초록
심리적 상태가 암을 유발하는지 혹은 암 생물학을 조절하는지에 대한 의문은 역학, 임상 종양학, 그리고 기전적 정신신경면역학 분야에 걸쳐 검토되어 왔으며, 종말점과 연구 설계에 따라 서로 다른 결론이 도출되었다. 문헌 검토 수준의 요약에서는 전반적인 암 발생률에 대한 증거는 일관되지 않은 반면, 만성 스트레스 노출 하에서의 암 성장, 전이 및 관련 생물학적 경로에 미치는 영향에 대해서는 더 강력하고 일관된 증거가 존재함을 강조한다[1–3]. 특정 노출 요인별로 보면, 우울증과 불안은 메타분석 결과 모호하게 더 높은 암 발생률과 관련이 있으며 암 환자의 사망률 결과가 더 나쁜 것과 관련이 있다(예: 발생률에 대한 보정된 RR 1.13; 암 특이적 사망률에 대한 RR 1.21; 환자의 모든 원인 사망률에 대한 RR 1.24)[4]. 사회적 고립과 외로움은 예후 불량 및 더 높은 사망률과 비교적 일관된 연관성을 보여준다(예: 예후에 대한 HR 1.21; 전향적 코호트에서 사회적 고립에 대한 통합 암 사망률 효과 ~1.24)[5, 6]. PTSD 증거는 섞여 있다. 여러 대규모 연구에서 전반적으로 무관한 연관성이 보고된 반면, 일부 특정 부위 신호(특히 난소암)는 위험 증가를 보여준다(예: 한 코호트 분석에서 HR 2.10)[7, 8]. 기전적 종합은 만성 스트레스 시스템(HPA 축 및 교감신경 활성화)이 면역 감시, 염증, 혈관신생, DNA 손상/복구 및 종양 미세환경을 형성할 수 있는 타당한 경로로 수렴된다[3, 9, 10]. 제공된 문헌에서 가장 증거 기반이 탄탄한 결론은 심리적 상태가 직접적인 발암물질로 확립되지는 않았으나 암 진행 및 결과의 생물학적 및 행동적 조절자로서 작용할 수 있으며, 그 효과 크기는 대개 완만하고 맥락에 의존한다는 점이다[1, 3, 11].
서론
감정과 “사회적 세계”가 암에 영향을 미칠 수 있다는 개념은 의학 및 공중 보건 담론에서 오래되었으나, 현대 과학적 치료에서는 이를 지속적인 스트레스 반응 활성화가 종양 생물학에 영향을 미칠 수 있는지 여부라는 “심인성 암발생(psychogenic carcinogenesis)”의 논쟁적 문제로 흔히 프레임화한다[3]. 동시대의 문헌 검토들은 이전의 검토들이 심리적 스트레스와 전반적인 암 위험을 연결하는 일관된 증거를 보여주지 않는다고 밝히는 한편, 암 성장과 전이 및 심지어 “노화” 과정에서의 만성 스트레스에 대한 더 강력한 증거를 주목함으로써 이러한 긴장을 반영한다[1].
본 검토에서 “심리적 상태”는 코호트 연구 및 메타분석에서 조작화된 바와 같이 만성 심리적 스트레스, 우울증, 불안, PTSD, 사별/주요 생활 사건, 그리고 사회적 고립 또는 외로움을 포함하는 노출에 대한 포괄적 용어로 사용된다[4, 5, 7, 12]. “암 발생”은 (1) 발생률(신규 암 진단)과 (2) 전이, 재발, 생존 및 사망률과 같은 진행 및 결과로 구분되는데, 이는 이러한 종말점 전반에 걸쳐 증거 패턴이 다르기 때문이다[1, 11]. 기전 섹션은 제공된 출처에서 반복적으로 언급되는 경로들—HPA 축 및 교감신경 신호 전달, 면역 감시 및 염증성 사이토카인, 종양 미세환경 변화, 그리고 DNA 손상/복구 효과—에 초점을 맞추며, 인체 코호트에서 수치화되기보다는 주로 전임상적이거나 서술적인 증거가 있는 부분을 명시한다[3, 10].
인과성과 방법론적 과제에 대한 노트
여러 출처에서는 심리사회적 요인과 암 결과 간의 연관성이 역인과관계와 이질성에 취약하므로 관찰 연구 결과는 신중하게 해석되어야 한다고 명시적으로 경고한다. 예를 들어, 한 메타분석적 종합에서는 우울증과 불안이 병인학적 및 예후적 관련성을 가질 수 있으나 포함된 연구들에 “잠재적 역인과관계”와 “ 상당한 이질성”이 존재한다고 언급한다[4]. 또 다른 검토에서도 유사하게 우울증의 효과를 암 진행으로부터 분리하는 것이 어려운 이유가 질병 진행이 기분에 영향을 미치고 일부 암/치료 증상이 우울증을 모방하기 때문임을 강조한다[13].
정신 건강과 공변하는 건강 행동을 포함하여 잔여 교란 역시 증거 기반에서 강조된다. 우울증과 암에 대한 메타분석에서는 궐련 흡연 및 알코올 사용/남용과 같은 교란 요인이 향후 연구에서 “고려되어야 한다”고 언급한다[14]. 반대로, 대규모 전향적 분석에서는 종종 광범위한 보정을 시행한다. 직무 스트레스와 암에 대한 개인별 데이터 분석에서는 연령, 성별, 사회경제적 지위, BMI, 흡연, 알코올 섭취를 보정했음에도 불구하고 직무 스트레스와 전반적인 암 위험 간의 연관성을 찾지 못했다(HR 0.97, 95% CI 0.90–1.04)[15].
출판 편향과 연구 간 이질성은 스트레스-암 문헌에서 명시적으로 언급된다. 많은 연구에 걸친 대규모 메타분석적 종합은 스트레스 관련 심리사회적 요인과 암 발생률 및 생존율 간의 연관성을 보고하는 한편 “출판 편향의 증거”가 존재함도 명시하고 해석 시 주의를 권장한다[11]. 또 다른 검토에서는 방법론적 이질성을 고려할 때 메타분석이 없는 경우 결과가 “해석하기 어려울” 수 있고 우연을 “배제하기 어렵다”고 언급한다[16]. 정량적으로, 통합된 우울증 관련 분석에서 큰 이질성이 문서화되었으며(예: 범위 56–98%)[17], 이는 추정된 효과가 노출 정의, 시기, 암 부위, 그리고 분석적 선택에 따라 상당한 차이가 날 수 있음을 강조한다[16, 17].
암 발생률
제공된 출처 전반에서 핵심 패턴은 전반적인 암 발생률이 심리적 노출과 이질적인 연관성을 보이는 반면, 부위 특이적 신호는 때때로 나타난다는 점이다(예: PTSD에서의 난소암; 저스트레스 탄력성 코호트에서의 간암/폐암; 사별 후의 자궁경부암 결과). 검토 수준의 요약은 암 위험과 심리적 스트레스에 대한 증거가 일관되지 않음을 명시적으로 밝힌다[1].
만성 스트레스
일부 메타분석 역학 요약에서는 높은 심리적 스트레스와 관련된 상승된 발생률을 보고한다. 한 종합에서는 통계적 메타분석을 통해 “높은 심리적 스트레스를 경험하는 개인들 사이에서 35% 더 높은 암 발생률”이 드러난다고 명시한다[10]. 많은 연구를 아우르는 또 다른 대규모 종합에서는 스트레스 관련 심리사회적 요인이 초기 건강한 집단에서 더 높은 암 발생률과 연관되어 있다고 보고한다(P = 0.005)[11].
동시에, 특정 직무 스트레스 구문을 사용하는 대규모 전향적 증거는 무관할 수 있다. 유럽의 개인별 데이터 분석(116,900명의 참가자)에서, 높은 직무 스트레스는 여러 교란 변수를 보정한 후 전반적인 암 위험과 연관되지 않았으며(HR 0.97, 95% CI 0.90–1.04), 대장암, 폐암, 유방암 또는 전립선암과도 유사하게 연관성을 보이지 않았다(부위 특이적 HR은 1에 가깝고 신뢰구간은 무관함을 포함함)[15]. 이러한 병렬 배치는 (1) “스트레스”가 단일 노출이 아니며 (2) 스트레스가 만성 심리사회적 역경, 생활 사건, 우울/불안 증상, 또는 업무 관련 직무 스트레스 중 무엇으로 개념화되는지에 따라 연관성이 다를 수 있음을 시사한다[15, 16].
유방암 중심의 관찰 연구에서의 증거는 엇갈려 있으며 일반화된 발생률 효과보다는 종양 아형 또는 숙주 인자 패턴을 반영할 수 있다. 한 연구에서 스트레스를 받는 여성들은 “공격적인 유방암 아형”(HER2 증폭)의 “유의한 비율”을 가지는 것으로 보고되었으며 저자들은 “면역 감시의 상실”과의 연관성을 제안한다[18]. 동일한 데이터 세트는 만성 고통을 겪는 여성이 대조군에 비해 유의하게 과체중임을 보고하여, 스트레스와 암 위험 모두와 상관관계가 있을 수 있는 행동적 또는 대사적 경로를 시사했다[18].
우울증과 불안
통합 코호트 증거 수준에서 우울증과 불안은 모호하게 증가된 암 발생률과 연관된다. 코호트 메타분석에서는 우울증과 불안이 더 높은 암 발생률과 연관되었다고 보고한다(보정된 RR 1.13, 95% CI 1.06–1.19)[4]. 검토들에 대한 신속 검토 역시 일반 인구에서 심리적 스트레스, 우울증 또는 불안과 암 발생률 간의 연관성에 대한 일관된 증거가 존재한다고 결론짓는다[19].
그러나 부위 특이적 결과는 우울증 중심의 증거 내에서 다를 수 있다. 한 메타분석에서는 우울증이 전반적인 암 위험(RR 1.15, 95% CI 1.09–1.22) 및 간암(RR 1.20, 95% CI 1.01–1.43) 및 폐암(RR 1.33, 95% CI 1.04–1.72)과 연관되는 것으로 보고했으나, 유방암, 전립선암, 또는 대장/결장암에 대해서는 유의한 연관성을 찾지 못했다[14]. 이러한 엇갈린 부위 패턴은 스트레스와 발생률에 관한 역학 및 임상시험 결과가 상반될 수 있다는 광범위한 진술과 일치한다[20].
PTSD
PTSD는 전반적인 추론과 부위 특이적 추론이 갈라지는 한 예이다. 한 대규모 코호트 기반 분석에서, PTSD와 조사된 거의 모든 암(모든 암의 SIR = 1.0인 전반적인 암 위험 포함)(95% CI 0.88–1.2) 사이에 무관한 연관성이 발견되었다[7]. 또 다른 연구에서도 유사하게 PTSD와 폐암, 유방암, 전립선암, 대장암에 대한 부위 특이적 암 위험 간에 통계적으로 유의한 연관성이 없다고 보고했다(OR은 1에 가깝고 신뢰구간은 무관함을 포함함)[21].
대조적으로, 일부 PTSD 연구는 난소암 위험 상승을 시사한다. 메타분석적 진술에 따르면 PTSD가 있는 여성은 대조군에 비해 더 높은 난소암 위험과 연관되었다[22]. 간호사 건강 연구 II(Nurses’ Health Study II) 분석에서, 높은 PTSD 증상을 가진 여성은 트라우마 노출이 없는 여성에 비해 난소암 위험이 약 2배 더 높았으며(연령 보정 HR 2.10, 95% CI 1.12–3.95), 건강 및 난소암 위험 요인을 보정한 후에는 완화되었다(HR 1.86, 95% CI 0.98–3.51)[8]. 이 패턴은 PTSD와 암의 연관성이 만약 존재한다면 암 유형에 따라 다를 수 있으며 부위 전반에 걸쳐 균일하지 않을 수 있다는 결론과 일치한다[7, 22].
사회적 고립과 외로움
여기에 요약된 증거는 발생률보다 고립/외로움 및 예후에 대해 더 강력하지만, 일부 발생률 신호는 보정에 민감한 것으로 나타난다. 핀란드 코호트 분석에서, 사회적 고립은 “라이프스타일, 식단, 또는 우울증 척도[a]에 대해 보정된 경우를 제외하고는” 총 암 발생률과 연관되었으며, 이는 발생률 연관성이 일부 데이터 세트에서 측정된 공변량에 의해 크게 설명될(또는 마스킹될) 수 있음을 나타낸다[23]. 보정에 대한 이러한 민감성은 고립이 노출로 사용될 때 라이프스타일 및 우울 증상에 의한 잔여 교란에 대한 광범위한 우려와 일치한다[23].
사별 및 주요 생활 사건
이 데이터 세트의 증거에는 사별을 “극도로 스트레스가 많은 생활 사건”으로 조사한 대규모 등록 기반 스웨덴 연구가 포함된다. 이 연구는 사망으로 인한 가족 구성원의 상실이 자궁경부암 위험을 증가시키는지 평가했다[12]. 스웨덴 국립 자궁경부 스크리닝 등록(1969–2011)을 사용하여, 중첩 환자-대조군 분석 결과 상실은 비정상 세포진, 상피내 자궁경부암, 침윤성 자궁경부암의 “위험 증가와 지속적으로 연관됨”이 밝혀졌다[12]. 동일한 연구에서는 상실이 고바이러스 부하 및 재발성 감염을 포함한 HPV16 감염과, 자궁경부암이 없는 여성 사이의 고위험 HPV 감염과 양의 상관관계가 있다고 보고했다[12].
심리사회적 요인과 유방암에 초점을 맞춘 광범위한 검토에서, 7개의 관찰 연구는 심각한 생활 사건, 불안, 우울증, 불충분한 사회적 지지 지각, 또는 회피적 대처가 유방암 위험과 유의하게 연관되어 있다고 보고했다[1]. 동일한 검토는 다른 암 유형의 경우, 11개의 연구가 스트레스성 생활 사건에 따른 위험 증가를 관찰했으며 2개의 연구가 사망률 증가 또는 치료 순응도 감소를 보고했다고 밝혔다[1].
성격 유형
일부 관찰 연구 프레임워크는 역사적으로 대처 방식을 포함한 성격 관련 구성개념에 초점을 맞추어 왔다. 여기에 요약된 근거 내에서 가장 직접적으로 관련된 요소는 대처 및 지원 지각에 대한 연구 결과로, 예를 들어 관찰 연구에서 유방암 위험과 연관된 심리사회적 요인 중에는 회피형 대처와 불충분한 지각된 사회적 지지가 있었다[1]. 동시에 심리적 스트레스와 암 위험 간의 연관성이 일관되지 않다는 광범위한 문헌고찰 수준의 결론은 암 발병에 대한 어떠한 단일한 “성격 유형” 설명에 대해서도 신중한 접근이 필요함을 시사한다[1].
요약 표
다음 표는 제공된 출처에서 선택된 발병 관련 정량적 연구 결과를 요약한 것이며, 효과 추정치가 노출 정의와 암 발생 부위에 따라 다름을 강조한다.
암 진행, 전이 및 생존
제공된 문헌 전반에서 근거는 암 발병보다는 진행 및 예후에 대해 더 일관되게 나타나며, 전반적인 암 위험에 비해 암 성장 및 전이에 있어 만성 심리적 스트레스에 대한 더 강력한 근거가 존재한다는 문헌고찰의 진술과 맥을 같이 한다[1]. 대규모 종합 연구에 따르면 스트레스 관련 심리사회적 요인은 암 환자의 발병률뿐만 아니라 더 불량한 생존율(P < 0.001) 및 더 높은 암 사망률(P < 0.001)과도 연관되어 있다[11]. 기전적 문헌고찰에서도 유사하게 만성 스트레스가 호르몬 불균형, 면역 억제, 만성 염증을 통해 그리고 종양 미세환경의 교란을 포함하여 암 성장, 전이, 치료 저항성에 기여한다고 주장한다[2].
우울증
우울증은 암 환자, 특히 사망률에 있어서 더 불량한 예후와 반복적으로 연관된다. 한 메타분석 종합 연구는 암 환자의 사망률에 대한 우울증의 효과에 대해 “일부 지지”를 보고하며, OR 1.281(CI 1.077–1.523) 및 HR 1.095(CI 1.027–1.167)를 보인 반면 동일 분석에서 진행에 대한 효과는 지지하지 않았다(예: OR 1.043; 영에 가까운 신뢰구간을 가진 HR 1.038)[24]. 여러 연구를 다룬 또 다른 문헌고찰에서는 우울증이 주요 암 유형 각각에서 증가된 암 사망률과 연관되어 있음을 명시하고[25], 발췌된 추정치에서 폐암 및 전립선암 환자에서 특히 높아진 위험(각각 59% 더 높은 위험 및 74% 더 높은 위험)을 보고한다[25].
불안
불안 역시 여러 메타분석 및 코호트 연구 결과에서 더 불량한 예후와 유사하게 연관되어 있으나, 예후의 특이성이 중요하다. 유방암에서 한 메타분석은 불안이 재발(1.17, 95% CI 1.02–1.34) 및 모든 원인에 의한 사망률(1.13, 95% CI 1.07–1.19)과는 연관되었으나 암 특이적 사망률(1.05, 95% CI 0.82–1.35)과는 연관되지 않았다고 보고했다[26]. 대장암 맥락에서 한 메타분석의 풀이된 추정치는 불안에 대한 완만한 풀이된 오즈비(OR 1.07, 95% CI 1.05–1.10)를 보고했으며, 모델 가정에 따라 불안에 대한 풀이된 십자위험비(HR)는 약 1.30–1.33이었다[27]. 전향적 대장암 코호트 분석에서 불안 증상의 1 표준편차 표출 증가는 유사하게 16% 더 높은 사망 위험과 연관되었다(95% CI 1.05–1.29)[28].
동시에 모든 코호트가 보정 후 암 사망률에 대한 불안 특이적 독립 효과를 발견하는 것은 아니다. 한 외래 환자 연구에서 발췌된 요약 내의 불안 측정치가 아니라 전이암, 여성 성별, B형 간염 진단에 의해 암 사망률이 예측되었다[29]. 이는 불안과 사망률 간의 연관성을 임상적 공변량, 시기 및 측정 맥락에 따라 달라질 수 있는 예후적 상관관계로 해석해야 할 필요성을 강화한다[28, 29].
동반질환
우울증과 불안이 함께 발생할 때 사망률과의 연관성은 어느 한 질환만 있을 때보다 더 강할 수 있다. 유방암 환자를 대상으로 한 대규모 코호트 분석에서 우울 장애와 불안 장애는 각각 증가된 사망률과 연관되었으며(각각 HR 1.26 및 HR 1.14), 이들의 동반 발생은 사망 위험을 더욱 증가시켰다(HR 1.38, 95% CI 1.24–1.54)[30]. 유방암 환자에 대한 별도의 메타분석은 우울증과 불안의 동반질환이 더 높은 모든 원인에 의한 사망률(1.34, 95% CI 1.24–1.45) 및 암 특이적 사망률(1.45, 95% CI 1.11–1.90)과 연관되어 있다고 보고했다[26].
만성 스트레스 및 재발
유방암에서 재발 중심의 체계적 문헌고찰은 코호트 연구 데이터 포인트 중에서 심리적 스트레스 관련 요인(불안, 우울, 적대감)이 재발 위험과 “중등도의 연관성”을 보인 반면 배우자 상실은 반대 결과를 초래했고 정서적/정신 건강 요인은 상충되는 결과를 보였다고 밝혔다[31]. 동일한 종합 연구는 무작위 대조 시험(RCT) 기반 메타분석이 심리치료가 재발 위험을 감소시켰음을 나타냈다고 보고했다(HR 0.52, 95% CI 0.33–0.84)[31]. 이러한 결과들은 발병 연구 결과가 일관되지 않기 때문에 스트레스 연구가 종종 진행에 초점을 맞춘다는 광범위한 진술과 부합한다[32].
사회적 고립 및 예후
사회적 고립과 외로움은 제공된 근거에서 예후 및 사망률과 비교적 일관된 연관성을 보여준다. UK 바이오뱅크 암 환자에서 사회적 고립은 전반적인 더 불량한 암 예후와 연관되었으며(HR 1.21, 95% CI 1.16–1.26), 외로움 역시 유사한 연관성을 보였다(HR 1.18, 95% CI 1.11–1.25)[5]. 한 메타분석은 외로움/사회적 고립이 증가된 모든 원인에 의한 사망률(HR 1.34, 95% CI 1.26–1.42) 및 암 특이적 사망률(HR 1.11, 95% CI 1.02–1.21)과 연관되어 있다고 보고했다[33]. 전향적 코호트 메타분석 근거에서도 사회적 고립(풀이된 효과 크기 1.24, 95% CI 1.19–1.28) 및 외로움(1.09, 95% CI 1.01–1.17)에 따른 증가된 암 사망률이 보고된다[6].
그러나 사회적으로 고립된 여성에서 모든 원인 및 기타 원인에 의한 더 높은 사망률을 보였음에도 불구하고, 다변량 보정 분석에서 사회적 고립이 재발 또는 유방암 특이적 사망률과 관련이 없었던 유방암 코호트와 같이 특정 환경에서는 귀무 결과도 존재한다[34]. 이러한 혼재된 결과들은 사회적 관계 구성개념과 생리학적 과정에서의 개념적 및 조작적 이질성으로 인해 기전이 잘 규명되어 있지 않다는 진술들과 일치한다[35].
스트레스 관련 정신 장애 및 암 생존율
스웨덴의 자궁경부암 환자에서 스트레스 관련 정신 장애 및 스트레스성 생활 사건(심리적 스트레스의 대용 지표로 사용됨)은 더 불량한 예후와 연관되었다. 노출된 환자들은 암 특이적 사망률 위험이 31% 증가했으며, 다발성 임상 특성을 보정한 후에도 25%의 위험 상승과 함께 연관성이 유의미하게 유지되었다[12]. 이 연구 결과는 정의된 암 부위에서 암 특이적 생존율과 상관관계를 보이는 스트레스 연관 노출의 구체적인 예를 제공한다[12].
지지적 치료 및 생존율
제공된 데이터셋의 중재 근거에는 비소세포폐암에서의 완화 의료 무작위 임상시험이 포함되어 있으며, 여기서 소생 선호도, 통증 조절, 삶의 질에 초점을 맞춘 평균 4회의 방문을 받은 환자들은 표준 항암 치료를 받은 환자들보다 더 오래 생존했다(중앙값 생존 기간 11.65개월 대 8.9개월; P = .02)[36]. 이는 “스트레스 감소”를 유일한 기전으로 격리하지는 않지만, 구조화된 심리사회적/지지적 중재가 일부 임상 맥락에서 생존율 차이와 상관관계가 있을 수 있음을 보여준다[36].
생물학적 기전
여기에 요약된 기전적 문헌은 종양 생물학의 스트레스 관련 조절, 특히 진행 및 전이에 대한 생물학적 타당성을 뒷받침한다. 문헌고찰에서는 명시적으로 만성 스트레스가 호르몬 불균형, 면역 억제, 만성 염증을 통해 성장, 전이, 치료 저항성에 기여한다고 기술하고 있으며, 종양 미세환경의 교란이 악성 진행을 촉진한다고 언급한다[2]. 또 다른 기전적 문헌고찰은 HPA 축과 교감신경계의 지속적인 활성화가 코르티솔과 카테콜아민을 상승시키며, 이는 면역 감시를 손상시키고 만성 염증을 촉진하며 세포 신호전달 경로를 변화시킬 수 있음을 명시하면서도 심리사회적 스트레스가 직접적인 발암물질로 확립되지는 않았음을 강조하는 방식으로 근거를 구성한다[3].
HPA 축 및 글루코코르티코이드 신호전달
기전적 종합 연구에 따르면 HPA 축 및 교감신경계 활성화 동안 생성되는 스트레스 호르몬은 여러 기전을 통해 종양 발생을 촉진할 수 있다[9]. 기전적 종합 연구는 나아가 만성 스트레스가 유전적 불안정성 및 억제된 DNA 복구 능력과 상관관계가 있으며 스트레스가 세포 주기 조절, DNA 손상 복구, 면역 경로 및 산화 스트레스 항상성에서 유전자 발현을 변경한다고 주장한다[10].
더 많은 중개 연구 근거는 코르티솔과 산화적 DNA 손상 표지자를 특정 유전적 위험 집단의 암 위험과 연결한다. BRCA 변이 보유자의 경우, 더 높은 혈장 코르티솔 수치가 여성 보유자의 암 위험 증가 및 더 높은 코르티솔을 가진 남성 코호트에서의 전립선암 위험 증가와 연관되어 있다고 보고되었다[37]. 동일한 연구는 소변 8-OHdG(산화적 DNA 손상의 바이오마커)가 유방암 및 전립선암 위험과 상관관계가 있음을 명시하고, 코르티솔이 정상 유선 상피세포에서 DNA 손상을 촉진하고 BRCA 결핍 환경에서 DNA 복구를 지연시킨다고 보고한다[37].
전임상 연구 역시 글루코코르티코이드 신호전달을 종양 촉진 골수성 프로그램과 연결한다. 한 연구는 CXCL1을 글루코코르티코이드 수용체 의존적 방식으로 PMN 형성을 촉진하는 종양 연관 대식세포의 핵심 케모카인으로 규명했으며, 스트레스 관련 글루코코르티코이드 상승이 TAM/CXCL1 신호전달을 강화하여 비장 MDSC를 모집하고 CXCR2를 통해 PMN 형성을 촉진할 수 있다고 결론지었다[38]. 동일한 실험적 프레임워크에서 CXCR2 넉아웃 또는 이식 실험은 스트레스 매개 MDSC 상승, PMN 형성, 유방암 전이를 손상시켰다[38].
교감신경 신호전달 및 베타-아드레날린 경로
교감신경 및 아드레날린 신호전달에 대한 기전적 근거는 활성화된 아드레날린 수용체가 증식과 침윤을 강화하고, 종양 미세환경 활성을 변경하며, 암과 그 미세환경 간의 상호작용을 조절하여 종양 진행을 촉진한다고 명시하는 문헌고찰에 요약되어 있다[39]. 인간 난소암세포 모델에서 카테콜아민은 주로 베타-2 아드레날린 수용체를 통한 종양세포 cAMP-PKA 신호전달의 활성화를 통해 매개되는 효과와 함께 종양세포상의 베타-아드레날린 수용체를 통해 VEGF와 같은 혈관신생 인자를 암호화하는 유전자의 발현을 조절하는 것으로 보고되었다[40].
중개 유전체 분석에 따르면 스트레스 반응성 및 PTSD 연관 유전자는 유방암에서 반복적으로 증폭되며 고위험 발암성 영역과 공동 군집을 형성하여, 만성 스트레스/PTSD와 유방암의 공격성이 공유된 신경내분비 및 GPCR 연관 분자 경로를 통해 교차하는 모델을 뒷받침한다[41]. 그러나 동일한 유전체 연구는 이 상호작용의 기저에 있는 생물학적 기전이 여전히 불분명하다는 점에 주목하며, 이러한 유전체적 연관성이 전향적 코호트에서 심리적 노출의 직접적인 측정을 대체하지 못함을 강조한다[41].
면역 감시 및 면역 억제
여러 기전적 출처들은 면역 감시를 만성 스트레스와 암 생물학 사이의 타당한 연결 고리로 지목하며 수렴하고 있습니다. 한 문헌 고찰에 따르면 스트레스로 인한 면역억제는 NK 세포 활성과 T 세포 매개 종양 방어력을 감소시켜 종양의 발생과 진행을 촉진할 수 있습니다[3]. 또 다른 기전적 종합 연구에서는 만성적 정신사회적 스트레스가 악성 세포의 인식 및 제거를 손상시키는 신경내분비 매개 호르몬 조절 장애를 통해 면역 감시를 저해한다고 명시합니다[42]. 추가적인 문헌 고찰에서는 만성 스트레스가 면역 기능과 염증 반응의 변화를 야기하며, 장기적인 염증과 면역 감시 저하가 종양 발생에 관여한다고 주장합니다[9].
제공된 세트의 인간 상관관계 데이터 역시 심리사회적 변수들을 면역 및 혈관신생 신호전달과 관련된 순환 매개체들과 연결하고 있습니다. 순환 혈중 VEGF와 IL-6는 더 큰 고통과 상관관계가 있으며 사회적 지지와는 역의 상관관계가 있는 것으로 보고됩니다[40]. 이는 인과관계를 확립하지는 못하지만, 스트레스 관련 신호전달을 종양 촉진성 혈관신생 및 사이토카인 환경과 연결하는 기전적 가설과 일치합니다[40].
염증 및 사이토카인 신호전달
염증 관련 경로는 여기서 요약된 기전적 및 임상적 증거 전반에 걸쳐 반복적으로 나타납니다. 기전적 출처들은 만성 스트레스가 염증을 악화시키고 암에 대한 감수성을 높이는 대사 장애를 유발한다고 설명합니다[43]. 또 다른 종합 연구에서는 만성적 심리사회적 역경이 ROS 유도성 미토콘드리아 손상, DNA 손상 축적, 염증성 캐스케이드를 통해 종양 진행을 가속화한다고 명시합니다[42]. 위암의 기전적 맥락에서, 스트레스에 기인한 후성유전학적 및 대사적 재프로그래밍은 바르부르크 효과를 증폭시키고 헬리코박터 파일로리 감염과 상호작용하여 종양 침앙을 가속화하는 것으로 기술됩니다[44].
제공된 세트의 임상적 증거는 염증 상태를 생존율과 연결합니다. 전이성 폐암에서 추정 생존기간은 전체 코호트의 경우 515일, 염증 수치가 상승한 환자의 경우 356일이었으며, 염증 수치 상승은 더 불리한 생존율과 연관되었습니다(HR 2.85, 95% CI 1.856–4.388); 동일한 분석에서는 우울증과 상승된 염증이 모두 존재할 때 생존기간이 더 짧았다고 보고했습니다[45]. 암 생존자를 대상으로 한 별도의 분석은 염증 과정이 사회적 지지 만족도와 사망률 사이의 연관성을 뒷받침할 수 있음을 시사하며, 더 높은 사회적 지지 만족도가 더 낮은 CRP, IL-6 및 TNF-α 수치와 연관되어 있음을 주목합니다[46].
DNA 손상 및 복구
일부 기전적 요약에서는 스트레스 매개체가 DNA 복구에 영향을 미칠 수 있다고 제안합니다. 한 종합 연구에서는 코르티솔과 카테콜아민의 급증이 BRCA1과 같은 DNA 복구 유전자를 하향 조절하고 유전체 안정성을 저해할 수 있으며, 이를 통해 스트레스 생리와 유전체 유지 경로를 연결한다고 명시합니다[10]. 이를 보완하여, 실험 결과에서는 코르티솔이 정상 유선 상피세포에서 DNA 손상을 촉진하고 BRCA 결핍 환경에서 DNA 복구를 지연시킨다고 보고했습니다[37].
텔로미어 생물학 및 세포 노화
제공된 증거 세트에는 텔로미어 길이 또는 노화 특이적 정량적 결과가 포함되어 있지 않으나, 문헌 고찰 수준의 요약에서는 심리적 스트레스에 대한 증거가 암 성장/전이 및 “노화”에 대해 더 강력하다고 언급하고 있으며, 이는 스트레스 관련 생물학적 노화 기전에 대한 관심과 개념적으로 일치합니다[1].
마이크로바이옴 매개 경로
제공된 기전적 문헌에서 주목할 만하게 대두되는 주제는 스트레스-마이크로바이옴-전이 커플링입니다. 대장암 환자에서 만성 스트레스는 전이 촉진 및 장내 미생물총의 변화, 특히 Bifidobacterium의 감소와 연관되었습니다[47]. 대장암 및 유방암 전이 모델 모두에서 만성 스트레스에 노출된 쥐는 Bifidobacterium 풍부도가 감소한 상태로 전이 촉진을 나타냈습니다[47]. 동물 모델 내의 인과관계는 무균 쥐에서 전이 촉진 효과가 사라진 반면 스트레스 관련 미생물총로부터의 분변 미생물총 이식은 전이를 증가시켰고, Bifidobacterium 보충은 전이 촉진 효과를 상쇄했다는 결과에 의해 뒷받침됩니다[47].
추가적인 기전적 세부사항은 글루코코르티코이드와 마이크로바이옴 변화를 연결합니다: 스트레스 후 글루코코르티코이드가 증가하였고 복강 내 글루코코르티코이드 주사는 Bifidobacterium 풍부도를 감소시켰으며, 분변 대사체학에서는 Bifidobacterium이 인코딩하는 올레산 수화효소(oleate hydratase)에 의해 분해될 수 있는 올레산의 증가가 밝혀졌습니다. 모델에서 Bifidobacterium 또는 올레산 수화효소를 지닌 박테리아의 보충은 종양 전이에 대응했습니다[47].
행동적 매개체
제공된 증거 기반은 심리적 노출이 암 결과와 연관되는 이유에 대한 주요 후보 설명으로서 행동적 경로를 인정하지만, 행동적 매개 작용이 단순 상호작용 효과를 통해 작동하지 않을 수 있음을 시사하는 대규모 분석들도 포함하고 있습니다. 외로움에 대한 개념적 종합은 외로움이 건강 결과에 영향을 미칠 수 있는 세 가지 “질병 전 단계 경로(predisease pathways)”—건강 행동, 과도한 스트레스 반응성, 그리고 부적절한 생리적 복구/유지—를 강조합니다[35]. 동일한 연구 계통은 외로움의 생리적 효과가 장기간에 걸쳐 전개될 수 있으며 개념적 및 조작적 특이성 부족으로 인해 기전이 잘 규명되지 않았음을 강조합니다[35].
심리사회적 요인과 행동-암 관계를 연관시키는 실증적 증거와 관련하여, PSY-CA 개별 참가자 데이터 메타분석(22개 코호트의 437,827명 참가자)은 744개의 심리사회적 요인, 건강 행동, 암 결과 조합 전반에 걸쳐 상호작용의 증거가 없음을 보고하였으며, 심리사회적 요인이 건강 행동과 암 발병률 간의 관계를 조절하지 않았고 심리사회적 스트레스가 있는 사람과 없는 사람 간의 행동 위험 프로파일이 유사하다고 결론지었습니다[48]. 이는 절대적인 의미에서 행동적 매개를 배제하지는 않지만, 해당 프레임워크 내에서 심리사회적 노출이 인구 수준에서 행동이 암 발병률로 전환되는 방식을 체계적으로 변화시키지 않았음을 시사합니다[48].
교란 및 동시 발생의 수준에서, 여러 출처들은 행동이 중요한 공변량이 될 수 있음을 거듭 강조합니다. 우울증-암 메타분석 연구는 흡연과 알코올을 고려해야 할 교란 변수로 명시적으로 지목하며[14], 직무 스트레스 컨소시엄 분석은 스트레스-암 발병률 연관성을 추정할 때 BMI, 흡연, 알코올 섭취에 대한 포괄적인 보정을 보여줍니다[15]. 임상적 유방암 코호트 내에서, 만성 스트레스는 과체중과 연관되어 있으며, 이는 암 위험 및 결과와 관련된 행동적/대사적 요인과 상관관계를 보이는 심리사회적 노출의 구체적인 예를 제공합니다[18].
임상적 시사점 및 중재
이 데이터셋에 의해 가장 강력하게 뒷받침되는 임상적 시사점은 다음과 같습니다:
- 심리사회적 중재가 환자 보고 결과 또는 인지적 결과를 개선할 수 있다는 점,
- 일부 구조화된 지지적 돌봄 중재가 특정 무작위 대조 임상시험(RCT) 맥락에서 생존율 차이를 보여주었다는 점, 그리고
- 생물학적 경로 조절은 여전히 활발한 분야이나 임상시험에서 바이오마커 증거는 혼재되어 있다는 점입니다.
스트레스 특이적 중재에 대한 메타분석적 고찰은 환자의 “주관적 인지”에 대한 유익한 효과를 보고한 반면, 실행 기능 및 여러 바이오마커(TNF-α 및 아침 코르티솔에 대한 불확실한 효과 포함, 다른 시간대의 코르티솔에는 영향 없음, IL-10, IL-8, IL-6, IL-1 또는 CRP에 영향 없음)에 대해서는 불확실한 영향을 보고하였으며, 동시에 소규모 표본으로 인해 일관되지 않은 결과와 제한된 통계적 검정력을 언급했습니다[49]. 이러한 양상은 추출된 증거 내의 기존 중재 임상시험에서 심리적 이점이 하류 바이오마커의 변화보다 더 견고하게 입증될 수 있음을 시사합니다[49].
유방암 재발 예방에 있어, RCT 기반 메타분석은 보다 광범위한 관찰 증거가 감정적/정신 건강 요인 전반에 걸쳐 혼재되어 있음에도 불구하고 정신요법이 재발 위험을 감소시켰다고 보고했습니다(HR 0.52, 95% CI 0.33–0.84)[31]. RCT 기반 추정치의 존재는 기전과 일반화 가능성에 대한 추가 평가가 필요하다 할지라도, 적어도 일부 결과에 대한 수정 가능한 심리사회적 기여의 타당성을 뒷받침합니다[16, 31].
지지적 종양학 돌봄에서, 비소세포폐암에 대한 완화 의료 무작위 임상시험은 삶의 질과 돌봄 선호도에 초점을 맞춘 방문과 함께 중재 군에서 더 긴 중앙 생존기간을 보고하였으며(11.65개월 대 8.9개월; P = .02), 이는 구조화된 심리사회적/지지적 돌봄이 일부 맥락에서 생존 우위와 연관될 수 있음을 보여줍니다[36]. 또한 이 데이터셋은 암 사망률에서 사회적 지지와 사회적 네트워크에 관한 인과적 가설을 검정하기 위한 추가적인 무작위 중재 연구의 필요성을 명시적으로 언급하고 있으며, 이는 관찰적 연관성이 가능할 경우 실험적 확증을 요구한다는 더 광범위한 주제와 부합합니다[50].
기전적으로, 베타-아드레날린성 신호전달 및 글루코코르티코이드 관련 경로는 문헌 고찰 및 실험 시스템에서 종양 촉진성인 것으로 기술되며(예: 베타-아드레날린성 수용체 및 cAMP-PKA 신호전달을 통해 VEGF 유전자 프로그램을 증가시키는 카테콜아민; MDSC를 모집하는 글루코코르티코이드 수용체 의존성 TAM/CXCL1 프로그램), 이는 추출된 발췌문에서 약리학적 조절에 대한 임상적 효과 크기 증거는 제공되지 않는다고 언급하면서도 경로 표적 부차 전략을 탐색할 이론적 근거를 제공합니다[38, 40].
증거가 뒷받침하지 않는 내용
제공된 출처들에서 반복되는 주제는 기존의 발암성 노출 방식처럼 심리적 상태가 직접적인 발암물질이라는 주장을 증거가 정당화하지 않는다는 점입니다. 한 기전적 문헌 고찰은 종양 발생 및 진행의 생물학적 및 행동적 조절기로서의 역할을 지지하면서도, 현재의 증거가 심리사회적 스트레스를 직접적인 발암물질로 확립하지는 않는다고 명시적으로 밝히고 있습니다[3]. 문헌 고찰 수준의 종합 연구 역시 이전에 출판된 고찰 논문들이 암 위험과 심리적 스트레스 간의 연관성에 대한 일관된 증거를 보여주지 못했다고 유사하게 언급합니다[1].
이러한 결론들은 “네가 생각을 잘못해서 암에 걸린 것이다” 또는 “긍정적인 태도가 암을 치유한다”와 같은 흔한 유사과학적 또는 도덕적 부담이 실린 서사와 직접적으로 모순됩니다. 왜냐하면 제공된 자료에서 가장 잘 뒷받침되는 추론은 암 발생의 직접적인 인과관계라기보다는 진행 및 결과의 조절이기 때문입니다[1, 3]. 동일한 증거 본문은 또한 죄책감 중심의 서사가 과학적 및 임상적으로 문제가 되는 이유를 강조합니다: 기분 및 스트레스 증상은 질병 진행과 치료 부담의 결과일 수 있으며, 이로 인해 인과적 해석이 복잡해지고 단순한 비난 모델이 유지될 수 없게 됩니다[4, 13].
마지막으로, 연관성이 존재하는 경우조차도 효과 크기는 종종 완만하고 이질적입니다—우울증 및 불안과 발병률 및 사망률의 완만한 풀링된 연관성[4], 또는 코호트 및 메타분석에서의 사회적 고립/외로움과 예후/사망률에 대한 1.1–1.3 부근의 HR 범위[5, 6]와 같이 말입니다—이는 심리적 요인이 암 인과관계를 지배하거나 심리적 중재 단독으로 증거 기반의 종양학적 치료를 대체할 수 있다는 주장과 양립할 수 없습니다[4, 5].
결론
제공된 역학적 및 기전적 근거를 종합할 때, 가장 타당한 결론은 심리적 상태가 일반적으로 암의 직접적인 원인일 가능성은 낮지만, 신경내과적, 면역학적, 염증성, 미세환경적 및 행동적 경로를 통해 암의 진행, 전이 및 생존에 기여할 수 있다는 것입니다. 문헌고찰 수준의 요약에 따르면 심리적 스트레스와 암 위험 간의 근거는 일관되지 않지만, 암 성장/전이 및 노화 관련 과정에 있어서는 만성 스트레스에 대한 근거가 더 강력합니다[1]. 기전적 고찰은 지속적인 HPA 축 및 교감신경 활성화와 함께 코르티솔 및 카테콜아민의 상승이 면역 감시 손상, 만성 염증 및 변형된 신호전달로 이어지는 타당한 경로임을 더욱 강조하며[3], 동시에 스트레스가 직접적인 발암 물질로 규정된 것은 아니며 조절 인자로 프레이밍하는 것이 더 적절함을 강조합니다[3].
인간에 있어서 연관성은 존재하나 노출 및 암 발생 부위에 따라 다릅니다. 통합 코호트 근거에 따르면 우울증과 불안은 완만하게 증가한 암 발생률(보정된 RR 1.13)과 암 환자의 더 나쁜 사망률(암 특이 사망률의 경우 RR 1.21; 환자의 모든 원인 사망률의 경우 RR 1.24)을 보입니다[4]. 사회적 고립과 외로움은 더 불리한 예후 및 더 높은 사망률과 비교적 일관된 연관성을 보입니다(예: 예후의 경우 HR 1.21; 사회적 고립에 대한 통합 암 사망률 효과 1.24)[5, 6]. PTSD는 전반적인 암 발생률에 대해 주로 유의하지 않은 결과를 보이며, 난소암 위험 증가와 같은 일부 부위별 신호가 동반됩니다(예: HR 2.10, 공변인 보정 후 완화됨)[7, 8].
따라서 임상적 메시지는 “마음이 암을 유발한다”는 것이 아니라, 심리적 안녕과 사회적 지지가 삶의 질에 중요할 수 있으며 임상적 결과에 영향을 미칠 수 있다는 점입니다. 가장 강력하게 뒷받침되는 역할은 보편적인 발암 개시 원인이 아니라 진행 및 생존의 조절자로서의 역할입니다[1, 3, 5]. 중재는 바이오마커 변화보다 환자 보고 결과에 대해 더 일관된 이점을 보여주며, 일부 무작위 대조 임상시험(RCT) 맥락에서는 잠재적인 생존 영향 또는 재발 위험 감소를 시사하지만, 소규모 표본 한계와 바이오마커 불확실성으로 인해 더 강력한 임상시험과 신중한 인과관계 추론의 필요성이 강조됩니다[31, 36, 49].
주요 시사점
- 여기서 요약된 근거 기반은 몇 가지 보정된 결론을 뒷받침합니다.
- 문헌고찰 수준의 요약은 심리적 스트레스가 전체 암 위험과 연관되어 있다는 일관된 근거가 없음을 나타내는 반면, 암 성장 및 전이에 있어서는 만성 스트레스에 대한 근거가 더 강력합니다[1].
- 우울증과 불안은 더 높은 암 발생률 및 암 환자의 더 나쁜 사망률 결과와 완만한 통합 연관성을 보입니다(예: 발생률에 대한 보정된 RR 1.13; 암 특이 사망률에 대한 RR 1.21; 환자의 모든 원인 사망률에 대한 RR 1.24)[4].
- 사회적 고립과 외로움은 더 불리한 예후(HR 1.21) 및 더 높은 통합 암 사망률(사회적 고립에 대한 효과 크기 1.24)을 포함하여 일관된 예후 연관성을 보입니다[5, 6].
- PTSD는 엇갈린 근거를 보이며, 일부 대규모 연구에서는 전체 암 위험에 대해 유의하지 않은 연관성(SIR 1.0)을 보이는 동시에 난소암과 같은 부위별 신호가 동반됩니다(예: HR 2.10, 보정 후 완화됨)[7, 8].
- 기전적 근거는 지속적인 스트레스 시스템 활성화 및 하류의 면역 및 염증성 효과(코르티솔/카테콜아민 상승 하에서의 NK/T 세포 방어력 저하 및 만성 염증 포함)를 통해 생물학적 타당성을 뒷받침합니다[3].
- 중재 근거는 심리사회적 프로그램이 주관적 결과를 개선할 수 있음을 시사하는 반면, 바이오마커 효과는 메타분석 요약에서 불확실하거나 유의하지 않을 수 있으며, 일부 구조화된 지지적/완화적 중재는 RCT 환경에서 생존 차이를 보여주었습니다[36, 49].
- 해당 근거는 죄책감 기반 또는 결정론적 주장(예: “당신의 생각이 암을 유발했다”)을 뒷받침하지 않으며; 근거에 가장 부합하는 프레이밍은 심리적 요인을 직접적인 발암 물질이 아닌 조절자로 보는 것이며, 역인과관계와 이질성이 인과적 주장을 복잡하게 만듭니다[3, 4, 13].
