰り返し増幅され、高リスクの腫瘍原性領域と共クラスター化することが提案されており、慢性ストレス／PTSDと乳がんの悪性度が、共有される神経内分泌およびGPCR関連の分子経路を介して交差するというモデルが支持されています[41]。しかしながら、同種のゲノム研究では、この相互作用の根底にある生物学的メカニズムが依然として不明であることも指摘されており、このようなゲノム的関連性が前向きコホートにおける心理的曝露の直接的な測定に代わるものではないことが強調されています[41]。
免疫監視と免疫抑制
複数の機序的情報源が、慢性ストレスとがん生物学の間の妥当な関連性として免疫監視機構に収束している。ある総説では、ストレス誘発性の免疫抑制がNK細胞の活性やT細胞を介した腫瘍防御を低下させ、腫瘍の発生と進行を促進する可能性があると述べている[3]。別の機序的統合では、慢性的な精神的ストレスが、悪性細胞の認識と排除を損なう神経内分泌を介したホルモン調節不全を通じて、免疫監視機構を損なうと述べている[42]。さらに別の総説では、慢性ストレスが免疫機能や炎症反応の変化を引き起こすことに言及し、長期的な炎症と免疫監視機構の低下が腫瘍発生に関与していると論じている[9]。
提供されたデータセットにおけるヒトの相関データはまた、心理社会的変数と、免疫および血管新生シグナル伝達に関連する循環メディエーターとを結び付けている。循環血中VEGFおよびIL-6は、より強い苦痛と相関し、社会的サポートとは逆相関することが報告されている[40]。これが因果関係を確立するものではないが、ストレス関連シグナル伝達を腫瘍促進性の血管新生およびサイトカイン環境に結び付ける機序的提案と一致している[40]。
炎症とサイトカインシグナル伝達
炎症関連経路は、ここに要約された機序的および臨床的エビデンス全体にわたって繰り返し見出される。機序的情報源は、慢性ストレスが炎症を悪化させ、がんへの感受性を高める代謝障害を引き起こすと記述している[43]。別の統合では、慢性的な心理社会的逆境が、ROS（活性酸素種）誘発性のミトコンドリア障害、DNA損傷の蓄積、および炎症カスケードを通じて腫瘍進行を加速させると述べている[42]。胃がんの機序的文脈において、ストレス駆動型のエピジェネティックおよび代謝的再プログラミングは、ワールブルク効果を増幅させ、ピロリ菌（Helicobacter pylori）感染と相乗効果を発揮して腫瘍浸潤を加速させると記述されている[44]。
提供されたデータセットにおける臨床的エビデンスは、炎症状態を生存率に関連付けている。転移性肺がんにおいて、推定生存期間はコホート全体で515日、炎症が亢進した患者で356日であり、炎症の亢進は生存率の低下と関連していた（ハザード比 [HR] 2.85、95%信頼区間 [CI] 1.856〜4.388）。同一の解析により、うつ病と炎症亢進の両方が存在する場合には生存期間がより短いことが報告された[45]。がんサバイバーを対象とした別の解析では、社会的サポートの満足度と死亡率との間の関連性の下支えとして炎症プロセスが存在する可能性が示唆されており、社会的サポートの満足度が高いほど、CRP、IL-6、およびTNF-αのレベルが低いことに関連していたことが特記されている[46]。
DNA損傷と修復
いくつかの機序的要約では、ストレスメディエーターがDNA修復に影響を与え得ることが提案されている。ある統合では、コルチゾールおよびカテコラミンの急増がBRCA1などのDNA修復遺伝子を下方制御し、ゲノムの安定性を阻害する可能性があり、ストレス生理学をゲノム維持経路に結び付けていると述べられている[10]。これを補完するものとして、コルチゾールが正常乳房上皮細胞におけるDNA損傷を促進し、BRCA欠損環境においてDNA修復を遅延させるという実験結果が報告されている[37]。
テロメア生物学と細胞老化
提供されたエビデンスセットには、テロメア長や老化に特異的な定量的知見は含まれていないが、総説レベルの要約では、心理的ストレスのエビデンスはがんの増殖・転移および「加齢」に関してより強力であり、これはストレス関連の生物学的加齢メカニズムへの関心と概念的に一致していることが指摘されている[1]。
マイクロバイオームを介した経路
提供された機序的文献において注目に値する新たなテーマは、ストレス、マイクロバイオーム、および転移の連動である。大腸がん患者において、慢性ストレスは転移の増強および腸内細菌叢の変化、特にビフィズス菌（Bifidobacterium）の減少と関連していた[47]。大腸がんおよび乳がんの転移モデルの両方において、慢性ストレスに曝露されたマウスは、ビフィズス菌（Bifidobacterium）の存在量が減少しつつ転移の増強を示した[47]。動物モデルにおける因果関係は、無菌マウスでは転移促進効果が消失し、一方、ストレス関連のマイクロバイオーム由来の糞便微生物叢移植により転移が増加し、さらにビフィズス菌（Bifidobacterium）の補充が転移促進効果に対抗したという知見によって裏付けられている[47]。
追加の機序的詳細として、糖質コルチコイドとマイクロバイオームの変化を結び付けるものがある。糖質コルチコイドはストレス後に増加し、糖質コルチコイドの腹腔内投与によりビフィズス菌（Bifidobacterium）の存在量が減少し、一方で糞便メタボロミクスにより、ビフィズス菌（Bifidobacterium）によってコードされるオレイン酸ヒドラターゼによって分解され得るオレイン酸の増加が明らかになった。ビフィズス菌（Bifidobacterium）またはオレイン酸ヒドラターゼ保有細菌による補給は、モデルにおける腫瘍転移に対抗した[47]。
行動的メディエーター
提供されたエビデンスの基盤は、心理的曝露ががん転帰と関連する理由の主要な候補説明として行動的経路を認めているが、行動的媒介が単純な相互作用効果を介して作用しているわけではない可能性を示唆する大規模な解析も含んでいる。孤独感に関する概念的統合は、孤独感が健康上の転帰に影響を及ぼし得る3つの「疾患前駆経路」—すなわち、健康行動、過剰なストレス反応性、ならびに不十分な生理学的修復・維持—を強調している[35]。同系統の研究は、孤独感の生理学的影響が長期間にわたって展開し得るものであり、概念的および操作上の特異性の欠如のためにメカニズムがあまり解明されていないことを強調している[35]。
心理社会的要因と行動・がんの関係を結び付ける実証的証拠に関して、PSY-CA個人参加者データ・メタ分析（22コホートにわたる437,827人の参加者）では、心理社会的要因、健康行動、およびがん転帰の744の組み合わせのいずれにおいても相互作用のエビデンスはなく、心理社会的要因は健康行動とがん発症率との関係を修飾せず、心理社会的ストレスの有無にかかわらず行動的リスクプロファイルは同様であったと結論付けられている[48]。これは絶対的な意味での行動的媒介を排除するものではないが、その枠組みにおいては、心理社会的曝露が行動の集団レベルでのがん発症への変換方法を体系的に変化させなかったことを示唆している[48]。
交絡および共起のレベルにおいて、いくつかの情報源は、行動が重要な共変量となり得ることを補強している。うつ病とがんに関するメタ分析的研究では、考慮すべき交絡因子として喫煙とアルコールが明確にフラグ付けされており[14]、職務ストレーンス・コンソーシアムの解析では、ストレスとがん発症率の関連性を推定する際にBMI、喫煙、およびアルコール摂取量の包括的な調整が示されている[15]。臨床的な乳がんコホート内では、慢性的な苦痛が過体重と関連付けられており、これは、がんのリスクと転帰に関連する行動的・代謝的因子と相関する心理社会的曝露の具体的な例を提供するものである[18]。
臨床的意義と介入
このデータセットによって最も強く支持される臨床的意義は以下の通りである：
- 心理社会的介入が患者報告アウトカムまたは認知的アウトカムを改善し得ること、
- いくつかの構造化された支持療法介入が特定のランダム化比較試験（RCT）の文脈において生存率の差を示していること、および
- 生物学的経路の修飾は依然として活発な分野であるが、試験におけるバイオマーカーのエビデンスは混在していること。
ストレス特異的介入のメタ分析的レビューでは、患者の「主観的認知」に対する有益な効果が報告されたが、実行機能およびいくつかのバイオマーカー（TNF-αおよび朝のコルチゾールに対する不確実な効果を含み、他の時間帯のコルチゾールには効果がなく、IL-10、IL-8、IL-6、IL-1、またはCRPには効果がない）に対する影響は不確実であり、同時に一貫性のない知見や小規模サンプルによる統計学的検出力の限界が指摘されている[49]。このパターンは、抜粋されたエビデンス内の既存の介入試験において、下流のバイオマーカーの変化よりも心理的利益の方がより頑健に実証され得ることを示唆している[49]。
乳がんの再発予防において、より広い観察研究のエビデンスが感情的・精神的健康要因の間で混在しているにもかかわらず、RCT由来のメタ分析では精神療法が再発リスクを低下させたことが報告された（HR 0.52、95% CI 0.33〜0.84）[31]。RCT由来の推定値の存在は、メカニズムや一般化可能性にさらなる評価が必要であるとしても、少なくとも一部のアウトカムに対する可変的な心理社会的寄与の妥当性を支持するものである[16, 31]。
支持的腫瘍学ケアにおいて、非小細胞肺がんに対する緩和ケアのランダム化臨床試験では、介入群で生存期間中央値の延長が報告され（11.65ヶ月 vs 8.9ヶ月; P = .02）、生活の質とケアの嗜好に焦点を当てた面談が行われており、構造化された心理社会的・支持的ケアが一部の文脈において生存の優位性と関連し得ることを示している[36]。データセットはまた、がん死亡率における社会的サポートおよび社会的ネットワークに関する因果仮説を検証するためのさらなるランダム化介入研究の必要性を明示しており、これは、観察的関連性が可能な限り実験的確認を必要とするという、より広範なテーマと一致している[50]。
機序的には、総説および実験システムにおいて、ベータアドレナリン作動性シグナル伝達および糖質コルチコイド関連経路が腫瘍促進的であると記述されており（例：カテコラミンがベータアドレナリン受容体およびcAMP-PKAシグナル伝達を介してVEGF遺伝子プログラムを増加させること、糖質コルチコイド受容体依存性のTAM/CXCL1プログラムがMDSCを動員すること）、これは経路を標的とした補助的戦略を探索する理論的根拠を提供する一方で、薬理学的修飾に関する臨床的効果量のエビデンスは抽出された抜粋部分には提供されていないことが留意されている[38, 40]。
エビデンスが支持し**ない**こと
提供された情報源における繰り返しのテーマは、確立された発がん性曝露と同様の方法で心理状態が直接的な発がん物質であるという主張をエビデンスが正当化していないということである。ある機序的総説では、腫瘍の発生と進行の生物学的および行動的モジュレーターとしての役割を支持しつつも、現在のエビデンスでは心理社会的ストレスが直接的な発がん物質であるとは確立されていないことが明確に述べられている[3]。総説レベルの統合においても同様に、過去に発表された総説論文ではがんリスクと心理的ストレスとの間の関連性に対する一貫したエビデンスが示されなかったことが指摘されている[1]。
これらの結論は、「自分の考え方が悪かったからがんになった」や「前向きな姿勢ががんを治す」といった一般的な擬似科学的または道徳的負担を伴う物語と真っ向から矛盾する。なぜなら、提供された資料において最も強く支持されている推論は、がん発生の直接的な因果関係というよりも、進行と転帰の修飾であるからだ[1, 3]。同等のエビデンスの集まりはまた、罪悪感を伴う物語が科学的および臨床的に問題である理由を浮き彫りにしている。気分やストレスの症状は、疾患の進行や治療負担の結果である可能性があり、因果関係の解釈を複雑にし、単純な責任モデルを維持できなくしている[4, 13]。
最後に、関連性が存在する場合であっても、効果量はしばしば控えめで異質的であり—例えば、うつ病および不安と発症率および死亡率との控えめなプールされた関連性[4]、あるいはコホートおよびメタ分析における社会的孤立・孤独感と予後・死亡率との間の1.1〜1.3前後のHRの範囲など—[5, 6]、これは心理的要因ががんの因果関係を支配しているという主張や、心理的介入単独でエビデンスに基づく腫瘍学的治療の代わりになり得るという主張とは両立しない[4, 5]。
結論
提供された疫学的および機序的エビデンスを総合的に検証すると、最も妥当と考えられる結論は、心理状態が一般にがんの直接的な原因となる可能性は低いものの、神経内分泌、免疫、炎症、微小環境、および行動の経路を介して、がんの進行、転移、および生存に寄与し得るということである。レビューレベルのまとめでは、心理的ストレスとがんリスクに関するエビデンスは一貫性がない一方、がんの増殖・転移および加齢関連プロセスにおける慢性ストレスに関するエビデンスはより強力であることが示されている[1]。また、機序的レビューでは、コルチゾールおよびカテコールアミンの上昇を伴う持続的な視床下部-下垂体-副腎（HPA）軸および交感神経系の活性化が、免疫監視機構の障害、慢性炎症、およびシグナル伝達の変更につながる妥当な経路であることがさらに強調されている一方[3]、ストレスは直接的な発がん物質として確立されているわけではなく、修飾因子として位置づけるのがより適切であることが強調されている[3]。
ヒトにおいて、関連性は存在するものの、曝露およびがんの部位によって異なる。プールされたコホートエビデンスにおいて、抑うつおよび不安は、がん発症率の緩やかな上昇（調整済みRR 1.13）およびがん患者における予後の悪化（がん特異的死亡率のRR 1.21、患者における全死亡率のRR 1.24）を示している[4]。社会的孤立および孤独感は、予後の不良およびより高い死亡率と比較的一貫した関連性を示している（例：予後のHR 1.21、社会的孤立に関するプールされたがん死亡率効果 1.24）[5, 6]。PTSDは、全がん発症率に関しては概ね有意差のない結果を示す一方で、卵巣がんリスクの上昇などの部位特異的シグナルを伴う場合がある（例：HR 2.10、共変量調整後は減衰）[7, 8]。
したがって、臨床的なメッセージは「心ががんを引き起こす」というものではなく、心理的ウェルビーイングおよび社会的サポートが生活の質（QOL）において重要であり、臨床的アウトカムに影響を与え得るということであり、その最も強力に支持されている役割は、発がんの普遍的な原因ではなく、進行および生存の修飾因子としてのものである[1, 3, 5]。介入研究は、バイオマーカーの変化よりも患者報告アウトカム（PRO）に対してより一貫したベネフィットを示しており、いくつかのランダム化比較試験（RCT）の文脈では生存への影響や再発リスクの低下の可能性が示唆されているが、小規模サンプルの限界やバイオマーカーの不確実性から、より強力な試験と慎重な因果推論の必要性が強調されている[31, 36, 49]。
主なポイント
- ここに要約されたエビデンスベースは、いくつかの精査された結論を支持している。
- レビューレベルのまとめでは、心理的ストレスが全体的ながんリスクと関連しているという一貫したエビデンスはないことが示されており、一方でがんの増殖および転移における慢性ストレスについてはエビデンスがより強力である。[1]
- 抑うつおよび不安は、がん発症率の上昇およびがん患者における死亡率の悪化との間に、緩やかなプールの関連性を示す（例：発症率の調整済みRR 1.13、がん特異的死亡率のRR 1.21、患者における全死亡率のRR 1.24）。[4]
- 社会的孤立および孤独感は、より不良な予後（HR 1.21）やプールされたがん死亡率の上昇（社会的孤立の効果量 1.24）を含め、一貫した予後との関連性を示す。[5, 6]
- PTSDは混在したエビデンスを示しており、一部の大規模研究では全体的ながんリスクとの有意な関連がみられない（SIR 1.0）一方で、卵巣がんなどの部位特異的シグナルを伴う（例：HR 2.10、調整後は減衰）。[7, 8]
- 機序的エビデンスは、持続的なストレスシステム活性化、およびそれに伴う免疫・炎症効果（コルチゾール／カテコールアミン上昇下でのNK／T細胞防御能の低下や慢性炎症を含む）を介した生物学的妥当性を支持している。[3]
- 介入のエビデンスは、心理社会的プログラムが主観的アウトカムを改善し得ることを示唆する一方で、メタアナリシスのまとめではバイオマーカーへの効果は不確実または有意ではない可能性があり、また一部の構造化された支持的・緩和的介入ではRCTの現場において生存期間の差が示されている。[36, 49]
- このエビデンスは、罪悪感に基づく主張や決定論的な主張（例：「あなたの思考ががんを引き起こした」）を支持するものではなく、エビデンスに最も合致する解釈は、心理的因子を直接的な発がん物質ではなく修飾因子として捉えることであり、逆因果関係や不均一性が因果関係の主張を複雑にしている。[3, 4, 13]
