Absztrakt
Az epidemiologicalis, klinikai onkológiai és mechanisztikus pszichoneuroimmunológiai vizsgálatok során egyaránt elemezték azt a kérdést, hogy a pszichológiai állapot okozhat-e rákot, vagy csupán modulálja a rákbiológiát, és a végponttól, valamint a kutatási tervtől függően eltérő következtetésekre jutottak. Az áttekintő szintű összefoglalók hangsúlyozzák, hogy a bizonyítékok inkonzisztensek az összesített rákfajta-előfordulást tekintve, míg erősebbek és koherensebbek a krónikus stressznek való kitettség esetén a ráknövekedésre, a metasztázisra és a kapcsolódó biológiai útvonalakra gyakorolt hatások tekintetében[1–3]. Az egyes kitettségeket tekintve a depresszió és a szorongás meta-analitikus összefüggéseket mutat a szerényen magasabb rákfajta-előfordulással és a rákbetegek rosszabb halálozási kimenetelével (pl. a becsült relatív kockázat [RR] 1,13 az előfordulás tekintetében; RR 1,21 a rákspecifikus halálozás tekintetében; RR 1,24 a betegek körében bekövetkezett bármely okból bekövetkező halálozás tekintetében)[4]. A társadalmi izoláció és a magány viszonylag konzisztens összefüggéseket mutat a gyengébb prognózissal és a magasabb halálozással (pl. a hazárd arány [HR] 1,21 a prognózis tekintetében; a prospektív kohorszokban a rákos halálozás összevont hatása ~1,24 a társadalmi izoláció esetén)[5, 6]. A poszttraumás stressz-szindróma (PTSD) kapcsán a bizonyítékok vegyesek: számos nagyszabású vizsgálat nem mutat ki összefüggést összességében, míg bizonyos lokális szignálok (különösen a petefészekrák) emelkedett kockázatot mutatnak (pl. HR 2,10 az egyik kohorszelemzésben)[7, 8]. A mechanisztikus szintézisek olyan plauzibilis útvonalak irányába mutatnak, amelyek révén a krónikus stresszrendszerek (a HPA-tengely és a szimpatikus aktiváció) befolyásolhatják az immunológiai surveillance-t, a gyulladást, az angiogenezist, a DNS-károsodást/javítást és a daganatos mikrokörnyezetet[3, 9, 10]. A rendelkezésre álló szakirodalom alapján a leginkább bizonyítékokon alapuló végső következtetés az, hogy a pszichológiai állapot nem tekinthető közvetlen karcinogénnek, de a daganatprogresszió és a kimenetelek biológiai és viselkedési modulátoraként működhet, a hatásméretek pedig jellemzően szerények és kontextusfüggőek[1, 3, 11].
Bevezetés
Az az elképzelés, hogy az érzelmek és a „szociális világ” befolyásolhatják a rákot, régóta fennáll az orvoslásban és a közbeszédben, de a modern tudományos megközelítések gyakran a „pszichogén karcinogenezis” vitatott kérdéseként keretezik, vagyis annak vizsgálataként, hogy a tartós stresszválasz-aktiváció befolyásolhatja-e a daganatbiológiát[3]. A kortárs áttekintések ezt a feszültséget abban tükrözik, hogy a korábbi áttekintések nem mutatnak ki konzisztens bizonyítékot arra vonatkozóan, hogy a pszichológiai stressz összefüggene a rákkockázattal általában, miközben erősebb bizonyítékokat említenek a krónikus stressz szerepére a ráknövekedésben és a metasztázisban, sőt, még az „öregedési” folyamatokban is[1].
Ebben az áttekintésben a „pszichológiai állapot” ernyőfogalomként szolgál az olyan kitettségekre, mint a krónikus pszichológiai stressz, a depresszió, a szorongás, a PTSD, a gyász / a jelentősebb életesemények, valamint a társadalmi izoláció vagy a magány, ahogyan azokat a kohorszvizsgálatokban és meta-analízisekben operacionalizálták[4, 5, 7, 12]. A „rák kialakulása” két részre osztható: (1) incidencia (új rákdiagnózisok) és (2) progresszió és kimenetelek, mint például a metasztázis, a kiújulás, a túlélés és a halálozás, mivel a bizonyítékok mintázatai ezen végpontok mentén eltérnek[1, 11]. A mechanisztikus részek azokra az útvonalakra fókuszálnak, amelyek a rendelkezésre álló forrásokban ismételten felmerülnek – a HPA-tengely és a szimpatikus szignáltranszdukció, az immunológiai surveillance és a gyulladásos citokinek, a daganatos mikrokörnyezet változásai, valamint a DNS-károsodási/javítási hatások –, miközben rámutatnak arra is, hogy a bizonyítékok hol elsősorban preklinikai vagy narratív jellegűek, ahelyett, hogy humán kohorszokban számszerűsítve lennének[3, 10].
Megjegyzés a kauzalitásról és a módszertani kihívásokról
Számos forrás kifejezetten óva int attól, hogy a pszichoszociális tényezők és a daganatos kimenetelek közötti összefüggéseket óvatosság nélkül értelmezzék, mivel a megfigyeléses eredmények ki vannak téve a fordított kauzalitásnak és a heterogenitásnak. Például az egyik meta-analitikus szintézis megjegyzi, hogy a depresszió és a szorongás etiológiai és prognosztikai jelentőséggel bírhat, de a vizsgált tanulmányokban „fennáll a fordított kauzalitás lehetősége” és „jelentős a heterogenitás”[4]. Egy másik áttekintés ugyancsak hangsúlyozza, hogy a depresszió hatásának szétválasztása a daganatprogressziótól nehéz, mivel a betegség progressziója befolyásolhatja a hangulatot, és bizonyos rákos/kezelési tünetek utánozhatják a depressziót[13].
A reziduális zavaró tényezők (konfundáló faktorok) szintén kiemelésre kerülnek a bizonyítékok bázisán, beleértve a mentális egészséggel együtt járó egészségügyi magatartásformákat is. A depresszióról és a rákról szóló meta-analízis megjegyzi, hogy a zavaró tényezőket, például a dohányzást és az alkoholhasználatot/-abúzust „figyelembe kell venni” a jövőbeni munkák során[14]. Ezzel szemben a nagyszabású prospektív elemzések időnként kiterjedt igazítást hajtanak végre; a munkahelyi stresszre és a rákra vonatkozó egyéni résztvevői adatok elemzése korrigált az életkorra, a nemre, a társadalmi-gazdasági helyzetre, a testtömegindexre (BMI), a dohányzásra és az alkoholfogyasztásra, mégsem talált összefüggést a munkahelyi stressz és az összesített rákkockázat között (HR 0,97, 95% CI 0,90–1,04)[15].
A publikációs torzítás és a vizsgálatok közötti heterogenitás kifejezetten említésre kerül a stressz–rák szakirodalomban. Számos vizsgálatot felölelő, nagyszabású meta-analitikus szintézis beszámol a stresszel kapcsolatos pszichoszociális tényezők és a rák előfordulása, valamint túlélése közötti összefüggésekről, de azt is kijelenti, hogy „bizonyíték van a publikációs torzításra”, és óvatosságot javasol az értelmezés során[11]. Egy másik áttekintés megjegyzi, hogy a módszertani heterogenitás miatt az eredmények „nehezen értelmezhetők”, és a véletlen hatása „nehezen zárható ki” meta-analízis hiányában[16]. Mennyiségileg nagy heterogenitást dokumentáltak az összevont depresszióval kapcsolatos elemzésekben (pl. 56–98%-os tartományban)[17], ami aláhúzza, hogy a becsült hatások jelentősen eltérhetnek a kitettség definíciója, időzítése, a daganat helye és az analitikai döntések függvényében[16, 17].
Rákfajta-előfordulás (incidencia)
A rendelkezésre álló források alapján a központi mintázat az, hogy az összesített rákfajta-előfordulás heterogén összefüggéseket mutat a pszichológiai kitettségekkel, míg bizonyos lokális szignálok időnként megjelennek (pl. petefészekrák PTSD esetén; máj-/tüdőrák alacsony stressz-rezilienciájú kohorszokban; méhnyakrák kimenetelei gyászt követően). Az áttekintő szintű összefoglalók kifejezetten kijelentik, hogy a rákkockázat és a pszichológiai stressz közötti bizonyítékok nem konzisztensek[1].
Krónikus stressz
Egyes meta-analitikus epidemiológiai összefoglalók a magas pszichológiai stresszhez társuló emelkedett incidenciáról számolnak be. Az egyik szintézis kijelenti, hogy egy statisztikai meta-analízis „35%-kal magasabb rákfajta-előfordulást tár fel a magas pszichológiai stresszt elviselő egyének körében”[10]. Egy másik nagyszabású szintézis, amely számos vizsgálatot ölel fel, arról számol be, hogy a stresszel kapcsolatos pszichoszociális tényezők összefüggésbe hozhatók a magasabb rákfajta-előfordulással a kezdetben egészséges populációkban (P = 0,005)[11].
Ugyanakkor a specifikus munkahelyi stressz-konstruktumokat alkalmazó nagyszabású prospektív bizonyítékok nulleredményt is mutathatnak. Egy európai, egyéni résztvevői adatokon alapuló elemzésben (116 900 résztvevő) a magas munkahelyi feszültség nem mutatott összefüggést az összesített rákkockázattal (HR 0,97, 95% CI 0,90–1,04) a többes zavaró tényezőkre történő korrekciót követően, és hasonlóképpen nem mutatott összefüggést a vastag- és végbéldaganatokkal, a tüdő-, a emlő- vagy a prosztatarákos megbetegedésekkel sem (ahol a lokális HR-ek 1 közelében mozogtak, és a konfidencia-intervallumok magukban foglalták a nullát)[15]. Ez a kettősség arra utal, hogy (1) a „stressz” nem egyetlen kitettség, és (2) az összefüggések attól függően is eltérhetnek, hogy a stresszt krónikus pszichoszociális nehézségként, életeseményként, depressziós/szorongásos tünetegyüttesként vagy munkával kapcsolatos munkahelyi feszültségként koncepciószerűsítik[15, 16].
A mellrákra fókuszáló megfigyeléses munkákban a bizonyítékok vegyesek, és a daganatos altípusokra vagy a gazdaszervezeti tényezők mintázataira utalhatnak, nem pedig egy általános előfordulási hatásra. Egy vizsgálatban arról számoltak be, hogy a stresszes nők esetében az „agresszív emlőrák altípus (HER2-amplifikált) szignifikáns százalékos aránya” volt jelen, és a szerzők kapcsolatot feltételeznek az „immunológiai surveillance elvesztésével” kapcsolatban[18]. Ugyanez az adatsor arról számolt be, hogy a krónikus distresszben szenvedő nők a kontrollcsoporthoz képest szignifikánsan túlsúlyosak voltak, ami lehetséges viselkedési vagy metabolikus útvonalra utal, amely mind a stresszel, mind a rákkockázattal összefüggést mutathat[18].
Depresszió és szorongás
Az összevont kohorsz-bizonyítékok szintjén a depresszió és a szorongás szerényen növekvő rákfajta-előfordulással hozható összefüggésbe. Egy kohorsz-metaanalízis arról számol be, hogy a depresszió és a szorongás magasabb rákfajta-előfordulással hozható összefüggésbe (korrigált RR 1,13, 95% CI 1,06–1,19)[4]. Az áttekintések gyorselemzése hasonlóképpen arra a következtetésre jut, hogy konzisztens bizonyíték van a pszichológiai stressz, a depresszió vagy a szorongás, valamint az általános populációban fellépő rákfajta-előfordulás közötti összefüggésre[19].
A lokális megállapítások azonban eltérhetnek a depresszióra fókuszáló bizonyítékokon belül. Az egyik meta-analízis arról számol be, hogy a depresszió az összesített rákkockázattal (RR 1,15, 95% CI 1,09–1,22), valamint a májrákkal (RR 1,20, 95% CI 1,01–1,43) és a tüdőrákkal (RR 1,33, 95% CI 1,04–1,72) hozható összefüggésbe, de nem talált szignifikáns összefüggést az emlő-, a prosztata- vagy a vastagbél-/végbélrák tekintetében[14]. Ezek a vegyes lokális mintázatok egybehangzanak azokkal a szélesebb körű megállapításokkal, amelyek szerint a stresszre és az incidenciára vonatkozó epidemiológiai és klinikai vizsgálati eredmények ellentmondásosak lehetnek[20].
PTSD
A PTSD példa arra, amikor az összesített és a lokális következtetések eltérnek egymástól. Az egyik nagyszabású, kohorsz-alapú elemzésben nulleredményt mutattak ki a PTSD és a vizsgált daganatok szinte egésze között, beleértve az összesített rákkockázatot is, ahol az összes daganat standardizált incidenciaaránya (SIR) = 1,0 (95% CI 0,88–1,2) volt[7]. Egy másik vizsgálat ugyancsak arról számolt be, hogy nincs statisztikailag szignifikáns összefüggés a PTSD és a tüdő-, emlő-, prosztata- és vastagbélrák lokális rákkockázata között (ahol az esélyhányadosok [OR] 1 közelében mozogtak, és a konfidencia-intervallumok magukban foglalták a nullát)[21].
Ezzel szemben egyes PTSD-vizsgálatok a petefészekrák emelkedett kockázatára utalnak. Egy meta-analitikus állítás arról számol be, hogy a PTSD-ben szenvedő nőknél a kontrollcsoportokhoz képest magasabb volt a petefészekrák kockázata[22]. A Nurses’ Health Study II elemzésében a magas PTSD-tüneteket mutató nőknek megközelítőleg kétszer akkora volt a petefészekrák kockázata a trauma-kitettség nélküli nőkhöz képest (életkorral korrigált HR 2,10, 95% CI 1,12–3,95), amely az egészségügyi és petefészekrák-kockázati tényezőkre történő korrekciót követően mérséklődött (HR 1,86, 95% CI 0,98–3,51)[8]. Ez a mintázat egybeesik azzal a következtetéssel, hogy a PTSD és a rák közötti kapcsolat – amennyiben fennáll – a daganat típusától függhet, és nem egységes az egyes lokalizációk között[7, 22].
Társadalmi izoláció és magány
Az itt összefoglalt bizonyítékok erősebbek az izoláció/magány és a prognózis tekintetében, mint az incidencia szempontjából, de bizonyos incidencia-szignálok érzékenynek tűnnek a korrekcióra. Egy finn kohorszelemzésben a társadalmi izoláció összefüggött a teljes rákfajta-előfordulással, „kivéve az életmódra, az étrendre vagy [a] depresszióskálára történő korrekciót”, ami azt jelzi, hogy az incidencia-összefüggést egyes adatsorokban nagyrészt megmagyarázhatják (vagy elfedhetik) a mért együttváltozók[23]. Ez a korrekcióra való érzékenység egybeesik az életmódbeli és depressziós tünetek miatti reziduális konfundációval kapcsolatos szélesebb körű aggályokkal, amikor az izolációt használják kitettségként[23].
Gyász és jelentősebb életesemények
Az ebben az adatsorban szereplő bizonyítékok magukban foglalnak egy nagyszabású, regiszter-alapú svéd vizsgálatot is, amely a gyászt mint „rendkívül stresszes életeseményt” vizsgálta. A vizsgálat azt értékelte, hogy egy családtag haláleset miatti elvesztése növelte-e a méhnyakrák kockázatát[12]. A Svéd Nemzeti Méhnyakszűrési Regiszter (1969–2011) adatait felhasználva, a beágyazott esettanulmány-kontroll (nested case-control) elemzések azt találták, hogy a veszteség „konzisztensen összefüggésbe hozható a kóros citológia, az in situ méhnyakrák és az invazív méhnyakrák fokozott kockázatával”[12]. Ugyanez a munka arról számolt be, hogy a veszteség pozitív összefüggést mutatott a HPV16-fertőzéssel – ideértve a magas virális terhelést és a rekurrens fertőzéseket is –, valamint a méhnyakrákban nem szenvedő nők körében a magas kockázatú HPV-fertőzésekkel[12].
Egy szélesebb körű, a pszichoszociális tényezőkre és az emlőrákra fókuszáló áttekintésben hét megfigyeléses vizsgálat arról számolt be, hogy a súlyos életesemények, a szorongás, a depresszió, a nem megfelelő társadalmi támogatás észlelése vagy az elkerülő megküzdési stratégia szignifikánsan összefüggött az emlőrák kockázatával[1]. Ugyanez az áttekintés arról számolt be, hogy más ráktípusok esetében 11 vizsgálat figyelte meg a fokozott kockázatot a stresszes életeseményekkel kapcsolatban, és kettő számolt be fokozott halálozásról vagy csökkent kezelési adherenciáról[1].
Személyiségtípusok
Egyes megfigyelési keretrendszerek történelmileg a személyiséggel kapcsolatos konstruktumokra, köztük a megküzdési stílusokra fókuszáltak. Az itt összefoglalt bizonyítékokon belül a legdirektebb kapcsolódó elemek a megküzdésre és a támogatás észlelésére vonatkozó eredmények – például az elkerülő megküzdés és a nem elegendőnek ítélt társas támogatás azon pszichoszociális faktorok közé tartozott, amelyek megfigyeléses vizsgálatokban összefüggésbe hozhatók voltak a emlőrák kockázatával[1]. Ezzel párhuzamosan a szélesebb körű áttekintési szintű következtetés, miszerint a pszichológiai stressz és a rák kockázata közötti összefüggések konzisztensek, óvatosságra int a rák kialakulásának bármilyen egyetlen „személyiségtípuson” alapuló magyarázatával kapcsolatban[1].
Összefoglaló táblázat
Az alábbi táblázat a megadott forrásokból származó, előfordulással kapcsolatos kvantitatív eredményeket foglalja össze, hangsúlyozva, hogy a hatásbecslések az expozíció definíciójától és a daganat lokalizációjától függően változnak.
Daganat progresszió, áttétképzés és túlélés
A rendelkezésre álló szakirodalomban a bizonyítékok koherensebbnek tűnnek a progresszióra és a kimenetelekre vonatkozóan, mint a kialakulásra, visszhangozva azokat az áttekintő megállapításokat, amelyek szerint a daganatnövekedésben és áttétképződésben erősebb bizonyítékok állnak fenn a krónikus pszichológiai stresszre vonatkozóan, mint a teljes rákos kockázatra[1]. Nagyszabású szintézisek arról számolnak be, hogy a stresszhez kapcsolódó pszichoszociális faktorok nemcsak az incidencia, hanem a daganatos betegek gyengébb túlélése (P < 0,001) és a magasabb daganatos halálozás (P < 0,001) szempontjából is jelentősséggel bírnak[11]. A mechanisztikus áttekintések ugyancsak azt állítják, hogy a krónikus stressz hormonális egyensúlyhiányon, immunoszupresszión és krónikus gyulladáson keresztül – beleértve a tumor mikrokörnyezetének megzavarását is – hozzájárul a daganat növekedéséhez, az áttétképződéshez és a terápiás rezisztenciához[2].
Depresszió
A depresszió ismételten összefüggésbe hozható a daganatos betegek rosszabb kimeneteleivel, különösen a halálozással. Egy metaanalitikus szintézis „bizonyos mértékű alátámasztást” jelöl meg a depressziónak a daganatos betegek halálozására gyakorolt hatására vonatkozóan, 1,281-es esélyhányadossal (OR) (CI 1,077–1,523) és 1,095-ös kockázati aránnyal (HR) (CI 1,027–1,167), miközben ugyanabban az elemzésben nem támasztja alá a progresszióra gyakorolt hatást (pl. OR 1,043; HR 1,038, nullához közeli konfidenciahatárokkal)[24]. Több vizsgálat egy másik áttekintése azt állítja, hogy a depresszió az összes főbb daganattípus mindegyikében fokozott daganatos halálozással társult[25], és különösen emelkedett kockázatokat mutat ki a tüdő- és prosztatarákos betegeknél (pl. a kivonatolt becslésekben 59%-kal, illetve 74%-kal magasabb kockázat)[25].
Szorongás
A szorongás hasonlóképpen rosszabb kimenetekhez kapcsolódik számos metaanalitikus és kohorsz-eredményben, jóllehet a kimenet specifikussága lényeges. Emlőrák esetében egy metaanalízis arról számolt be, hogy a szorongás összefüggésbe hozható volt a kiújulással (1,17, 95% CI 1,02–1,34) és a teljes okú halálozással (1,13, 95% CI 1,07–1,19), de a daganatspecifikus halálozással nem (1,05, 95% CI 0,82–1,35)[26]. Kolorektális daganatos kontextusban egy metaanalízis összevont becslései mérsékelt összevont esélyhányadost mutattak ki a szorongásra (OR 1,07, 95% CI 1,05–1,10), és a modell feltételezéseitől függően 1,30–1,33 körüli összevont kockázati arányokat[27]. Egy prospektív kolorektális rákos kohorsz-elemzésben a szorongásos tünetek minden 1 standard deviációs növekedése hasonló, 16%-kal magasabb halálozási kockázattal járt együtt (95% CI 1,05–1,29)[28].
Ugyanakkor nem minden kohorsz mutat ki a szorongástól független, önálló hatást a rákos halálozásra a kiigazítást követően. Egy járóbetegeken végzett vizsgálatban a rákos halálozást a metasztatikus daganat, a női nem és a B-típusú hepatitis diagnózisa jelezte előre, nem pedig a kivonatolt összefoglalóban szereplő szorongási mutatók[29]. Ez erősíti annak szükségességét, hogy a szorongás és a halálozás közötti összefüggéseket prognosztikai korrelációkként kell értelmezni, amelyek a klinikai kovariánsoktól, az időzítéstől és a mérés kontextusától függhetnek[28, 29].
Komorbiditás
Amikor a depresszió és a szorongás együtt jelentkezik, a halálozással való összefüggés erősebb lehet, mint bármelyik állapot önmagában. Emlőrákos betegek nagyszabású kohorsz-elemzésében a depressziós zavar és a szorongásos zavar egyaránt növekedett halálozással társult (HR 1,26, illetve HR 1,14), és együttes előfordulásuk tovább növelte a halálozási kockázatot (HR 1,38, 95% CI 1,24–1,54)[30]. Emlőrákos betegek különálló metaanalízise arról számolt be, hogy a depresszió és a szorongás komorbiditása magasabb teljes okú halálozással (1,34, 95% CI 1,24–1,45) és daganatspecifikus halálozással (1,45, 95% CI 1,11–1,90) hozható összefüggésbe[26].
Krónikus stressz és kiújulás
Emlőrák esetében egy kiújulás-fókuszú szisztematikus áttekintés azt találta, hogy a kohorszvizsgálatok adatai között a pszichológiai stresszhez kapcsolódó faktorok (szorongás, depresszió, ellenségesség) „mérsékelten kapcsolódtak” a kiújulási kockázathoz, míg a partner elvesztése ellentétes kimeneteleket eredményezett, az érzelmi/mentális egészségi tényezők pedig ellentmondásos eredményeket mutattak[31]. Ugyanez a szintézis arról számolt be, hogy egy randomizált kontrollált vizsgálatból (RCT) származó metaanalízis jelzése szerint a pszichoterápiák csökkentették a kiújulási kockázatot (HR 0,52, 95% CI 0,33–0,84)[31]. Ezek az megállapítások összhangban vannak azzal a szélesebb körű megállapítással, hogy a stresszkutatás gyakran a progresszióra fókuszál, mivel az incidenciaadatok inkonzisztensek[32].
Társadalmi izoláció és prognózis
A társadalmi izoláció és a magány viszonylag konzisztens összefüggéseket mutat a prognózissal és a halálozással a rendelkezésre álló bizonyítékok alapján. A UK Biobank rákbetegei körében a társadalmi izoláció összességében rosszabb rákprognózissal (HR 1,21, 95% CI 1,16–1,26), míg a magány hasonló összefüggéssel (HR 1,18, 95% CI 1,11–1,25) társult[5]. Egy metaanalízis arról számolt be, hogy a magány/társadalmi izoláció a magasabb teljes okú halálozással (HR 1,34, 95% CI 1,26–1,42) és a daganatspecifikus halálozással (HR 1,11, 95% CI 1,02–1,21) hozható kapcsolatba[33]. Prospektív kohorsz-metaanalitikus bizonyítékok szintén fokozott rákos halálozásról számolnak be a társadalmi izoláció (összevont hatásnagyság: 1,24, 95% CI 1,19–1,28) és a magány (1,09, 95% CI 1,01–1,17) esetén[6].
Ugyanakkor léteznek nulleredmények is specifikus helyzetekben, mint például egy olyan emlőrákos kohorszban, ahol a társadalmi izoláció a multivariálisan kiigazított elemzésekben nem mutatott kapcsolatot a kiújulással vagy az emlőrák-specifikus halálozással, annak ellenére, hogy a társadalmilag izolált nőknél magasabb teljes okú és egyéb okból bekövetkező halálozás volt megfigyelhető[34]. Ezek a vegyes eredmények összhangban vannak azokkal a megállapításokkal, amelyek szerint a mechanizmusok a társadalmi kapcsolatok konstruktumainak és a élettani folyamatoknak a koncepcionális és operacionális heterogenitása miatt kevéssé ismertek[35].
Stresszhez kapcsolódó mentális zavarok és daganatos túlélés
Svédországi méhnyakrákos betegeknél a stresszhez kapcsolódó mentális zavarok és a stresszes életesemények (amelyeket a pszichológiai stressz proxyiként használtak) rosszabb prognózissal társultak. A expozíción átesett betegeknél 31%-kal magasabb volt a daganatspecifikus halálozás kockázata, és az összefüggés több klinikai jellemzőre történő kiigazítást követően is szignifikáns maradt, 25%-os kockázatnövekedéssel[12]. Ez az eredmény kézzelfogható példát szolgáltat arra, hogy egy stresszhez kötődő expozíció egy meghatározott daganatos lokalizációban összefüggést mutat a daganatspecifikus túléléssel[12].
Szupportív ellátás és túlélés
A megadott adatsorban szereplő intervenciós bizonyítékok magukban foglalnak egy nem kissejtes tüdőrák körében végzett randomizált klinikai vizsgálatot a palliatív ellátásról, amelyben azok a betegek, akik átlagosan négy, az újraélesztési preferenciákra, a fájdalomcsillapításra és az életminőségre fókuszáló viziten estek át, hosszabb ideig éltek, mint a standard daganatellenes ellátásban részesülők (medián túlélés 11,65 vs. 8,9 hónap; P = 0,02)[36]. Ez nem izolálja a „stresszcsökkentést” kizárólagos mechanizmusként, de szemlélteti, hogy a strukturált pszichoszociális/szupportív intervenciók bizonyos klinikai kontextusokban összefüggésbe hozhatók a túlélési különbségekkel[36].
Biológiai mechanizmusok
Az itt összefoglalt mechanisztikus szakirodalom alátámasztja a daganatbiológia stresszhez kapcsolódó modulációjának biológiai megalapozottságát, különösen a progresszió és az áttétképződés tekintetében. Az áttekintések kifejezetten leírják, hogy a krónikus stressz hormonális egyensúlyhiányon, immunoszupresszión és krónikus gyulladáson keresztül hozzájárul a növekedéshez, az áttétképződéshez és a terápiás rezisztenciához, valamint megjegyzik, hogy a tumor mikrokörnyezetének megzavarása elősegíti a malignus progressziót[2]. Egy másik mechanisztikus áttekintés úgy keretezi a bizonyítékokat, hogy a HPA-tengely és a szimpatikus idegrendszer tartós aktivációja emeli a kortizolszintet és a katekolaminszintet, ami károsíthatja az immunfelügyeletet, előmozdíthatja a krónikus gyulladást és megváltoztathatja a sejten belüli jelátviteli útvonalakat, miközben azt is hangsúlyozza, hogy a pszichoszociális stressz nem bizonyított direkt karcinogénként[3].
HPA-tengely és glükokortikoid jelátvitel
A mechanisztikus szintézisek azt állítják, hogy a HPA-tengely és a szimpatikus rendszer aktivációja során termelődő stresszhormonok többféle mechanizmussal is elősegíthetik a tumoros elváltozások kialakulását[9]. Egy mechanisztikus szintézis továbbá azt állítja, hogy a krónikus stressz összefügg a genetikai instabilitással és a csökkent DNS-javítási kapacitással, valamint hogy a stressz megváltoztatja a génexpressziót a sejtciklus-szabályozásban, a DNS-károsodás javításában, az immunfolyamatokban és az oxidatív stressz homeosztázisában[10].
További transzlációs bizonyítékok kötik össze a kortizolt és az oxidatív DNS-károsodási markereket a rák kockázatával specifikus genetikai kockázatú populációkban. BRCA-mutációt hordozóknál a magasabb plazma kortizolszintekről számoltak be, mint amelyek a női hordozók körében a rák fokozott kockázatával, valamint a magasabb kortizolszinttel rendelkező férfi kohorszban a prosztatarák fokozott kockázatával hozhatók kapcsolatba[37]. Ugyanez a munka megállapítja, hogy a vizelet 8-OHdG szintje (az oxidatív DNS-károsodás biomarkere) korrelált az emlő- és a prosztatarák kockázatával, és arról számol be, hogy a kortizol elősegíti a DNS-károsodást a normális emlő-hámsejtekben, és késlelteti a DNS-javítást BRCA-hiányos környezetben[37].
A preklinikai kutatások szintén kapcsolatot teremtenek a glükokortikoid jelátvitel és a tumort elősegítő myeloid programok között. Egy vizsgálat azonosította a CXCL1-et kulcsfontosságú kemokinfaként a tumorhoz kapcsolódó makrofágokban, amelyek glükokortikoid-receptor-függő módon segítik elő a PMN-képződést, és arra a következtetésre jutott, hogy a stresszhez kapcsolódó glükokortikoid-emelkedés fokozhatja a TAM/CXCL1 jelátvitelt a lépet érintő MDSC-k toborzása és a CXCR2-n keresztüli PMN-képződés előmozdítása érdekében[38]. Ugyanebben a kísérleti keretrendszerben a CXCR2 kiütése (knockout) vagy transzplantációs kísérletei rontották a stressz mediálta MDSC-emelkedést, a PMN-képződést és az emlőrák áttétképződését[38].
Szimpatikus jelátvitel és béta-adrenerg útvonalak
A szimpatikus és adrenerg jelátvitel mechanisztikus hátterét egy olyan áttekintés foglalja össze, amely kijelenti, hogy az aktivált adrenerg receptorok fokozzák a proliferációt és inváziót, megváltoztatják a tumor mikrokörnyezetének aktivitását, valamint szabályozzák a daganat és mikrokörnyezete közötti kölcsönhatásokat a daganat progressziójának előmozdítása érdekében[39]. Humán petefészekrák-sejtemodellekben a katekolaminokról beszámoltak, hogy VEGF-hez hasonló angiogén faktorokat kódoló gének expresszióját modulálják a daganatsejteken lévő béta-adrenerg receptorokon keresztül, és a hatások elsősorban a daganatsejt cAMP–PKA jelátvitelének a béta-2 adrenerg receptoron keresztüli aktivációja révén közvetítődnek[40].
A transzlációs genomikai elemzések azt javasolják, hogy a stresszre válaszoló és a PTSD-hez kötődő gének ismételten amplifikálódnak az emlőrákban, és a magas kockázatú onkogén régiókkal együtt képeznek klasztereket, alátámasztva azt a modellt, amelyben a krónikus stressz/PTSD és az emlőrák agresszivitása közös neuroendokrin és GPCR-hez kötődő molekuláris útvonalakon keresztül metsződik[41]. Ugyanakkor ugyanez a genomikai munka megjegyzi, hogy a kölcsönhatás mögött meghúzódó biológiai mechanizmusok továbbra sem világosak, aláhúzva, hogy az ilyen genomikai összefüggések nem helyettesítik a pszichológiai expozíciók direkt mérését a prospektív kohorszokban[41].
Immunfelügyelet és immunoszupresszió
Számos mechanisztikus forrás mutat rá az immunfelügyeletre mint a krónikus stressz és a rákbiológia közötti plauzibilis kapcsolatra. Az egyik áttekintés szerint a stresszindukált immunszuppresszió csökkentheti az NK-sejtek aktivitását és a T-sejt-mediált tumorellenes védekezést, ami potenciálisan elősegítheti a tumor initícióját és progresszióját[3]. Egy másik mechanisztikus szintézis megállapítja, hogy a krónikus pszichiátriai stressz a neuroendokrin mediált hormonális diszreguláción keresztül veszélyezteti az immunfelügyeletet, ami károsítja a malignus sejtek felismerését és eliminációját[42]. Egy további áttekintés megjegyzi, hogy a krónikus stressz az immunfunkció és a gyulladásos válasz változásait idézi elő, és amellett érvel, hogy a hosszú távú gyulladás és az immunfelügyelet hanyatlása szerepet játszik a tumorigenézisben[9].
A megadott adathalmazban található humán korrelációs adatok szintén kapcsolatot teremtenek a pszichoszociális változók és az immun- és angiogén szignálcsatornák szempontjából releváns keringő mediátorok között: a keringő VEGF és az IL-6 a jelentések szerint korrelálnak a nagyobb fokú distresszel, és inverz kapcsolatban állnak a társas támogatással[40]. Bár ez nem bizonyít ok-okozati összefüggést, de konzisztens azokkal a mechanisztikus feltevésekkel, amelyek a stresszhez kapcsolódó szignálútvonalakat a tumorpromotáló angiogenezissel és citokinkörnyezettel hozzák összefüggésbe[40].
Gyulladás és citokinszignálok
A gyullatással kapcsolatos útvonalak visszatérően megjelennek az itt összefoglalt mechanisztikus és klinikai bizonyítékokban. A mechanisztikus források szerint a krónikus stressz súlyosbítja a gyulladást, és olyan metabolikus zavarokat okoz, amelyek növelik a rákkal szembeni fogékonyságot[43]. Egy másik szintézis kijelenti, hogy a krónikus pszichoszociális ártalom a ROS-indukált mitokondriális károsodáson, a DNS-károsodás felhalmozódásán és a gyulladásos kaszkádokon keresztül felgyorsítja a tumor progresszióját[42]. Gyomorrák mechanisztikus kontextusában a stressz által vezérelt epigenetikai és metabolikus átprogramozásról leírják, hogy felerősíti a Warburg-effektust, és a Helicobacter pylori fertőzéssel szinergizálva felgyorsítja a tumor invázióját[44].
A megadott halmazban szereplő klinikai bizonyítékok összefüggésbe hozzák a gyulladásos státuszt a túléléssel. Metasztatikus tüdőrák esetén a becsült túlélés a kohorszban 515 nap, a emelkedett gyulladásos markerekkel rendelkező betegeknél pedig 356 nap volt, miközben az emelkedett gyulladás gyengébb túléléssel társult (HR: 2,85; 95%-os CI: 1,856–4,388); ugyanez az elemzés rövidebb túlélést jelzett depresszió és emelkedett gyulladás egyidejű fennállása esetén[45]. Daganatos túlélők körében egy külön elemzés arra utal, hogy a gyullasztó folyamatok alapul szolgálhatnak a társas támogatással való elégedettség és a mortalitás közötti kapcsolatokhoz, megjegyezve, hogy a magasabb szintű társas támogatottsági elégedettség alacsonyabb CRP-, IL-6- és TNF-α-szintekkel társult[46].
DNS-károsodás és -javítás
Egyes mechanisztikus összefoglalók azt javasolják, hogy a stresszmediátorok befolyásolhatják a DNS-javítást. Az egyik szintézis megállapítja, hogy a kortizol- és katekolamintúltengések lefelé szabályozhatják az olyan DNS-javító géneket, mint a BRCA1, és akadályozhatják a genomi stabilitást, ezáltal összekapcsolva a stresszélettant a genomfenntartási útvonalakkal[10]. Ezt kiegészítve, a kísérleti eredmények arról számoltak be, hogy a kortizol elősegíti a DNS-károsodást a normál emlő-hámsejtekben, és BRCA-hiányos környezetben késlelteti a DNS-javítást[37].
Telomerbiológia és sejtes szeneszencia
A megadott bizonyítékkészlet nem tartalmaz telomerhosszra vagy szeneszenciára vonatkozó kvantitatív eredményeket, de az áttekintési szintű összefoglalók megjegyzik, hogy a pszichológiai stresszre vonatkozó bizonyítékok erősebbek a daganatnövekedés/metasztázis és az „öregedés” tekintetében, ami koncepcionálisan konzisztens a stresszhez kapcsolódó biológiai öregedési mechanizmusok iránti érdeklődéssel[1].
Mikrobiom-mediált útvonalak
A rendelkezésre álló mechanisztikus szakirodalomban feltűnő, újonnan kirajzolódó téma a stressz–mikrobiom–metasztázis kapcsolat. Kolorektális rákos betegeknél a krónikus stressz fokozott metasztázisképződéssel és megváltozott bélmikrobiommal, különösen a Bifidobacterium fajok csökkenésével járt együtt[47]. Mind a kolorektális, mind az emlőrák áttétképződési modelljeiben a krónikus stressznek kitett egerek fokozott áttétképződést mutattak csökkent Bifidobacterium-mennyiség mellett[47]. Az állatmodellben az ok-okozati összefüggést alátámasztják azok az eredmények, amelyek szerint csíramentes egereknél a pro-metasztatikus hatás megszűnt, míg a stresszhez kapcsolódó mikrobiotából származó széklet mikrobióta-transzplantáció növelte a metasztázisokat, a Bifidobacterium visszapótlása pedig ellensúlyozta a pro-metasztatikus hatásokat[47].
További mechanisztikus részletek kötik össze a glükokortikoidokat a mikrobiom változásaival: a glükokortikoidok a stresszt követően megemelkedtek, és az intraperitoneális glükokortikoid-injekció csökkentette a Bifidobacterium mennyiségét, miközben a széklet metabolomikai vizsgálata megnövekedett olajsavat tárt fel, amelyet a Bifidobacterium által kódolt oleát-hidratáz képes lebontani; a Bifidobacterium-pótlás vagy az oleát-hidratázt hordozó baktériumok alkalmazása ellensúlyozta a daganatos áttétképződést a modellben[47].
Viselkedési mediátorok
A rendelkezésre álló bizonyítékbázis a viselkedési útvonalakat tekinti az egyik fő lehetséges magyarázatnak arra, hogy a pszichológiai hatások miért hozhatók összefüggésbe a rákos kimenetekkel, de nagyszabású elemzéseket is tartalmaz, amelyek arra utalnak, hogy a viselkedési mediáció nem feltétlenül egyszerű interakciós hatásokon keresztül működik. A magányosság koncepcionális szintézise három „megelőző betegségi útvonalat” – az egészségügyi magatartást, a túlzott stresszreaktivitást és a nem megfelelő fiziológiai javítást/karbantartást – emel ki, amelyeken keresztül a magány befolyásolhatja az egészségi kimeneteket[35]. Ugyanez a munkásság hangsúlyozza, hogy a magány fiziológiai hatásai hosszú idő alatt bontakozhatnak ki, és a mechanizmusok a koncepcionális és operatív specifitás hiánya miatt gyengén ismertek[35].
A pszichoszociális faktorokat a viselkedés és a rák kapcsolatával összekötő empirikus bizonyítékok tekintetében a PSY-CA egyéni résztvevői adatokon alapuló meta-analízis (437 827 résztvevő 22 kohorszban) arról számolt be, hogy a pszichoszociális faktorok, az egészségügyi magatartások és a rákos kimenetek 744 kombinációja közül egyiknél sem volt bizonyíték interakcióra, megállapítva, hogy a pszichoszociális faktorok nem módosították az egészségügyi magatartás és a rák incidenciája közötti kapcsolatot, és a viselkedési kockázati profilok hasonlóak voltak a pszichoszociális stresszel küzdő és anélküli személyek körében[48]. Ez abszolút értelemben nem zárja ki a viselkedési mediációt, de azt sugallja, hogy abban a keretrendszerben a pszichoszociális expozíciók populációs szinten nem változtatták meg szisztematikusan azt, hogy a viselkedésformák hogyan fordítódnak le rákos megbetegedési incidenciává[48].
A zavaró tényezők (konfundáló faktorok) és az együttes előfordulás szintjén több forrás is megerősíti, hogy a viselkedési tényezők fontos kiegészítő változók (kovariáták) lehetnek. A depresszióval és rákkal kapcsolatos meta-analitikus munkák kifejezetten a dohányzást és az alkoholt jelölik meg figyelembe veendő konfundáló tényezőkként[14], és a munkaköri stressz konzorcium elemzése bemutatja a BMI-re, a dohányzásra és az alkoholfogyasztásra vonatkozó átfogó korrekciót a stressz és a rák incidenciája közötti összefüggések becslése során[15]. A klinikai emlőrák-kohorszokon belül a krónikus distressz összefüggésbe hozható volt a túlsúllyal, ami kézzelfogható példáját adja annak, hogy a pszichoszociális expozíció korrelál a rák kockázata és kimenete szempontjából releváns viselkedési/metabolikus tényezővel[18].
Klinikai implikációk és beavatkozások
Az ezen adathalmaz által a leghatározottabban alátámasztott klinikai implikációk a következők:
- a pszichoszociális beavatkozások javíthatják a betegek által jelentett vagy kognitív kimeneteket,
- egyes strukturált szupportív ellátási beavatkozások túlélési különbségeket mutattak ki specifikus RCT (randomizált kontrollált vizsgálat) kontextusokban, valamint
- a biológiai útvonalak modulációja továbbra is aktív terület marad, bár a klinikai vizsgálatokban vegyes biomarkerekre vonatkozó bizonyítékokkal.
A stresszspecifikus beavatkozások meta-analitikus áttekintése előnyös hatásokat mutatott ki a betegek „szubjektív kogníciójára” vonatkozóan, de bizonytalan hatásokat az Végrehajtó (exekutív) funkcióra és számos biomarkerre (beleértve a TNF-α-ra és a reggeli kortizolra gyakorolt bizonytalan hatásokat, a kortizolra más időpontokban kifejtett hatás hiányát, valamint az IL-10, IL-8, IL-6, IL-1 vagy CRP tekintetében tapasztalt hatások hiányát), miközben inkonzisztens eredményeket és a kis minták miatti korlátozott statisztikai erőt is megjegyez[49]. Ez a minta azt sugallja, hogy a pszichológiai előnyök robusztusabban kimutathatók, mint a downstream biomarker-eltolódások a kivonatolt bizonyítékokon alapuló meglévő intervenciós vizsgálatokban[49].
Az emlőrák kiújulásának megelőzésében egy RCT-alapú meta-analízis arról számolt be, hogy a pszichoterápiák csökkentették a kiújulás kockázatát (HR: 0,52; 95%-os CI: 0,33–0,84), annak ellenére, hogy a szélesebb körű obszervációs bizonyítékok vegyesek voltak az érzelmi/mentális egészségügyi faktorok tekintetében[31]. Egy RCT-alapú becslés megléte alátámasztja a módosítható pszichoszociális hozzájárulások plauzibilitását legalább néhány kimenet tekintetében, még akkor is, ha a mechanizmus és az általánosíthatóság további értékelést igényel[16, 31].
A szupportív onkológiai ellátásban a nem kissejtes tüdőrák palliatív ellátásának randomizált klinikai vizsgálata hosszabb medián túlélésről számolt be a beavatkozási csoportban (11,65 hónap vs. 8,9 hónap; P = 0,02), az életminőségre és az ellátási preferenciákra fókuszáló látogatások mellett, ami illusztrálja, hogy a strukturált pszichoszociális/szupportív ellátás bizonyos kontextusokban túlélési előnyökkel járhat együtt[36]. Az adathalmaz kifejezetten hangsúlyozza a további randomizált intervenciós vizsgálatok szükségességét is a társas támogatásra és a társas hálózatokra vonatkozó oki hipotézisek tesztelésére a rákos halálozás terén, ami illeszkedik ahhoz a szélesebb körű témához, hogy az obszervációs asszociációk kísérleti megerősítést igényelnek, ahol ez megvalósítható[50].
Mechanisztikus szinten a béta-adrenerg szignálcsatornák és a glükokortikoidokhoz kapcsolódó útvonalak tumorpromotálóként vannak leírva az áttekintésekben és a kísérleti rendszerekben (pl. a katekolaminok béta-adrenerg receptorokon és cAMP–PKA szignálokon keresztül növelik a VEGF génprogramokat; a glükokortikoid receptor-függő TAM/CXCL1 programok MDSC-ket toboroznak), ami indoklást ad az útvonalatcélzó kiegészítő (adjuszáns) stratégiák feltárásához, miközben megjegyzik, hogy a farmakológiai modulációra vonatkozó klinikai hatásnagyság-bizonyíték nem szerepel a kivonatolt részletekben[38, 40].
Amit a bizonyítékok NEM támasztanak alá
A megadott források visszatérő témája az, hogy a bizonyítékok nem igazolják azt az állítást, hogy a pszichológiai állapot direkt karcinogén lenne olyan módon, ahogyan a megalapozott karcinogén expozíciók azok. Az egyik mechanisztikus áttekintés kifejezetten kijelenti, hogy a jelenlegi bizonyítékok nem állapítják meg a pszichoszociális stresszről mint direkt karcinogénről szóló tényt, miközben alátámasztják a daganatfejlődés és -progresszió biológiai és viselkedési modulátoraként betöltött szerepét[3]. Az áttekintési szintű szintézis hasonlóképpen megjegyzi, hogy a korábban publikált áttekintő cikkek nem mutattak ki konzisztens bizonyítékot a rák kockázata és a pszichológiai stressz közötti összefüggésre[1].
Ezek a következtetések közvetlenül ellentmondanak az olyan gyakori pszeudotudományos vagy erkölcsi terhekkel teli narratíváknak, mint hogy „ön idézte elő a rákját azzal, hogy rosszul gondolkodott” vagy „a pozitív attitűd gyógyítja a rákot”, mivel a megadott anyagban a legjobban alátámasztott következtetés a progresszió és a kimenetek modulációja, nem pedig a rák initíciójának közvetlen okozása[1, 3]. Ugyanez a bizonyítéktömeg rávilágít arra is, hogy a bűntudat-orientált narratívák miért problémásak tudományosan és klinikailag: a hangulat- és stressztünetek a betegség progressziójának és a kezelési tehernek a következményei is lehetnek, ami megnehezíti az ok-okozati értelmezést, és fenntarthatatlanná teszi az egyszerű hibáztatási modelleket[4, 13].
Végül, még ott is, ahol kapcsolatok léteznek, a hatásnagyságok gyakran mérsékeltek és heterogének – mint például a depresszió és a szorongás mérsékelt összevont (pooled) asszociációi az incidenciával és a mortalitással[4], vagy a társas izoláció/magány és a prognózis/mortalitás közötti 1,1–1,3 körüli HR-tartomány a kohorszokban és meta-analízisekben[5, 6] –, ami nem egyeztethető össze azzal az állítással, hogy a pszichológiai faktorok dominálják a rák okozta megbetegedéseket, vagy hogy önmagukban a pszichológiai beavatkozások helyettesíthetik az bizonyítékokon alapuló onkológiai terápiákat[4, 5].
Következtetések
Az epidemiológiai és mechanisztikus bizonyítékok szintetizálása alapján a leginkább megalapozott következtetés az, hogy a pszichés állapot valószínűtlen, hogy közvetlen oka lenne a rák kialakulásának általában, de neuroendokrin, immun-, gyulladásos, mikrokörnyezeti és viselkedéses útvonalakon keresztül hozzájárulhat a rák progressziójához, metasztázisához és a túléléshez. Az áttekintő szintű összefoglalások megállapítják, hogy a pszichés stressz és a rák kockázata közötti bizonyítékok következetlenek, ugyanakkor erősebbek a krónikus stresszre vonatkozó adatok a rák növekedése/metasztázisa és az öregedéssel kapcsolatos folyamatok terén[1]. A mechanisztikus áttekintések továbbá hangsúlyozzák a tartós HPA-tengely és szimpatikus aktivációt, emelkedett kortizolszinttel és katekolaminokkal, mint a károsodott immunfelügyelet, a krónikus gyulladás és a megváltozott szignálátvitel plauzibilis útját[3], miközben azt is kiemelik, hogy a stressz nem tekinthető közvetlen karcinogénnek, hanem inkább modulátorként értelmezhető[3].
Emberekben összefüggések állnak fenn, de azok az expozíciótól és a daganat helyétől függően változnak. A depresszió és a szorongás szerényen emelkedett rákos megbetegedési arányt (korrigált RR: 1,13) és rosszabb mortalitást mutat a rákbetegek körében (RR: 1,21 a rákspecifikus mortalitásra; RR: 1,24 a betegek összhalálozására) a pooled kohorsz bizonyítékok alapján[4]. A társadalmi elszigeteltség és a magány viszonylag következetes összefüggéseket mutat a gyengébb prognózissal és a magasabb mortalitással (pl. HR: 1,21 a prognózisra; a pooled rákmortalitási hatás 1,24 a társadalmi elszigeteltség esetén)[5, 6]. A PTSD túlnyomórészt null1 eredményeket mutat az általános rákincidencia tekintetében, némely lokációspecifikus szignállal, mint például a petefészekrák kockázatának emelkedése (pl. HR: 2,10, a kivariánsok szerinti korrekciót követő csökkenéssel)[7, 8].
A klinikai üzenet tehát nem az, hogy „az elme okozza a rákot”, hanem az, hogy a pszichés jólét és a társadalmi támogatás fontos lehet az életminőség szempontjából, és befolyásolhatja a klinikai kimeneteleket, ahol a legerősebben alátámasztott szerep a progresszió és a túlélés modulátoraként jelentkezik, nem pedig a kialakulás univerzális okaként[1, 3, 5]. A beavatkozások következetesebb előnyöket mutatnak a beteg által jelentett kimenetelek (PRO), mint a biomarkerek változásai terén, miközben egyes RCT-kontextusok potenciális túlélési hatásokat vagy csökkent kiújulási kockázatot sugallnak, de a kis esetszámú korlátok és a biomarker-bizonytalanság hangsúlyozzák az erősebb vizsgálatok és a gondos ok-okozeti következtetés szükségességét[31, 36, 49].
Főbb megállapítások
- Az itt összegzett bizonyítékbázis számos kalibrált következtetést támogat.
- Az áttekintő szintű összefoglalások azt jelzik, hogy nincs következetes bizonyíték arra, hogy a pszichés stressz összefüggne az általános rákockázattal, miközben a bizonyítékok erősebbek a krónikus stressz esetében a rák növekedése és metasztázisa terén[1].
- A depresszió és a szorongás szerény pooled összefüggéseket mutat a magasabb rákincidenciával és a rosszabb mortalitási kimenetekkel a rákbetegek körében (pl. korrigált RR: 1,13 az incidenciára; RR: 1,21 a rákspecifikus mortalitásra; RR: 1,24 az összhalálozásra a betegeknél)[4].
- A társadalmi elszigeteltség és a magány következetes prognosztikus összefüggéseket mutat, beleértve a gyengébb prognózist (HR: 1,21) és a magasabb pooled rákmortalitást (effektusméret: 1,24 a társadalmi elszigeteltség esetén)[5, 6].
- A PTSD vegyes bizonyítékokat mutat: egyes nagy vizsgálatokban null1 összefüggések láthatók az általános rákockázatra vonatkozóan (SIR: 1,0), emellett lokációspecifikus szignálok is megjelennek, mint a petefészekrák (pl. HR: 2,10, a korrekció után mérséklődve)[7, 8].
- A mechanisztikus bizonyítékok alátámasztják a biológiai plauzibilitást a fenntartott stresszrendszer-aktiváció és a downstream immun- és gyulladásos hatások révén, beleértve a csökkent NK-/T-sejtes védekezést és a krónikus gyulladást emelkedett kortizol/katekolamin szintek mellett[3].
- A beavatkozási bizonyítékok azt sugallják, hogy a pszichoszociális programok javíthatják a szubjektív kimeneteket, míg a biomarker-hatások bizonytalanok vagy nullák lehetnek a meta-analitikus összefoglalásokban, és egyes strukturált támogató/palliatív beavatkozások túlélési különbségeket mutattak RCT-környezetben[36, 49].
- A bizonyítékok nem támasztják alá a bűntudaton alapuló vagy determinisztikus állításokat (pl. „a gondolataid okozták a rákodat”); a bizonyítékokkal leginkább összhangban lévő megközelítés szerint a pszichológiai tényezők modulátorként, nem pedig közvetlen karcinogénként hatnak, miközben a fordított ok-okozeti viszony és a heterogenitás megnehezíti az oktulajdonítást[3, 4, 13].
