概要
心理状態が癌を引き起こす要因となるのか、あるいは癌の生物学を修飾する要因となるのかという問いは、疫学、臨床腫瘍学、および機序的な精神神経免疫学の分野で検討されてきたが、エンドポイントや研究デザインによって結論は異なっている。レビューレベルの要約では、全体的な癌罹患率に関するエビデンスは一貫していない一方で、慢性的なストレス曝露下における癌の増殖、転移、および関連する生物学的経路への影響については、より強力かつ一貫したエビデンスがあることが強調されている[1–3]。特定の曝露に関しては、鬱病や不安症が癌罹患率のわずかな上昇、および癌患者における死亡率の悪化とメタ解析上の関連を示している（例：罹患率の調整RR 1.13、癌特異的死亡率のRR 1.21、患者における全死因死亡率のRR 1.24）[4]。社会的孤立や孤独感は、予後の悪化および死亡率の上昇と比較的一貫した関連を示している（例：予後のHR 1.21、前向きコホートにおける社会的孤立の統合癌死亡率効果 約1.24）[5, 6]。PTSDに関するエビデンスは混在しており、複数の大規模研究では全体として関連なしと報告されているが、一部の部位特異的なシグナル（特に卵巣癌）ではリスクの上昇が示されている（例：あるコホート分析ではHR 2.10）[7, 8]。機序に関する統合的な知見では、慢性的なストレスシステム（HPA axisおよび交感神経の活性化）が、免疫監視、炎症、血管新生、DNAの損傷と修復、および腫瘍微小環境を形成し得る妥当な経路に収束している[3, 9, 10]。提供された文献における最もエビデンスに基づいた結論は、心理状態は直接的な発がん物質として確立されていないものの、癌の進行や転帰の生物学的および行動的な修飾因子として作用する可能性があり、その効果量は通常わずかであり、文脈に依存するというものである[1, 3, 11]。
はじめに
感情や「社会環境」が癌に影響を及ぼす可能性があるという考えは、医学や公的な議論において古くから存在するが、現代の科学的な取り扱いでは、それを「心因性発がん（psychogenic carcinogenesis）」、すなわち持続的なストレス反応の活性化が腫瘍生物学に影響を与え得るかという議論のある問いとして枠付けすることが多い[3]。現代のレビューはこの緊張関係を反映しており、先行するレビューでは心理的ストレスと癌リスク全体の関連を示す一貫したエビデンスは見られないと述べる一方で、癌の増殖や転移、さらには「老化」プロセスにおける慢性ストレスのより強力なエビデンスに注目している[1]。
本レビューにおいて「心理状態」は、コホート研究やメタ解析で操作定義されている、慢性的な心理的ストレス、鬱病、不安症、PTSD、死別・重大なライフイベント、および社会的孤立または孤独感を含む曝露の総称として使用される[4, 5, 7, 12]。「癌の発症」は、（1）罹患率（新規の癌診断）と（2）転移、再発、生存、死亡率などの進行および転帰に分けて検討される。これは、これらのエンドポイント間でエビデンスのパターンが異なるためである[1, 11]。機序のセクションでは、提供された情報源で繰り返し言及されている経路（HPA axisおよび交感神経シグナル伝達、免疫監視と炎症性サイトカイン、腫瘍微小環境の変化、およびDNAの損傷と修復への影響）に焦点を当て、エビデンスが主に前臨床段階または記述的なものであり、ヒトコホートで定量化されていない箇所についても言及する[3, 10]。
因果関係と方法論的課題に関する注意点
いくつかの情報源は、心理社会的要因と癌の転帰との関連は慎重に解釈されるべきであると明示的に警告している。なぜなら、観察研究の知見は逆の因果関係や不均一性の影響を受けやすいためである。例えば、あるメタ解析の統合結果では、鬱病や不安症が病因的および予後的な関連性を有する可能性がある一方で、含まれる研究には「逆の因果関係の可能性」と「実質的な不均一性」が存在すると指摘されている[4]。別のレビューでも同様に、疾患の進行が気分に影響を及ぼす可能性があり、一部の癌や治療の症状が鬱病に似ていることから、鬱病の影響を癌の進行から切り離すことは困難であると強調されている[13]。
また、メンタルヘルスに伴って変化する健康行動を含む、残留交絡もエビデンスベースにおいて強調されている。鬱病と癌に関するメタ解析では、喫煙やアルコールの使用・乱用などの交絡因子を今後の研究で「考慮すべきである」と述べている[14]。逆に、大規模な前向き分析では、広範な調整が実施されることもある。仕事上のストレス（job strain）と癌に関する個々の参加者データの分析では、年齢、性別、社会経済的地位、BMI、喫煙、およびアルコール摂取量を調整したが、それでも仕事上のストレスと全体的な癌リスクとの間に関連は見られなかった（HR 0.97, 95% CI 0.90–1.04）[15]。
出版バイアスと研究間の不均一性についても、ストレスと癌に関する文献の中で明示的に言及されている。多くの研究にわたる大規模なメタ解析の統合結果では、ストレス関連の心理社会的要因と癌の罹患率および生存率との関連が報告されているが、「出版バイアスの証拠」があることも述べており、解釈には注意を推奨している[11]。別のレビューでは、方法論的な不均一性を考慮すると、メタ解析がない場合には結果の「解釈が困難」であり、偶然の可能性を「排除することは困難」であると指摘している[16]。定量的に見ると、鬱病関連の統合分析において大きな不均一性が記録されており（例：範囲 56–98%）[17]、これは推定される効果が、曝露の定義、時期、癌の部位、および分析の選択によって実質的に変化する可能性があることを強調している[16, 17]。
癌罹患率
提供された情報源全体を通じて、中心的なパターンは、全体的な癌罹患率は心理的曝露との間に不均一な関連を示す一方で、部位特異的なシグナルが時折現れることである（例：PTSDにおける卵巣癌、低ストレス耐性コホートにおける肝癌・肺癌、死別後の子宮頸癌転帰）。レビューレベルの要約では、癌リスクと心理的ストレスに関するエビデンスは一貫していないと明示的に述べられている[1]。
慢性的なストレス
一部のメタ解析的な疫学要約では、高度な心理的ストレスに関連する罹患率の上昇が報告されている。ある統合報告では、統計的なメタ解析により「高度な心理的ストレスを経験している個人の癌罹患率が35%高い」ことが明らかになったと述べている[10]。また、多くの研究にわたる別の大規模な統合報告では、ストレス関連の心理社会的要因が、初期段階で健康な集団における癌罹患率の上昇と関連していることが報告されている（P = 0.005）[11]。
同時に、特定の仕事ストレスの構成概念を用いた大規模な前向き研究のエビデンスは、関連なし（null）となる場合がある。欧州の個々の参加者データ分析（116,900名の参加者）では、複数の交絡因子を調整した後、高度な仕事上のストレス（job strain）は全体的な癌リスクと関連しておらず（HR 0.97, 95% CI 0.90–1.04）、同様に、大腸癌、肺癌、乳癌、または前立腺癌との関連も見られなかった（部位特異的HRは1付近、信頼区間は1を跨ぐ）[15]。この並置は、（1）「ストレス」は単一の曝露ではないこと、および（2）ストレスが慢性的な心理社会的逆境、ライフイベント、抑うつ・不安症状、または仕事関連のストレスのいずれとして概念化されるかによって、関連性が異なる可能性があることを示唆している[15, 16]。
乳癌に焦点を当てた観察研究のエビデンスは混在しており、一般的な罹患率への影響というよりも、腫瘍のサブタイプやホスト因子のパターンを反映している可能性がある。ある研究では、ストレスを抱えた女性は「悪性度の高い乳癌サブタイプ（HER2増幅型）の割合が有意に高かった」と報告されており、著者は「免疫監視の喪失」との関連を提案している[18]。同じデータセットでは、慢性的苦痛（distress）を抱える女性は対照群と比較して有意に過体重であったことが報告されており、ストレスと癌リスクの両方に関連し得る行動的または代謝的な経路の可能性が示唆されている[18]。
鬱病および不安症
統合されたコホート研究のエビデンスレベルでは、鬱病および不安症は癌罹患率のわずかな上昇と関連している。コホート研究のメタ解析では、鬱病および不安症が癌罹患率の上昇と関連していたことが報告されている（調整RR 1.13, 95% CI 1.06–1.19）[4]。レビューのラピッドレビューでも同様に、一般集団における心理的ストレス、鬱病、または不安症と癌罹患率との間の関連について、一貫したエビデンスがあると結論付けている[19]。
しかし、鬱病に焦点を当てたエビデンスの中でも、部位特異的な知見は異なる場合がある。あるメタ解析では、鬱病が全体的な癌リスク（RR 1.15, 95% CI 1.09–1.22）、肝癌（RR 1.20, 95% CI 1.01–1.43）、および肺癌（RR 1.33, 95% CI 1.04–1.72）と関連していると報告されたが、乳癌、前立腺癌、または大腸・結腸癌については有意な関連は見られなかった[14]。これらの混在した部位パターンは、ストレスと罹患率に関する疫学研究および臨床試験の結果が矛盾し得るという、より広範な見解と一致している[20]。
PTSD
PTSDは、全体的な推論と部位特異的な推論が分岐する一例である。ある大規模なコホートベースの分析では、検討されたほぼすべての癌においてPTSDとの関連は見られず、全癌のSIRは1.0（95% CI 0.88–1.2）であった[7]。別の研究でも同様に、肺癌、乳癌、前立腺癌、および大腸癌について、PTSDと部位特異的な癌リスクとの間に統計的に有意な関連は報告されていない（ORは1付近、信頼区間は1を含む）[21]。
対照的に、一部のPTSD研究では卵巣癌のリスク上昇が示唆されている。あるメタ解析の報告では、PTSDを有する女性は対照群と比較して卵巣癌リスクの上昇と関連していた[22]。Nurses’ Health Study IIの分析では、高度なPTSD症状を有する女性は、トラウマ曝露のない女性と比較して卵巣癌のリスクが約2倍であった（年齢調整HR 2.10, 95% CI 1.12–3.95）。ただし、健康因子および卵巣癌リスク因子を調整した後は減衰した（HR 1.86, 95% CI 0.98–3.51）[8]。このパターンは、PTSDと癌の関連が存在する場合、それは癌の種類に依存し、すべての部位で均一ではない可能性があるという結論と一致している[7, 22]。
社会的孤立と孤独感
ここで要約されたエビデンスは、罹患率よりも孤立・孤独感と予後に関するものの方が強力であるが、一部の罹患率シグナルは調整に敏感であるように見受けられる。フィンランドのコホート分析では、社会的孤立は「ライフスタイル、食事、または鬱病尺度で調整した場合を除き」全癌罹患率と関連しており、罹患率との関連の一部は、いくつかのデータセットにおいて測定された共変量によって大部分が説明（あるいは遮蔽）される可能性があることを示している[23]。この調整に対する感受性は、孤立を曝露として用いる際の、ライフスタイルや抑うつ症状による残留交絡に関するより広範な懸念と一致している[23]。
死別と重大なライフイベント
このデータセットのエビデンスには、「極めてストレスの多いライフイベント」として死別を検討したスウェーデンの大規模な登録ベースの研究が含まれている。この研究では、家族を亡くすことが子宮頸癌のリスクを増加させるかどうかを評価した[12]。スウェーデン国立子宮頸部スクリーニング登録（1969–2011年）を用いたネステッドケースコントロール分析の結果、喪失は細胞診の異常、子宮頸部上皮内癌、および浸潤性子宮頸癌のリスク上昇と「一貫して関連」していることが判明した[12]。また、同研究では、喪失が高ウイルス量や再発感染を含むHPV16感染、および子宮頸癌のない女性における高リスクHPV感染と正の相関があることも報告された[12]。
心理社会的要因と乳癌に焦点を当てたより広範なレビューでは、7つの観察研究において、深刻なライフイベント、不安、鬱、不十分な社会的サポートの認識、または回避的なコーピングが乳癌リスクと有意に関連していると報告された[1]。同じレビューでは、他の癌種について、11の研究でストレスの多いライフイベントによるリスク上昇が観察され、2つの研究で死亡率の上昇または治療遵守の低下が報告されている[1]。
パーソナリティタイプ
一部の観察的な枠組みでは、歴史的にコーピングスタイルを含むパーソナリティ関連の構成概念に焦点が当てられてきた。ここで要約されたエビデンスの中で、最も直接的に関連する要素はコーピングとサポート認識に関する知見である。例えば、観察研究において、回避的なコーピングや不十分であると認識された社会的サポートは、乳癌リスクと関連する心理社会的要因の中に含まれていた[1]。同時に、心理的ストレスと癌リスクとの関連は一貫していないというより広範なレビューレベルの結論は、癌の発症に関する単一の「パーソナリティタイプ」による説明に対して注意を促している[1]。
概要表
以下の表は、提供されたソースから選択された罹患率に関連する定量的知見をまとめたものであり、曝露の定義や癌部位によって推定効果が異なることを強調している。
癌の進行、転移、および生存率
提供された文献全体を通じて、エビデンスは発症よりも進行および転帰においてより一貫しているようであり、全体的な癌リスクと比較して、癌の増殖や転移における慢性的な心理的ストレスのエビデンスの方が強力であるというレビューの記述を裏付けている[1]。大規模な統合報告では、ストレス関連の心理社会的要因が罹患率だけでなく、癌患者における生存率の低下（P < 0.001）および癌死亡率の上昇（P < 0.001）とも関連していることが報告されている[11]。機序に関するレビューでも同様に、慢性ストレスは、ホルモンバランスの乱れ、免疫抑制、および腫瘍微小環境の破壊を含む慢性炎症を通じて、癌の増殖、転移、および治療抵抗性に寄与すると論じている[2]。
鬱病
鬱病は、癌患者における転帰の悪化、特に死亡率と繰り返し関連付けられている。あるメタ解析の統合結果では、癌患者の死亡率に対する鬱病の影響について「一定の支持」が報告されており（OR 1.281, CI 1.077–1.523; HR 1.095, CI 1.027–1.167）、一方で同分析では進行に対する影響は支持されなかった（例：OR 1.043; HR 1.038、信頼区間はほぼ1を含む）[24]。複数の研究を対象とした別のレビューでは、鬱病は主要な癌種のそれぞれにおいて癌死亡率の上昇と関連していたと述べており[25]、特に肺癌および前立腺癌患者においてリスクが著しく高かったと報告している（例：抜粋された推定値では、それぞれ59%高いリスク、74%高いリスク）[25]。
不安症
不安症も同様に、複数のメタ解析およびコホート研究の知見において転帰の悪化と関連しているが、アウトカムの特異性が重要である。乳癌において、あるメタ解析は、不安症が再発（1.17, 95% CI 1.02–1.34）および全死因死亡率（1.13, 95% CI 1.07–1.19）と関連していたが、癌特異的死亡率（1.05, 95% CI 0.82–1.35）とは関連していなかったと報告している[26]。大腸癌の文脈では、あるメタ解析の統合推定値において、不安症に関する統合オッズ比はわずかであり（OR 1.07, 95% CI 1.05–1.10）、不安症の統合ハザード比はモデルの仮定に応じて1.30–1.33付近であった[27]。前向きの大腸癌コホート分析では、不安症状が1標準偏差増加するごとに、同様に死亡リスクが16%上昇した（95% CI 1.05–1.29）[28]。
同時に、すべてのコホートで調整後に癌死亡率に対する不安特異的な独立した影響が見られるわけではない。ある外来研究では、抜粋された要約において、癌死亡率は不安尺度ではなく、転移性癌、女性、およびB型肝炎の診断によって予測された[29]。これは、不安と死亡率の関連を、臨床的共変量、時期、および測定の文脈に依存し得る予後的相関として解釈する必要性を補強している[28, 29]。
併存症
鬱病と不安症が併発する場合、死亡率との関連はいずれか一方のみの場合よりも強力になる可能性がある。乳癌患者の大規模なコホート分析では、鬱病性障害と不安障害はそれぞれ死亡率の上昇と関連しており（それぞれHR 1.26およびHR 1.14）、それらの併発は死亡リスクをさらに高めた（HR 1.38, 95% CI 1.24–1.54）[30]。乳癌患者を対象とした別のメタ解析では、鬱病と不安症の併存が、全死因死亡率（1.34, 95% CI 1.24–1.45）および癌特異的死亡率（1.45, 95% CI 1.11–1.90）の上昇と関連していることが報告された[26]。
慢性ストレスと再発
乳癌において、再発に焦点を当てた系統的レビューによると、コホート研究のデータポイントの中で、心理的ストレスに関連する要因（不安、鬱、敵意）は再発リスクと「中程度に関連」していた一方、パートナーの喪失は反対の結果をもたらし、情緒的・メンタルヘルス要因は相反する結果を示した[31]。同じ統合報告では、RCT由来のメタ解析において、心理療法が再発リスクを低下させることが示された（HR 0.52, 95% CI 0.33–0.84）[31]。これらの知見は、罹患率に関する知見が一貫していないため、ストレス研究がしばしば進行に焦点を当てるという広範な言明と整合している[32]。
社会的孤立と予後
社会的孤立と孤独感は、提供されたエビデンスにおいて予後および死亡率と比較的一貫した関連を示している。UK Biobankの癌患者において、社会的孤立は癌予後全般の悪化と関連しており（HR 1.21, 95% CI 1.16–1.26）、孤独感も同様の関連を示した（HR 1.18, 95% CI 1.11–1.25）[5]。あるメタ解析では、孤独感・社会的孤立が全死因死亡率（HR 1.34, 95% CI 1.26–1.42）および癌特異的死亡率（HR 1.11, 95% CI 1.02–1.21）の上昇と関連していることが報告された[33]。前向きコホートのメタ解析的エビデンスでも、社会的孤立（統合効果量 1.24, 95% CI 1.19–1.28）および孤独感（1.09, 95% CI 1.01–1.17）による癌死亡率の上昇が報告されている[6]。
しかし、特定の状況における関連なしの結果も存在し、例えばある乳癌コホートでは、社会的孤立は多変量調整分析において再発や乳癌特異的死亡率とは無関係であったが、社会的孤立のある女性では全死因および他死因死亡率が高かった[34]。これらの混在した知見は、社会的関係の構成概念や生理学的プロセスにおける概念的・操作的な不均一性のために、メカニズムの理解が不十分であるという記述と一致している[35]。
ストレス関連の精神障害と癌生存率
スウェーデンの子宮頸癌患者において、ストレス関連の精神障害およびストレスの多いライフイベント（心理的ストレスの代用指標として使用）は、予後の悪化と関連していた。曝露された患者では癌特異的死亡率のリスクが31%増加し、複数の臨床的特徴を調整した後も、25%のリスク上昇を伴い関連は有意なままであった[12]。この知見は、特定の癌部位における癌特異的生存率と相関するストレス関連曝露の具体的な例を提供している[12]。
緩和ケアと生存率
提供されたデータセットにおける介入のエビデンスには、非小細胞肺癌における緩和ケアのランダム化臨床試験が含まれており、蘇生の希望、疼痛管理、およびQOLに焦点を当てた平均4回の訪問を受けた患者は、標準的な抗癌治療を受けた患者よりも長生きした（生存期間中央値 11.65ヶ月 対 8.9ヶ月; P = .02）[36]。これは「ストレス軽減」のみを唯一のメカニズムとして特定するものではないが、構造化された心理社会的・支持的な介入が一部の臨床現場において生存率の差と相関し得ることを例証している[36]。
生物学的メカニズム
ここで要約された機序に関する文献は、特に進行および転移において、ストレスに関連する腫瘍生物学の修飾に関する生物学的妥当性を支持している。レビューでは、慢性ストレスがホルモンバランスの乱れ、免疫抑制、および慢性炎症を通じて増殖、転移、および治療抵抗性に寄与することを明示的に述べており、腫瘍微小環境の破壊が悪性進行を促進することに注目している[2]。別の機序レビューでは、HPA axisおよび交感神経系の持続的な活性化がコルチゾールおよびカテコールアミンを上昇させ、それが免疫監視を損ない、慢性炎症を促進し、細胞内シグナル伝達経路を変化させる可能性があると述べつつ、心理社会的ストレスは直接的な発がん物質として確立されていないことも強調している[3]。
HPA axisおよびグルココルチコイドシグナル伝達
機序に関する統合報告では、HPA axisおよび交感神経系の活性化中に産生されるストレスホルモンが、複数のメカニズムを通じて腫瘍形成を促進し得ると述べている[9]。さらに別の統合報告は、慢性ストレスが遺伝的不安定性および抑制されたDNA修復能力と相関し、ストレスが細胞周期制御、DNA損傷修復、免疫経路、および酸化ストレスの恒常性における遺伝子発現を変化させると主張している[10]。
よりトランスレーショナルなエビデンスは、特定の遺伝的リスク集団において、コルチゾールおよび酸化DNA損傷マーカーを癌リスクに関連付けている。BRCA変異保持者において、より高い血漿コルチゾールレベルは、女性保持者における癌リスクの上昇、およびより高いコルチゾールを有する男性コホートにおける前立腺癌リスクの上昇と関連していることが報告された[37]。同研究では、尿中の8-OHdG（酸化DNA損傷のバイオマーカー）が乳癌および前立腺癌のリスクと相関していたと述べており、コルチゾールが正常な乳腺上皮細胞においてDNA損傷を促進し、BRCA欠損環境においてDNA修復を遅延させると報告している[37]。
前臨床研究もまた、グルココルチコイドシグナル伝達を腫瘍促進性の骨髄系プログラムに関連付けている。ある研究では、CXCL1が腫瘍随伴マクロファージにおける重要なケモカインであり、グルココルチコイド受容体依存的にPMN形成を促進することを特定し、ストレス関連のグルココルチコイド上昇がTAM/CXCL1シグナル伝達を増強して脾臓のMDSCを動員し、CXCR2を介してPMN形成を促進し得ると結論付けた[38]。同じ実験枠組みにおいて、CXCR2ノックアウトまたは移植実験は、ストレスを介したMDSCの上昇、PMN形成、および乳癌の転移を阻害した[38]。
交感神経シグナル伝達およびベータアドレナリン経路
交感神経およびアドレナリンシグナル伝達に関する機序については、活性化されたアドレナリン受容体が増殖および浸潤を増強し、腫瘍微小環境の活性を変化させ、癌とその微小環境との相互作用を調節して腫瘍の進行を促進するというレビューにまとめられている[39]。ヒト卵巣癌細胞モデルにおいて、カテコールアミンは腫瘍細胞上のベータアドレナリン受容体を介してVEGFなどの血管新生因子をコードする遺伝子の発現を調節し、その効果は主にベータ2アドレナリン受容体を介した腫瘍細胞のcAMP–PKAシグナル伝達の活性化によって媒介されることが報告された[40]。
トランスレーショナルなゲノム分析では、ストレス反応性およびPTSDに関連する遺伝子が乳癌において繰り返し増幅され、高リスクの致癌性領域と共クラスター化することが提案されており、慢性的なストレス/PTSDと乳癌の悪性度が、共通の神経内分泌およびGPCRに関連する分子経路を通じて交差するというモデルを支持している[41]。しかし、同じゲノム研究では、この相互作用の根底にある生物学的メカニズムは依然として不明であると述べており、このようなゲノム上の関連は前向きコホートにおける心理的曝露の直接測定に取って代わるものではないことを強調している[41]。
免疫監視と免疫抑制
複数の機序に関する情報源が、慢性ストレスと癌生物学の間の妥当なリンクとして免疫監視に集約されている。あるレビューでは、ストレス誘発性の免疫抑制がNK cell活性およびT-cellを介した腫瘍防御を低下させ、潜在的に腫瘍の発生と進行を促進する可能性があると述べている[3]。別の機序統合報告では、慢性的な精神的ストレスが、悪性細胞の認識および排除を損なう神経内分泌介在性のホルモン調節不全を通じて、免疫監視を危うくすると述べている[42]。さらに別のレビューでは、慢性ストレスが免疫機能および炎症反応の変化を引き起こし、長期的な炎症と免疫監視の低下が腫瘍形成に関与していると論じている[9]。
提供されたセットにおけるヒトの相関データも、心理社会的変数と、免疫および血管新生シグナル伝達に関連する循環血中メディエーターを関連付けている。循環血中のVEGFおよびIL-6は、より大きな苦痛（distress）と相関し、社会的サポートとは逆相関することが報告されている[40]。これは因果関係を確立するものではないが、ストレス関連のシグナル伝達を、腫瘍促進的な血管新生およびサイトカイン環境に結びつける機序的な提案と一致している[40]。
炎症とサイトカインシグナル伝達
炎症関連の経路は、ここで要約された機序的および臨床的エビデンスを通じて繰り返し現れる。機序に関する情報源は、慢性ストレスが炎症を悪化させ、癌への感受性を高める代謝障害を引き起こすと述べている[43]。別の統合報告では、慢性的な心理社会的逆境が、ROS誘発性のミトコンドリア障害、DNA損傷の蓄積、および炎症性カスケードを通じて腫瘍の進行を加速させると述べている[42]。胃癌の機序的な文脈では、ストレス主導のエピジェネティックおよび代謝的な再プログラミングがワールブルグ効果を増幅させ、Helicobacter pylori感染と相乗的に作用して腫瘍の浸潤を加速させると説明されている[44]。
提供されたセットにおける臨床的エビデンスは、炎症状態を生存率に関連付けている。転移性肺癌において、推定生存期間はコホート全体で515日であったのに対し、炎症が亢進している患者では356日であり、炎症の亢進は生存率の低下と関連していた（HR 2.85, 95% CI 1.856–4.388）。同じ分析では、鬱病と炎症の亢進が両方存在する場合、生存期間がより短くなることが報告された[45]。癌サバイバーにおいて、別の分析は、炎症プロセスが社会的サポートへの満足度と死亡率との関連の根底にある可能性を示唆しており、社会的サポートへの満足度が高いほどCRP、IL-6、およびTNF-αのレベルが低かったことに注目している[46]。
DNAの損傷と修復
一部の機序的な要約では、ストレスメディエーターがDNA修復に影響を与える可能性を提案している。ある統合報告は、コルチゾールおよびカテコールアミンの急増がBRCA1などのDNA修復遺伝子をダウンレギュレートし、ゲノムの安定性を妨げる可能性があると述べており、ストレスの生理機能をゲノム維持経路に結びつけている[10]。これを補完するように、実験結果ではコルチゾールが正常な乳腺上皮細胞におけるDNA損傷を促進し、BRCA欠損環境においてDNA修復を遅延させることが報告されている[37]。
テロメア生物学と細胞老化
提供されたエビデンスセットには、テロメア長または老化に特化した定量的な知見は含まれていないが、レビューレベルの要約では、心理的ストレスのエビデンスが癌の増殖・転移および「老化」においてより強力であると述べており、これはストレス関連の生物学的加齢メカニズムへの関心と概念的に一致している[1]。
マイクロバイオームを介した経路
提供された機序に関する文献において注目すべき新興のテーマは、ストレス・マイクロバイオーム・転移の結合である。大腸癌患者において、慢性ストレスは転移の増強および腸内細菌叢の変化、特にBifidobacteriumの減少と関連していた[47]。大腸癌および乳癌の両方の転移モデルにおいて、慢性ストレスに曝露されたマウスはBifidobacteriumの存在量が減少し、転移が増強された[47]。動物モデル内での因果関係は、無菌マウスでは転移促進効果が消失した一方で、ストレス関連の細菌叢からの糞便微生物移植が転移を増加させ、Bifidobacteriumの補充が転移促進効果を打ち消したという知見によって支持されている[47]。
追加の機序的詳細により、グルココルチコイドがマイクロバイオームの変化に結び付けられている。ストレス後にグルココルチコイドが増加し、グルココルチコイドの腹腔内注射はBifidobacteriumの存在量を減少させた。一方、糞便代謝物分析により、Bifidobacteriumがコードするオレイン酸ヒドラターゼによって分解され得るオレイン酸の増加が明らかになった。Bifidobacteriumまたはオレイン酸ヒドラターゼを保有する細菌の補充は、モデルにおける腫瘍転移を抑制した[47]。
行動的介在因子
提供されたエビデンスベースは、心理的曝露が癌の転帰と関連する理由の主要な候補説明として行動経路を認めているが、行動的な介在が単純な相互作用効果を通じて作用するわけではないことを示唆する大規模な分析も含まれている。孤独感の概念的統合では、孤独感が健康アウトカムに影響を及ぼし得る3つの「前疾患経路（predisease pathways）」、すなわち健康行動、過度なストレス反応性、および不十分な生理的修復・維持が強調されている[35]。同じ一連の研究では、孤独感の生理学的影響は長期間にわたって展開する可能性があり、概念的・操作的な特異性の欠如によりメカニズムの理解が不十分であることが強調されている[35]。
心理社会的要因と行動・癌の関係を関連付ける経験的エビデンスに関しては、PSY-CAの個々の参加者データメタ解析（22のコホートにわたる437,827名の参加者）において、心理社会的要因、健康行動、および癌転帰の744の組み合わせにわたり、相互作用の証拠は見られなかったと報告された。結論として、心理社会的要因は健康行動と癌罹患率の関係を修飾せず、行動リスクのプロファイルは心理社会的ストレスのある人とない人で同様であった[48]。これは絶対的な意味での行動的介在を排除するものではないが、その枠組みにおいては、心理社会的曝露が集団レベルで行わている行動を癌罹患率へと変換する様態を系統的に変化させることはなかったことを示唆している[48]。
交絡および併発のレベルでは、いくつかの情報源が行動が重要な共変量になり得ることを補強している。鬱病と癌のメタ解析研究は、考慮すべき交絡因子として喫煙とアルコールを明示的に挙げている[14]。また、仕事ストレスコンソーシアムの分析では、ストレスと癌罹患率の関連を推定する際に、BMI、喫煙、およびアルコール摂取量を包括的に調整している[15]。臨床的な乳癌コホート内では、慢性的苦痛（distress）が過体重と関連しており、これは癌のリスクや転帰に関連する行動的・代謝的因子と心理社会的曝露が相関する具体的な例となっている[18]。
臨床的意義と介入
このデータセットによって最も強く支持される臨床的意義は以下の通りである：
- 心理社会的介入は患者報告のアウトカムや認知機能のアウトカムを改善し得ること。
- 一部の構造化された支持療法介入は、特定のRCTの文脈において生存率の差を示していること。
- 生物学的経路の修飾は依然として活発な領域であるが、試験におけるバイオマーカーのエビデンスは混在していること。
ストレス特異的な介入に関するメタ解析的レビューでは、患者の「主観的認知」に対する有益な効果が報告されたが、実行機能およびいくつかのバイオマーカーへの影響は不確実であった（TNF-αおよび朝のコルチゾールに対する不確実な影響、他の時間帯のコルチゾールに対する影響なし、IL-10、IL-8、IL-6、IL-1、またはCRPに対する影響なし）。また、知見の一貫性の欠如やサンプルサイズの小ささによる検出力の限界も指摘されている[49]。このパターンは、抜粋されたエビデンス内での既存の介入試験において、心理的なメリットは下流のバイオマーカーの変化よりも強固に実証され得ることを示唆している[49]。
乳癌の再発予防において、RCT由来のメタ解析は心理療法が再発リスクを低下させることを報告した（HR 0.52, 95% CI 0.33–0.84）。これは、感情的・メンタルヘルス要因にわたるより広範な観察エビデンスが混在しているにもかかわらずである[31]。RCT由来の推定値が存在することは、たとえメカニズムや一般化の可能性についてさらなる評価が必要であるとしても、少なくともいくつかの転帰に対して修正可能な心理社会的寄与が存在する妥当性を支持している[16, 31]。
支持腫瘍学（supportive oncology）において、非小細胞肺癌に対する緩和ケアのランダム化臨床試験は、QOLやケアの希望に焦点を当てた訪問により、介入群で生存期間中央値が長かったこと（11.65ヶ月 対 8.9ヶ月; P = .02）を報告しており、構造化された心理社会的・支持的なケアが一部の文脈で生存上の利点と関連し得ることを示している[36]。また、データセットは、癌死亡率における社会的サポートや社会的ネットワークに関する因果仮説を検証するために、さらなるランダム化介入研究の必要性を明示的に述べており、これは観察研究による関連を可能な限り実験的に確認する必要があるという広範なテーマと一致している[50]。
機序的には、ベータアドレナリンシグナル伝達およびグルココルチコイド関連の経路が、レビューや実験システムにおいて腫瘍促進的であると説明されている（例：ベータアドレナリン受容体およびcAMP–PKAシグナル伝達を介してVEGF遺伝子プログラムを増加させるカテコールアミン、MDSCを動員するグルココルチコイド受容体依存的なTAM/CXCL1プログラム）。これは、経路を標的とした補助的戦略を探索する理論的根拠を提供するものであるが、薬理学的調節に関する臨床的な効果量のエビデンスは抽出された抜粋には含まれていないことに留意が必要である[38, 40]。
エビデンスが支持しないこと
提供された情報源において繰り返し現れるテーマは、エビデンスは心理状態が確立された発がん性曝露と同じ意味で直接的な発がん物質であるという主張を正当化しない、ということである。ある機序レビューでは、現在のエビデンスは、腫瘍の発生および進行の生物学的・行動的修飾因子としての役割を支持しつつも、心理社会的ストレスを直接的な発がん物質として確立するものではないと明示的に述べている[3]。レビューレベルの統合報告も同様に、以前に発表されたレビュー論文では癌リスクと心理的ストレスの関連について一貫したエビデンスは示されていないことに言及している[1]。
これらの結論は、「間違った考え方が癌を引き起こした」あるいは「前向きな姿勢が癌を治す」といった、一般的で擬似科学的あるいは道徳的に負荷のかかった物語と真っ向から矛盾する。なぜなら、提供された資料の中で最も支持されている推論は、癌の発症を直接引き起こすことではなく、進行や転帰を修飾することだからである[1, 3]。同じ一連のエビデンスは、罪悪感に向けられた物語が科学的および臨床的に問題である理由も浮き彫りにしている。気分やストレスの症状は疾患の進行や治療の負担の結果である可能性があり、因果関係の解釈を複雑にし、単純な責任モデルを成り立たなくさせているためである[4, 13]。
最後に、たとえ関連性が存在する場合でも、効果量はしばしばわずかで不均一である。例えば、鬱病や不安症と罹患率および死亡率との統合された関連は控えめであり[4]、社会的孤立・孤独感と予後・死亡率のHRの範囲はコホートやメタ解析において1.1–1.3付近である[5, 6]。これは、心理的要因が癌の原因の大部分を占めているという主張や、心理的介入のみがエビデンスに基づいた腫瘍学的治療の代わりになり得るという主張とは相容れないものである[4, 5]。
結論
提供された疫学的および機序的なエビデンスを総合すると、最も擁護可能な結論は、心理状態が一般に癌の直接的な原因となる可能性は低いものの、神経内分泌、免疫、炎症、微小環境、および行動の経路を通じて、癌の進行、転移、および生存率に寄与し得るということである。レビューレベルの要約では、心理的ストレスと癌リスクに関するエビデンスは一貫していないが、癌の増殖・転移および老化に関連するプロセスにおける慢性ストレスのエビデンスはより強力であると述べている[1]。機序に関するレビューでは、コルチゾールおよびカテコールアミンの上昇を伴うHPA axisおよび交感神経の持続的な活性化が、免疫監視の障害、慢性炎症、およびシグナル伝達の変化に至る妥当なルートであることをさらに強調しつつ、ストレスは直接的な発がん物質として確立されておらず、修飾因子として捉えるべきであることも強調している[3]。
ヒトにおいて、関連性は存在するが曝露の内容や癌部位によって異なる。鬱病および不安症は、統合されたコホート研究のエビデンスにおいて、癌罹患率のわずかな上昇（調整RR 1.13）および癌患者における死亡率の悪化（癌特異的死亡率のRR 1.21、患者における全死因死亡率のRR 1.24）を示している[4]。社会的孤立および孤独感は、予後の悪化および死亡率の上昇と比較的一貫した関連を示している（例：予後のHR 1.21、社会的孤立の統合癌死亡率効果 1.24）[5, 6]。PTSDは、全体的な癌罹患率については主に関連なしの知見を示しているが、卵巣癌リスクの上昇（例：HR 2.10、共変量調整後に減衰）などの一部の部位特異的なシグナルが見られる[7, 8]。
したがって、臨床的なメッセージは「心が癌を引き起こす」というものではなく、心理的ウェルビーイングや社会的サポートはQOLにとって重要であり、臨床転帰に影響を及ぼす可能性があるということである。最も支持されている役割は、発症の普遍的な原因としてではなく、進行および生存の修飾因子としての役割である[1, 3, 5]。介入はバイオマーカーの変化よりも患者報告のアウトカムに対してより一貫した有益性を示しており、一部のRCTの文脈では生存への影響や再発リスクの低下が示唆されているが、小規模サンプルの限界やバイオマーカーの不確実性は、より強力な試験と慎重な因果推論の必要性を強調している[31, 36, 49]。
主な要点
- ここで要約されたエビデンスベースは、いくつかの精緻化された結論を支持している。
- レビューレベルの要約によれば、心理的ストレスが全体的な癌リスクと関連しているという一貫したエビデンスはないが、癌の増殖や転移における慢性ストレスのエビデンスはより強力である[1]。
- 鬱病および不安症は、癌罹患率の上昇および癌患者における死亡率の悪化と、控えめな統合された関連を示している（例：罹患率の調整RR 1.13、癌特異的死亡率のRR 1.21、患者における全死因死亡率のRR 1.24）[4]。
- 社会的孤立および孤独感は、予後の悪化（HR 1.21）および統合された癌死亡率の上昇（社会的孤立の効果量 1.24）を含む、一貫した予後的関連を示している[5, 6]。
- PTSDに関するエビデンスは混在しており、一部の大規模研究では癌リスク全体との関連はないが（SIR 1.0）、卵巣癌などの部位特異的なシグナルが見られる（例：HR 2.10、調整後に減衰）[7, 8]。
- 機序的なエビデンスは、持続的なストレスシステムの活性化とそれに続く免疫および炎症への影響（コルチゾール/カテコールアミン上昇下でのNK/T-cell防御の低下や慢性炎症など）を通じた生物学的妥当性を支持している[3]。
- 介入のエビデンスは、心理社会的プログラムが主観的なアウトカムを改善し得ることを示唆している。一方で、メタ解析の要約においてバイオマーカーへの効果は不確実または関連なしとされる場合があるが、一部の構造化された支持/緩和介入はRCTの設定で生存率の差を示している[36, 49]。
- エビデンスは罪悪感に基づく主張や決定論的な主張（例：「あなたの思考が癌の原因である」）を支持しない。最もエビデンスに即した枠組みは、心理的要因を直接的な発がん物質ではなく修飾因子として捉えることであり、逆の因果関係や不均一性が因果関係の主張を複雑にしている[3, 4, 13]。
