Abstract
Pytanie o to, czy stan psychiczny może powodować raka, czy raczej modulować biologię nowotworu, było badane w obszarze epidemiologii, onkologii klinicznej oraz psychoneuroimmunologii mechanistycznej, przynosząc różne wnioski w zależności od punktu końcowego i projektu badania. Podsumowania na poziomie przeglądów podkreślają, że dowody są niespójne w przypadku ogólnej zapadalności na nowotwory, podczas gdy są silniejsze i bardziej spójne w odniesieniu do wpływu na wzrost nowotworu, przerzuty i powiązane szlaki biologiczne w warunkach przewlekłej ekspozycji na stres[1–3]. W przypadku specyficznych ekspozycji, depresja i lęk wykazują w metaanalizach powiązania z nieco wyższą zapadalnością na nowotwory oraz gorszymi wynikami śmiertelności u pacjentów onkologicznych (np. skorygowany RR 1.13 dla zapadalności; RR 1.21 dla śmiertelności specyficznej dla nowotworu; RR 1.24 dla śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny u pacjentów)[4]. Izolacja społeczna i samotność wykazują stosunkowo spójne powiązania z gorszym rokowaniem i wyższą śmiertelnością (np. HR 1.21 dla rokowania; połączony efekt śmiertelności nowotworowej ~1.24 dla izolacji społecznej w kohortach prospektywnych)[5, 6]. Dowody dotyczące PTSD są mieszane: kilka dużych badań wskazuje na brak ogólnych powiązań, podczas gdy niektóre sygnały specyficzne dla lokalizacji (zwłaszcza rak jajnika) wykazują podwyższone ryzyko (np. HR 2.10 w jednej analizie kohortowej)[7, 8]. Syntezy mechanistyczne zbiegają się ku prawdopodobnym szlakom, poprzez które systemy przewlekłego stresu (oś HPA i aktywacja współczulna) mogą kształtować nadzór immunologiczny, stan zapalny, angiogenezę, uszkodzenia/naprawę DNA oraz mikrośrodowisko guza[3, 9, 10]. Najbardziej oparty na dowodach wniosek płynący z dostarczonej literatury jest taki, że stan psychiczny nie jest uznawany za bezpośredni czynnik rakotwórczy, ale może działać jako biologiczny i behawioralny modulator progresji i wyników leczenia nowotworów, przy czym wielkość efektu jest zazwyczaj umiarkowana i zależna od kontekstu[1, 3, 11].
Introduction
Idea, że emocje i „świat społeczny” mogą wpływać na nowotwory, jest od dawna obecna w medycynie i dyskursie publicznym, ale nowoczesne opracowania naukowe często traktują ją jako kontrowersyjne zagadnienie „psychogennej kancerogenezy”, tj. pytania, czy trwała aktywacja odpowiedzi stresowej może wpływać na biologię guza[3]. Współczesne przeglądy odzwierciedlają to napięcie, stwierdzając, że wcześniejsze opracowania nie wykazują spójnych dowodów łączących stres psychiczny z ogólnym ryzykiem nowotworu, przy jednoczesnym odnotowaniu silniejszych dowodów na wpływ przewlekłego stresu na wzrost nowotworu i przerzuty, a nawet na procesy „starzenia się”[1].
W niniejszym przeglądzie „stan psychiczny” jest używany jako termin nadrzędny dla ekspozycji obejmujących przewlekły stres psychiczny, depresję, lęk, PTSD, żałobę/poważne wydarzenia życiowe oraz izolację społeczną lub samotność, zgodnie z operacjonalizacją w badaniach kohortowych i metaanalizach[4, 5, 7, 12]. „Rozwój nowotworu” dzieli się na (1) zapadalność (nowe diagnozy nowotworów) oraz (2) progresję i wyniki, takie jak przerzuty, nawroty, przeżywalność i śmiertelność, ponieważ wzorce dowodów różnią się w zależności od tych punktów końcowych[1, 11]. Sekcje mechanistyczne koncentrują się na szlakach wielokrotnie przywoływanych w dostarczonych źródłach — osi HPA i sygnalizacji współczulnej, nadzorze immunologicznym i cytokinach zapalnych, zmianach w mikrośrodowisku guza oraz efektach uszkodzenia/naprawy DNA — zauważając jednocześnie, gdzie dowody mają charakter głównie przedkliniczny lub opisowy, a nie ilościowy w kohortach ludzkich[3, 10].
A note on causality and methodological challenges
Kilka źródeł wyraźnie ostrzega, że powiązania między czynnikami psychospołecznymi a wynikami onkologicznymi należy interpretować ostrożnie, ponieważ ustalenia obserwacyjne są podatne na odwrotną przyczynowość i heterogeniczność. Na przykład jedna synteza metaanalityczna zauważa, że depresja i lęk mogą mieć znaczenie etiologiczne i prognostyczne, ale istnieje „potencjalna odwrotna przyczynowość” oraz „znaczna heterogeniczność” w uwzględnionych badaniach[4]. Inny przegląd podobnie podkreśla, że oddzielenie wpływu depresji od progresji nowotworu jest trudne, ponieważ postęp choroby może wpływać na nastrój, a niektóre objawy nowotworu/leczenia naśladują depresję[13].
W bazie dowodowej podkreśla się również resztkowe czynniki zakłócające, w tym zachowania zdrowotne współwystępujące ze zdrowiem psychicznym. Metaanaliza dotycząca depresji i nowotworów zauważa, że czynniki zakłócające, takie jak palenie papierosów oraz używanie/nadużywanie alkoholu, „powinny być brane pod uwagę” w przyszłych pracach[14]. Z kolei duże analizy prospektywne czasami wdrażają rozbudowane skorygowanie; analiza danych poszczególnych uczestników dotycząca stresu zawodowego i nowotworów została skorygowana o wiek, płeć, pozycję społeczno-ekonomiczną, BMI, palenie tytoniu i spożycie alkoholu, a mimo to nie wykazała związku między stresem zawodowym a ogólnym ryzykiem nowotworu (HR 0.97, 95% CI 0.90–1.04)[15].
W literaturze dotyczącej stresu i nowotworów wyraźnie wspomina się o błędzie publikacji oraz heterogeniczności między badaniami. Duża synteza metaanalityczna obejmująca wiele badań raportuje powiązania między czynnikami psychospołecznymi związanymi ze stresem a zapadalnością na nowotwory i przeżywalnością, ale stwierdza również, że istnieją „dowody na błąd publikacji” i zaleca ostrożność w interpretacji[11]. Inny przegląd zauważa, że biorąc pod uwagę heterogeniczność metodologiczną, wyniki mogą być „trudne do zinterpretowania”, a przypadek jest „trudny do wykluczenia” w przypadku braku metaanalizy[16]. Ilościowo udokumentowano dużą heterogeniczność w połączonych analizach związanych z depresją (np. zakres 56–98%)[17], co podkreśla, że szacowane efekty mogą się znacznie różnić w zależności od definicji ekspozycji, czasu trwania, lokalizacji nowotworu i wyborów analitycznych[16, 17].
Cancer incidence
W dostarczonych źródłach głównym wzorcem jest to, że ogólna zapadalność na nowotwory wykazuje niejednorodne powiązania z ekspozycjami psychicznymi, podczas gdy czasami pojawiają się sygnały specyficzne dla lokalizacji (np. rak jajnika w PTSD; rak wątroby/płuc w kohortach o niskiej odporności na stres; wyniki raka szyjki macicy po żałobie). Podsumowania na poziomie przeglądów wyraźnie stwierdzają, że dowody na związek między ryzykiem nowotworu a stresem psychicznym nie są spójne[1].
Chronic stress
Niektóre metaanalityczne podsumowania epidemiologiczne raportują podwyższoną zapadalność związaną z wysokim stresem psychicznym. Jedna synteza stwierdza, że statystyczna metaanaliza ujawnia „o 35% wyższą zapadalność na nowotwory wśród osób doświadczających wysokiego stresu psychicznego”[10]. Inna duża synteza obejmująca wiele badań raportuje, że czynniki psychospołeczne związane ze stresem wiążą się z wyższą zapadalnością na nowotwory w początkowo zdrowych populacjach (P = 0.005)[11].
Jednocześnie duże dowody prospektywne wykorzystujące specyficzne konstrukty stresu zawodowego mogą być nieistotne. W europejskiej analizie danych poszczególnych uczestników (116,900 uczestników), wysoki stres zawodowy nie był powiązany z ogólnym ryzykiem nowotworu (HR 0.97, 95% CI 0.90–1.04) po skorygowaniu o wiele czynników zakłócających, i podobnie nie wykazał związku z rakiem jelita grubego, płuc, piersi ani prostaty (z HR specyficznymi dla lokalizacji bliskimi 1 i przedziałami ufności obejmującymi wartość zerową)[15]. To zestawienie sugeruje, że (1) „stres” nie jest pojedynczą ekspozycją oraz (2) powiązania mogą się różnić w zależności od tego, czy stres jest rozumiany jako chroniczne niepowodzenia psychospołeczne, wydarzenia życiowe, symptomatologia depresyjna/lękowa czy obciążenie związane z pracą zawodową[15, 16].
Dowody w pracach obserwacyjnych koncentrujących się na raku piersi są mieszane i mogą odzwierciedlać wzorce podtypów guza lub czynników gospodarza, a nie ogólny efekt zapadalności. W jednym badaniu odnotowano, że kobiety zestresowane miały „znaczący odsetek agresywnego podtypu raka piersi” (z amplifikacją HER2), a autorzy sugerują związek z „utratą nadzoru immunologicznego”[18]. Ten sam zbiór danych wykazał, że kobiety z przewlekłym dystresem miały znaczną nadwagę w porównaniu z grupą kontrolną, co sugeruje możliwy szlak behawioralny lub metaboliczny, który może korelują zarówno ze stresem, jak i ryzykiem nowotworu[18].
Depression and anxiety
Na poziomie połączonych dowodów kohortowych, depresja i lęk są powiązane z umiarkowanie zwiększoną zapadalnością na nowotwory. Metaanaliza kohortowa raportuje, że depresja i lęk były powiązane z wyższą zapadalnością na nowotwory (skorygowany RR 1.13, 95% CI 1.06–1.19)[4]. Szybki przegląd przeglądów podobnie konkluduje, że istnieją spójne dowody na związek między stresem psychicznym, depresją lub lękiem a zapadalnością na nowotwory w populacjach ogólnych[19].
Jednak wyniki specyficzne dla lokalizacji mogą się różnić w obrębie dowodów skoncentrowanych na depresji. Jedna metaanaliza raportuje związek depresji z ogólnym ryzykiem nowotworu (RR 1.15, 95% CI 1.09–1.22) oraz z rakiem wątroby (RR 1.20, 95% CI 1.01–1.43) i rakiem płuc (RR 1.33, 95% CI 1.04–1.72), ale nie znalazła istotnych powiązań dla raka piersi, prostaty czy jelita grubego[14]. Te mieszane wzorce lokalizacji są zgodne z szerszymi stwierdzeniami, że wyniki epidemiologiczne i badania kliniczne dotyczące stresu i zapadalności mogą być sprzeczne[20].
PTSD
PTSD jest przykładem, w którym wnioski ogólne i specyficzne dla lokalizacji są rozbieżne. W jednej dużej analizie opartej na kohortach znaleziono brak powiązań między PTSD a niemal wszystkimi badanymi nowotworami, w tym ogólnym ryzykiem nowotworu z SIR dla wszystkich nowotworów = 1.0 (95% CI 0.88–1.2)[7]. Inne badanie podobnie nie wykazało statystycznie istotnego związku między PTSD a specyficznym dla lokalizacji ryzykiem raka płuc, piersi, prostaty i jelita grubego (z OR bliskimi 1 i przedziałami ufności zawierającymi wartość zerową)[21].
W przeciwieństwie do tego, niektóre badania PTSD sugerują podwyższone ryzyko raka jajnika. Stwierdzenie metaanalityczne raportuje, że u kobiet z PTSD stwierdzono wyższe ryzyko raka jajnika niż w grupach kontrolnych[22]. W analizie Nurses’ Health Study II kobiety z silnymi objawami PTSD miały w przybliżeniu dwukrotnie większe ryzyko raka jajnika w porównaniu z kobietami bez ekspozycji na traumę (HR skorygowany o wiek 2.10, 95% CI 1.12–3.95), przy osłabieniu po skorygowaniu o czynniki zdrowotne i czynniki ryzyka raka jajnika (HR 1.86, 95% CI 0.98–3.51)[8]. Wzorzec ten jest spójny z wnioskiem, że powiązanie PTSD–nowotwór, jeśli występuje, może zależeć od typu nowotworu i nie być jednolite we wszystkich lokalizacjach[7, 22].
Social isolation and loneliness
Dowody podsumowane tutaj są silniejsze w przypadku izolacji/samotności i rokowania niż w przypadku zapadalności, ale niektóre sygnały dotyczące zapadalności wydają się wrażliwe na skorygowanie. W fińskiej analizie kohortowej izolacja społeczna była powiązana z całkowitą zapadalnością na nowotwory „z wyjątkiem sytuacji skorygowania o styl życia, dietę lub Skalę Depresji”, co wskazuje, że związek z zapadalnością może być w dużej mierze wyjaśniony (lub maskowany) przez mierzone zmienne towarzyszące w niektórych zbiorach danych[23]. Ta wrażliwość na skorygowanie jest spójna z szerszymi obawami dotyczącymi resztkowych czynników zakłócających związanych ze stylem życia i objawami depresyjnymi, gdy izolacja jest stosowana jako ekspozycja[23].
Bereavement and major life events
Dowody w tym zbiorze danych obejmują duże szwedzkie badanie rejestrowe analizujące żałobę jako „skrajnie stresujące wydarzenie życiowe”. W badaniu oceniano, czy utrata członka rodziny z powodu śmierci zwiększa ryzyko raka szyjki macicy[12]. Wykorzystując Szwedzki Narodowy Rejestr Badań Cytologicznych (1969–2011), zagnieżdżone analizy kliniczno-kontrolne wykazały, że strata była „konsekwentnie powiązana ze zwiększonym ryzykiem” nieprawidłowej cytologii, raka szyjki macicy in situ oraz inwazyjnego raka szyjki macicy[12]. Ta sama praca raportowała, że strata była dodatnio powiązana z infekcją HPV16, w tym wysokim mianem wirusa i nawracającymi infekcjami, oraz z infekcjami HPV wysokiego ryzyka wśród kobiet bez raka szyjki macicy[12].
W szerszym przeglądzie koncentrującym się na czynnikach psychospołecznych i raku piersi, siedem badań obserwacyjnych wykazało, że poważne wydarzenia życiowe, lęk, depresja, niewystarczające poczucie wsparcia społecznego lub unikający styl radzenia sobie były istotnie powiązane z ryzykiem raka piersi[1]. Ten sam przegląd podał, że w przypadku innych typów nowotworów, 11 badań zaobserwowało zwiększone ryzyko przy stresujących wydarzeniach życiowych, a dwa raportowały zwiększoną śmiertelność lub zmniejszone przestrzeganie zaleceń terapeutycznych[1].
Personality types
Niektóre ramy obserwacyjne historycznie koncentrowały się na konstruktach związanych z osobowością, w tym na stylach radzenia sobie. W ramach podsumowanych tutaj dowodów najbardziej bezpośrednio powiązanymi elementami są ustalenia dotyczące radzenia sobie i postrzegania wsparcia — na przykład unikający styl radzenia sobie i niewystarczające postrzegane wsparcie społeczne znalazły się wśród czynników psychospołecznych powiązanych z ryzykiem raka piersi w badaniach obserwacyjnych[1]. Jednocześnie szerszy wniosek na poziomie przeglądów, że powiązania między stresem psychicznym a ryzykiem nowotworu są niespójne, sugeruje ostrożność wobec jakiegokolwiek wyjaśnienia inicjacji nowotworu opartego na pojedynczym „typie osobowości”[1].
Summary table
Poniższa tabela podsumowuje wybrane ilościowe ustalenia dotyczące zapadalności z dostarczonych źródeł, podkreślając, że szacunki efektów różnią się w zależności od definicji ekspozycji i lokalizacji nowotworu.
Cancer progression, metastasis, and survival
W dostarczonej literaturze dowody wydają się bardziej spójne w odniesieniu do progresji i wyników niż w odniesieniu do inicjacji, co odzwierciedla stwierdzenia z przeglądów, że istnieją silniejsze dowody na wpływ przewlekłego stresu psychicznego na wzrost nowotworu i przerzuty w porównaniu z ogólnym ryzykiem nowotworu[1]. Duże syntezy raportują, że czynniki psychospołeczne związane ze stresem wiążą się nie tylko z zapadalnością, ale także z gorszą przeżywalnością wśród pacjentów onkologicznych (P < 0.001) i wyższą śmiertelnością nowotworową (P < 0.001)[11]. Przeglądy mechanistyczne podobnie argumentują, że przewlekły stres przyczynia się do wzrostu nowotworu, przerzutów i oporności na terapię poprzez zaburzenia hormonalne, immunosupresję i przewlekły stan zapalny, w tym zaburzenia mikrośrodowiska guza[2].
Depression
Depresja jest wielokrotnie kojarzona z gorszymi wynikami u pacjentów onkologicznych, zwłaszcza ze śmiertelnością. Jedna synteza metaanalityczna raportuje „pewne wsparcie” dla wpływu depresji na śmiertelność u pacjentów z nowotworami, z OR 1.281 (CI 1.077–1.523) i HR 1.095 (CI 1.027–1.167), podczas gdy nie wspiera wpływu na progresję w tej samej analizie (np. OR 1.043; HR 1.038 z przedziałami ufności bliskimi zeru)[24]. Inny przegląd wielu badań stwierdza, że depresja była powiązana ze zwiększoną śmiertelnością nowotworową w każdym z głównych typów nowotworów[25] i raportuje szczególnie podwyższone ryzyko u pacjentów z rakiem płuc i prostaty (np. odpowiednio 59% wyższe ryzyko i 74% wyższe ryzyko w przytoczonych szacunkach)[25].
Anxiety
Lęk jest podobnie powiązany z gorszymi wynikami w kilku metaanalizach i ustaleniach kohortowych, choć specyfika wyników ma znaczenie. W przypadku raka piersi metaanaliza wykazała, że lęk był powiązany z nawrotem (1.17, 95% CI 1.02–1.34) i śmiertelnością z jakiejkolwiek przyczyny (1.13, 95% CI 1.07–1.19), ale nie ze śmiertelnością specyficzną dla nowotworu (1.05, 95% CI 0.82–1.35)[26]. W kontekście raka jelita grubego, połączone szacunki w jednej metaanalizie wykazały umiarkowany połączony iloraz szans dla lęku (OR 1.07, 95% CI 1.05–1.10) oraz połączone wskaźniki hazardu dla lęku wynoszące około 1.30–1.33, w zależności od założeń modelu[27]. W prospektywnej analizie kohortowej raka jelita grubego, każdy wzrost o 1 odchylenie standardowe w objawach lękowych był powiązany z podobnym, o 16% wyższym ryzykiem śmiertelności (95% CI 1.05–1.29)[28].
Jednocześnie nie wszystkie kohorty znajdują niezależny wpływ specyficzny dla lęku na śmiertelność nowotworową po skorygowaniu. W jednym badaniu ambulatoryjnym śmiertelność nowotworową przewidywały: nowotwór z przerzutami, płeć żeńska oraz diagnoza wirusowego zapalenia wątroby typu B, a nie miary lęku w przytoczonym podsumowaniu[29]. Potwierdza to potrzebę interpretowania powiązań lęk–śmiertelność jako korelacji prognostycznych, które mogą zależeć od klinicznych zmiennych towarzyszących, czasu i kontekstu pomiaru[28, 29].
Comorbidity
Gdy depresja i lęk współwystępują, związek ze śmiertelnością może być silniejszy niż w przypadku któregokolwiek z tych stanów osobno. W dużej analizie kohortowej pacjentek z rakiem piersi, zaburzenia depresyjne i zaburzenia lękowe były oddzielnie powiązane ze zwiększoną śmiertelnością (odpowiednio HR 1.26 i HR 1.14), a ich współwystępowanie dodatkowo zwiększało ryzyko śmiertelności (HR 1.38, 95% CI 1.24–1.54)[30]. Oddzielna metaanaliza pacjentek z rakiem piersi wykazała, że współwystępowanie depresji i lęku wiązało się z wyższą śmiertelnością z jakiejkolwiek przyczyny (1.34, 95% CI 1.24–1.45) oraz śmiertelnością specyficzną dla nowotworu (1.45, 95% CI 1.11–1.90)[26].
Chronic stress and recurrence
W raku piersi przegląd systematyczny koncentrujący się na nawrotach wykazał, że wśród danych z badań kohortowych czynniki związane ze stresem psychicznym (lęk, depresja, wrogość) były „umiarkowanie powiązane” z ryzykiem nawrotu, podczas gdy utrata partnera skutkowała przeciwnymi wynikami, a czynniki dotyczące zdrowia emocjonalnego/psychicznego wykazały sprzeczne rezultaty[31]. Ta sama synteza raportowała, że metaanaliza oparta na RCT wykazała, iż psychoterapie zmniejszały ryzyko nawrotu (HR 0.52, 95% CI 0.33–0.84)[31]. Ustalenia te są zgodne z szerszym stwierdzeniem, że badania nad stresem często koncentrują się na progresji, ponieważ wyniki dotyczące zapadalności są niespójne[32].
Social isolation and prognosis
Izolacja społeczna i samotność wykazują stosunkowo spójne powiązania z rokowaniem i śmiertelnością w dostarczonych dowodach. U pacjentów onkologicznych z UK Biobank izolacja społeczna była powiązana z ogólnie gorszym rokowaniem nowotworowym (HR 1.21, 95% CI 1.16–1.26), a samotność wykazała podobny związek (HR 1.18, 95% CI 1.11–1.25)[5]. Metaanaliza wykazała, że samotność/izolacja społeczna wiązały się ze zwiększoną śmiertelnością z jakiejkolwiek przyczyny (HR 1.34, 95% CI 1.26–1.42) oraz śmiertelnością specyficzną dla nowotworu (HR 1.11, 95% CI 1.02–1.21)[33]. Metaanalityczne dowody z kohort prospektywnych również raportują zwiększoną śmiertelność nowotworową przy izolacji społecznej (połączona wielkość efektu 1.24, 95% CI 1.19–1.28) i samotności (1.09, 95% CI 1.01–1.17)[6].
Istnieją jednak również wyniki zerowe w specyficznych ustawieniach, takich jak kohorta raka piersi, w której izolacja społeczna nie była powiązana z nawrotem ani śmiertelnością specyficzną dla raka piersi w analizach skorygowanych wieloczynnikowo, mimo wykazywania wyższej śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny i z innych przyczyn u kobiet izolowanych społecznie[34]. Te mieszane ustalenia są zgodne ze stwierdzeniami, że mechanizmy są słabo poznane ze względu na koncepcyjną i operacyjną heterogeniczność konstruktów relacji społecznych i procesów fizjologicznych[35].
Stress-related mental disorders and cancer survival
U pacjentek z rakiem szyjki macicy w Szwecji, zaburzenia psychiczne związane ze stresem oraz stresujące wydarzenia życiowe (używane jako wskaźniki stresu psychicznego) były powiązane z gorszym rokowaniem. Narażone pacjentki miały o 31% zwiększone ryzyko śmiertelności specyficznej dla nowotworu, a związek pozostał istotny z 25% wzrostem ryzyka po skorygowaniu o wiele charakterystyk klinicznych[12]. To ustalenie stanowi konkretny przykład ekspozycji powiązanej ze stresem, korelującej z przeżywalnością specyficzną dla nowotworu w określonej lokalizacji[12].
Supportive care and survival
Dowody z interwencji w dostarczonym zbiorze danych obejmują randomizowane badanie kliniczne nad opieką paliatywną w niedrobnokomórkowym raku płuca, w którym pacjenci otrzymujący średnio cztery wizyty koncentrujące się na preferencjach dotyczących reanimacji, opanowaniu bólu i jakości życia żyli dłużej niż ci otrzymujący standardową opiekę przeciwnowotworową (mediana przeżycia 11.65 vs 8.9 miesiąca; P = .02)[36]. Nie izoluje to „redukcji stresu” jako jedynego mechanizmu, ale ilustruje, że ustrukturyzowane interwencje psychospołeczne/wspierające mogą korelować z różnicami w przeżywalności w niektórych kontekstach klinicznych[36].
Biological mechanisms
Podsumowana tutaj literatura mechanistyczna wspiera biologiczne prawdopodobieństwo modulacji biologii guza przez czynniki związane ze stresem, szczególnie w odniesieniu do progresji i przerzutów. Przeglądy wyraźnie opisują przewlekły stres jako przyczyniający się do wzrostu, przerzutów i oporności na terapię poprzez zaburzenia hormonalne, immunosupresję i przewlekły stan zapalny, oraz zauważają, że zaburzenie mikrośrodowiska guza ułatwia progresję nowotworową[2]. Inny przegląd mechanistyczny ujmuje dowody, stwierdzając, że trwała aktywacja osi HPA i współczulnego układu nerwowego podnosi poziom kortyzolu i katecholamin, co może upośledzać nadzór immunologiczny, promować przewlekły stan zapalny i zmieniać komórkowe szlaki sygnalizacyjne, jednocześnie podkreślając, że stres psychospołeczny nie jest uznany za bezpośredni czynnik rakotwórczy[3].
HPA axis and glucocorticoid signaling
Syntezy mechanistyczne stwierdzają, że hormony stresu produkowane podczas aktywacji osi HPA i układu współczulnego mogą promować tumorigenezę poprzez wiele mechanizmów[9]. Dalsza synteza mechanistyczna twierdzi, że przewlekły stres koreluje z niestabilnością genetyczną i osłabioną zdolnością naprawy DNA, oraz że stres zmienia ekspresję genów w kontroli cyklu komórkowego, naprawie uszkodzeń DNA, szlakach immunologicznych i homeostazie stresu oksydacyjnego[10].
Bardziej translacyjne dowody łączą kortyzol i markery oksydacyjnego uszkodzenia DNA z ryzykiem nowotworu w specyficznych populacjach o ryzyku genetycznym. U nosicieli mutacji BRCA wyższe poziomy kortyzolu w osoczu były zgłaszane jako powiązane ze zwiększonym ryzykiem nowotworu u kobiet i zwiększonym ryzykiem raka prostaty w kohorcie męskiej z wyższym poziomem kortyzolu[37]. Ta sama praca stwierdza, że poziom 8-OHdG w moczu (biomarker oksydacyjnego uszkodzenia DNA) był skorelowany z ryzykiem raka piersi i prostaty, oraz raportuje, że kortyzol promuje uszkodzenia DNA w normalnych komórkach nabłonka piersi i opóźnia naprawę DNA w warunkach niedoboru BRCA[37].
Prace przedkliniczne łączą również sygnalizację glukokortykoidową z programami mieloidalnymi promującymi guz. Jedno badanie zidentyfikowało CXCL1 jako kluczową chemokinę w makrofagach związanych z guzem, ułatwiającą formowanie PMN w sposób zależny od receptora glukokortykoidowego i wyciągnęło wniosek, że związany ze stresem wzrost glukokortykoidów może nasilać sygnalizację TAM/CXCL1 w celu rekrutacji śledzionowych MDSCs i promowania formowania PMN poprzez CXCR2[38]. W tych samych ramach eksperymentalnych, nokaut CXCR2 lub eksperymenty z transplantacją upośledzały mediowany przez stres wzrost MDSC, formowanie PMN i przerzuty raka piersi[38].
Sympathetic signaling and beta-adrenergic pathways
Mechanistyczne uzasadnienie dla sygnalizacji współczulnej i adrenergicznej zostało podsumowane w przeglądzie stwierdzającym, że aktywowane receptory adrenergiczne nasilają proliferację i inwazję, zmieniają aktywność mikrośrodowiska guza oraz regulują interakcje między nowotworem a jego mikrośrodowiskiem, promując progresję guza[39]. W modelach komórkowych ludzkiego raka jajnika odnotowano, że katecholaminy modulują ekspresję genów kodujących czynniki angiogenne, takie jak VEGF, poprzez receptory beta-adrenergiczne na komórkach guza, przy czym efekty te są mediowane głównie przez aktywację sygnalizacji cAMP–PKA w komórkach guza poprzez receptor beta-2 adrenergiczny[40].
Translacyjne analizy genomiczne sugerują, że geny reagujące na stres i powiązane z PTSD ulegają nawracającej amplifikacji w raku piersi i współwystępują z onkogennymi regionami wysokiego ryzyka, co wspiera model, w którym przewlekły stres/PTSD i agresywność raka piersi przecinają się poprzez wspólne ścieżki molekularne powiązane z układem neuroendokrynnym i receptorami GPCR[41]. Jednak ta sama praca genomiczna zauważa, że mechanizmy biologiczne leżące u podstaw tej interakcji pozostają niejasne, podkreślając, że takie powiązania genomiczne nie zastępują bezpośredniego pomiaru ekspozycji psychicznych w kohortach prospektywnych[41].
Immune surveillance and immunosuppression
Wiele źródeł mechanistycznych wskazuje na nadzór immunologiczny jako prawdopodobne ogniwo łączące przewlekły stres z biologią nowotworu. Jeden z przeglądów stwierdza, że wywołana stresem immunosupresja może zmniejszać aktywność komórek NK i obronę przeciwnowotworową mediowaną przez limfocyty T, potencjalnie ułatwiając inicjację i progresję guza[3]. Inna synteza mechanistyczna stwierdza, że przewlekły stres psychiczny upośledza nadzór immunologiczny poprzez rozregulowanie hormonalne mediowane przez układ neuroendokrynny, co osłabia rozpoznawanie i usuwanie złośliwych komórek[42]. Dalszy przegląd zauważa, że przewlekły stres powoduje zmiany w funkcjach odpornościowych i odpowiedzi zapalnej, oraz argumentuje, że długotrwały stan zapalny i spadek nadzoru immunologicznego biorą udział w tumorigenezie[9].
Dane korelacyjne u ludzi w dostarczonym zestawie łączą również zmienne psychospołeczne z krążącymi mediatorami istotnymi dla sygnalizacji immunologicznej i angiogennej: doniesiono, że krążące VEGF i IL-6 korelują z większym dystresem i są odwrotnie proporcjonalne do wsparcia społecznego[40]. Choć nie ustanawia to związku przyczynowego, jest spójne z propozycjami mechanistycznymi łączącymi sygnalizację związaną ze stresem z angiogenezą promującą guz i środowiskiem cytokinowym[40].
Inflammation and cytokine signaling
Szlaki związane ze stanem zapalnym powtarzają się w podsumowanych tutaj dowodach mechanistycznych i klinicznych. Źródła mechanistyczne opisują przewlekły stres jako zaostrzający stan zapalny i powodujący zaburzenia metaboliczne, które zwiększają podatność na nowotwory[43]. Inna synteza stwierdza, że przewlekłe niepowodzenia psychospołeczne przyspieszają progresję guza poprzez uszkodzenie mitochondriów wywołane przez ROS, kumulację uszkodzeń DNA i kaskady zapalne[42]. W kontekście mechanistycznym raka żołądka, przeprogramowanie epigenetyczne i metaboliczne napędzane stresem jest opisywane jako wzmacniające efekt Warburga i synergizujące z infekcją Helicobacter pylori w celu przyspieszenia inwazji guza[44].
Dowody kliniczne w dostarczonym zestawie łączą status zapalny z przeżywalnością. W przerzutowym raku płuca szacowane przeżycie wynosiło 515 dni dla kohorty i 356 dni dla pacjentów z podwyższonym stanem zapalnym, przy czym podwyższony stan zapalny wiązał się z gorszą przeżywalnością (HR 2.85, 95% CI 1.856–4.388); ta sama analiza wykazała krótsze przeżycie, gdy występowała zarówno depresja, jak i podwyższony stan zapalny[45]. U osób po chorobie nowotworowej oddzielna analiza sugeruje, że procesy zapalne mogą leżeć u podstaw powiązań między satysfakcją ze wsparcia społecznego a śmiertelnością, zauważając, że wyższa satysfakcja ze wsparcia społecznego wiązała się z niższymi poziomami CRP, IL-6 i TNF-α[46].
DNA damage and repair
Niektóre podsumowania mechanistyczne sugerują, że mediatory stresu mogą wpływać na naprawę DNA. Jedna z syntez stwierdza, że wyrzuty kortyzolu i katecholamin mogą hamować ekspresję genów naprawy DNA, takich jak BRCA1, i utrudniać stabilność genomiczną, łącząc fizjologię stresu ze szlakami utrzymania genomu[10]. Uzupełniając to, wyniki eksperymentalne wykazały, że kortyzol promuje uszkodzenia DNA w normalnych komórkach nabłonka piersi i opóźnia naprawę DNA w warunkach niedoboru BRCA[37].
Telomere biology and cellular senescence
Dostarczony zestaw dowodów nie zawiera ilościowych ustaleń dotyczących długości telomerów ani starzenia się komórek, ale podsumowania na poziomie przeglądów zauważają, że dowody na stres psychiczny są silniejsze w przypadku wzrostu/przerzutów nowotworu i „starzenia się”, co jest koncepcyjnie spójne z zainteresowaniem biologicznymi mechanizmami starzenia związanymi ze stresem[1].
Microbiome-mediated pathways
Ważnym, nowym tematem w dostarczonej literaturze mechanistycznej jest sprzężenie stres–mikrobiom–przerzuty. U pacjentów z rakiem jelita grubego przewlekły stres był powiązany z nasilonymi przerzutami i zmienioną mikrobiotą jelitową, szczególnie ze zmniejszeniem liczebności Bifidobacterium[47]. W modelach przerzutów raka jelita grubego i piersi, myszy narażone na przewlekły stres wykazywały nasilone przerzuty przy zmniejszonej liczebności Bifidobacterium[47]. Przyczynowość w modelu zwierzęcym wspierają ustalenia, że u myszy wolnych od drobnoustrojów (germ-free) promocja pro-przerzutowa zniknęła, podczas gdy przeszczepienie mikrobioty kałowej od myszy zestresowanych zwiększyło przerzuty, a uzupełnienie Bifidobacterium przeciwdziałało efektom pro-przerzutowym[47].
Dodatkowe szczegóły mechanistyczne łączą glukokortykoidy ze zmianami w mikrobiomie: poziom glukokortykoidów wzrastał po stresie, a dootrzewnowe wstrzyknięcie glukokortykoidów zmniejszało liczebność Bifidobacterium, podczas gdy metabolomika kału ujawniła zwiększony poziom kwasu oleinowego, który mógł być degradowany przez hydratazę oleinianową kodowaną przez Bifidobacterium; suplementacja Bifidobacterium lub bakteriami niosącymi hydratazę oleinianową przeciwdziałała przerzutom nowotworu w modelu[47].
Behavioral mediators
Dostarczona baza dowodowa uznaje szlaki behawioralne za głównego kandydata do wyjaśnienia, dlaczego ekspozycje psychiczne wiążą się z wynikami onkologicznymi, ale zawiera również duże analizy sugerujące, że mediacja behawioralna może nie działać poprzez proste efekty interakcji. Koncepcyjna synteza samotności wyróżnia trzy „szlaki przedchorobowe” — zachowania zdrowotne, nadmierną reaktywność na stres oraz nieadekwatną naprawę/utrzymanie fizjologiczne — poprzez które samotność mogłaby wpływać na wyniki zdrowotne[35]. Ten sam nurt prac podkreśla, że fizjologiczne skutki samotności mogą ujawniać się w długim okresie czasu i że mechanizmy są słabo poznane ze względu na brak koncepcyjnej i operacyjnej specyficzności[35].
W kategoriach dowodów empirycznych dotyczących związku czynników psychospołecznych z relacjami zachowanie–nowotwór, metaanaliza danych poszczególnych uczestników PSY-CA (437,827 uczestników w 22 kohortach) wykazała, że w 744 kombinacjach czynników psychospołecznych, zachowań zdrowotnych i wyników onkologicznych nie było dowodów na interakcję, konkludując, że czynniki psychospołeczne nie modyfikowały związku zachowania zdrowotne–zapadalność na nowotwory i że profile ryzyka behawioralnego były podobne u osób ze stresem psychospołecznym i bez niego[48]. Nie wyklucza to mediacji behawioralnej w kategoriach bezwzględnych, ale sugeruje, że w tych ramach ekspozycje psychospołeczne nie zmieniały systematycznie sposobu, w jaki zachowania przekładały się na zapadalność na nowotwory na poziomie populacyjnym[48].
Na poziomie czynników zakłócających i współwystępowania kilka źródeł potwierdza, że zachowania mogą być ważnymi zmiennymi towarzyszącymi. Prace metaanalityczne dotyczące depresji i nowotworów wyraźnie wskazują palenie tytoniu i alkohol jako czynniki zakłócające, które należy wziąć pod uwagę[14], a analiza konsorcjum dotycząca stresu zawodowego wykazuje kompleksowe skorygowanie o BMI, palenie tytoniu i spożycie alkoholu przy szacowaniu powiązań stres–zapadalność na nowotwory[15]. W klinicznych kohortach raka piersi przewlekły dystres był powiązany z nadwagą, co stanowi konkretny przykład ekspozycji psychospołecznej korelującej z czynnikiem behawioralnym/metabolicznym istotnym dla ryzyka nowotworu i wyników leczenia[18].
Clinical implications and interventions
Implikacje kliniczne najsilniej wspierane przez ten zbiór danych to:
- interwencje psychospołeczne mogą poprawić wyniki raportowane przez pacjentów lub wyniki poznawcze,
- niektóre ustrukturyzowane interwencje opieki wspierającej wykazały różnice w przeżywalności w specyficznych kontekstach RCT, oraz
- modulacja szlaków biologicznych pozostaje aktywnym obszarem, ale z mieszanymi dowodami dotyczącymi biomarkerów w badaniach.
Metaanalityczny przegląd interwencji specyficznych dla stresu wykazał korzystny wpływ na „subiektywne funkcje poznawcze” pacjentów, ale niepewny wpływ na funkcje wykonawcze oraz na kilka biomarkerów (w tym niepewny wpływ na TNF-α i poranny kortyzol, brak wpływu na kortyzol w innych porach oraz brak wpływu na IL-10, IL-8, IL-6, IL-1 lub CRP), zauważając jednocześnie niespójne ustalenia i ograniczoną moc z powodu małych prób[49]. Wzorzec ten sugeruje, że korzyści psychiczne mogą być wykazywane w sposób bardziej solidny niż późniejsze zmiany biomarkerów w istniejących badaniach interwencyjnych w ramach przytoczonych dowodów[49].
W zapobieganiu nawrotom raka piersi metaanaliza oparta na RCT wykazała, że psychoterapie zmniejszały ryzyko nawrotu (HR 0.52, 95% CI 0.33–0.84), mimo że szersze dowody obserwacyjne były mieszane w odniesieniu do czynników zdrowia emocjonalnego/psychicznego[31]. Obecność szacunku opartego na RCT wspiera prawdopodobieństwo modyfikowalnego wkładu psychospołecznego w przynajmniej niektóre wyniki, nawet jeśli mechanizm i możliwość uogólnienia wymagają dalszej oceny[16, 31].
W onkologicznej opiece wspierającej, randomizowane badanie kliniczne dotyczące opieki paliatywnej w niedrobnokomórkowym raku płuca wykazało dłuższą medianę przeżycia w grupie interwencyjnej (11.65 vs 8.9 miesiąca; P = .02), przy wizytach koncentrujących się na jakości życia i preferencjach dotyczących opieki, co ilustruje, że ustrukturyzowana opieka psychospołeczna/wspierająca może wiązać się z korzyściami w przeżywalności w niektórych kontekstach[36]. Zbiór danych wyraźnie zauważa również potrzebę dalszych randomizowanych badań interwencyjnych w celu przetestowania hipotez przyczynowych dotyczących wsparcia społecznego i sieci społecznych w śmiertelności nowotworowej, co jest zgodne z szerszym motywem, że powiązania obserwacyjne wymagają potwierdzenia eksperymentalnego tam, gdzie to możliwe[50].
Mechanistycznie, sygnalizacja beta-adrenergiczna i szlaki związane z glukokortykoidami są opisywane jako promujące guz w przeglądach i systemach eksperymentalnych (np. katecholaminy zwiększające programy genowe VEGF poprzez receptory beta-adrenergiczne i sygnalizację cAMP–PKA; programy TAM/CXCL1 zależne od receptora glukokortykoidowego rekrutujące MDSCs), co daje uzasadnienie dla badania strategii uzupełniających ukierunkowanych na te szlaki, przy jednoczesnym zauważeniu, że dowody na wielkość efektu klinicznego dla modulacji farmakologicznej nie zostały podane w wyekstrahowanych fragmentach[38, 40].
What the evidence does NOT support
Powtarzającym się motywem w dostarczonych źródłach jest to, że dowody nie uzasadniają twierdzenia, jakoby stan psychiczny był bezpośrednim czynnikiem rakotwórczym w taki sposób, jak uznane ekspozycje kancerogenne. Jeden z przeglądów mechanistycznych wyraźnie stwierdza, że obecne dowody nie uznają stresu psychospołecznego za bezpośredni czynnik rakotwórczy, nawet wspierając jego rolę jako biologicznego i behawioralnego modulatora rozwoju i progresji guza[3]. Synteza na poziomie przeglądów podobnie zauważa, że wcześniej opublikowane artykuły przeglądowe nie wykazały spójnych dowodów na związek między ryzykiem nowotworu a stresem psychicznym[1].
Wnioski te bezpośrednio przeczą powszechnym pseudonaukowym lub obciążonym moralnie narracjom, takim jak „spowodowałeś swojego raka błędnym myśleniem” lub „pozytywne nastawienie leczy raka”, ponieważ najlepiej uzasadnionym wnioskiem w dostarczonym materiale jest modulacja progresji i wyników, a nie bezpośrednie sprawstwo inicjacji nowotworu[1, 3]. Ten sam korpus dowodów podkreśla również, dlaczego narracje zorientowane na poczucie winy są naukowo i klinicznie problematyczne: nastrój i objawy stresu mogą być konsekwencją progresji choroby i obciążenia leczeniem, co komplikuje interpretację przyczynową i sprawia, że proste modele obwiniania są nie do utrzymania[4, 13].
Wreszcie, nawet tam, gdzie powiązania istnieją, wielkości efektów są często umiarkowane i niejednorodne — takie jak skromne połączone powiązania depresji i lęku z zapadalnością i śmiertelnością[4], czy zakres HR wokół 1.1–1.3 dla izolacji społecznej/samotności i rokowania/śmiertelności w kohortach i metaanalizach[5, 6] — co nie jest zgodne z twierdzeniami, że czynniki psychiczne dominują w przyczynowości nowotworów lub że same interwencje psychologiczne mogą zastąpić oparte na dowodach terapie onkologiczne[4, 5].
Conclusions
Syntetyzując dostarczone dowody epidemiologiczne i mechanistyczne, najbardziej uzasadnionym wnioskiem jest to, że stan psychiczny prawdopodobnie nie jest bezpośrednią przyczyną nowotworu w sensie ogólnym, ale może przyczyniać się do progresji nowotworu, przerzutów i przeżywalności poprzez szlaki neuroendokrynne, immunologiczne, zapalne, mikrośrodowiskowe i behawioralne. Podsumowania na poziomie przeglądów stwierdzają, że dowody są niespójne dla stresu psychicznego i ryzyka nowotworu, ale silniejsze dla przewlekłego stresu w kontekście wzrostu/przerzutów nowotworu i procesów związanych ze starzeniem[1]. Przeglądy mechanistyczne dodatkowo podkreślają trwałą aktywację osi HPA i układu współczulnego z podwyższonym poziomem kortyzolu i katecholamin jako prawdopodobną drogę do upośledzenia nadzoru immunologicznego, przewlekłego stanu zapalnego i zmienionej sygnalizacji[3], zaznaczając jednocześnie, że stres nie jest uznany za bezpośredni czynnik rakotwórczy i lepiej jest go określać mianem modulatora[3].
U ludzi powiązania istnieją, ale różnią się w zależności od ekspozycji i lokalizacji nowotworu. Depresja i lęk wykazują nieco zwiększoną zapadalność na nowotwory (skorygowany RR 1.13) i gorszą śmiertelność u pacjentów onkologicznych (RR 1.21 dla śmiertelności specyficznej dla nowotworu; RR 1.24 dla śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny u pacjentów) w połączonych dowodach kohortowych[4]. Izolacja społeczna i samotność wykazują stosunkowo spójne powiązania z gorszym rokowaniem i wyższą śmiertelnością (np. HR 1.21 dla rokowania; połączony efekt śmiertelności nowotworowej 1.24 dla izolacji społecznej)[5, 6]. PTSD wykazuje głównie wyniki zerowe dla ogólnej zapadalności na nowotwory z pewnymi sygnałami specyficznymi dla lokalizacji, takimi jak podwyższone ryzyko raka jajnika (np. HR 2.10, z osłabieniem po skorygowaniu o zmienne towarzyszące)[7, 8].
Przekaz kliniczny nie brzmi zatem „umysł powoduje raka”, lecz że dobrostan psychiczny i wsparcie społeczne mogą mieć znaczenie dla jakości życia i mogą wpływać na wyniki kliniczne, przy czym najlepiej udokumentowaną rolą jest rola modulatora progresji i przeżywalności, a nie uniwersalnej przyczyny inicjacji[1, 3, 5]. Interwencje wykazują bardziej spójne korzyści w wynikach raportowanych przez pacjentów niż w zmianach biomarkerów, przy czym niektóre konteksty RCT sugerują potencjalny wpływ na przeżywalność lub zmniejszone ryzyko nawrotu, ale ograniczenia wynikające z małych prób i niepewność co do biomarkerów podkreślają potrzebę silniejszych badań i ostrożnego wnioskowania przyczynowego[31, 36, 49].
Key takeaways
- Baza dowodowa podsumowana w niniejszym opracowaniu wspiera kilka wyważonych wniosków.
- Podsumowania na poziomie przeglądów wskazują na brak spójnych dowodów na to, że stres psychiczny jest powiązany z ogólnym ryzykiem nowotworu, podczas gdy dowody są silniejsze dla przewlekłego stresu w kontekście wzrostu i przerzutów nowotworu[1].
- Depresja i lęk wykazują umiarkowane połączone powiązania z wyższą zapadalnością na nowotwory i gorszymi wynikami śmiertelności u pacjentów onkologicznych (np. skorygowany RR 1.13 dla zapadalności; RR 1.21 dla śmiertelności specyficznej dla nowotworu; RR 1.24 dla śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny u pacjentów)[4].
- Izolacja społeczna i samotność wykazują spójne powiązania prognostyczne, w tym gorsze rokowanie (HR 1.21) i wyższą połączoną śmiertelność nowotworową (wielkość efektu 1.24 dla izolacji społecznej)[5, 6].
- PTSD wykazuje mieszane dowody, z brakiem powiązań dla ogólnego ryzyka nowotworu w niektórych dużych badaniach (SIR 1.0) obok sygnałów specyficznych dla lokalizacji, takich jak rak jajnika (np. HR 2.10, osłabiony po skorygowaniu)[7, 8].
- Dowody mechanistyczne wspierają biologiczne prawdopodobieństwo poprzez trwałą aktywację systemów stresowych i następcze efekty immunologiczne oraz zapalne, w tym osłabioną obronę komórek NK/limfocytów T i przewlekły stan zapalny przy podwyższonym poziomie kortyzolu/katecholamin[3].
- Dowody z interwencji sugerują, że programy psychospołeczne mogą poprawić wyniki subiektywne, podczas gdy efekty w zakresie biomarkerów mogą być niepewne lub zerowe w podsumowaniach metaanalitycznych, a niektóre ustrukturyzowane interwencje wspierające/paliatywne wykazały różnice w przeżywalności w warunkach RCT[36, 49].
- Dowody nie wspierają twierdzeń opartych na poczuciu winy lub deterministycznych (np. „twoje myśli spowodowały raka”); najbardziej zgodnym z dowodami ujęciem jest traktowanie czynników psychologicznych jako modulatorów, a nie bezpośrednich czynników rakotwórczych, przy czym odwrotna przyczynowość i heterogeniczność komplikują twierdzenia o charakterze przyczynowym[3, 4, 13].
