Absztrakt
Azon kérdést, hogy a pszichológiai állapot okozhat-e rákot, vagy modulálja-e a rákbiológiát, az epidemiológia, a klinikai onkológia és a mechanisztikus pszichoneuroimmunológia területén vizsgálták, és a végponttól, valamint a vizsgálati elrendezéstől függően eltérő következtetésekre jutottak. Az összefoglaló jellegű áttekintések hangsúlyozzák, hogy a bizonyítékok ellentmondásosak az általános rákincidencia tekintetében, miközben erősebbek és koherensebbek a rákos növekedésre, a metasztázisra és a kapcsolódó biológiai útvonalakra gyakorolt hatások tekintetében krónikus stresszexpozíció esetén[1–3]. A specifikus expozíciók közül a depresszió és a szorongás metaanalitikus összefüggést mutat a mérsékelten magasabb rákincidenciával és a rákos betegek rosszabb mortalitási kimenetelével (pl. korrigált RR 1.13 az incidencia esetében; RR 1.21 a rák-specifikus mortalitás esetében; RR 1.24 az össz-mortalitás esetében a betegeknél)[4]. A társadalmi elszigeteltség és a magány viszonylag konzisztens összefüggést mutat a rosszabb prognózissal és a magasabb mortalitással (pl. HR 1.21 a prognózis esetében; összesített rák-mortalitási hatás ~1.24 a társadalmi elszigeteltségre vonatkozóan prospektív kohorszokban)[5, 6]. A PTSD-re vonatkozó bizonyítékok vegyesek: több nagy vizsgálat összességében nem talált összefüggést, míg bizonyos szervspecifikus jelek (nevezetesen a petefészekrák) emelkedett kockázatot mutatnak (pl. HR 2.10 egy kohorszanalízisben)[7, 8]. A mechanisztikus szintézisek olyan plauzibilis útvonalakban konvergálnak, amelyeken keresztül a krónikus stresszrendszerek (HPA-tengely és szimpatikus aktiváció) alakíthatják az immunológiai felügyeletet, a gyulladást, az angiogenezist, a DNS-károsodást/javítást és a tumormikrokörnyezetet[3, 9, 10]. A rendelkezésre álló szakirodalom leginkább bizonyítékokon alapuló lényegi megállapítása az, hogy a pszichológiai állapot nem tekinthető közvetlen karcinogénnek, de a rák progressziójának és kimenetelének biológiai és viselkedési modulátoraként hathat, a hatásméretek pedig jellemzően mérsékeltek és kontextusfüggőek[1, 3, 11].
Bevezetés
Az az elképzelés, hogy az érzelmek és a „társas világ” befolyásolhatják a rákot, régóta jelen van az orvostudományban és a közbeszédben, de a modern tudományos megközelítések gyakran a „pszichogén karcinogenezis” ellentmondásos kérdéseként keretezik, azaz hogy a tartós stresszválasz-aktiváció befolyásolhatja-e a tumorbiológiát[3]. A kortárs áttekintések tükrözik ezt a feszültséget, kijelentve, hogy a korábbi összefoglalók nem mutatnak konzisztens bizonyítékot a pszichológiai stressz és az általános rákkockázat összekapcsolására, miközben erősebb bizonyítékokat jegyeznek meg a krónikus stressz rákos növekedésben, metasztázisban és még az „öregedési” folyamatokban játszott szerepére vonatkozóan[1].
Ebben az áttekintésben a „pszichológiai állapot” gyűjtőfogalomként szolgál az olyan expozíciókra, mint a krónikus pszichológiai stressz, a depresszió, a szorongás, a PTSD, a gyász/jelentős életesemények, valamint a kohorszvizsgálatokban és metaanalízisekben operacionalizált társadalmi elszigeteltség vagy magány[4, 5, 7, 12]. A „rák kialakulását” különválasztjuk (1) incidenciára (új rákdiagnózisok) és (2) progresszióra és kimenetelekre, mint például a metasztázis, a recidíva, a túlélés és a mortalitás, mivel a bizonyítékok mintázata eltér ezen végpontok mentén[1, 11]. A mechanisztikus szakaszok azokra az útvonalakra összpontosítanak, amelyeket a megadott források többször említenek – HPA-tengely és szimpatikus szignalizáció, immunológiai felügyelet és gyulladásos citokinek, tumormikrokörnyezet változásai, valamint DNS-károsodási/javítási hatások –, megjegyezve, ahol a bizonyítékok elsősorban preklinikai vagy narratív jellegűek, nem pedig humán kohorszokban kvantifikáltak[3, 10].
Megjegyzés a kauzalitásról és a módszertani kihívásokról
Számos forrás kifejezetten óva int attól, hogy a pszichoszociális tényezők és a rákos kimenetelek közötti összefüggéseket kritikátlanul értelmezzük, mivel az obszervációs megállapítások sérülékenyek a reverz kauzalitással és a heterogenitással szemben. Például egy metaanalitikus szintézis megjegyzi, hogy a depressziónak és a szorongásnak lehet etiológiai és prognosztikai jelentősége, de „fennáll a reverz kauzalitás lehetősége” és „jelentős heterogenitás” tapasztalható a bevont vizsgálatokban[4]. Egy másik áttekintés hasonlóképpen hangsúlyozza, hogy a depresszió hatásának elkülönítése a rák progressziójától nehéz, mivel a betegség előrehaladása befolyásolhatja a hangulatot, és egyes rák-/kezelési tünetek a depressziót utánozzák[13].
A reziduális konfundálás szintén kiemelt helyen szerepel a bizonyítékok között, beleértve a mentális egészséggel kovariáló egészségmagatartást is. Egy depresszióval és rákkal foglalkozó metaanalízis megjegyzi, hogy az olyan konfundáló tényezőket, mint a cigarettázás és az alkoholfogyasztás/abúzus, „figyelembe kell venni” a jövőbeni munkákban[14]. Ezzel szemben a nagy prospektív elemzések néha kiterjedt korrekciót alkalmaznak; a munkával kapcsolatos stressz (job strain) és a rák egyéni résztvevői adatokon alapuló elemzése korrigált az életkorra, nemre, társadalmi-gazdasági helyzetre, BMI-re, dohányzásra és alkoholfogyasztásra, mégsem talált összefüggést a munkával kapcsolatos stressz és az általános rákkockázat között (HR 0.97, 95% CI 0.90–1.04)[15].
A publikációs torzítás és a vizsgálatok közötti heterogenitás kifejezetten említésre kerül a stressz–rák szakirodalomban. Egy számos vizsgálatot átfogó nagy metaanalitikus szintézis összefüggéseket jelent a stresszel kapcsolatos pszichoszociális tényezők, valamint a rákincidencia és a túlélés között, de azt is kijelenti, hogy „bizonyíték van a publikációs torzításra”, és óvatosságot javasol az értelmezésben[11]. Egy másik áttekintés megjegyzi, hogy a módszertani heterogenitás miatt az eredmények „nehezen értelmezhetők” lehetnek, és a véletlen szerepe „nehezen zárható ki” metaanalízis hiányában[16]. Kvantitatív szempontból nagy heterogenitást dokumentáltak az összevont depresszióval kapcsolatos elemzésekben (pl. 56–98% közötti tartomány)[17], ami aláhúzza, hogy a becsült hatások jelentősen változhatnak az expozíció definíciójától, időzítésétől, a rák típusától és az analitikai döntésektől függően[16, 17].
Rákincidencia
A rendelkezésre álló források alapján a központi mintázat az, hogy az általános rákincidencia heterogén összefüggéseket mutat a pszichológiai expozíciókkal, miközben néha szervspecifikus jelek bukkannak fel (pl. petefészekrák PTSD esetén; máj-/tüdőrák alacsony stressz-rezilienciájú kohorszokban; méhnyakrák kimenetelek gyász után). Az összefoglaló jellegű áttekintések kifejezetten kijelentik, hogy a rákkockázatra és a pszichológiai stresszre vonatkozó bizonyítékok nem konzisztensek[1].
Krónikus stressz
Néhány metaanalitikus epidemiológiai összefoglaló emelkedett incidenciáról számol be a magas pszichológiai stresszhez kapcsolódóan. Egy szintézis szerint egy statisztikai metaanalízis „35%-kal magasabb rákincidenciát mutat ki a magas pszichológiai stresszt átélő egyének körében”[10]. Egy másik, sok vizsgálatot felölelő nagy szintézis arról számol be, hogy a stresszel kapcsolatos pszichoszociális tényezők összefüggésbe hozhatók a magasabb rákincidenciával a kezdetben egészséges populációkban (P = 0.005)[11].
Ugyanakkor a specifikus munkastressz-konstruktumokat használó nagy prospektív bizonyítékok eredménytelenek lehetnek. Egy európai, egyéni résztvevői adatokon alapuló elemzésben (116,900 résztvevő) a magas munkastressz nem mutatott összefüggést az általános rákkockázattal (HR 0.97, 95% CI 0.90–1.04) több konfundáló tényezőre való korrekció után, és hasonlóképpen nem mutatott összefüggést a kolorektális, tüdő-, emlő- vagy prosztatarákkal sem (a szervspecifikus HR-ek 1 közelében voltak, a konfidenciaintervallumok pedig átfogták a nullát)[15]. Ez az ellentmondás arra utal, hogy (1) a „stressz” nem egyetlen expozíció, és (2) az összefüggések eltérhetnek attól függően, hogy a stresszt krónikus pszichoszociális nehézségként, életeseményekként, depressziós/szorongásos tünettanúként vagy munkával kapcsolatos stresszként (job strain) konceptualizálják[15, 16].
Az emlőrák-központú obszervációs munkák bizonyítékai vegyesek, és inkább tumor-altípus vagy gazdaszervezeti tényezők mintázatait tükrözhetik, semmint általános incidenciális hatást. Egy vizsgálatban arról számoltak be, hogy a stresszes nők körében „szignifikáns arányban fordult elő agresszív emlőrák-altípus” (HER2-amplifikált), és a szerzők kapcsolatot feltételeznek az „immunológiai felügyelet elvesztésével”[18]. Ugyanez az adatkészlet arról számolt be, hogy a krónikus distresszben szenvedő nők szignifikánsan túlsúlyosabbak voltak a kontrollcsoporthoz képest, ami egy lehetséges viselkedési vagy metabolikus útvonalra utal, amely korrelálhat mind a stresszel, mind a rákkockázattal[18].
Depresszió és szorongás
Az összesített kohorsz-bizonyítékok szintjén a depresszió és a szorongás mérsékelten emelkedett rákincidenciával mutat összefüggést. Egy kohorsz-metaanalízis arról számol be, hogy a depresszió és a szorongás magasabb rákincidenciával járt együtt (korrigált RR 1.13, 95% CI 1.06–1.19)[4]. Egy áttekintésekből készült gyorsáttekintés hasonlóan arra következtet, hogy konzisztens bizonyítékok vannak a pszichológiai stressz, a depresszió vagy a szorongás és a rákincidencia közötti összefüggésre az általános populációban[19].
Azonban a szervspecifikus megállapítások eltérhetnek a depresszióra összpontosító bizonyítékokon belül. Egy metaanalízis arról számol be, hogy a depresszió összefügg az általános rákkockázattal (RR 1.15, 95% CI 1.09–1.22), valamint a májrákkal (RR 1.20, 95% CI 1.01–1.43) és a tüdőrákkal (RR 1.33, 95% CI 1.04–1.72), de nem talált szignifikáns összefüggést az emlő-, prosztata- vagy kolorektális/vastagbélrák esetében[14]. Ezek a vegyes szervspecifikus mintázatok összhangban vannak azokkal a tágabb megállapításokkal, miszerint a stresszel és az incidenciával kapcsolatos epidemiológiai és klinikai vizsgálati eredmények ellentmondásosak lehetnek[20].
PTSD
A PTSD egy olyan példa, ahol az általános és a szervspecifikus következtetések eltérnek. Egy nagy, kohorsz alapú elemzésben nem találtak összefüggést a PTSD és szinte egyetlen vizsgált ráktípus között sem, beleértve az általános rákkockázatot, ahol az összes rákra vonatkozó SIR = 1.0 (95% CI 0.88–1.2)[7]. Egy másik vizsgálat hasonlóképpen nem mutatott statisztikailag szignifikáns összefüggést a PTSD és a tüdő-, emlő-, prosztata- és kolorektális rák szervspecifikus kockázata között (az OR-ek 1 közelében voltak, a konfidenciaintervallumok pedig tartalmazták a nullát)[21].
Ezzel szemben néhány PTSD-vizsgálat emelkedett kockázatot sugall a petefészekrák esetében. Egy metaanalitikus kijelentés szerint a PTSD-ben szenvedő nőknél magasabb petefészekrák-kockázatot észleltek a kontrollcsoporthoz képest[22]. A Nurses’ Health Study II elemzésében a súlyos PTSD-tünetekkel rendelkező nőknél körülbelül kétszer nagyobb volt a petefészekrák kockázata, mint a traumaexpozíció nélküli nőknél (életkor szerint korrigált HR 2.10, 95% CI 1.12–3.95), ami az egészségügyi és petefészekrák-kockázati tényezőkre történő korrekció után mérséklődött (HR 1.86, 95% CI 0.98–3.51)[8]. Ez a mintázat összhangban van azzal a következtetéssel, hogy a PTSD–rák kapcsolat, ha létezik, ráktípus-függő lehet, és nem egységes minden szervnél[7, 22].
Társadalmi elszigeteltség és magány
Az itt összefoglalt bizonyítékok erősebbek az elszigeteltség/magány és a prognózis, mint az incidencia tekintetében, de néhány incidenciális jel érzékenynek tűnik a korrekcióra. Egy finn kohorszanalízisben a társadalmi elszigeteltség összefüggést mutatott a teljes rákincidenciával, „kivéve, ha korrigálták az életmódra, az étrendre vagy [a] depressziós skálára”, ami azt jelzi, hogy az incidencia-összefüggés nagyrészt magyarázható (vagy elfedhető) a mért kovariánsokkal bizonyos adatkészletekben[23]. Ez a korrekcióra való érzékenység összhangban van az életmód és a depressziós tünetek okozta reziduális konfundálással kapcsolatos tágabb aggályokkal, amikor az elszigeteltséget expozícióként használják[23].
Gyász és jelentős életesemények
Ebben az adatkészletben szerepel egy nagy, regiszter alapú svéd vizsgálat, amely a gyászt mint „rendkívül stresszes életeseményt” vizsgálta. A tanulmány azt értékelte, hogy egy családtag halál miatti elvesztése növelte-e a méhnyakrák kockázatát[12]. A Svéd Nemzeti Méhnyakszűrési Regiszter (1969–2011) adatainak felhasználásával végzett beágyazott eset-kontroll elemzések szerint a veszteség „konzisztens összefüggést mutatott” az abnormális citológia, az in situ méhnyakrák és az invazív méhnyakrák fokozott kockázatával[12]. Ugyanez a munka arról számolt be, hogy a veszteség pozitív összefüggést mutatott a HPV16 fertőzéssel, beleértve a magas vírusterhelést és a visszatérő fertőzéseket, valamint a magas kockázatú HPV-fertőzésekkel a méhnyakrákban nem szenvedő nők körében[12].
Egy tágabb, a pszichoszociális tényezőkre és az emlőrákra összpontosító áttekintésben hét obszervációs vizsgálat számolt be arról, hogy a súlyos életesemények, a szorongás, a depresszió, az elégtelen társadalmi támogatás észlelése vagy az elkerülő megküzdési mód szignifikáns összefüggést mutatott az emlőrák kockázatával[1]. Ugyanez az áttekintés arról számolt be, hogy más ráktípusok esetében 11 vizsgálat észlelt fokozott kockázatot stresszes életeseményeknél, és kettő számolt be megnövekedett mortalitásról vagy csökkent terápiás hűségről[1].
Személyiségtípusok
Néhány obszervációs keretrendszer történelmileg a személyiséggel kapcsolatos konstruktumokra összpontosított, beleértve a megküzdési stílusokat is. Az itt összefoglalt bizonyítékokon belül a legközvetlenebb idevágó elemek a megküzdésre és a támogatás észlelésére vonatkozó megállapítások – például az elkerülő megküzdés és az elégtelen észlelt társadalmi támogatás azon pszichoszociális tényezők közé tartoztak, amelyek obszervációs vizsgálatokban összefüggésbe hozhatók az emlőrák kockázatával[1]. Ugyanakkor a tágabb, áttekintési szintű következtetés, miszerint a pszichológiai stressz és a rákkockázat közötti összefüggések ellentmondásosak, óvatosságra int bármely egységes „személyiségtípus” rákindítással kapcsolatos magyarázatával szemben[1].
Összefoglaló táblázat
Az alábbi táblázat összefoglalja a megadott forrásokból származó válogatott incidenciával kapcsolatos kvantitatív megállapításokat, hangsúlyozva, hogy a hatásbecslések az expozíció definíciójától és a rák helyétől függően változnak.
Rák progresszió, metasztázis és túlélés
A rendelkezésre álló szakirodalom alapján a bizonyítékok koherensebbnek tűnnek a progresszió és a kimenetelek, mint az iniciáció tekintetében, visszhangozva azokat az áttekintő megállapításokat, miszerint erősebb bizonyítékok léteznek a krónikus pszichológiai stressz rákos növekedésben és metasztázisban játszott szerepére vonatkozóan, mint az általános rákkockázat tekintetében[1]. Nagy szintézisek arról számolnak be, hogy a stresszel kapcsolatos pszichoszociális tényezők nemcsak az incidenciával, hanem a rákos betegek rosszabb túlélésével (P < 0.001) és a magasabb rák-mortalitással (P < 0.001) is összefüggenek[11]. A mechanisztikus áttekintések hasonlóan érvelnek amellett, hogy a krónikus stressz hormonális egyensúlyhiány, immunszuppresszió és krónikus gyulladás révén hozzájárul a rákos növekedéshez, a metasztázishoz és a terápiarezisztenciához, beleértve a tumormikrokörnyezet felborulását is[2].
Depresszió
A depresszió ismételten összefüggésbe hozható a rákos betegek rosszabb kimenetelével, különösen a mortalitással. Egy metaanalitikus szintézis „némi támogatást” talál a depresszió rákos betegek mortalitására gyakorolt hatására vonatkozóan, OR 1.281 (CI 1.077–1.523) és HR 1.095 (CI 1.027–1.167) értékekkel, miközben nem támasztja alá a progresszióra gyakorolt hatást ugyanebben az elemzésben (pl. OR 1.043; HR 1.038 nulla közeli konfidencia-határokkal)[24]. Egy másik, több vizsgálatot átfogó áttekintés megállapítja, hogy a depresszió minden nagyobb ráktípusnál fokozott rák-mortalitással járt együtt[25], és különösen emelkedett kockázatokról számol be tüdő- és prosztatarákos betegeknél (pl. 59%-kal magasabb kockázat, illetve 74%-kal magasabb kockázat a kivonatolt becslésekben)[25].
Szorongás
A szorongás hasonlóképpen rosszabb kimenetelekhez kapcsolódik több metaanalitikus és kohorsz-megállapításban, bár a kimenetel specifikussága számít. Emlőrák esetén egy metaanalízis arról számolt be, hogy a szorongás összefüggésbe hozható a recidívával (1.17, 95% CI 1.02–1.34) és az össz-mortalitással (1.13, 95% CI 1.07–1.19), de nem a rák-specifikus mortalitással (1.05, 95% CI 0.82–1.35)[26]. Kolorektális rák összefüggésében egy metaanalízis összesített becslései mérsékelt összesített esélyhányadost mutattak a szorongásra (OR 1.07, 95% CI 1.05–1.10), és a szorongásra vonatkozó összesített hazárdarányok 1.30–1.33 körül alakultak a modellfeltételezésektől függően[27]. Egy prospektív kolorektális rák kohorszanalízisben a szorongásos tünetek minden 1 szórásnyi növekedése hasonló, 16%-kal magasabb mortalitási kockázattal járt (95% CI 1.05–1.29)[28].
Ugyanakkor nem minden kohorsz talál szorongás-specifikus független hatást a rák-mortalitásra a korrekció után. Egy járóbeteg-vizsgálatban a rák-mortalitást a metasztatikus rák, a női nem és a Hepatitis B diagnózis jelezte előre, nem pedig a szorongási mutatók a kivonatolt összefoglalóban[29]. Ez megerősíti annak szükségességét, hogy a szorongás–mortalitás összefüggéseket olyan prognosztikai korrelációkként értelmezzük, amelyek függhetnek a klinikai kovariánsoktól, az időzítéstől és a mérési kontextustól[28, 29].
Komorbiditás
Ha a depresszió és a szorongás együttesen fordul elő, a mortalitással való összefüggés erősebb lehet, mint bármelyik állapot esetén önmagában. Egy emlőrákos betegek körében végzett nagy kohorszanalízisben a depressziós zavar és a szorongásos zavar egyaránt összefüggött a megnövekedett mortalitással (HR 1.26, illetve HR 1.14), és együttes előfordulásuk tovább növelte a mortalitási kockázatot (HR 1.38, 95% CI 1.24–1.54)[30]. Egy különálló, emlőrákos betegeken végzett metaanalízis arról számolt be, hogy a depresszió és a szorongás komorbiditása magasabb össz-mortalitással (1.34, 95% CI 1.24–1.45) és rák-specifikus mortalitással (1.45, 95% CI 1.11–1.90) járt együtt[26].
Krónikus stressz és recidíva
Emlőrák esetén egy recidíva-központú szisztematikus áttekintés azt találta, hogy a kohorszvizsgálati adatok között a pszichológiai stresszel kapcsolatos tényezők (szorongás, depresszió, ellenségesség) „mérsékelten kapcsolódtak” a recidíva kockázatához, míg a partner elvesztése ellentétes kimeneteleket eredményezett, az érzelmi/mentális egészségi tényezők pedig ellentmondásos eredményeket mutattak[31]. Ugyanez a szintézis arról számolt be, hogy egy RCT-ből származó metaanalízis azt jelezte, hogy a pszichoterápiák csökkentették a recidíva kockázatát (HR 0.52, 95% CI 0.33–0.84)[31]. Ezek a megállapítások összhangban vannak azzal a tágabb kijelentéssel, miszerint a stresszkutatás gyakran a progresszióra összpontosít, mivel az incidencia-megállapítások ellentmondásosak[32].
Társadalmi elszigeteltség és prognózis
A társadalmi elszigeteltség és a magány viszonylag konzisztens összefüggést mutat a prognózissal és a mortalitással a rendelkezésre álló bizonyítékokban. A UK Biobank rákos betegei körében a társadalmi elszigeteltség összességében rosszabb rákprognózissal járt (HR 1.21, 95% CI 1.16–1.26), és a magány hasonló összefüggést mutatott (HR 1.18, 95% CI 1.11–1.25)[5]. Egy metaanalízis arról számolt be, hogy a magány/társadalmi elszigeteltség fokozott össz-mortalitással (HR 1.34, 95% CI 1.26–1.42) és rák-specifikus mortalitással (HR 1.11, 95% CI 1.02–1.21) járt együtt[33]. Prospektív-kohorsz metaanalitikus bizonyítékok szintén megnövekedett rák-mortalitásról számolnak be társadalmi elszigeteltség (összesített hatásméret 1.24, 95% CI 1.19–1.28) és magány esetén (1.09, 95% CI 1.01–1.17)[6].
Vannak azonban eredménytelen vizsgálatok is specifikus környezetekben, például egy emlőrák kohorszban, ahol a társadalmi elszigeteltség nem mutatott összefüggést a recidívával vagy az emlőrák-specifikus mortalitással a többváltozós korrigált elemzésekben, annak ellenére, hogy magasabb össz-mortalitást és egyéb okokra visszavezethető halálozást mutattak a társadalmilag elszigetelt nőknél[34]. Ezek a vegyes eredmények összhangban vannak azokkal a kijelentésekkel, miszerint a mechanizmusok kevéssé ismertek a társadalmi kapcsolatok konstruktumainak és a fiziológiai folyamatoknak a fogalmi és operacionalizálási heterogenitása miatt[35].
Stresszel kapcsolatos mentális zavarok és ráktúlélés
Svédországi méhnyakrákos betegek körében a stresszel kapcsolatos mentális zavarok és a stresszes életesemények (amelyeket a pszichológiai stressz proxyjaként használtak) rosszabb prognózissal jártak együtt. Az expozíciónak kitett betegeknél 31%-kal nőtt a rák-specifikus mortalitás kockázata, és az összefüggés szignifikáns maradt, 25%-os kockázatnövekedéssel a több klinikai jellemzőre történő korrekció után is[12]. Ez a megállapítás konkrét példát szolgáltat egy stresszhez köthető expozícióra, amely korrelál a rák-specifikus túléléssel egy meghatározott ráktípusnál[12].
Támogató ellátás és túlélés
A megadott adatkészletben szereplő intervenciós bizonyítékok között található egy nem-kissejtes tüdőrákban végzett palliatív ellátási randomizált klinikai vizsgálat, amelyben az újraélesztési preferenciákra, a fájdalomcsillapításra és az életminőségre összpontosító, átlagosan négy vizitben részesülő betegek tovább éltek, mint a standard daganatellenes ellátásban részesülők (medián túlélés 11.65 vs 8.9 hónap; P = .02)[36]. Ez nem izolálja a „stresszcsökkentést” mint egyedüli mechanizmust, de szemlélteti, hogy a strukturált pszichoszociális/támogató beavatkozások korrelálhatnak a túlélési különbségekkel bizonyos klinikai kontextusokban[36].
Biológiai mechanizmusok
Az itt összefoglalt mechanisztikus szakirodalom alátámasztja a tumorbiológia stresszel kapcsolatos modulációjának biológiai plauzibilitását, különösen a progresszió és a metasztázis tekintetében. Az áttekintések kifejezetten leírják, hogy a krónikus stressz hormonális egyensúlyhiány, immunszuppresszió és krónikus gyulladás révén hozzájárul a növekedéshez, a metasztázishoz és a terápiarezisztenciához, és megjegyzik, hogy a tumormikrokörnyezet felborulása elősegíti a malignus progressziót[2]. Egy másik mechanisztikus áttekintés úgy keretezi a bizonyítékokat, hogy a HPA-tengely és a szimpatikus idegrendszer tartós aktivációja emeli a kortizol és a katekolaminok szintjét, ami károsíthatja az immunológiai felügyeletet, elősegítheti a krónikus gyulladást és módosíthatja a sejtek szignalizációs útvonalait, miközben azt is hangsúlyozza, hogy a pszichoszociális stressz nem tekinthető közvetlen karcinogénnek[3].
HPA-tengely és glükokortikoid szignalizáció
A mechanisztikus szintézisek kijelentik, hogy a HPA-tengely és a szimpatikus rendszer aktiválása során termelődő stresszhormonok több mechanizmuson keresztül is elősegíthetik a tumorgenezist[9]. Egy mechanisztikus szintézis továbbá azt állítja, hogy a krónikus stressz korrelál a genetikai instabilitással és a gátolt DNS-javító képességgel, és hogy a stressz megváltoztatja a sejtciklus-szabályozásban, a DNS-károsodás javításában, az immunútvonalakban és az oxidatív stressz homeosztázisában részt vevő gének expresszióját[10].
Transzlációs bizonyítékok kapcsolják össze a kortizolt és az oxidatív DNS-károsodás markereit a rákkockázattal specifikus genetikai kockázatú populációkban. BRCA-mutáció hordozók körében a magasabb plazma kortizolszintet a női hordozók fokozott rákkockázatával, egy férfi kohorszban pedig a magasabb kortizolszintet a fokozott prosztatarákkockázattal hozták összefüggésbe[37]. Ugyanez a munka megállapítja, hogy a vizelet 8-OHdG szintje (az oxidatív DNS-károsodás biomarkere) korrelált az emlő- és prosztatarák kockázatával, és beszámol arról, hogy a kortizol elősegíti a DNS-károsodást a normál emlőhámsejtekben, és késlelteti a DNS-javítást BRCA-hiányos környezetben[37].
Preklinikai munka szintén összekapcsolja a glükokortikoid szignalizációt a tumort elősegítő mieloide programokkal. Egy vizsgálat az CXCL1-et azonosította mint kulcsfontosságú kemokint a tumor-asszociált makrofágokban, amely glükokortikoid receptor-függő módon segíti elő a PMN képződést, és arra a következtetésre jutott, hogy a stresszel kapcsolatos kortizolszint-emelkedés fokozhatja a TAM/CXCL1 szignalizációt a lépi MDSC-k toborzására és a PMN képződés elősegítésére CXCR2-n keresztül[38]. Ugyanebben a kísérleti keretrendszerben a CXCR2 kiütése vagy a transzplantációs kísérletek gátolták a stressz-mediált MDSC emelkedést, a PMN képződést és az emlőrák metasztázisát[38].
Szimpatikus szignalizáció és béta-adrenerg útvonalak
A szimpatikus és adrenerg szignalizáció mechanisztikus hátterét egy áttekintés foglalja össze, kijelentve, hogy az aktivált adrenerg receptorok fokozzák a proliferációt és az inváziót, megváltoztatják a tumormikrokörnyezet aktivitását, és szabályozzák a rák és mikrokörnyezete közötti interakciókat a tumor progressziójának elősegítése érdekében[39]. Humán petefészek-karcinóma sejtmodellekben arról számoltak be, hogy a katekolaminok olyan angiogén faktorokat kódoló gének expresszióját modulálják, mint a VEGF a tumorsejteken lévő béta-adrenerg receptorokon keresztül, a hatások pedig elsősorban a tumorsejtek cAMP–PKA szignalizációjának aktiválásán keresztül valósulnak meg a béta-2 adrenerg receptoron keresztül[40].
Transzlációs genomiális elemzések azt feltételezik, hogy a stresszre reagáló és a PTSD-hez köthető gének ismételten amplifikálódnak emlőrákban, és nagy kockázatú onkogén régiókkal csoportosulnak együtt, alátámasztva egy olyan modellt, amelyben a krónikus stressz/PTSD és az emlőrák agresszivitása közös neuroendokrin és GPCR-hez kötött molekuláris útvonalakon találkozik[41]. Ugyanakkor ugyanez a genomiális munka megjegyzi, hogy az interakció mögött meghúzódó biológiai mechanizmusok továbbra is tisztázatlanok, hangsúlyozva, hogy az ilyen genomiális összefüggések nem helyettesítik a pszichológiai expozíciók közvetlen mérését prospektív kohorszokban[41].
Immunológiai felügyelet és immunszuppresszió
Számos mechanisztikus forrás konvergál az immunológiai felügyeletre, mint a krónikus stressz és a rákbiológia közötti plauzibilis kapcsolatra. Egy áttekintés szerint a stressz okozta immunszuppresszió csökkentheti az NK-sejtek aktivitását és a T-sejt-mediált tumorvédelmet, ami potenciálisan elősegítheti a tumor iniciációját és progresszióját[3]. Egy másik mechanisztikus szintézis kimondja, hogy a krónikus pszichiátriai stressz veszélyezteti az immunológiai felügyeletet a neuroendokrin-mediált hormonális diszreguláció révén, ami gátolja a malignus sejtek felismerését és eliminálását[42]. Egy további áttekintés megjegyzi, hogy a krónikus stressz változásokat okoz az immunfunkciókban és a gyulladásos válaszban, és amellett érvel, hogy a hosszú távú gyulladás és az immunológiai felügyelet hanyatlása szerepet játszik a tumorgenezisben[9].
A megadott készletben szereplő humán korrelációs adatok szintén összekapcsolják a pszichoszociális változókat az immun- és angiogén szignalizáció szempontjából releváns keringő mediátorokkal: a keringő VEGF és IL-6 szintről beszámolták, hogy korrelálnak a nagyobb distresszel, és fordítottan arányosak a társadalmi támogatással[40]. Bár ez nem bizonyít kauzalitást, összhangban van azokkal a mechanisztikus javaslatokkal, amelyek a stresszel kapcsolatos szignalizációt a tumort elősegítő angiogenezishez és citokin környezethez kötik[40].
Gyulladás és citokin szignalizáció
A gyulladással kapcsolatos útvonalak ismételten megjelennek az itt összefoglalt mechanisztikus és klinikai bizonyítékokban. A mechanisztikus források leírják, hogy a krónikus stressz súlyosbítja a gyulladást és metabolikus zavart okoz, ami növeli a rákra való fogékonyságot[43]. Egy másik szintézis kijelenti, hogy a krónikus pszichoszociális nehézségek felgyorsítják a tumor progresszióját a ROS-indukált mitokondriális károsodás, a DNS-károsodás felhalmozódása és a gyulladásos kaszkádok révén[42]. Gyomorrák mechanisztikus kontextusában a stressz által vezérelt epigenetikai és metabolikus reprogramozást úgy írják le, mint ami felerősíti a Warburg-effektust, és szinergiában a Helicobacter pylori fertőzéssel felgyorsítja a tumor invázióját[44].
A készletben lévő klinikai bizonyítékok a gyulladásos állapotot a túléléshez kötik. Metasztatikus tüdőrákban a becsült túlélés 515 nap volt a kohorszban, és 356 nap a megemelkedett gyulladással rendelkező betegeknél, ahol a megemelkedett gyulladás rosszabb túléléssel járt együtt (HR 2.85, 95% CI 1.856–4.388); ugyanez az elemzés rövidebb túlélésről számolt be, ha mind a depresszió, mind a megemelkedett gyulladás jelen volt[45]. Ráktúlélők körében egy külön elemzés sugallja, hogy a gyulladásos folyamatok alapozhatják meg a társadalmi támogatással való elégedettség és a mortalitás közötti kapcsolatot, megjegyezve, hogy a nagyobb társadalmi támogatással való elégedettség alacsonyabb CRP, IL-6 és TNF-α szintekkel járt együtt[46].
DNS-károsodás és javítás
Néhány mechanisztikus összefoglaló azt sugallja, hogy a stresszmediátorok befolyásolhatják a DNS-javítást. Egy szintézis szerint a kortizol- és katekolamin-hullámok lefelé szabályozhatják a DNS-javító géneket, például a BRCA1-et, és gátolhatják a genomi stabilitást, összekapcsolva a stresszfiziológiát a genomi fenntartó útvonalakkal[10]. Ezt kiegészítve a kísérleti eredmények arról számoltak be, hogy a kortizol elősegíti a DNS-károsodást a normál emlőhámsejtekben, és késlelteti a DNS-javítást BRCA-hiányos környezetben[37].
Telomerbiológia és sejtöregedés
A rendelkezésre álló bizonyítékok nem tartalmaznak telomerhosszra vagy sejtöregedésre (szeneszcencia) vonatkozó specifikus kvantitatív megállapításokat, de az áttekintési szintű összefoglalók megjegyzik, hogy a pszichológiai stresszre vonatkozó bizonyítékok erősebbek a rákos növekedés/metasztázis és az „öregedés” tekintetében, ami fogalmilag összhangban van a stresszel kapcsolatos biológiai öregedési mechanizmusok iránti érdeklődéssel[1].
Mikrobiom-mediált útvonalak
A megadott mechanisztikus szakirodalom egyik figyelemre méltó, újonnan megjelenő témája a stressz–mikrobiom–metasztázis kapcsolat. Kolorektális rákos betegeknél a krónikus stressz fokozott metasztázissal és megváltozott bélmikrobiótával, különösen a Bifidobacterium csökkenésével járt együtt[47]. Mind a kolorektális, mind az emlőrák metasztázis modellekben a krónikus stressznek kitett egerek fokozott metasztázist mutattak csökkent Bifidobacterium gyakoriság mellett[47]. Az állatmodellen belüli kauzalitást alátámasztják azok a megállapítások, miszerint csíramentes egerekben a pro-metasztatikus hatás megszűnt, míg a stresszel kapcsolatos mikrobiótából származó fekális mikrobióta-transzplantáció növelte a metasztázist, a Bifidobacterium pótlása pedig ellensúlyozta a pro-metasztatikus hatásokat[47].
További mechanisztikus részletek kapcsolják a glükokortikoidokat a mikrobiom változásaihoz: a glükokortikoidok szintje a stressz után emelkedett, és az intraperitoneális glükokortikoid injekció csökkentette a Bifidobacterium gyakoriságát, míg a fekális metabolomika emelkedett olajsavat mutatott ki, amelyet a Bifidobacterium által kódolt oleát-hidratáz képes lebontani; a Bifidobacterium-mal vagy oleát-hidratázt hordozó baktériumokkal történő kiegészítés ellensúlyozta a tumormetasztázist a modellben[47].
Viselkedési mediátorok
A rendelkezésre álló bizonyítékalap a viselkedési útvonalakat tartja az egyik fő jelölt magyarázatnak arra, hogy a pszichológiai expozíciók miért kapcsolódnak a rákos kimenetelekhez, de tartalmaz olyan nagy elemzéseket is, amelyek szerint a viselkedési mediáció nem egyszerű interakciós hatásokon keresztül működik. A magány koncepcionális szintézise három „betegségmegelőző útvonalat” emel ki – egészségmagatartás, túlzott stressz-reaktivitás és nem megfelelő fiziológiai javítás/fenntartás –, amelyeken keresztül a magány befolyásolhatja az egészségi kimeneteleket[35]. Ugyanez a munkaterület hangsúlyozza, hogy a magány fiziológiai hatásai hosszú idő alatt bontakozhatnak ki, és a mechanizmusok kevéssé ismertek a fogalmi és operacionalizálási specifikusság hiánya miatt[35].
A pszichoszociális tényezők és a viselkedés–rák kapcsolatok közötti empirikus bizonyítékok tekintetében a PSY-CA egyéni résztvevői adatokon alapuló metaanalízise (437,827 résztvevő 22 kohorszból) arról számolt be, hogy a pszichoszociális tényezők, az egészségmagatartás és a rákos kimenetelek 744 kombinációja során nem volt bizonyíték interakcióra. Arra a következtetésre jutottak, hogy a pszichoszociális tényezők nem módosították az egészségmagatartás–rákincidencia kapcsolatot, és a viselkedési kockázati profilok hasonlóak voltak a pszichoszociális stresszel rendelkező és anélküli embereknél[48]. Ez nem zárja ki abszolút értelemben a viselkedési mediációt, de azt sugallja, hogy ebben a keretrendszerben a pszichoszociális expozíciók nem változtatták meg szisztematikusan azt, ahogyan a viselkedés rákincidenciává alakult populációs szinten[48].
A konfundálás és az együttes előfordulás szintjén több forrás megerősíti, hogy a viselkedési formák fontos kovariánsok lehetnek. A depresszió–rák metaanalitikus munkák kifejezetten jelzik a dohányzást és az alkoholt mint figyelembe veendő konfundáló tényezőket[14], a munkastressz-konzorcium elemzése pedig bemutatja a BMI, a dohányzás és az alkoholfogyasztás átfogó korrekcióját a stressz–rákincidencia összefüggések becslésekor[15]. Klinikai emlőrák kohorszokban a krónikus distresszt a túlsúllyal hozták összefüggésbe, ami konkrét példát mutat egy pszichoszociális expozícióra, amely korrelál egy, a rákkockázat és a kimenetelek szempontjából releváns viselkedési/metabolikus tényezővel[18].
Klinikai implikációk és intervenciók
Az adatkészlet által leginkább alátámasztott klinikai implikációk a következők:
- a pszichoszociális beavatkozások javíthatják a beteg által jelentett vagy kognitív kimeneteleket,
- néhány strukturált támogató ellátási beavatkozás túlélési különbségeket mutatott specifikus RCT kontextusokban, és
- a biológiai útvonalak modulálása aktív terület marad, de vegyes biomarker-bizonyítékokkal a vizsgálatokban.
Egy stressz-specifikus intervenciók metaanalitikus áttekintése jótékony hatásokról számolt be a betegek „szubjektív kogníciójára” vonatkozóan, de bizonytalan hatásokról az exekutív funkciókra és több biomarkerre (beleértve a TNF-α-ra és a reggeli kortizolra gyakorolt bizonytalan hatást, az egyéb időpontokban mért kortizolra gyakorolt hatás hiányát, valamint az IL-10, IL-8, IL-6, IL-1 vagy CRP szintekre gyakorolt hatás hiányát), miközben ellentmondásos megállapításokat és a kis mintaszám miatti korlátozott statisztikai erőt is megjegyezte[49]. Ez a mintázat arra utal, hogy a pszichológiai előnyök robusztusabban kimutathatók, mint a későbbi biomarker-eltolódások a kivonatolt bizonyítékokban szereplő jelenlegi intervenciós vizsgálatokban[49].
Az emlőrák recidíva megelőzésében egy RCT-ből származó metaanalízis arról számolt be, hogy a pszichoterápiák csökkentették a recidíva kockázatát (HR 0.52, 95% CI 0.33–0.84), annak ellenére, hogy a tágabb obszervációs bizonyítékok vegyesek az érzelmi/mentális egészségi tényezők tekintetében[31]. Az RCT-ből származó becslés megléte alátámasztja a módosítható pszichoszociális hozzájárulások plauzibilitását legalább néhány kimenetel esetében, még ha a mechanizmus és az általánosíthatóság további értékelést igényel is[16, 31].
A támogató onkológiai ellátásban egy nem-kissejtes tüdőrák palliatív ellátására vonatkozó randomizált klinikai vizsgálat hosszabb medián túlélést mutatott az intervenciós csoportban (11.65 vs 8.9 hónap; P = .02), ahol a vizitek az életminőségre és az ellátási preferenciákra összpontosítottak, szemléltetve, hogy a strukturált pszichoszociális/támogató ellátás túlélési előnyökkel járhat bizonyos kontextusokban[36]. Az adatkészlet kifejezetten megjegyzi a további randomizált intervenciós vizsgálatok szükségességét a társadalmi támogatással és a társadalmi hálózatokkal kapcsolatos kauzális hipotézisek tesztelésére a rák-mortalitásban, ami összhangban van azzal a tágabb témával, hogy az obszervációs összefüggések kísérleti megerősítést igényelnek, ahol ez lehetséges[50].
Mechanisztikusan a béta-adrenerg szignalizációt és a glükokortikoidokkal kapcsolatos útvonalakat tumort elősegítőként írják le az áttekintések és a kísérleti rendszerek (pl. a katekolaminok növelik a VEGF génprogramokat béta-adrenerg receptorokon és cAMP–PKA szignalizáción keresztül; a glükokortikoid receptor-függő TAM/CXCL1 programok MDSC-ket toboroznak), ami megalapozza az útvonal-célzott kiegészítő stratégiák feltárását, megjegyezve, hogy a farmakológiai modulációra vonatkozó klinikai hatásméret-bizonyítékokat a kivonatolt részletek nem tartalmazzák[38, 40].
Amit a bizonyítékok NEM támasztanak alá
A megadott forrásokban visszatérő téma, hogy a bizonyítékok nem igazolják azt az állítást, miszerint a pszichológiai állapot közvetlen karcinogén lenne, úgy, mint a megalapozott karcinogén expozíciók. Egy mechanisztikus áttekintés kifejezetten kijelenti, hogy a jelenlegi bizonyítékok nem igazolják a pszichoszociális stresszt mint közvetlen karcinogént, még akkor sem, ha alátámasztják biológiai és viselkedési modulátorként betöltött szerepét a tumor kialakulásában és progressziójában[3]. Az áttekintési szintű szintézis hasonlóképpen megjegyzi, hogy a korábban publikált összefoglaló cikkek nem mutattak konzisztens bizonyítékot a rákkockázat és a pszichológiai stressz közötti összefüggésre[1].
Ezek a következtetések közvetlenül ellentmondanak az olyan gyakori áltudományos vagy erkölcsileg terhelt narratíváknak, mint a „rossz gondolkodással okoztad a rákodat” vagy a „pozitív hozzáállás meggyógyítja a rákot”, mivel a megadott anyagokból levonható leginkább alátámasztott következtetés a progresszió és a kimenetelek modulációja, nem pedig a rák kialakulásának közvetlen okozása[1, 3]. Ugyanez a bizonyítékhalmaz arra is rávilágít, hogy a bűntudat-orientált narratívák miért tudományosan és klinikailag aggályosak: a hangulati és stressztünetek a betegség előrehaladásának és a kezelési terheknek a következményei is lehetnek, ami bonyolítja a kauzális értelmezést, és tarthatatlanná teszi az egyszerű bűnbak-modelleket[4, 13].
Végül, még ahol léteznek is összefüggések, a hatásméretek gyakran mérsékeltek és heterogének – mint például a depresszió és a szorongás szerény összesített összefüggése az incidenciával és a mortalitással[4], vagy a társadalmi elszigeteltség/magány és a prognózis/mortalitás kohorszokban és metaanalízisekben mért 1.1–1.3 körüli HR tartománya[5, 6] – ami nem fér össze azokkal az állításokkal, miszerint a pszichológiai tényezők dominálnák a rák kialakulását, vagy hogy a pszichológiai beavatkozások önmagukban helyettesíthetnék a bizonyítékokon alapuló onkológiai terápiákat[4, 5].
Következtetések
A rendelkezésre álló epidemiológiai és mechanisztikus bizonyítékokat összegezve a leginkább védhető következtetés az, hogy a pszichológiai állapot valószínűleg nem közvetlen oka a rákos megbetegedéseknek általánosságban, de hozzájárulhat a rák progressziójához, a metasztázishoz és a túléléshez neuroendokrin, immunológiai, gyulladásos, mikrokörnyezeti és viselkedési útvonalakon keresztül. Az áttekintési szintű összefoglalók megállapítják, hogy a bizonyítékok ellentmondásosak a pszichológiai stressz és a rákkockázat tekintetében, ugyanakkor erősebbek a krónikus stressz rákos növekedésben/metasztázisban és az öregedéssel kapcsolatos folyamatokban játszott szerepére vonatkozóan[1]. A mechanisztikus áttekintések továbbá hangsúlyozzák a tartós HPA-tengely és szimpatikus aktivációt, a megemelkedett kortizol- és katekolaminszintet, mint az immunológiai felügyelet károsodásához, a krónikus gyulladáshoz és a megváltozott szignalizációhoz vezető plauzibilis utat[3], miközben azt is kiemelik, hogy a stressz nem tekinthető közvetlen karcinogénnek, és inkább modulátorként értelmezhető[3].
Embereknél léteznek összefüggések, de ezek az expozíciótól és a rák helyétől függően változnak. A depresszió és a szorongás mérsékelten emelkedett rákincidenciát (korrigált RR 1.13) és rosszabb mortalitást mutat rákos betegeknél (RR 1.21 a rák-specifikus mortalitás, RR 1.24 az össz-mortalitás esetén) az összesített kohorsz-bizonyítékokban[4]. A társadalmi elszigeteltség és a magány viszonylag konzisztens összefüggést mutat a rosszabb prognózissal és a magasabb mortalitással (pl. HR 1.21 a prognózisra; összesített rák-mortalitási hatás 1.24 a társadalmi elszigeteltségre vonatkozóan)[5, 6]. A PTSD túlnyomórészt eredménytelen megállapításokat mutat az általános rákincidenciára vonatkozóan, néhány szervspecifikus jellel, mint például a petefészekrák kockázatának emelkedése (pl. HR 2.10, ami a kovariáns-korrekció után mérséklődik)[7, 8].
A klinikai üzenet tehát nem az, hogy „az elme rákot okoz”, hanem az, hogy a pszichológiai jólét és a társadalmi támogatás számíthat az életminőség szempontjából, és befolyásolhatja a klinikai kimeneteleket, ahol a leginkább alátámasztott szerep a progresszió és a túlélés modulálása, nem pedig az iniciáció univerzális oka[1, 3, 5]. Az intervenciók konzisztensebb előnyöket mutatnak a beteg által jelentett kimenetelekben, mint a biomarkerek változásaiban; néhány RCT kontextus potenciális túlélési hatásokat vagy csökkent recidíva-kockázatot sugall, de a kis mintaszám miatti korlátok és a biomarkerekkel kapcsolatos bizonytalanság hangsúlyozzák a robusztusabb vizsgálatok és a körültekintő kauzális következtetés szükségességét[31, 36, 49].
Kulcsfontosságú megállapítások
- Az itt összefoglalt bizonyítékalap több kalibrált következtetést támaszt alá.
- Az áttekintési szintű összefoglalók jelzik, hogy nincs konzisztens bizonyíték a pszichológiai stressz és az általános rákkockázat összefüggésére, miközben a bizonyítékok erősebbek a krónikus stressz rákos növekedésben és metasztázisban játszott szerepére vonatkozóan[1].
- A depresszió és a szorongás mérsékelt összesített összefüggést mutat a magasabb rákincidenciával és a rákos betegek rosszabb mortalitási kimenetelével (pl. korrigált RR 1.13 az incidencia; RR 1.21 a rák-specifikus mortalitás; RR 1.24 az össz-mortalitás esetén a betegeknél)[4].
- A társadalmi elszigeteltség és a magány konzisztens prognosztikai összefüggéseket mutat, beleértve a rosszabb prognózist (HR 1.21) és a magasabb összesített rák-mortalitást (hatásméret 1.24 a társadalmi elszigeteltség esetén)[5, 6].
- A PTSD vegyes bizonyítékokat mutat, néhány nagy vizsgálatban az általános rákkockázattal való összefüggés hiányával (SIR 1.0), bizonyos szervspecifikus jelek, például a petefészekrák mellett (pl. HR 2.10, korrekció után mérsékelve)[7, 8].
- A mechanisztikus bizonyítékok alátámasztják a biológiai plauzibilitást a stresszrendszer tartós aktivációja, valamint a későbbi immunológiai és gyulladásos hatások révén, beleértve a csökkent NK/T-sejt védelmet és a krónikus gyulladást megemelkedett kortizol/katekolamin szint mellett[3].
- Az intervenciós bizonyítékok azt sugallják, hogy a pszichoszociális programok javíthatják a szubjektív kimeneteleket, miközben a biomarker-hatások bizonytalanok vagy hiányozhatnak a metaanalitikus összefoglalókban, és néhány strukturált támogató/palliatív beavatkozás túlélési különbségeket mutatott RCT környezetben[36, 49].
- A bizonyítékok nem támasztják alá a bűntudat-alapú vagy determinisztikus állításokat (pl. „a gondolataid okozták a rákodat”); a bizonyítékokkal leginkább összhangban lévő keretezés a pszichológiai tényezőket modulátorként, nem pedig közvetlen karcinogénként kezeli, ahol a reverz kauzalitás és a heterogenitás bonyolítja a kauzális állításokat[3, 4, 13].
