Abstract
La questione se lo stato psicologico possa causare il cancro rispetto alla modulazione della biologia del cancro è stata esaminata attraverso l'epidemiologia, l'oncologia clinica e la psiconeuroimmunologia meccanicistica, con conclusioni divergenti a seconda dell'endpoint e del disegno dello studio. Le sintesi a livello di revisione sottolineano che le prove sono incoerenti per l'incidenza complessiva del cancro, mentre risultano più forti e coerenti per gli effetti sulla crescita del cancro, sulle metastasi e sui relativi percorsi biologici in condizioni di esposizione allo stress cronico[1–3]. Tra le specifiche esposizioni, la depressione e l'ansia mostrano associazioni meta-analitiche con un'incidenza di cancro modestamente superiore e con esiti di mortalità peggiori nei pazienti oncologici (ad es., RR aggiustato 1.13 per l'incidenza; RR 1.21 per la mortalità cancro-specifica; RR 1.24 per la mortalità per tutte le cause nei pazienti)[4]. L'isolamento sociale e la solitudine mostrano associazioni relativamente coerenti con una prognosi peggiore e una mortalità più elevata (ad es., HR 1.21 per la prognosi; effetto di mortalità per cancro combinato ~1.24 per l'isolamento sociale in coorti prospettiche)[5, 6]. Le prove relative al PTSD sono contrastanti: diversi studi su larga scala riportano associazioni nulle complessive, mentre alcuni segnali sito-specifici (in particolare il cancro ovarico) mostrano un rischio elevato (ad es., HR 2.10 in un'analisi di coorte)[7, 8]. Le sintesi meccanicistiche convergono su percorsi plausibili attraverso i quali i sistemi di stress cronico (asse HPA e attivazione simpatica) possono modellare l'immunosorveglianza, l'infiammazione, l'angiogenesi, il danno/riparazione del DNA e il microambiente tumorale[3, 9, 10]. La conclusione più basata sulle prove nella letteratura fornita è che lo stato psicologico non è stabilito come cancerogeno diretto, ma può agire come modulatore biologico e comportamentale della progressione e degli esiti del cancro, con dimensioni dell'effetto tipicamente modeste e dipendenti dal contesto[1, 3, 11].
Introduzione
L'idea che le emozioni e il “mondo sociale” possano influenzare il cancro è di lunga data nella medicina e nel discorso pubblico, ma i moderni trattamenti scientifici la inquadrano spesso come una questione controversa di “carcinogenesi psicogena”, ovvero se l'attivazione sostenuta della risposta allo stress possa influenzare la biologia tumorale[3]. Le revisioni contemporanee riflettono questa tensione affermando che le revisioni precedenti non mostrano prove coerenti che colleghino lo stress psicologico al rischio di cancro in generale, pur notando prove più forti per lo stress cronico nella crescita del cancro e nelle metastasi e persino nei processi di “invecchiamento”[1].
In questa revisione, “stato psicologico” è usato come termine ombrello per esposizioni che includono stress psicologico cronico, depressione, ansia, PTSD, lutto/eventi di vita maggiori e isolamento sociale o solitudine, come operazionalizzati negli studi di coorte e nelle meta-analisi[4, 5, 7, 12]. Lo “sviluppo del cancro” è separato in (1) incidenza (nuove diagnosi di cancro) e (2) progressione ed esiti, come metastasi, recidiva, sopravvivenza e mortalità, perché i modelli di evidenza differiscono tra questi endpoint[1, 11]. Le sezioni meccanicistiche si concentrano su percorsi ripetutamente invocati nelle fonti fornite — segnalazione dell'asse HPA e simpatica, immunosorveglianza e citochine infiammatorie, cambiamenti nel microambiente tumorale ed effetti sul danno/riparazione del DNA — notando dove le prove sono principalmente precliniche o narrative piuttosto che quantificate in coorti umane[3, 10].
Una nota sulla causalità e sulle sfide metodologiche
Diverse fonti avvertono esplicitamente che le associazioni tra fattori psicosociali ed esiti del cancro dovrebbero essere interpretate con cautela, poiché i risultati osservazionali sono vulnerabili alla causalità inversa e all'eterogeneità. Ad esempio, una sintesi meta-analitica rileva che la depressione e l'ansia possono avere rilevanza eziologica e prognostica, ma che “esiste una potenziale causalità inversa” e una “sostanziale eterogeneità” negli studi inclusi[4]. Un'altra revisione sottolinea analogamente che distinguere l'effetto della depressione dalla progressione del cancro è difficile perché la progressione della malattia può influenzare l'umore e alcuni sintomi del cancro/trattamento mimano la depressione[13].
Il confondimento residuo è evidenziato anche nella base delle prove, inclusi i comportamenti sanitari che covariano con la salute mentale. Una meta-analisi sulla depressione e il cancro rileva che i fattori di confondimento come il fumo di sigaretta e l'uso/abuso di alcol “dovrebbero essere considerati” in lavori futuri[14]. Al contrario, analisi prospettiche su larga scala a volte implementano aggiustamenti estesi; l'analisi dei dati dei singoli partecipanti su job strain e cancro ha corretto per età, sesso, posizione socioeconomica, BMI, fumo e assunzione di alcol, non trovando comunque alcuna associazione tra job strain e rischio complessivo di cancro (HR 0.97, 95% CI 0.90–1.04)[15].
Il bias di pubblicazione e l'eterogeneità tra gli studi sono esplicitamente menzionati nella letteratura stress-cancro. Una vasta sintesi meta-analitica su molti studi riporta associazioni tra fattori psicosociali legati allo stress e l'incidenza e la sopravvivenza al cancro, ma afferma anche che esiste “evidenza di bias di pubblicazione” e raccomanda cautela nell'interpretazione[11]. Un'altra revisione osserva che, data l'eterogeneità metodologica, i risultati possono essere “difficili da interpretare” e il caso è “difficile da escludere” in assenza di una meta-analisi[16]. Quantitativamente, una grande eterogeneità è stata documentata nelle analisi aggregate relative alla depressione (ad es., range 56–98%)[17], il che sottolinea che gli effetti stimati possono variare sostanzialmente in base alla definizione dell'esposizione, alla tempistica, al sito del cancro e alle scelte analitiche[16, 17].
Incidenza del cancro
Tra le fonti fornite, il modello centrale è che l'incidenza complessiva del cancro mostra associazioni eterogenee con le esposizioni psicologiche, mentre a volte emergono segnali sito-specifici (ad es., cancro ovarico nel PTSD; cancro al fegato/polmone in coorti con bassa resilienza allo stress; esiti del cancro cervicale a seguito di un lutto). Le sintesi a livello di revisione affermano esplicitamente che le prove per il rischio di cancro e lo stress psicologico non sono coerenti[1].
Stress cronico
Alcune sintesi epidemiologiche meta-analitiche riportano un'elevata incidenza associata a un alto stress psicologico. Una sintesi afferma che una meta-analisi statistica rivela “un'incidenza di cancro superiore del 35% tra gli individui che sperimentano un elevato stress psicologico”[10]. Un'altra vasta sintesi su molti studi riporta che i fattori psicosociali legati allo stress sono associati a una maggiore incidenza di cancro in popolazioni inizialmente sane (P = 0.005)[11].
Allo stesso tempo, le ampie prove prospettiche che utilizzano costrutti specifici di stress lavorativo possono essere nulle. In un'analisi europea dei dati dei singoli partecipanti (116,900 partecipanti), l'alto job strain non è stato associato al rischio complessivo di cancro (HR 0.97, 95% CI 0.90–1.04) dopo l'aggiustamento per molteplici fattori di confondimento, e allo stesso modo non ha mostrato alcuna associazione con i tumori del colon-retto, del polmone, della mammella o della prostata (con HR sito-specifici vicini a 1 e intervalli di confidenza che comprendono il valore nullo)[15]. Questa giustapposizione suggerisce che (1) lo “stress” non è una singola esposizione e (2) le associazioni possono differire a seconda che lo stress sia concettualizzato come avversità psicosociale cronica, eventi di vita, sintomatologia depressiva/ansiosa o job strain correlato al lavoro[15, 16].
Le prove nel lavoro osservazionale focalizzato sul cancro al seno sono contrastanti e possono riflettere modelli di sottotipo tumorale o fattori dell'ospite piuttosto che un effetto di incidenza generalizzato. In uno studio, è stato riportato che le donne stressate presentavano una “percentuale significativa di sottotipo di cancro al seno aggressivo” (HER2-amplificato) e gli autori propongono un collegamento alla “perdita di immunosorveglianza”[18]. Lo stesso dataset ha riportato che le donne con distress cronico erano significativamente in sovrappeso rispetto ai controlli, suggerendo un possibile percorso comportamentale o metabolico che può correlare sia con lo stress che con il rischio di cancro[18].
Depressione e ansia
A livello di prove di coorte aggregate, la depressione e l'ansia sono associate a un aumento modesto dell'incidenza del cancro. Una meta-analisi di coorte riporta che la depressione e l'ansia erano associate a una maggiore incidenza di cancro (RR aggiustato 1.13, 95% CI 1.06–1.19)[4]. Una revisione rapida delle revisioni conclude analogamente che esistono prove coerenti di un'associazione tra stress psicologico, depressione o ansia e incidenza del cancro nelle popolazioni generali[19].
Tuttavia, i risultati sito-specifici possono differire all'interno delle prove focalizzate sulla depressione. Una meta-analisi riporta la depressione associata al rischio complessivo di cancro (RR 1.15, 95% CI 1.09–1.22) e al cancro al fegato (RR 1.20, 95% CI 1.01–1.43) e al cancro ai polmoni (RR 1.33, 95% CI 1.04–1.72), ma non ha trovato associazioni significative per il cancro alla mammella, alla prostata o del colon-retto/colon[14]. Questi modelli di sito misti concordano con affermazioni più ampie secondo cui i risultati epidemiologici e degli studi clinici su stress e incidenza possono essere contraddittori[20].
PTSD
Il PTSD è un esempio in cui le inferenze generali e sito-specifiche divergono. In una vasta analisi basata su coorte, sono state trovate associazioni nulle tra PTSD e quasi tutti i tumori esaminati, incluso il rischio complessivo di cancro con SIR per tutti i tumori = 1.0 (95% CI 0.88–1.2)[7]. Un altro studio ha analogamente riportato nessuna associazione statisticamente significativa tra PTSD e rischio di cancro sito-specifico per i tumori del polmone, della mammella, della prostata e del colon-retto (con OR vicini a 1 e intervalli di confidenza che includono il valore nullo)[21].
Al contrario, alcuni studi sul PTSD suggeriscono un rischio elevato per il cancro ovarico. Una dichiarazione meta-analitica riporta che le donne con PTSD erano associate a un rischio di cancro ovarico più elevato rispetto ai controlli[22]. Nell'analisi del Nurses’ Health Study II, le donne con elevati sintomi di PTSD avevano un rischio circa due volte maggiore di cancro ovarico rispetto alle donne senza esposizione a traumi (HR aggiustato per l'età 2.10, 95% CI 1.12–3.95), con attenuazione dopo l'aggiustamento per la salute e i fattori di rischio del cancro ovarico (HR 1.86, 95% CI 0.98–3.51)[8]. Questo modello è coerente con la conclusione che il legame PTSD–cancro, se presente, può dipendere dal tipo di cancro e non essere uniforme tra i siti[7, 22].
Isolamento sociale e solitudine
Le prove qui riassunte sono più forti per l'isolamento/solitudine e la prognosi che per l'incidenza, ma alcuni segnali di incidenza appaiono sensibili all'aggiustamento. In un'analisi di coorte finlandese, l'isolamento sociale era associato all'incidenza totale del cancro “tranne quando aggiustato per lo stile di vita, la dieta o la scala di depressione”, indicando che l'associazione di incidenza può essere ampiamente spiegata (o mascherata) da covariate misurate in alcuni dataset[23]. Questa sensibilità all'aggiustamento è coerente con le preoccupazioni più ampie sul confondimento residuo dovuto allo stile di vita e ai sintomi depressivi quando l'isolamento viene utilizzato come esposizione[23].
Lutto ed eventi di vita maggiori
Le prove in questo dataset includono un ampio studio svedese basato su registri che esamina il lutto come un “evento di vita estremamente stressante”. Lo studio ha valutato se la perdita di un familiare a causa di morte aumentasse il rischio di cancro alla cervice[12]. Utilizzando il Registro Nazionale Svedese per lo Screening Cervicale (1969–2011), le analisi caso-controllo annidate hanno rilevato che la perdita era “costantemente associata a rischi aumentati” di citologia anormale, cancro cervicale in situ e cancro cervicale invasivo[12]. Lo stesso lavoro ha riportato che la perdita era positivamente associata all'infezione da HPV16, inclusi un'elevata carica virale e infezioni ricorrenti, e alle infezioni da HPV ad alto rischio tra le donne senza cancro alla cervice[12].
In una revisione più ampia focalizzata sui fattori psicosociali e il cancro al seno, sette studi osservazionali hanno riportato che eventi di vita gravi, ansia, depressione, percezione di supporto sociale insufficiente o coping evitante erano significativamente associati al rischio di cancro al seno[1]. La stessa revisione ha riportato che per altri tipi di cancro, 11 studi hanno osservato un aumento del rischio con eventi di vita stressanti e due hanno riportato un aumento della mortalità o una ridotta aderenza al trattamento[1].
Tipi di personalità
Alcuni quadri osservazionali si sono storicamente concentrati su costrutti legati alla personalità, inclusi gli stili di coping. All'interno delle prove qui riassunte, gli elementi correlati più diretti sono i risultati sulla percezione del coping e del supporto — ad esempio, il coping evitante e l'insufficiente supporto sociale percepito erano tra i fattori psicosociali associati al rischio di cancro al seno negli studi osservazionali[1]. Allo stesso tempo, la più ampia conclusione a livello di revisione secondo cui le associazioni tra stress psicologico e rischio di cancro sono incoerenti suggerisce cautela riguardo a qualsiasi singola spiegazione del “tipo di personalità” per l'iniziazione del cancro[1].
Tabella riassuntiva
La tabella seguente riassume i risultati quantitativi selezionati relativi all'incidenza dalle fonti fornite, sottolineando che le stime dell'effetto variano in base alla definizione dell'esposizione e al sito del cancro.
Progressione, metastasi e sopravvivenza del cancro
In tutta la letteratura fornita, le prove appaiono più coerenti per la progressione e gli esiti che per l'iniziazione, riecheggiando le affermazioni delle revisioni secondo cui esistono prove più forti per lo stress psicologico cronico nella crescita e nelle metastasi del cancro rispetto al rischio di cancro complessivo[1]. Sintesi su larga scala riportano che i fattori psicosociali legati allo stress sono associati non solo all'incidenza ma anche a una sopravvivenza peggiore tra i pazienti oncologici (P < 0.001) e a una maggiore mortalità per cancro (P < 0.001)[11]. Le revisioni meccanicistiche sostengono analogamente che lo stress cronico contribuisce alla crescita del cancro, alle metastasi e alla resistenza alla terapia attraverso lo squilibrio ormonale, la soppressione immunitaria e l'infiammazione cronica, inclusa la rottura del microambiente tumorale[2].
Depressione
La depressione è ripetutamente associata a esiti peggiori nei pazienti oncologici, in particolare alla mortalità. Una sintesi meta-analitica riporta “un certo supporto” per un effetto della depressione sulla mortalità nei pazienti oncologici, con OR 1.281 (CI 1.077–1.523) e HR 1.095 (CI 1.027–1.167), mentre non supporta un effetto sulla progressione nella stessa analisi (ad es., OR 1.043; HR 1.038 con limiti di confidenza quasi nulli)[24]. Un'altra revisione di molteplici studi afferma che la depressione era associata a un aumento della mortalità per cancro in ciascuno dei principali tipi di cancro[25], e riporta rischi particolarmente elevati nei pazienti con cancro al polmone e alla prostata (ad es., rischio superiore del 59% e del 74%, rispettivamente, nelle stime estratte)[25].
Ansia
L'ansia è similmente collegata a esiti peggiori in diversi risultati meta-analitici e di coorte, sebbene la specificità dell'esito sia importante. Nel cancro al seno, una meta-analisi ha riportato che l'ansia era associata alla recidiva (1.17, 95% CI 1.02–1.34) e alla mortalità per tutte le cause (1.13, 95% CI 1.07–1.19) ma non alla mortalità specifica per cancro (1.05, 95% CI 0.82–1.35)[26]. Nei contesti del cancro colorettale, le stime aggregate in una meta-analisi hanno riportato un odds ratio aggregato modesto per l'ansia (OR 1.07, 95% CI 1.05–1.10) e hazard ratio aggregati per l'ansia intorno a 1.30–1.33 a seconda delle ipotesi del modello[27]. In un'analisi prospettica di coorte sul cancro colorettale, ogni aumento di 1 deviazione standard nei sintomi d'ansia era associato a un rischio di mortalità superiore del 16% (95% CI 1.05–1.29)[28].
Allo stesso tempo, non tutte le coorti trovano un effetto indipendente specifico dell'ansia sulla mortalità per cancro dopo l'aggiustamento. In uno studio ambulatoriale, la mortalità per cancro era predetta dal cancro metastatico, dal genere femminile e dalla diagnosi di epatite B, piuttosto che dalle misure d'ansia nel sommario estratto[29]. Ciò rafforza la necessità di interpretare le associazioni ansia–mortalità come correlazioni prognostiche che possono dipendere da covariate cliniche, tempistica e contesto di misurazione[28, 29].
Comorbilità
Quando depressione e ansia coesistono, l'associazione con la mortalità può essere più forte rispetto a ciascuna condizione isolata. In una vasta analisi di coorte di pazienti con cancro al seno, il disturbo depressivo e il disturbo d'ansia erano ciascuno associato a un aumento della mortalità (HR 1.26 e HR 1.14, rispettivamente), e la loro co-occorrenza aumentava ulteriormente il rischio di mortalità (HR 1.38, 95% CI 1.24–1.54)[30]. Una meta-analisi separata di pazienti con cancro al seno ha riportato che la comorbilità di depressione e ansia era associata a una maggiore mortalità per tutte le cause (1.34, 95% CI 1.24–1.45) e mortalità specifica per cancro (1.45, 95% CI 1.11–1.90)[26].
Stress cronico e recidiva
Nel cancro al seno, una revisione sistematica focalizzata sulla recidiva ha rilevato che tra i dati degli studi di coorte, i fattori legati allo stress psicologico (ansia, depressione, ostilità) erano “moderatamente correlati” al rischio di recidiva, mentre la perdita del partner ha portato a risultati opposti, e i fattori di salute emotiva/mentale hanno mostrato risultati contrastanti[31]. La stessa sintesi ha riportato che una meta-analisi derivata da RCT ha indicato che le psicoterapie riducevano il rischio di recidiva (HR 0.52, 95% CI 0.33–0.84)[31]. Questi risultati sono compatibili con l'affermazione più ampia secondo cui la ricerca sullo stress si concentra spesso sulla progressione perché i risultati sull'incidenza sono incoerenti[32].
Isolamento sociale e prognosi
L'isolamento sociale e la solitudine mostrano associazioni relativamente coerenti con la prognosi e la mortalità nelle prove fornite. Nei pazienti oncologici della UK Biobank, l'isolamento sociale era associato a una prognosi peggiore del cancro in generale (HR 1.21, 95% CI 1.16–1.26), e la solitudine mostrava un'associazione simile (HR 1.18, 95% CI 1.11–1.25)[5]. Una meta-analisi ha riportato che la solitudine/isolamento sociale erano associati a un aumento della mortalità per tutte le cause (HR 1.34, 95% CI 1.26–1.42) e della mortalità specifica per cancro (HR 1.11, 95% CI 1.02–1.21)[33]. Le prove meta-analitiche di coorte prospettiche riportano anche un aumento della mortalità per cancro con l'isolamento sociale (dimensione dell'effetto aggregata 1.24, 95% CI 1.19–1.28) e con la solitudine (1.09, 95% CI 1.01–1.17)[6].
Tuttavia, vi sono anche risultati nulli in contesti specifici, come una coorte di cancro al seno dove l'isolamento sociale non era correlato alla recidiva o alla mortalità specifica per cancro al seno nelle analisi aggiustate per più variabili, nonostante mostrasse una mortalità per tutte le cause e per altre cause superiore nelle donne socialmente isolate[34]. Questi risultati contrastanti concordano con le affermazioni secondo cui i meccanismi sono poco compresi a causa dell'eterogeneità concettuale e operativa nei costrutti delle relazioni sociali e nei processi fisiologici[35].
Disturbi mentali legati allo stress e sopravvivenza al cancro
Nelle pazienti con cancro alla cervice in Svezia, i disturbi mentali legati allo stress e gli eventi di vita stressanti (usati come proxy dello stress psicologico) erano associati a una prognosi peggiore. Le pazienti esposte avevano un rischio aumentato del 31% di mortalità specifica per cancro, e l'associazione rimaneva significativa con un aumento del rischio del 25% dopo l'aggiustamento per molteplici caratteristiche cliniche[12]. Questo risultato fornisce un esempio concreto di un'esposizione legata allo stress che correla con la sopravvivenza specifica per cancro in un sito tumorale definito[12].
Cure di supporto e sopravvivenza
Le prove di intervento nel dataset fornito includono uno studio clinico randomizzato di cure palliative nel carcinoma polmonare non a piccole cellule, in cui i pazienti che ricevevano una media di quattro visite focalizzate sulle preferenze di rianimazione, sul controllo del dolore e sulla qualità della vita hanno vissuto più a lungo rispetto a quelli che ricevevano cure antitumorali standard (sopravvivenza mediana 11.65 vs 8.9 mesi; P = .02)[36]. Questo non isola la “riduzione dello stress” come unico meccanismo, ma illustra che gli interventi psicosociali/di supporto strutturati possono correlare con differenze di sopravvivenza in alcuni contesti clinici[36].
Meccanismi biologici
La letteratura meccanicistica qui riassunta supporta la plausibilità biologica per la modulazione della biologia tumorale legata allo stress, in particolare per la progressione e le metastasi. Le revisioni descrivono esplicitamente lo stress cronico come contributore alla crescita, alle metastasi e alla resistenza alla terapia attraverso lo squilibrio ormonale, la soppressione immunitaria e l'infiammazione cronica, e notano che la rottura del microambiente tumorale facilita la progressione maligna[2]. Un'altra revisione meccanicistica inquadra le prove affermando che l'attivazione persistente dell'asse HPA e del sistema nervoso simpatico eleva il cortisolo e le catecolamine, il che può compromettere l'immunosorveglianza, promuovere l'infiammazione cronica e alterare i percorsi di segnalazione cellulare, sottolineando allo stesso tempo che lo stress psicosociale non è stabilito come cancerogeno diretto[3].
Asse HPA e segnalazione dei glucocorticoidi
Le sintesi meccanicistiche affermano che gli ormoni dello stress prodotti durante l'attivazione dell'asse HPA e del sistema simpatico possono promuovere la tumorigenesi attraverso molteplici meccanismi[9]. Una sintesi meccanicistica afferma inoltre che lo stress cronico correla con l'instabilità genetica e la soppressione della capacità di riparazione del DNA e che lo stress altera l'espressione genica nel controllo del ciclo cellulare, nella riparazione del danno al DNA, nei percorsi immunitari e nell'omeostasi dello stress ossidativo[10].
Prove più traslazionali collegano il cortisolo e i marcatori di danno ossidativo del DNA al rischio di cancro in specifiche popolazioni a rischio genetico. Nei portatori di mutazioni BRCA, livelli plasmatici di cortisolo più elevati sono stati riportati come associati a un aumento del rischio di cancro nelle portatrici e a un aumento del rischio di cancro alla prostata in una coorte maschile con cortisolo più elevato[37]. Lo stesso lavoro afferma che l'8-OHdG urinario (un biomarcatore del danno ossidativo del DNA) era correlato al rischio di cancro alla mammella e alla prostata, e riporta che il cortisolo promuove il danno al DNA nelle cellule epiteliali mammarie normali e ritarda la riparazione del DNA in un contesto di deficienza di BRCA[37].
Il lavoro preclinico collega anche la segnalazione dei glucocorticoidi a programmi mieloidi che promuovono il tumore. Uno studio ha identificato CXCL1 come una chemochina cruciale nei macrofagi associati al tumore che facilita la formazione di PMN in modo dipendente dal recettore dei glucocorticoidi e ha concluso che l'elevazione dei glucocorticoidi legata allo stress può potenziare la segnalazione TAM/CXCL1 per reclutare MDSC spleniche e promuovere la formazione di PMN tramite CXCR2[38]. Nello stesso quadro sperimentale, il knockout di CXCR2 o esperimenti di trapianto hanno compromesso l'elevazione di MDSC mediata dallo stress, la formazione di PMN e le metastasi del cancro al seno[38].
Segnalazione simpatica e vie beta-adrenergiche
Il caso meccanicistico per la segnalazione simpatica e adrenergica è riassunto in una revisione che afferma che i recettori adrenergici attivati potenziano la proliferazione e l'invasione, alterano l'attività del microambiente tumorale e regolano le interazioni tra il cancro e il suo microambiente per promuovere la progressione tumorale[39]. In modelli cellulari umani di carcinoma ovarico, è stato riportato che le catecolamine modulano l'espressione di geni che codificano fattori angiogenici come il VEGF tramite i recettori beta-adrenergici sulle cellule tumorali, con effetti mediati principalmente attraverso l'attivazione della segnalazione cAMP–PKA delle cellule tumorali tramite il recettore beta-2 adrenergico[40].
Analisi genomiche traslazionali propongono che i geni sensibili allo stress e legati al PTSD siano ricorrentemente amplificati nel cancro al seno e si co-raggruppino con regioni oncogeniche ad alto rischio, supportando un modello in cui lo stress cronico/PTSD e l'aggressività del cancro al seno si intersecano attraverso percorsi molecolari neuroendocrini e legati ai GPCR condivisi[41]. Tuttavia, lo stesso lavoro genomico osserva che i meccanismi biologici alla base di questa interazione rimangono oscuri, sottolineando che tali associazioni genomiche non sostituiscono la misurazione diretta delle esposizioni psicologiche nelle coorti prospettiche[41].
Immunosorveglianza e immunosoppressione
Molteplici fonti meccanicistiche convergono sull'immunosorveglianza come legame plausibile tra lo stress cronico e la biologia del cancro. Una revisione afferma che l'immunosoppressione indotta dallo stress può ridurre l'attività delle cellule NK e la difesa tumorale mediata dalle cellule T, facilitando potenzialmente l'iniziazione e la progressione del tumore[3]. Un'altra sintesi meccanicistica afferma che lo stress psichiatrico cronico compromette l'immunosorveglianza attraverso la disregolazione ormonale mediata dal sistema neuroendocrino che impedisce il riconoscimento e la clearance delle cellule maligne[42]. Un'ulteriore revisione osserva che lo stress cronico causa cambiamenti nella funzione immunitaria e nella risposta infiammatoria e sostiene che l'infiammazione a lungo termine e il declino dell'immunosorveglianza sono implicati nella tumorigenesi[9].
I dati correlativi umani nel set fornito collegano anche variabili psicosociali a mediatori circolanti rilevanti per la segnalazione immunitaria e angiogenica: è riportato che il VEGF circolante e l'IL-6 sono correlati a un maggiore distress e inversamente correlati al supporto sociale[40]. Sebbene ciò non stabilisca la causalità, è coerente con le proposte meccanicistiche che collegano la segnalazione legata allo stress all'angiogenesi che promuove il tumore e agli ambienti citochinici[40].
Infiammazione e segnalazione delle citochine
I percorsi legati all'infiammazione ricorrono in tutte le prove meccanicistiche e cliniche qui riassunte. Le fonti meccanicistiche descrivono lo stress cronico come fattore che esacerba l'infiammazione e causa disordini metabolici che aumentano la suscettibilità al cancro[43]. Un'altra sintesi afferma che l'avversità psicosociale cronica accelera la progressione tumorale attraverso la compromissione mitocondriale indotta da ROS, l'accumulo di danni al DNA e le cascate infiammatorie[42]. In un contesto meccanicistico del cancro gastrico, la riprogrammazione epigenetica e metabolica guidata dallo stress è descritta come amplificatrice dell'effetto Warburg e sinergica con l'infezione da Helicobacter pylori nell'accelerare l'invasione tumorale[44].
Le prove cliniche nel set fornito collegano lo stato infiammatorio alla sopravvivenza. Nel cancro del polmone metastatico, la sopravvivenza stimata era di 515 giorni per la coorte e 356 giorni per i pazienti con infiammazione elevata, con l'infiammazione elevata associata a una sopravvivenza peggiore (HR 2.85, 95% CI 1.856–4.388); la stessa analisi ha riportato una sopravvivenza più breve quando erano presenti sia la depressione che un'infiammazione elevata[45]. Nei sopravvissuti al cancro, un'analisi separata suggerisce che i processi infiammatori possono sottostare ai legami tra la soddisfazione per il supporto sociale e la mortalità, notando che una maggiore soddisfazione per il supporto sociale era associata a livelli più bassi di CRP, IL-6 e TNF-α[46].
Danno e riparazione del DNA
Alcune sintesi meccanicistiche propongono che i mediatori dello stress possano influenzare la riparazione del DNA. Una sintesi afferma che i picchi di cortisolo e catecolamine possono downregolare geni di riparazione del DNA come BRCA1 e ostacolare la stabilità genomica, collegando la fisiologia dello stress ai percorsi di mantenimento genomico[10]. Complementarmente, i risultati sperimentali hanno riportato che il cortisolo promuove il danno al DNA nelle cellule epiteliali mammarie normali e ritarda la riparazione del DNA in un contesto di deficienza di BRCA[37].
Biologia dei telomeri e senescenza cellulare
Il set di prove fornito non include risultati quantitativi specifici sulla lunghezza dei telomeri o sulla senescenza, ma le sintesi a livello di revisione notano che le prove per lo stress psicologico sono più forti per la crescita/metastasi del cancro e l'“invecchiamento”, il che è concettualmente coerente con l'interesse per i meccanismi di invecchiamento biologico legati allo stress[1].
Vie mediate dal microbiota
Un tema emergente notevole nella letteratura meccanicistica fornita è l'accoppiamento stress–microbiota–metastasi. Nei pazienti con cancro colorettale, lo stress cronico è stato associato a un potenziamento delle metastasi e a un microbiota intestinale alterato, in particolare alla diminuzione di Bifidobacterium[47]. In modelli di metastasi del cancro colorettale e mammario, i topi esposti a stress cronico hanno mostrato un aumento delle metastasi con una ridotta abbondanza di Bifidobacterium[47]. La causalità all'interno del modello animale è supportata dai risultati secondo cui nei topi germ-free la promozione pro-metastatica scompariva, mentre il trapianto di microbiota fecale da microbiota legato allo stress aumentava le metastasi, e il ripristino di Bifidobacterium contrastava gli effetti pro-metastatici[47].
Ulteriori dettagli meccanicistici collegano i glucocorticoidi ai cambiamenti del microbiota: i glucocorticoidi aumentavano dopo lo stress e l'iniezione intraperitoneale di glucocorticoidi riduceva l'abbondanza di Bifidobacterium, mentre la metabolomica fecale rivelava un aumento dell'acido oleico che poteva essere degradato dall'oleato idratasi codificata da Bifidobacterium; l'integrazione con Bifidobacterium o batteri portatori di oleato idratasi contrastava le metastasi tumorali nel modello[47].
Mediatori comportamentali
La base delle prove fornita riconosce i percorsi comportamentali come una delle principali spiegazioni candidate sul motivo per cui le esposizioni psicologiche si associano agli esiti del cancro, ma include anche analisi su larga scala che suggeriscono che la mediazione comportamentale potrebbe non operare attraverso semplici effetti di interazione. Una sintesi concettuale della solitudine evidenzia tre “percorsi pre-malattia” — comportamenti sanitari, eccessiva reattività allo stress e riparazione/mantenimento fisiologico inadeguato — attraverso i quali la solitudine potrebbe influenzare gli esiti di salute[35]. La stessa linea di lavoro sottolinea che gli effetti fisiologici della solitudine possono manifestarsi in un lungo periodo di tempo e che i meccanismi sono poco compresi a causa della mancanza di specificità concettuale e operativa[35].
In termini di prove empiriche che collegano i fattori psicosociali alle relazioni comportamento–cancro, la meta-analisi dei dati dei singoli partecipanti PSY-CA (437,827 partecipanti in 22 coorti) ha riportato che in 744 combinazioni di fattori psicosociali, comportamenti sanitari ed esiti del cancro, non vi era alcuna evidenza di interazione, concludendo che i fattori psicosociali non modificavano la relazione comportamento sanitario–incidenza del cancro e che i profili di rischio comportamentale erano simili nelle persone con e senza stress psicosociale[48]. Ciò non esclude la mediazione comportamentale in termini assoluti, ma suggerisce che, in quel quadro, le esposizioni psicosociali non hanno cambiato sistematicamente il modo in cui i comportamenti si traducevano in incidenza del cancro a livello di popolazione[48].
A livello di confondimento e co-occorrenza, diverse fonti sottolineano che i comportamenti possono essere covariate importanti. Il lavoro meta-analitico depressione–cancro segnala esplicitamente il fumo e l'alcol come fattori di confondimento da considerare[14], e l'analisi del consorzio sul job strain dimostra un aggiustamento completo per BMI, fumo e assunzione di alcol quando si stimano le associazioni stress–incidenza del cancro[15]. All'interno delle coorti cliniche di cancro al seno, il distress cronico è stato associato al sovrappeso, il che fornisce un esempio concreto di un'esposizione psicosociale che correla con un fattore comportamentale/metabolico rilevante per il rischio e gli esiti del cancro[18].
Implicazioni cliniche e interventi
Le implicazioni cliniche più fortemente supportate da questo dataset sono:
- gli interventi psicosociali possono migliorare gli esiti riferiti dai pazienti o cognitivi,
- alcuni interventi di cure di supporto strutturate hanno mostrato differenze di sopravvivenza in specifici contesti di RCT, e
- la modulazione dei percorsi biologici rimane un'area attiva ma con prove contrastanti dei biomarcatori negli studi.
Una revisione meta-analitica degli interventi specifici per lo stress ha riportato effetti benefici sulla “cognizione soggettiva” dei pazienti ma impatti incerti sulla funzione esecutiva e su diversi biomarcatori (inclusi effetti incerti su TNF-α e cortisolo mattutino, nessun effetto sul cortisolo in altri momenti e nessun effetto su IL-10, IL-8, IL-6, IL-1 o CRP), notando anche risultati incoerenti e potenza limitata a causa di campioni piccoli[49]. Questo modello suggerisce che i benefici psicologici possono essere dimostrati in modo più robusto rispetto ai cambiamenti dei biomarcatori a valle negli studi di intervento esistenti all'interno delle prove estratte[49].
Nella prevenzione della recidiva del cancro al seno, una meta-analisi derivata da RCT ha riportato che le psicoterapie riducevano il rischio di recidiva (HR 0.52, 95% CI 0.33–0.84), nonostante le più ampie prove osservazionali fossero contrastanti tra i fattori di salute emotiva/mentale[31]. La presenza di una stima derivata da RCT supporta la plausibilità di contributi psicosociali modificabili ad almeno alcuni esiti, anche se il meccanismo e la generalizzabilità richiedono ulteriori valutazioni[16, 31].
Nelle cure oncologiche di supporto, uno studio clinico randomizzato di cure palliative per il carcinoma polmonare non a piccole cellule ha riportato una sopravvivenza mediana più lunga nel gruppo di intervento (11.65 vs 8.9 mesi; P = .02), con visite focalizzate sulla qualità della vita e sulle preferenze di cura, illustrando che le cure psicosociali/di supporto strutturate possono essere associate a vantaggi di sopravvivenza in alcuni contesti[36]. Il dataset nota anche esplicitamente la necessità di ulteriori studi di intervento randomizzati per testare ipotesi causali sul supporto sociale e sulle reti sociali nella mortalità per cancro, il che concorda con il tema più ampio secondo cui le associazioni osservazionali richiedono una conferma sperimentale ove possibile[50].
Meccanicisticamente, la segnalazione beta-adrenergica e i percorsi legati ai glucocorticoidi sono descritti come favorenti il tumore nelle revisioni e nei sistemi sperimentali (ad es., catecolamine che aumentano i programmi genici VEGF tramite recettori beta-adrenergici e segnalazione cAMP–PKA; programmi TAM/CXCL1 dipendenti dal recettore dei glucocorticoidi che reclutano MDSC), il che fornisce una logica per esplorare strategie aggiuntive mirate ai percorsi, pur notando che le prove sulla dimensione dell'effetto clinico per la modulazione farmacologica non sono fornite negli estratti selezionati[38, 40].
Cosa le prove NON supportano
Un tema ricorrente nelle fonti fornite è che le prove non giustificano l'affermazione che lo stato psicologico sia un cancerogeno diretto nel modo in cui lo sono le esposizioni cancerogene stabilite. Una revisione meccanicistica afferma esplicitamente che le prove attuali non stabiliscono lo stress psicosociale come un cancerogeno diretto, pur supportando il suo ruolo di modulatore biologico e comportamentale dello sviluppo e della progressione del tumore[3]. Una sintesi a livello di revisione osserva similmente che gli articoli di revisione pubblicati in precedenza non mostravano prove coerenti per un'associazione tra rischio di cancro e stress psicologico[1].
Queste conclusioni contraddicono direttamente le narrazioni pseudoscientifiche o moralmente cariche come “hai causato il tuo cancro pensando male” o “un atteggiamento positivo cura il cancro”, poiché l'inferenza meglio supportata nel materiale fornito è la modulazione della progressione e degli esiti piuttosto che la causalità diretta dell'iniziazione del cancro[1, 3]. Lo stesso corpo di prove evidenzia anche perché le narrazioni orientate al senso di colpa siano scientificamente e clinicamente problematiche: l'umore e i sintomi di stress possono essere conseguenze della progressione della malattia e del carico del trattamento, complicando l'interpretazione causale e rendendo insostenibili i semplici modelli di colpevolizzazione[4, 13].
Infine, anche laddove esistono associazioni, le dimensioni dell'effetto sono spesso modeste ed eterogenee — come le modeste associazioni aggregate della depressione e dell'ansia con l'incidenza e la mortalità[4], o l'intervallo di HR intorno a 1.1–1.3 per l'isolamento sociale/solitudine e la prognosi/mortalità nelle coorti e nelle meta-analisi[5, 6] — il che non è compatibile con le affermazioni secondo cui i fattori psicologici dominano la causalità del cancro o che gli interventi psicologici da soli possano sostituire le terapie oncologiche basate sull'evidenza[4, 5].
Conclusioni
Sintetizzando le prove epidemiologiche e meccanicistiche fornite, la conclusione più difendibile è che lo stato psicologico difficilmente rappresenta una causa diretta del cancro in generale, ma può contribuire alla progressione del cancro, alle metastasi e alla sopravvivenza attraverso percorsi neuroendocrini, immunitari, infiammatori, microambientali e comportamentali. Le sintesi a livello di revisione affermano che le prove sono incoerenti per lo stress psicologico e il rischio di cancro, eppure più forti per lo stress cronico nella crescita/metastasi del cancro e nei processi legati all'invecchiamento[1]. Le revisioni meccanicistiche sottolineano ulteriormente l'attivazione persistente dell'asse HPA e del sistema simpatico con elevato cortisolo e catecolamine come una via plausibile verso una compromissione dell'immunosorveglianza, l'infiammazione cronica e la segnalazione alterata[3], sottolineando anche che lo stress non è stabilito come cancerogeno diretto ed è meglio inquadrato come modulatore[3].
Negli esseri umani, le associazioni esistono ma variano in base all'esposizione e al sito del cancro. La depressione e l'ansia mostrano un'incidenza di cancro modestamente aumentata (RR aggiustato 1.13) e una mortalità peggiore nei pazienti oncologici (RR 1.21 per la mortalità specifica per cancro; RR 1.24 per la mortalità per tutte le cause nei pazienti) nelle prove di coorte aggregate[4]. L'isolamento sociale e la solitudine mostrano associazioni relativamente coerenti con una prognosi peggiore e una mortalità più elevata (ad es., HR 1.21 per la prognosi; effetto di mortalità per cancro aggregato 1.24 per l'isolamento sociale)[5, 6]. Il PTSD mostra risultati prevalentemente nulli per l'incidenza complessiva del cancro con alcuni segnali sito-specifici come l'elevazione del rischio di cancro ovarico (ad es., HR 2.10, con attenuazione dopo l'aggiustamento per le covariate)[7, 8].
Il messaggio clinico non è quindi che la “mente causa il cancro”, ma che il benessere psicologico e il supporto sociale possono essere importanti per la qualità della vita e possono influenzare gli esiti clinici, con il ruolo più solidamente supportato che è quello di modulatore della progressione e della sopravvivenza piuttosto che di causa universale di iniziazione[1, 3, 5]. Gli interventi mostrano benefici più coerenti per gli esiti riferiti dai pazienti rispetto ai cambiamenti dei biomarcatori, con alcuni contesti di RCT che suggeriscono potenziali impatti sulla sopravvivenza o una riduzione del rischio di recidiva, ma con limitazioni dovute a piccoli campioni e incertezza sui biomarcatori che sottolineano la necessità di studi più solidi e di un'attenta inferenza causale[31, 36, 49].
Punti chiave
- La base di prove qui riassunta supporta diverse conclusioni calibrate.
- Le sintesi a livello di revisione indicano che non vi sono prove coerenti che lo stress psicologico sia associato al rischio di cancro complessivo, mentre le prove sono più forti per lo stress cronico nella crescita e nelle metastasi del cancro[1].
- La depressione e l'ansia mostrano modeste associazioni aggregate con una maggiore incidenza di cancro e peggiori esiti di mortalità nei pazienti oncologici (ad es., RR aggiustato 1.13 per l'incidenza; RR 1.21 per la mortalità cancro-specifica; RR 1.24 per la mortalità per tutte le cause nei pazienti)[4].
- L'isolamento sociale e la solitudine mostrano associazioni prognostiche coerenti, tra cui una prognosi peggiore (HR 1.21) e una mortalità per cancro aggregata più elevata (dimensione dell'effetto 1.24 per l'isolamento sociale)[5, 6].
- Il PTSD mostra prove contrastanti, con associazioni nulle per il rischio complessivo di cancro in alcuni studi su larga scala (SIR 1.0) accanto a segnali sito-specifici come il cancro ovarico (ad es., HR 2.10, attenuato dopo l'aggiustamento)[7, 8].
- Le prove meccanicistiche supportano la plausibilità biologica tramite l'attivazione sostenuta del sistema dello stress e gli effetti immunitari e infiammatori a valle, tra cui la riduzione delle difese delle cellule NK/T e l'infiammazione cronica in presenza di elevati livelli di cortisolo/catecolamine[3].
- Le prove di intervento suggeriscono che i programmi psicosociali possono migliorare gli esiti soggettivi, mentre gli effetti sui biomarcatori possono essere incerti o nulli nelle sintesi meta-analitiche, e alcuni interventi di supporto/palliativi strutturati hanno mostrato differenze di sopravvivenza in contesti di RCT[36, 49].
- Le prove non supportano affermazioni basate sulla colpa o deterministiche (ad es., “i tuoi pensieri hanno causato il tuo cancro”); l'inquadramento più allineato alle prove vede i fattori psicologici come modulatori, non cancerogeni diretti, con la causalità inversa e l'eterogeneità che complicano le affermazioni causali[3, 4, 13].
