Tiivistelmä
Kysymystä siitä, voiko psyykkinen tila aiheuttaa syöpää vai moduloida syöpäbiologiaa, on tutkittu epidemiologian, kliinisen onkologian ja mekanistisen psykoneuroimmunologian aloilla, ja päätelmät vaihtelevat päätetapahtuman ja tutkimusasetelman mukaan. Katsaustason yhteenvedot korostavat, että näyttö on ristiriitaista syövän kokonaisilmaantuvuuden osalta, kun taas se on vahvempaa ja johdonmukaisempaa kroonisen stressialtistuksen vaikutuksista syövän kasvuun, metastasointiin ja niihin liittyviin biologisiin reitteihin[1–3]. Erityisistä altistuksista masennus ja ahdistuneisuus osoittavat meta-analyyttisiä yhteyksiä hieman korkeampaan syövän ilmaantuvuuteen ja huonompiin kuolleisuusennusteisiin syöpäpotilailla (esim. vakioitu RR 1.13 ilmaantuvuudelle; RR 1.21 syöpäkuolleisuudelle; RR 1.24 potilaiden kokonaiskuolleisuudelle)[4]. Sosiaalinen eristäytyneisyys ja yksinäisyys osoittavat suhteellisen johdonmukaisia yhteyksiä huonompaan ennusteeseen ja korkeampaan kuolleisuuteen (esim. HR 1.21 ennusteelle; yhdistetty syöpäkuolleisuusvaikutus ~1.24 sosiaaliselle eristäytyneisyydelle prospektiivisissa kohorteissa)[5, 6]. PTSD-näyttö on ristiriitaista: useat suuret tutkimukset raportoivat olemattomia yhteyksiä yleisesti, kun taas jotkut elinkohtaiset signaalit (erityisesti munasarjasyöpä) osoittavat kohonnutta riskiä (esim. HR 2.10 eräässä kohorttianalyysissä)[7, 8]. Mekanistiset synteesit konvergoituvat uskottaviin reitteihin, joiden kautta krooniset stressijärjestelmät (HPA-akseli ja sympaattinen aktivaatio) voivat muokata immuunivalvontaa, inflammaatiota, angiogeneesiä, DNA-vaurioita/korjausta ja kasvaimen mikroympäristöä[3, 9, 10]. Kirjallisuuden tarjoama näyttöön perustuvin lopputulema on, että psyykkistä tilaa ei ole vahvistettu suoraksi karsinogeeniksi, mutta se voi toimia syövän etenemisen ja lopputulosten biologisena ja käyttäytymiseen liittyvänä modulaattorina, jolloin vaikutuskoot ovat tyypillisesti maltillisia ja kontekstisidonnaisia[1, 3, 11].
Johdanto
Ajatus siitä, että tunteet ja ”sosiaalinen maailma” saattavat vaikuttaa syöpään, on pitkäaikainen lääketieteessä ja julkisessa keskustelussa, mutta nykyaikaiset tieteelliset käsittelyt kehystävät sen usein kiistanalaiseksi kysymykseksi ”psykogeenisestä karsinogeneesistä”, eli siitä, voiko jatkuva stressivasteen aktivoituminen vaikuttaa kasvainbiologiaan[3]. Nykyaikaiset katsaukset heijastavat tätä jännitettä toteamalla, että aiemmat katsaukset eivät osoita johdonmukaista näyttöä psyykkisen stressin ja syöpäriskin välisestä yhteydestä yleisesti, samalla kun ne huomauttavat vahvemmasta näytöstä kroonisen stressin vaikutuksesta syövän kasvuun ja metastasointiin ja jopa ”ikääntymisprosesseihin”[1].
Tässä katsauksessa ”psyykkinen tila” toimii sateenvarjoterminä altistuksille, joihin kuuluvat krooninen psyykkinen stressi, masennus, ahdistuneisuus, PTSD, läheisen menetys / merkittävät elämäntapahtumat sekä sosiaalinen eristäytyneisyys tai yksinäisyys, kuten ne on operatiivisesti määritelty kohorttitutkimuksissa ja meta-analyyseissä[4, 5, 7, 12]. ”Syövän kehittyminen” jaetaan (1) ilmaantuvuuteen (uudet syöpädiagnoosit) ja (2) etenemiseen ja lopputuloksiin, kuten metastasointiin, uusiutumiseen, eloonjäämiseen ja kuolleisuuteen, koska näyttökuviot eroavat näiden päätetapahtumien välillä[1, 11]. Mekanistiset osiot keskittyvät reitteihin, joihin lähdemateriaalissa toistuvasti viitataan — HPA-akseli ja sympaattinen signalointi, immuunivalvonta ja tulehdukselliset sytokiinit, kasvaimen mikroympäristön muutokset sekä DNA-vauriot/korjausvaikutukset — huomioiden samalla, missä näyttö on ensisijaisesti prekliinistä tai narratiivista pikemmin kuin ihmiskohorteissa kvantifioitua[3, 10].
Huomioita kausaliteetista ja metodologisista haasteista
Useat lähteet varoittavat nimenomaisesti, että psykososiaalisten tekijöiden ja syöpätulosten välisiä yhteyksiä tulisi tulkita varoen, koska havainnointitutkimukset ovat alttiita käänteiselle kausaliteetille ja heterogeenisyydelle. Esimerkiksi eräs meta-analyyttinen synteesi toteaa, että masennuksella ja ahdistuneisuudella voi olla etiologista ja prognostista merkitystä, mutta mukana olevissa tutkimuksissa on ”potentiaalista käänteistä kausaliteettia” ja ”huomattavaa heterogeenisyyttä”[4]. Toinen katsaus korostaa vastaavasti, että masennuksen vaikutuksen erottaminen syövän etenemisestä on vaikeaa, koska taudin eteneminen voi vaikuttaa mielialaan ja jotkut syövän/hoidon oireet muistuttavat masennusta[13].
Näyttöpohjassa korostuvat myös jäännössekoittavat tekijät, mukaan lukien terveyskäyttäytyminen, joka vaihtelee mielenterveyden mukaan. Masennusta ja syöpää käsittelevä meta-analyysi toteaa, että sekoittavat tekijät, kuten tupakointi ja alkoholin käyttö/väärinkäyttö, ”tulisi ottaa huomioon” tulevissa tutkimuksissa[14]. Päinvastoin, suuret prospektiiviset analyysit toteuttavat joskus kattavia vakiointeja; yksilötason tietoihin perustuva analyysi työperäisestä stressistä ja syövästä vakioi iän, sukupuolen, sosioekonomisen aseman, BMI:n, tupakoinnin ja alkoholinkäytön, mutta ei silti löytänyt yhteyttä työperäisen stressin ja syövän kokonaisriskin välillä (HR 0.97, 95% CI 0.90–1.04)[15].
Julkaisuharha ja tutkimusten välinen heterogeenisyys mainitaan nimenomaisesti stressi–syöpä-kirjallisuudessa. Eräs laaja meta-analyyttinen synteesi useista tutkimuksista raportoi yhteyksiä stressiin liittyvien psykososiaalisten tekijöiden sekä syövän ilmaantuvuuden ja eloonjäämisen välillä, mutta toteaa myös, että on ”viitteitä julkaisuharhasta” ja suosittelee varovaisuutta tulkinnassa[11]. Toisessa katsauksessa todetaan, että metodologisen heterogeenisyyden vuoksi tuloksia voi olla ”vaikea tulkita” ja sattumaa on ”vaikea sulkea pois” meta-analyysin puuttuessa[16]. Määrällisesti suurta heterogeenisyyttä on dokumentoitu yhdistetyissä masennukseen liittyvissä analyyseissä (esim. vaihteluväli 56–98%)[17], mikä korostaa, että arvioidut vaikutukset voivat vaihdella huomattavasti altistuksen määritelmän, ajoituksen, syövän sijainnin ja analyyttisten valintojen mukaan[16, 17].
Syövän ilmaantuvuus
Lähdemateriaalin keskeinen havainto on, että syövän kokonaisilmaantuvuus osoittaa heterogeenisia yhteyksiä psyykkiseen altistukseen, kun taas elinkohtaisia signaaleja nousee toisinaan esiin (esim. munasarjasyöpä PTSD-potilailla; maksa-/keuhkosyöpä kohorteissa, joissa on heikko stressinsietokyky; kohdunkaulan syövän lopputulokset läheisen menetyksen jälkeen). Katsaustason yhteenvedot toteavat nimenomaisesti, että näyttö syöpäriskin ja psyykkisen stressin välillä ei ole johdonmukaista[1].
Krooninen stressi
Jotkut meta-analyyttiset epidemiologiset yhteenvedot raportoivat kohonnutta ilmaantuvuutta, joka liittyy korkeaan psyykkiseen stressiin. Eräs synteesi toteaa, että tilastollinen meta-analyysi paljastaa ”35% korkeamman syövän ilmaantuvuuden yksilöillä, jotka kokevat korkeaa psyykkistä stressiä”[10]. Toinen laaja synteesi useista tutkimuksista raportoi, että stressiin liittyvät psykososiaaliset tekijät ovat yhteydessä korkeampaan syövän ilmaantuvuuteen alun perin terveissä populaatioissa (P = 0.005)[11].
Samaan aikaan laaja prospektiivinen näyttö, jossa käytetään tarkkoja työstressikonstruktioita, voi olla tyhjää (null). Eurooppalaisessa yksilötason tietoihin perustuvassa analyysissä (116,900 osallistujaa) korkea työperäinen stressi (job strain) ei liittynyt syövän kokonaisriskiin (HR 0.97, 95% CI 0.90–1.04) useiden sekoittavien tekijöiden vakioinnin jälkeen, eikä se vastaavasti osoittanut yhteyttä paksusuolen, keuhkojen, rintojen tai eturauhasen syöpiin (elinkohtaisten HR-arvojen ollessa lähellä 1 ja luottamusvälien ulottuessa nollaan)[15]. Tämä rinnastusasettelu viittaa siihen, että (1) ”stressi” ei ole yksittäinen altistus ja (2) yhteydet voivat vaihdella sen mukaan, käsitetäänkö stressi krooniseksi psykososiaaliseksi vastoinkäymiseksi, elämäntapahtumiksi, masennus-/ahdistusoireistoksi vai työperäiseksi stressiksi[15, 16].
Rintasyöpään keskittyvän havainnoivan tutkimuksen näyttö on ristiriitaista ja saattaa heijastaa kasvaimen alatyypin tai isäntätekijöiden malleja yleistyneen ilmaantuvuusvaikutuksen sijaan. Eräässä tutkimuksessa stressaantuneilla naisilla raportoitiin olevan ”merkitsevä osuus aggressiivista rintasyövän alatyyppiä” (HER2-monistuma), ja kirjoittajat ehdottavat linkkiä ”immuunivalvonnan menetykseen”[18]. Sama aineisto raportoi, että naiset, joilla oli kroonista kärsimystä (distress), olivat merkitsevästi ylipainoisia verrokkeihin nähden, mikä viittaa mahdolliseen käyttäytymiseen liittyvään tai metaboliseen reittiin, joka voi korreloida sekä stressin että syöpäriskin kanssa[18].
Masennus ja ahdistuneisuus
Yhdistetyn kohorttinäytön tasolla masennus ja ahdistuneisuus liittyvät hieman kohonneeseen syövän ilmaantuvuuteen. Kohorttimeta-analyysi raportoi, että masennus ja ahdistuneisuus liittyivät korkeampaan syövän ilmaantuvuuteen (vakioitu RR 1.13, 95% CI 1.06–1.19)[4]. Katsauksista tehty pika-arvio päättelee vastaavasti, että on olemassa johdonmukaista näyttöä psyykkisen stressin, masennuksen tai ahdistuneisuuden ja syövän ilmaantuvuuden välisestä yhteydestä yleisväestössä[19].
Kuitenkin elinkohtaiset löydökset voivat vaihdella masennukseen keskittyvässä näytössä. Eräs meta-analyysi raportoi masennuksen liittyvän syövän kokonaisriskiin (RR 1.15, 95% CI 1.09–1.22) sekä maksasyöpään (RR 1.20, 95% CI 1.01–1.43) ja keuhkosyöpään (RR 1.33, 95% CI 1.04–1.72), mutta ei löytänyt merkitseviä yhteyksiä rinta-, eturauhas- tai paksusuolen/peräsuolen syöpään[14]. Nämä vaihtelevat sijaintimallit ovat linjassa laajempien lausuntojen kanssa, joiden mukaan epidemiologiset ja kliiniset tutkimustulokset stressistä ja ilmaantuvuudesta voivat olla ristiriitaisia[20].
PTSD
PTSD on esimerkki, jossa yleiset ja elinkohtaiset päätelmät eroavat toisistaan. Eräässä laajassa kohorttipohjaisessa analyysissä havaittiin olemattomia yhteyksiä PTSD:n ja lähes kaikkien tutkittujen syöpien välillä, mukaan lukien syövän kokonaisriski, jossa kaikkien syöpien SIR = 1.0 (95% CI 0.88–1.2)[7]. Toinen tutkimus raportoi vastaavasti, ettei PTSD:n ja elinkohtaisen syöpäriskin välillä ollut tilastollisesti merkitsevää yhteyttä keuhko-, rinta-, eturauhas- tai paksusuolen/peräsuolen syöpien osalta (OR-arvojen ollessa lähellä 1 ja luottamusvälien sisältäessä nollan)[21].
Sitä vastoin jotkut PTSD-tutkimukset viittaavat kohonneeseen munasarjasyövän riskiin. Meta-analyyttisessa lausunnossa raportoidaan, että naisilla, joilla on PTSD, havaittiin korkeampi munasarjasyövän riski kuin verrokeilla[22]. Nurses’ Health Study II -analyysissä naisilla, joilla oli vakavia PTSD-oireita, oli noin kaksi kertaa suurempi munasarjasyövän riski verrattuna naisiin, joilla ei ollut trauma-altistusta (ikävakioitu HR 2.10, 95% CI 1.12–3.95), ja yhteys heikkeni terveys- ja munasarjasyövän riskitekijöiden vakioinnin jälkeen (HR 1.86, 95% CI 0.98–3.51)[8]. Tämä malli on linjassa sen johtopäätöksen kanssa, että PTSD–syöpä-linkki, jos se on olemassa, saattaa riippua syöpätyypistä eikä ole yhdenmukainen kaikissa sijainneissa[7, 22].
Sosiaalinen eristäytyneisyys ja yksinäisyys
Tässä yhteenvedossa esitetty näyttö on vahvempaa eristäytyneisyyden/yksinäisyyden ja ennusteen kuin ilmaantuvuuden osalta, mutta jotkut ilmaantuvuussignaalit näyttävät herkiltä vakioinnille. Suomalaisessa kohorttianalyysissä sosiaalinen eristäytyneisyys liittyi syövän kokonaisilmaantuvuuteen ”paitsi silloin, kun se vakioitiin elintavoilla, ruokavaliolla tai masennusasteikolla (Depression Scale)”, mikä osoittaa, että ilmaantuvuusyhteys saattaa selittyä suurelta osin (tai peittyä) mitatuilla kovariaateilla joissakin aineistoissa[23]. Tämä herkkyys vakioinnille on linjassa laajempien huolenaiheiden kanssa, jotka koskevat elintapojen ja masennusoireiden aiheuttamaa jäännössekoittuneisuutta, kun eristäytyneisyyttä käytetään altistuksena[23].
Läheisen menetys ja merkittävät elämäntapahtumat
Tämän aineiston näyttö sisältää laajan rekisteripohjaisen ruotsalaistutkimuksen, jossa tarkasteltiin läheisen menetystä ”erittäin stressaavana elämäntapahtumana”. Tutkimuksessa arvioitiin, lisäsikö perheenjäsenen kuolema kohdunkaulan syövän riskiä[12]. Käyttämällä Ruotsin kansallista kohdunkaulan seulontarekisteriä (1969–2011) tehdyissä sisäkkäisissä tapaus-verrokkitutkimuksissa havaittiin menetyksen olevan ”johdonmukaisesti yhteydessä kohonneeseen riskiin” poikkeavasta sytologiasta, in situ -kohdunkaulan syövästä ja invasiivisesta kohdunkaulan syövästä[12]. Sama tutkimus raportoi, että menetys liittyi positiivisesti HPV16-infektioon, mukaan lukien korkea viruskuorma ja uusiutuvat infektiot, sekä korkean riskin HPV-infektioihin naisilla, joilla ei ollut kohdunkaulan syöpää[12].
Laajemmassa katsauksessa, joka keskittyi psykososiaalisiin tekijöihin ja rintasyöpään, seitsemän havainnointitutkimusta raportoi, että vakavat elämäntapahtumat, ahdistuneisuus, masennus, riittämätön koettu sosiaalinen tuki tai välttelevä selviytymisstrategia liittyivät merkitsevästi rintasyövän riskiin[1]. Samassa katsauksessa raportoitiin, että muiden syöpätyyppien osalta 11 tutkimusta havaitsi kohonnutta riskiä stressaavien elämäntapahtumien yhteydessä ja kaksi raportoi lisääntynyttä kuolleisuutta tai heikentynyttä hoitoon sitoutumista[1].
Persoonallisuustyypit
Jotkut havainnointikehykset ovat historiallisesti keskittyneet persoonallisuuteen liittyviin konstruktioihin, mukaan lukien selviytymistyylit. Tässä yhteenvetona esitetyssä näytössä suorimmat asiaan liittyvät elementit ovat löydökset selviytymisestä ja tukihavainnoista — esimerkiksi välttelevä selviytymisstrategia ja riittämätön koettu sosiaalinen tuki olivat psykososiaalisten tekijöiden joukossa, jotka liittyivät rintasyöpäriskiin havainnointitutkimuksissa[1]. Samaan aikaan laajempi katsaustason johtopäätös siitä, että psyykkisen stressin ja syöpäriskin väliset yhteydet ovat epäjohdonmukaisia, viittaa varovaisuuteen minkä tahansa yksittäisen ”persoonallisuustyyppiin” perustuvan selityksen suhteen syövän synnyssä[1].
Yhteenvetotaulukko
Seuraava taulukko tiivistää valikoituja ilmaantuvuuteen liittyviä määrällisiä löydöksiä toimitetuista lähteistä, korostaen että vaikutusarviot vaihtelevat altistuksen määritelmän ja syövän sijainnin mukaan.
Syövän eteneminen, metastasointi ja eloonjääminen
Lähdemateriaalin perusteella näyttö näyttää johdonmukaisemmalta etenemisen ja lopputulosten kuin syövän synnyn osalta, mikä heijastaa katsauslausuntoja siitä, että kroonisesta psyykkisestä stressistä on vahvempaa näyttöä syövän kasvussa ja metastasoinnissa verrattuna syövän kokonaisriskiin[1]. Laajat synteesit raportoivat, että stressiin liittyvät psykososiaaliset tekijät liittyvät paitsi ilmaantuvuuteen, myös huonompaan eloonjäämiseen syöpäpotilaiden keskuudessa (P < 0.001) ja korkeampaan syöpäkuolleisuuteen (P < 0.001)[11]. Mekanistiset katsaukset väittävät vastaavasti, että krooninen stressi myötävaikuttaa syövän kasvuun, metastasointiin ja hoidon vastustuskykyyn hormonaalisen epätasapainon, immuunisuppression ja kroonisen inflammaation kautta, mukaan lukien kasvaimen mikroympäristön häiriintyminen[2].
Masennus
Masennus liittyy toistuvasti huonompiin lopputuloksiin syöpäpotilailla, erityisesti kuolleisuuteen. Eräs meta-analyyttinen synteesi raportoi ”jonkinlaista tukea” masennuksen vaikutukselle syöpäpotilaiden kuolleisuuteen kertoimella OR 1.281 (CI 1.077–1.523) ja riskisuhteella HR 1.095 (CI 1.027–1.167), kun taas se ei tukenut vaikutusta etenemiseen samassa analyysissä (esim. OR 1.043; HR 1.038 lähellä nollaa olevilla luottamusväleillä)[24]. Toinen useiden tutkimusten katsaus toteaa, että masennus liittyi lisääntyneeseen syöpäkuolleisuuteen jokaisessa pääsyöpätyypissä[25], ja raportoi erityisen korkeista riskeistä keuhko- ja eturauhassyöpäpotilailla (esim. 59% korkeampi riski ja 74% korkeampi riski vastaavasti poimituissa arvioissa)[25].
Ahdistuneisuus
Ahdistuneisuus on samoin linkitetty huonompiin lopputuloksiin useissa meta-analyyttisissa ja kohorttilöydöksissä, vaikka lopputuloksen spesifisyydellä on merkitystä. Rintasyövässä meta-analyysi raportoi, että ahdistuneisuus liittyi uusiutumiseen (1.17, 95% CI 1.02–1.34) ja kokonaiskuolleisuuteen (1.13, 95% CI 1.07–1.19), mutta ei syöpäkuolleisuuteen (1.05, 95% CI 0.82–1.35)[26]. Paksusuolen/peräsuolen syövän yhteydessä yhden meta-analyysin yhdistetyt arviot raportoivat maltillisen yhdistetyn ristitulosuhteen ahdistuneisuudelle (OR 1.07, 95% CI 1.05–1.10) ja yhdistetyt riskisuhteet välillä 1.30–1.33 mallioletuksista riippuen[27]. Prospektiivisessa paksusuolen/peräsuolen syövän kohorttianalyysissä jokainen ahdistusoireiden 1 standardipoikkeaman lisäys liittyi vastaavaan 16% korkeampaan kuolleisuusriskiin (95% CI 1.05–1.29)[28].
Samaan aikaan kaikki kohortit eivät löydä ahdistuneisuuteen liittyvää itsenäistä vaikutusta syöpäkuolleisuuteen vakioinnin jälkeen. Eräässä avohoitotutkimuksessa syöpäkuolleisuutta ennustivat metastasoitunut syöpä, naissukupuoli ja Hepatiitti B -diagnoosi ennemminkin kuin ahdistuneisuusmittarit poimitussa yhteenvedossa[29]. Tämä vahvistaa tarvetta tulkita ahdistuneisuus–kuolleisuus-yhteyksiä prognostisina korrelaatioina, jotka voivat riippua kliinisistä kovariaateista, ajoituksesta ja mittauskontekstista[28, 29].
Komorbiditeetti
Kun masennus ja ahdistuneisuus esiintyvät samanaikaisesti, yhteys kuolleisuuteen voi olla vahvempi kuin kummankaan tilan osalta erikseen. Laajassa rintasyöpäpotilaiden kohorttianalyysissä masennushäiriö ja ahdistuneisuushäiriö liittyivät kumpikin lisääntyneeseen kuolleisuuteen (HR 1.26 ja HR 1.14 vastaavasti), ja niiden samanaikainen esiintyminen lisäsi kuolleisuusriskiä entisestään (HR 1.38, 95% CI 1.24–1.54)[30]. Erillinen rintasyöpäpotilaiden meta-analyysi raportoi, että masennuksen ja ahdistuneisuuden komorbiditeetti liittyi korkeampaan kokonaiskuolleisuuteen (1.34, 95% CI 1.24–1.45) ja syöpäkuolleisuuteen (1.45, 95% CI 1.11–1.90)[26].
Krooninen stressi ja uusiutuminen
Rintasyövässä uusiutumiseen keskittynyt systemaattinen katsaus totesi, että kohorttitutkimusten datapisteiden joukossa psyykkiseen stressiin liittyvät tekijät (ahdistuneisuus, masennus, vihamielisyys) olivat ”kohtalaisesti yhteydessä” uusiutumisriskiin, kun taas kumppanin menetys johti vastakkaisiin tuloksiin ja emotionaaliset/mielenterveydelliset tekijät osoittivat ristiriitaisia tuloksia[31]. Sama synteesi raportoi, että RCT-pohjainen meta-analyysi osoitti psykoterapioiden vähentävän uusiutumisriskiä (HR 0.52, 95% CI 0.33–0.84)[31]. Nämä löydökset ovat yhteensopivia sen yleisen toteamuksen kanssa, että stressitutkimus keskittyy usein etenemiseen, koska ilmaantuvuuslöydökset ovat epäjohdonmukaisia[32].
Sosiaalinen eristäytyneisyys ja ennuste
Sosiaalinen eristäytyneisyys ja yksinäisyys osoittavat suhteellisen johdonmukaisia yhteyksiä ennusteeseen ja kuolleisuuteen toimitetussa näytössä. UK Biobank -syöpäpotilailla sosiaalinen eristäytyneisyys liittyi huonompaan syöpäennusteeseen yleisesti (HR 1.21, 95% CI 1.16–1.26), ja yksinäisyys osoitti vastaavan yhteyden (HR 1.18, 95% CI 1.11–1.25)[5]. Meta-analyysi raportoi, että yksinäisyys/sosiaalinen eristäytyneisyys liittyivät lisääntyneeseen kokonaiskuolleisuuteen (HR 1.34, 95% CI 1.26–1.42) ja syöpäkuolleisuuteen (HR 1.11, 95% CI 1.02–1.21)[33]. Prospektiivisten kohorttien meta-analyyttinen näyttö raportoi myös lisääntynyttä syöpäkuolleisuutta sosiaalisen eristäytyneisyyden (yhdistetty vaikutuskoko 1.24, 95% CI 1.19–1.28) ja yksinäisyyden yhteydessä (1.09, 95% CI 1.01–1.17)[6].
Kuitenkin myös nollatuloksia on tietyissä asetelmissä, kuten rintasyöpäkohortissa, jossa sosiaalinen eristäytyneisyys ei liittynyt uusiutumiseen tai rintasyöpäkuolleisuuteen monimuuttujavakioiduissa analyyseissä, huolimatta siitä, että sosiaalisesti eristäytyneillä naisilla havaittiin korkeampi kokonais- ja muista syistä johtuva kuolleisuus[34]. Nämä ristiriitaiset löydökset ovat linjassa lausuntojen kanssa, joiden mukaan mekanismeja ymmärretään huonosti sosiaalisten suhteiden konstruktioiden ja fysiologisten prosessien käsitteellisen ja operatiivisen heterogeenisyyden vuoksi[35].
Stressiin liittyvät mielenterveyshäiriöt ja syövästä selviytyminen
Ruotsalaisilla kohdunkaulan syöpäpotilailla stressiin liittyvät mielenterveyshäiriöt ja stressaavat elämäntapahtumat (joita käytettiin psyykkisen stressin sijaismuuttujina) liittyivät huonompaan ennusteeseen. Altistuneilla potilailla oli 31% kohonnut syöpäkuolleisuusriski, ja yhteys säilyi merkitsevänä 25% riskin nousulla useiden kliinisten ominaisuuksien vakioinnin jälkeen[12]. Tämä löydös tarjoaa konkreettisen esimerkin stressiin linkitetystä altistuksesta, joka korreloi syöpäkohtaisen eloonjäämisen kanssa määritellyssä syöpäsijainnissa[12].
Tukihoito ja eloonjääminen
Interventionäyttö toimitetussa aineistossa sisältää satunnaistetun kliinisen tutkimuksen palliatiivisesta hoidosta ei-pienisoluisessa keuhkosyövässä, jossa potilaat, jotka saivat keskimäärin neljä käyntiä keskittyen elvytystoiveisiin, kivunhallintaan ja elämänlaatuun, elivät pidempään kuin ne, jotka saivat tavanomaista syöpähoitoa (mediaanieloonjääminen 11.65 vs 8.9 kuukautta; P = .02)[36]. Tämä ei eristä ”stressin vähentämistä” ainoaksi mekanismiksi, mutta se havainnollistaa, että strukturoidut psykososiaaliset/tukevat interventiot voivat korreloida eloonjäämiserojen kanssa joissakin kliinisissä konteksteissa[36].
Biologiset mekanismit
Tässä yhteenvedossa esitetty mekanistinen kirjallisuus tukee biologista uskottavuutta sille, että stressiin liittyvä kasvainbiologian modulaatio on mahdollista erityisesti etenemisen ja metastasoinnin osalta. Katsaukset kuvaavat nimenomaisesti kroonisen stressin myötävaikuttavan kasvuun, metastasointiin ja hoidon vastustuskykyyn hormonaalisen epätasapainon, immuunisuppression ja kroonisen inflammaation kautta, ja toteavat, että kasvaimen mikroympäristön häiriintyminen helpottaa pahanlaatuista etenemistä[2]. Toinen mekanistinen katsaus kehystää näytön toteamalla, että HPA-akselin ja sympaattisen hermoston jatkuva aktivaatio nostaa kortisoli- ja katekoliamiinitasoja, mikä voi heikentää immuunivalvontaa, edistää kroonista inflammaatiota ja muuttaa solujen signalointireittejä, korostaen samalla, ettei psykososiaalista stressiä ole vahvistettu suoraksi karsinogeeniksi[3].
HPA-akseli ja glukokortikoidisignalointi
Mekanistiset synteesit toteavat, että HPA-akselin ja sympaattisen järjestelmän aktivoitumisen aikana tuotetut stressihormonit voivat edistää tumorigeneesiä useiden mekanismien kautta[9]. Eräs mekanistinen synteesi väittää lisäksi, että krooninen stressi korreloi geneettisen epävakauden ja heikentyneen DNA-korjauskapasiteetin kanssa ja että stressi muuttaa geenien ilmentymistä solusyklin säädelyssä, DNA-vaurioiden korjauksessa, immuunireiteissä ja oksidatiivisen stressin homeostaasissa[10].
Lisää translationaalista näyttöä yhdistää kortisolin ja oksidatiiviset DNA-vauriomarkkerit syöpäriskiin tietyissä geneettisen riskin populaatioissa. BRCA-mutaation kantajilla korkeampien plasman kortisolipitoisuuksien raportoitiin liittyvän lisääntyneeseen syöpäriskiin naispuolisilla kantajilla ja lisääntyneeseen eturauhassyövän riskiin mieskohortissa, jolla oli korkeampi kortisoli[37]. Samassa työssä todetaan, että virtsan 8-OHdG (oksidatiivisen DNA-vaurion biomarkkeri) korreloi rinta- ja eturauhassyövän riskin kanssa, ja raportoidaan, että kortisoli edistää DNA-vaurioita normaaleissa maitorauhasen epiteelisoluissa ja viivästyttää DNA-korjausta BRCA-puutteellisessa asetelmassa[37].
Prekliininen työ yhdistää myös glukokortikoidisignaloinnin kasvaimia edistäviin myeloidiohjelmiin. Eräässä tutkimuksessa tunnistettiin CXCL1 keskeiseksi kemokiiniksi kasvaimeen liittyvissä makrofageissa, mikä helpottaa PMN-muodostusta glukokortikoidireseptorista riippuvaisella tavalla, ja todettiin, että stressiin liittyvä glukokortikoidien nousu voi tehostaa TAM/CXCL1-signalointia rekrytoimaan pernan MDSC-soluja ja edistämään PMN-muodostusta CXCR2-välitteisesti[38]. Samassa kokeellisessa kehyksessä CXCR2-poistogeenisyys tai transplantaatiokokeet heikensivät stressivälitteistä MDSC-nousua, PMN-muodostusta ja rintasyövän metastasointia[38].
Sympaattinen signalointi ja beeta-adrenergiset reitit
Mekanistinen peruste sympaattiselle ja adrenergiselle signaloinnille on tiivistetty katsauksessa, jossa todetaan, että aktivoidut adrenergiset reseptorit tehostavat proliferaatiota ja invaasiota, muuttavat kasvaimen mikroympäristön aktiivisuutta ja säätelevät syövän ja sen mikroympäristön välisiä vuorovaikutuksia edistäen kasvaimen etenemistä[39]. Ihmisen munasarjasyövän solumalleissa katekoliamiinien raportoitiin moduloivan angiogeenisiä tekijöitä, kuten VEGF:ää, koodaavien geenien ilmentymistä kasvainsolujen beeta-adrenergisten reseptoreiden kautta, vaikutusten välittyessä ensisijaisesti kasvainsolun cAMP–PKA-signaloinnin aktivoitumisen kautta beeta-2-adrenergisen reseptorin välityksellä[40].
Translationaaliset genomianalyysit ehdottavat, että stressivasteelliset ja PTSD-linkitetyt geenit monistuvat toistuvasti rintasyövässä ja ryhmittyvät yhdessä korkean riskin onkogeenisten alueiden kanssa, mikä tukee mallia, jossa krooninen stressi/PTSD ja rintasyövän aggressiivisuus risteävät jaettujen neuroendokriinisten ja GPCR-linkitettyjen molekyylireittien kautta[41]. Kuitenkin samassa genomityössä todetaan, että tämän vuorovaikutuksen taustalla olevat biologiset mekanismit ovat edelleen epäselviä, korostaen että tällaiset genomiset yhteydet eivät korvaa psyykkisen altistuksen suoraa mittaamista prospektiivisissa kohorteissa[41].
Immuunivalvonta ja immunosuppressio
Useat mekanistiset lähteet konvergoituvat immuunivalvontaan uskottavana linkkinä kroonisen stressin ja syöpäbiologian välillä. Eräs katsaus toteaa, että stressin aiheuttama immunosuppressio voi vähentää NK-solujen aktiivisuutta ja T-soluvälitteistä kasvainsuojaa, mahdollisesti helpottaen kasvaimen syntyä ja etenemistä[3]. Toinen mekanistinen synteesi toteaa, että krooninen psykiatrinen stressi vaarantaa immuunivalvonnan neuroendokriinisesti välittyvän hormonaalisen dysregulaation kautta, mikä heikentää pahanlaatuisten solujen tunnistamista ja puhdistumaa[42]. Jatkokatsaus huomauttaa, että krooninen stressi aiheuttaa muutoksia immuunijärjestelmän toiminnassa ja tulehdusvasteessa ja väittää, että pitkäaikainen tulehdus ja immuunivalvonnan heikkeneminen liittyvät tumorigeneesiin[9].
Ihmisillä tehdyt korrelatiiviset tiedot toimitetussa aineistossa yhdistävät myös psykososiaaliset muuttujat kiertäviin välittäjäaineisiin, jotka ovat merkityksellisiä immuuni- ja angiogeeniselle signaloinnille: kiertävän VEGF- ja IL-6-pitoisuuden raportoidaan korreloivan suuremman distressin kanssa ja olevan käänteisesti yhteydessä sosiaaliseen tukeen[40]. Vaikka tämä ei vahvista kausaliteettia, se on linjassa mekanististen ehdotusten kanssa, jotka yhdistävät stressiin liittyvän signaloinnin kasvaimia edistävään angiogeneesiin ja sytokiiniympäristöihin[40].
Tulehdus ja sytokiinisignalointi
Tulehdukseen liittyvät reitit toistuvat tässä tiivistetyssä mekanistisessa ja kliinisessä näytössä. Mekanistiset lähteet kuvaavat kroonisen stressin pahentavan inflammaatiota ja aiheuttavan metabolisia häiriöitä, jotka lisäävät alttiutta syövälle[43]. Toinen synteesi toteaa, että krooninen psykososiaalinen vastoinkäyminen kiihdyttää kasvaimen etenemistä ROS-indusoidun mitokondrioiden heikkenemisen, DNA-vaurioiden kertymisen ja tulehduskaskadien kautta[42]. Mahasyövän mekanistisessa kontekstissa stressivälitteistä epigeneettistä ja metabolista uudelleenohjelmoituna kuvataan Warburg-ilmiön vahvistajaksi ja yhteisvaikutukseksi Helicobacter pylori -infektion kanssa kasvaimen invaasion nopeuttamiseksi[44].
Kliininen näyttö toimitetussa aineistossa yhdistää tulehdustilan eloonjäämiseen. Metastaattisessa keuhkosyövässä arvioitu eloonjäämisaika oli 515 päivää kohortille ja 356 päivää potilaille, joilla oli kohonnut inflammaatio, jolloin kohonnut inflammaatio liittyi huonompaan eloonjäämiseen (HR 2.85, 95% CI 1.856–4.388); samassa analyysissä raportoitiin lyhyempi eloonjäämisaika, kun sekä masennus että kohonnut inflammaatio olivat läsnä[45]. Syövästä selviytyneillä erillinen analyysi viittaa siihen, että tulehdusprosessit saattavat olla sosiaaliseen tukeen tyytyväisyyden ja kuolleisuuden välisten linkkien taustalla, huomioiden että korkeampi tyytyväisyys sosiaaliseen tukeen oli yhteydessä alempiin CRP-, IL-6- ja TNF-α-tasoihin[46].
DNA-vauriot ja niiden korjaus
Jotkut mekanistiset yhteenvedot ehdottavat, että stressivälittäjäaineet voivat vaikuttaa DNA-korjaukseen. Eräs synteesi toteaa, että kortisoli- ja katekoliamiinipiikit voivat vähentää DNA-korjausgeenien, kuten BRCA1, toimintaa ja haitata genomista stabiilisuutta, yhdistäen stressifysiologian genomin ylläpitoreitteihin[10]. Tätä täydentävät kokeelliset tulokset raportoivat, että kortisoli edistää DNA-vaurioita normaaleissa maitorauhasen epiteelisoluissa ja viivästyttää DNA-korjausta BRCA-puutteellisessa asetelmassa[37].
Telomeeribiologia ja solujen senesenssi
Toimitettu näyttöpohja ei sisällä telomeerien pituuteen tai senesenssiin liittyviä määrällisiä löydöksiä, mutta katsaustason yhteenvedot huomauttavat, että näyttö psyykkisestä stressistä on vahvempaa syövän kasvun/metastasoinnin ja ”ikääntymisen” osalta, mikä on käsitteellisesti linjassa stressiin liittyvien biologisten ikääntymismekanismien kiinnostuksen kanssa[1].
Mikrobiomivälitteiset reitit
Huomionarvoinen nouseva teema toimitetussa mekanistisessa kirjallisuudessa on stressi–mikrobiomi–metastaasi-kytkentä. Paksusuolen/peräsuolen syöpäpotilailla krooninen stressi liittyi lisääntyneeseen metastasointiin ja muuttuneeseen suolistomikrobistoon, erityisesti Bifidobacterium-suvun vähenemiseen[47]. Sekä paksusuolen että rintasyövän etäpesäkemalleissa krooniselle stressille altistetut hiiret osoittivat lisääntynyttä metastasointia ja Bifidobacterium-runsasuden vähenemistä[47]. Kausaliteettia eläinmallissa tukevat löydökset, joiden mukaan itsemittaisilla (germ-free) hiirillä prometa-staattinen vaikutus katosi, kun taas ulosteen mikrobiston siirto stressiin liittyvästä mikrobistosta lisäsi metastasointia ja Bifidobacterium-täydennys vastusti prometastaattisia vaikutuksia[47].
Mekaaniset lisäyksityiskohdat yhdistävät glukokortikoidit mikrobiomimuutoksiin: glukokortikoidit nousivat stressin jälkeen, ja vatsaonteloon annettu glukokortikoidipistos vähensi Bifidobacterium-runsautta, kun taas ulosteen metabolomiikka paljasti lisääntyneen öljyhapon, jota Bifidobacterium-suvun koodaama oleaattihydrataasi voisi hajottaa; täydennys Bifidobacterium-suvulla tai oleaattihydrataasia kantavilla bakteereilla vastusti kasvaimen metastasointia mallissa[47].
Käyttäytymiseen liittyvät välittäjät
Toimitettu näyttöpohja tunnistaa käyttäytymisreitit merkittävänä ehdokasselityksenä sille, miksi psyykkiset altistukset liittyvät syöpätuloksiin, mutta se sisältää myös laajoja analyysejä, jotka viittaavat siihen, ettei käyttäytymisvälitteisyys välttämättä toimi yksinkertaisten interaktiovaikutusten kautta. Käsitteellinen synteesi yksinäisyydestä korostaa kolmea ”esitaudin reittiä” — terveyskäyttäytyminen, liiallinen stressireaktiivisuus ja riittämätön fysiologinen korjaus/ylläpito — joiden kautta yksinäisyys voisi vaikuttaa terveystuloksiin[35]. Sama työ korostaa, että yksinäisyyden fysiologiset vaikutukset voivat edetä pitkän ajan kuluessa ja että mekanismeja ymmärretään huonosti käsitteellisen ja operatiivisen spesifisyyden puutteen vuoksi[35].
Mitä tulee empiiriseen näyttöön, joka yhdistää psykososiaaliset tekijät käyttäytymisen ja syövän välisiin suhteisiin, PSY-CA-yksilötason tietoihin perustuva meta-analyysi (437,827 osallistujaa 22 kohortissa) raportoi, että 744 psykososiaalisten tekijöiden, terveyskäyttäytymisen ja syöpätulosten yhdistelmän joukossa ei ollut viitteitä interaktiosta, päätellen ettei psykososiaaliset tekijät muuttaneet terveyskäyttäytymisen ja syövän ilmaantuvuuden välistä suhdetta ja että käyttäytymisen riskiprofiilit olivat samanlaisia ihmisillä, joilla oli tai ei ollut psykososiaalista stressiä[48]. Tämä ei sulje pois käyttäytymisvälitteisyyttä absoluuttisesti, mutta se viittaa siihen, ettei psykososiaalinen altistus kyseisessä kehyksessä järjestelmällisesti muuttanut sitä, miten käyttäytyminen siirtyi syövän ilmaantuvuudeksi populaatiotasolla[48].
Sekoittuneisuuden ja samanaikaisen esiintymisen tasolla useat lähteet vahvistavat, että käyttäytymistavat voivat olla tärkeitä kovariaatteja. Masennus–syöpä-meta-analyyttinen työ nimeää nimenomaisesti tupakoinnin ja alkoholin sekoittaviksi tekijöiksi, jotka on otettava huomioon[14], ja työstressikonsortion analyysi osoittaa kattavan vakioinnin BMI:n, tupakoinnin ja alkoholin käytön osalta arvioitaessa stressi–syöpä-ilmaantuvuusyhteyksiä[15]. Kliinisissä rintasyöpäkohorteissa krooninen distressi on yhdistetty ylipainoon, mikä tarjoaa konkreettisen esimerkin psykososiaalisesta altistuksesta, joka korreloi syöpäriskin ja lopputulosten kannalta merkityksellisen käyttäytymiseen liittyvän/metabolisen tekijän kanssa[18].
Kliiniset vaikutukset ja interventiot
Tämän aineiston vahvimmin tukemat kliiniset vaikutukset ovat:
- psykososiaaliset interventiot voivat parantaa potilasraportoituja tai kognitiivisia lopputuloksia,
- jotkut strukturoidut tukihoidon interventiot ovat osoittaneet eroja eloonjäämisessä tietyissä RCT-konteksteissa, ja
- biologisten reittien modulaatio pysyy aktiivisena alueena, mutta tutkimusten biomarkkerinäyttö on ristiriitaista.
Stressispesifisten interventioiden meta-analyyttinen katsaus raportoi hyödyllisiä vaikutuksia potilaiden ”subjektiiviseen kognitioon”, mutta epävarmoja vaikutuksia toiminnanohjaukseen ja useisiin biomarkkereihin (mukaan lukien epävarmat vaikutukset TNF-α:aan ja aamukortisoliin, ei vaikutusta kortisoliin muina aikoina, eikä vaikutuksia IL-10-, IL-8-, IL-6-, IL-1- tai CRP-tasoihin), huomioiden myös ristiriitaiset löydökset ja pienten otoskokojen aiheuttaman rajoitetun tilastollisen voiman[49]. Tämä malli viittaa siihen, että psyykkiset hyödyt voidaan osoittaa luotettavammin kuin biomarkkerimuutokset nykyisissä interventiokokeissa poimitun näytön perusteella[49].
Rintasyövän uusiutumisen ehkäisyssä RCT-pohjainen meta-analyysi raportoi psykoterapioiden vähentävän uusiutumisriskiä (HR 0.52, 95% CI 0.33–0.84), huolimatta siitä, että laajempi havainnointinäyttö on ristiriitaista emotionaalisten/mielenterveydellisten tekijöiden osalta[31]. RCT-pohjaisen arvion olemassaolo tukee muokattavissa olevien psykososiaalisten tekijöiden uskottavuutta ainakin joidenkin lopputulosten osalta, vaikka mekanismi ja yleistettävyys vaativat lisäarviointia[16, 31].
Palliatiivisessa onkologisessa hoidossa satunnaistettu kliininen tutkimus ei-pienisoluisen keuhkosyövän osalta raportoi pidemmän mediaanieloonjäämisen interventioryhmässä (11.65 vs 8.9 kuukautta; P = .02), käyntien keskittyessä elämänlaatuun ja hoitotoiveisiin, mikä havainnollistaa, että strukturoitu psykososiaalinen/tukihoito saattaa liittyä eloonjäämsetuihin joissakin konteksteissa[36]. Aineisto huomauttaa myös nimenomaisesti tarpeesta lisätä satunnaistettuja interventiotutkimuksia testattaessa kausaalisia hypoteeseja sosiaalisesta tuesta ja sosiaalisista verkostoista syöpäkuolleisuudessa, mikä on linjassa yleisen teeman kanssa, jonka mukaan havainnointiyhteydet vaativat kokeellista vahvistusta aina kun mahdollista[50].
Mekanistisesti beeta-adrenerginen signalointi ja glukokortikoideihin liittyvät reitit kuvataan katsauksissa ja kokeellisissa järjestelmissä kasvaimia edistäviksi (esim. katekoliamiinien VEGF-geeniohjelmia lisäävä vaikutus beeta-adrenergisten reseptoreiden ja cAMP–PKA-signaloinnin kautta; glukokortikoidireseptorista riippuvaiset TAM/CXCL1-ohjelmat, jotka rekrytoivat MDSC-soluja), mikä tarjoaa perusteen tutkia näitä reittejä kohdentavia lisästrategioita, huomioiden samalla, ettei kliinistä näyttöä farmakologisen modulaation vaikutuskoosta ole annettu poimituissa otteissa[38, 40].
Mitä näyttö EI tue
Toistuva teema lähdemateriaaleissa on, ettei näyttö oikeuta väitettä, jonka mukaan psyykkinen tila olisi suora karsinogeeni samalla tavalla kuin vakiintuneet karsinogeeniset altistukset. Eräs mekanistinen katsaus toteaa nimenomaisesti, ettei nykyinen näyttö vahvista psykososiaalista stressiä suoraksi karsinogeeniksi, vaikka se tukee sen roolia kasvaimen kehityksen ja etenemisen biologisena ja käyttäytymiseen liittyvänä modulaattorina[3]. Katsaustason synteesi huomauttaa vastaavasti, etteivät aiemmin julkaistut katsausartikkelit osoittaneet johdonmukaista näyttöä syöpäriskin ja psyykkisen stressin välisestä yhteydestä[1].
Nämä johtopäätökset ovat suorassa ristiriidassa yleisten pseudotieteellisten tai moraalisesti latautuneiden narratiivien kanssa, kuten ”aiheutit syöpäsi ajattelemalla väärin” tai ”positiivinen asenne parantaa syövän”, koska parhaiten tuettu päätelmä toimitetussa materiaalissa on etenemisen ja lopputulosten modulointi pikemmin kuin syövän synnyn suora aiheuttaminen[1, 3]. Sama näyttöpohja korostaa myös, miksi syyllisyyteen painottuvat narratiivit ovat tieteellisesti ja kliinisesti ongelmallisia: mieliala- ja stressioireet voivat olla taudin etenemisen ja hoidon rasituksen seurauksia, mikä monimutkaistaa kausaalista tulkintaa ja tekee yksinkertaisista syyllistämismalleista kestämättömiä[4, 13].
Lopuksi, jopa siellä missä yhteyksiä on, vaikutuskoot ovat usein maltillisia ja heterogeenisia — kuten masennuksen ja ahdistuneisuuden maltilliset yhdistetyt yhteydet ilmaantuvuuteen ja kuolleisuuteen[4], tai HR-vaihteluväli 1.1–1.3 sosiaalisen eristäytyneisyyden/yksinäisyyden ja ennusteen/kuolleisuuden välillä kohorteissa ja meta-analyyseissä[5, 6] — mikä ei ole yhteensopivaa niiden väitteiden kanssa, että psyykkiset tekijät hallitsisivat syövän syitä tai että psykososiaaliset interventiot yksinään voisivat korvata näyttöön perustuvat onkologiset hoidot[4, 5].
Johtopäätökset
Syntetisoimalla toimitettua epidemiologista ja mekanistista näyttöä puolustettavissa oleva johtopäätös on, että psyykkinen tila ei todennäköisesti ole syövän suora syy yleisesti, mutta se voi myötävaikuttaa syövän etenemiseen, metastasointiin ja eloonjäämiseen neuroendokriinisten, immuuni-, inflammaatio-, mikroympäristö- ja käyttäytymisreittien kautta. Katsaustason yhteenvedot toteavat, että näyttö on epäjohdonmukaista psyykkisen stressin ja syöpäriskin osalta, mutta vahvempaa kroonisen stressin vaikutuksesta syövän kasvuun/metastasointiin ja ikääntymiseen liittyviin prosesseihin[1]. Mekanistiset katsaukset korostavat edelleen jatkuvaa HPA-akselin ja sympaattista aktivaatiota kohonneen kortisolin ja katekoliamiinien kera uskottavana reittinä heikentyneeseen immuunivalvontaan, krooniseen inflammaatioon ja muuttuneeseen signalointiin[3], samalla painottaen, ettei stressiä ole vahvistettu suoraksi karsinogeeniksi ja se on parempi nähdä modulaattorina[3].
Ihmisillä yhteyksiä on olemassa, mutta ne vaihtelevat altistuksen ja syövän sijainnin mukaan. Masennus ja ahdistuneisuus osoittavat hieman kohonnutta syövän ilmaantuvuutta (vakioitu RR 1.13) ja huonompaa kuolleisuutta syöpäpotilailla (RR 1.21 syöpäkuolleisuudelle; RR 1.24 kokonaiskuolleisuudelle potilailla) yhdistetyssä kohorttinäytössä[4]. Sosiaalinen eristäytyneisyys ja yksinäisyys osoittavat suhteellisen johdonmukaisia yhteyksiä huonompaan ennusteeseen ja korkeampaan kuolleisuuteen (esim. HR 1.21 ennusteelle; yhdistetty syöpäkuolleisuusvaikutus 1.24 sosiaaliselle eristäytyneisyydelle)[5, 6]. PTSD osoittaa pääasiassa nollatuloksia syövän kokonaisilmaantuvuuden osalta, mutta joitakin elinkohtaisia signaaleja, kuten kohonnutta munasarjasyövän riskiä (esim. HR 2.10, heikentyen kovariaattivakioinnin jälkeen)[7, 8].
Kliininen viesti ei siis ole, että ”mieli aiheuttaa syövän”, vaan että psyykkinen hyvinvointi ja sosiaalinen tuki voivat olla merkityksellisiä elämänlaadun kannalta ja saattavat vaikuttaa kliinisiin lopputuloksiin, jolloin vahvimmin tuettu rooli on etenemisen ja selviytymisen modulaattorina pikemmin kuin yleisenä syövän synnyn aiheuttajana[1, 3, 5]. Interventiot osoittavat johdonmukaisempia hyötyjä potilasraportoitujen tulosten kuin biomarkkerimuutosten osalta; jotkut RCT-kontekstit viittaavat mahdollisiin vaikutuksiin eloonjäämisessä tai uusiutumisriskin pienenemiseen, mutta pienten otosten asettamat rajoitukset ja biomarkkerien epävarmuus korostavat tarvetta vahvemmille tutkimuksille ja huolelliselle kausaaliselle päättelylle[31, 36, 49].
Tärkeimmät huomiot
- Tässä tiivistetty näyttöpohja tukee useita kalibroituja johtopäätöksiä.
- Katsaustason yhteenvedot osoittavat, ettei ole johdonmukaista näyttöä siitä, että psyykkinen stressi liittyisi syövän kokonaisriskiin, kun taas näyttö on vahvempaa kroonisesta stressistä syövän kasvussa ja metastasoinnissa[1].
- Masennus ja ahdistuneisuus osoittavat maltillisia yhdistettyjä yhteyksiä korkeampaan syövän ilmaantuvuuteen ja huonompiin kuolleisuustuloksiin syöpäpotilailla (esim. vakioitu RR 1.13 ilmaantuvuudelle; RR 1.21 syöpäkuolleisuudelle; RR 1.24 potilaiden kokonaiskuolleisuudelle)[4].
- Sosiaalinen eristäytyneisyys ja yksinäisyys osoittavat johdonmukaisia ennusteellisia yhteyksiä, mukaan lukien huonompi ennuste (HR 1.21) ja korkeampi yhdistetty syöpäkuolleisuus (vaikutuskoko 1.24 sosiaaliselle eristäytyneisyydelle)[5, 6].
- PTSD-näyttö on ristiriitaista: joissakin suurissa tutkimuksissa ei havaittu yhteyttä syövän kokonaisriskiin (SIR 1.0), kun taas elinkohtaisia signaaleja, kuten munasarjasyöpä, havaittiin (esim. HR 2.10, heikentyen vakioinnin jälkeen)[7, 8].
- Mekanistinen näyttö tukee biologista uskottavuutta pitkäaikaisen stressijärjestelmän aktivaation sekä siitä seuraavien immuuni- ja inflammaatiovaikutusten kautta, mukaan lukien heikentynyt NK/T-solu-puolustus ja krooninen inflammaatio kohonneen kortisolin/katekoliamiinien alaisena[3].
- Interventionäyttö viittaa siihen, että psykososiaaliset ohjelmat voivat parantaa subjektiivisia lopputuloksia, kun taas biomarkkerivaikutukset voivat olla epävarmoja tai olemattomia meta-analyyttisissä yhteenvedoissa; jotkut strukturoidut tuki-/palliatiiviset interventiot ovat osoittaneet eloonjäämiseroja RCT-asetelmissä[36, 49].
- Näyttö ei tue syyllisyyteen perustuvia tai deterministisiä väitteitä (esim. ”ajatusesi aiheuttivat syöpäsi”); näyttöön parhaiten nojaava kehystys on nähdä psyykkiset tekijät modulaattoreina, ei suorina karsinogeeneina, jolloin käänteinen kausaliteetti ja heterogeenisyys vaikeuttavat kausaaliväitteitä[3, 4, 13].
