Περίληψη
Το ερώτημα εάν η ψυχολογική κατάσταση μπορεί να προκαλέσει καρκίνο σε σύγκριση με το αν ρυθμίζει τη βιολογία του καρκίνου έχει εξεταστεί στην επιδημιολογία, την κλινική ογκολογία και τη μηχανιστική ψυχονευροανοσολογία, με διαφορετικά συμπεράσματα ανάλογα με το τελικό σημείο και τον σχεδιασμό της μελέτης. Οι περιλήψεις επιπέδου ανασκόπησης τονίζουν ότι τα στοιχεία είναι ασυνεπή για τη συνολική επίπτωση του καρκίνου, ενώ είναι ισχυρότερα και πιο συνεκτικά για τις επιδράσεις στην ανάπτυξη του καρκίνου, τη μετάσταση και τα σχετικά βιολογικά μονοπάτια υπό την έκθεση σε χρόνια στρες[1–3]. Σε διάφορες ειδικές εκθέσεις, η κατάθλιψη και το άγχος δείχνουν μετα-αναλυτικές συσχετίσεις με μέτρια υψηλότερη επίπτωση καρκίνου και με χειρότερα αποτελέσματα θνησιμότητας σε ασθενείς με καρκίνο (π.χ., προσαρμοσμένο RR 1,13 για την επίπτωση· RR 1,21 για τη θνησιμότητα ειδικά για τον καρκίνο· RR 1,24 για τη θνησιμότητα από κάθε αιτία σε ασθενείς)[4]. Η κοινωνική απομόνωση και η μοναξιά δείχνουν σχετικά συνεπείς συσχετίσεις με φτωχότερη πρόγνωση και υψηλότερη θνησιμότητα (π.χ., HR 1,21 για την πρόγνωση· συνδυασμένη επίδραση θνησιμότητας καρκίνου ~1,24 για την κοινωνική απομόνωση σε προοπτικές κοόρτες)[5, 6]. Τα στοιχεία για τη διαταραχή μετατραυματικού στρες (PTSD) είναι μεικτά: αρκετές μεγάλες μελέτες αναφέρουν μηδενικές συσχετίσεις συνολικά, ενώ ορισμένα σήματα συγκεκριμένων θέσεων (ιδίως ο καρκίνος των ωοθηκών) δείχνουν αυξημένο κίνδυνο (π.χ., HR 2,10 σε μία ανάλυση κοόρτης)[7, 8]. Οι μηχανιστικές συνθέσεις συγκλίνουν σε εύλογα μονοπάτια μέσω των οποίων τα συστήματα χρόνιου στρες (άξονας HPA και συμπαθητική ενεργοποίηση) μπορούν να διαμορφώσουν την ανοσολογική επιτήρηση, τη φλεγμονή, την αγγειογένεση, τη βλάβη/επιδιόρθωση του DNA και το μικροπεριβάλλον του όγκου[3, 9, 10]. Το πιο τεκμηριωμένο βασικό συμπέρασμα στη διαθέσιμη βιβλιογραφία είναι ότι η ψυχολογική κατάσταση δεν έχει καθιερωθεί ως άμεσο καρκινογόνος, αλλά μπορεί να λειτουργήσει ως βιολογικός και συμπεριφορικός ρυθμιστής της εξέλιξης και των εκβάσεων του καρκίνου, με τα μεγέθη των επιδράσεων να είναι τυπικά μέτρια και εξαρτώμενα από το πλαίσιο[1, 3, 11].
Εισαγωγή
Η ιδέα ότι τα συναισθήματα και ο «κοινωνικός κόσμος» μπορεί να επηρεάζουν τον καρκίνο είναι μακροχρόνια στην ιατρική και τον δημόσιο λόγο, αλλά οι σύγχρονες επιστημονικές προσεγγίσεις συχνά την πλαισιώνουν ως ένα αμφιλεγόμενο ζήτημα «ψυχογενούς καρκινογένεσης», δηλαδή του κατά πόσον η παρατεταμένη ενεργοποίηση της απόκρισης στο στρες μπορεί να επηρεάσει τη βιολογία του όγκου[3]. Οι σύγχρονες ανασκοπήσεις αντικατοπτρίζουν αυτή την ένταση δηλώνοντας ότι οι προηγούμενες ανασκοπήσεις δεν δείχνουν συνεπή στοιχεία που να συνδέουν το ψυχολογικό στρες με τον κίνδυνο καρκίνου συνολικά, σημειώνοντας παράλληλα ισχυρότερα στοιχεία για το χρονικό στρες στην ανάπτυξη και τη μετάσταση του καρκίνου, καθώς και σε διεργασίες «γύρανσης»[1].
Σε αυτή την ανασκόπηση, ο όρος «ψυχολογική κατάσταση» χρησιμοποιείται ως γενικός όρος για εκθέσεις που περιλαμβάνουν χρόνιο ψυχολογικό στρες, κατάθλιψη, άγχος, PTSD, πένθος/σημαντικά γεγονότα ζωής, καθώς και κοινωνική απομόνωση ή μοναξιά, όπως αυτά επιχειρησιοποιούνται σε μελέτες κοόρτης και μετα-αναλύσεις[4, 5, 7, 12]. Η «ανάπτυξη του καρκίνου» διαχωρίζεται σε (1) επίπτωση (νέες διαγνώσεις καρκίνου) και (2) εξέλιξη και εκβάσεις, όπως μετάσταση, υποτροπή, επιβίωση και θνησιμότητα, επειδή τα πρότυπα των αποδεικτικών στοιχείων διαφέρουν σε αυτά τα τελικά σημεία[1, 11]. Οι μηχανιστικές ενότητες επικεντρώνονται σε μονοπάτια που επικαλούνται επανειλημμένα οι παρεχόμενες πηγές — σηματοδότηση του άξονα HPA και συμπαθητική σηματοδότηση, ανοσολογική επιτήρηση και φλεγμονώδεις κυτοκίνες, αλλαγές στο μικροπεριβάλλον του όγκου και επιδράσεις στη βλάβη/επιδιόρθωση του DNA — σημειώνοντας παράλληλα πού τα στοιχεία είναι πρωτίστως προκλινικά ή αφηγηματικά και όχι ποσοτικοποιημένα σε ανθρώπινες κόορτες[3, 10].
Μια σημείωση σχετικά με την αιτιότητα και τις μεθοδολογικές προκλήσεις
Αρκετές πηγές προειδοποιούν ρητά ότι οι συσχετίσεις μεταξύ ψυχοκοινωνικών παράγοντων και εκβάσεων του καρκίνου πρέπει να ερμηνεύονται προσεκτικά, επειδή τα παρατηρητικά ευρήματα είναι ευάλωτα στην αντίστροφη αιτιότητα και την ετερογένεια. Για παράδειγμα, μία μετα-αναλυτική σύνθεση σημειώνει ότι η κατάθλιψη και το άγχος μπορεί να έχουν αιτιολογική και προγνωστική συνάφεια, αλλά ότι «υπάρχει πιθανότητα αντίστροφης αιτιότητας» και «ουσιαστική ετερογένεια» στις περιλαμβανόμενες μελέτες[4]. Μια άλλη ανασκόπηση τονίζει παρόμοια ότι ο διαχωρισμός της επίδρασης της κατάθλιψης από την εξέλιξη του καρκίνου είναι δύσκολος επειδή η εξέλιξη της νόσου μπορεί να επηρεάσει τη διάθεση και ορισμένα συμπτώματα του καρκίνου/της θεραπείας μιμούνται την κατάθλιψη[13].
Η υπολειπόμενη σύγχυση τονίζεται επίσης στη βάση δεδομένων, συμπεριλαμβανομένων των συμπεριφορών υγείας που συνυπάρχουν με την ψυχική υγεία. Μια μετα-ανάλυση για την κατάθλιψη και τον καρκίνο σημειώνει ότι παράγοντες σύγχυσης, όπως το κάπνισμα τσιγάρων και η χρήση/κατάχρηση αλκοόλ, «πρέπει να ληφθούν υπόψη» σε μελλοντικό έργο[14]. Αντιθέτως, μεγάλες προοπτικές αναλύσεις εφαρμόζουν μερικές lần εκτεταμένη προσαρμογή· η ανάλυση δεδομένων μεμονωμένων συμμετεχόντων σχετικά με την εργασιακή καταπόνηση και τον καρκίνο προσαρμόστηκε για την ηλικία, το φύλο, την κοινωνικοοικονομική θέση, τον ΔΜΣ (BMI), το κάπνισμα και την πρόσληψη αλκοόλ, ωστόσο δεν βρήκε καμία συσχέτιση μεταξύ της εργασιακής καταπόνησης και του συνολικού κινδύνου καρκίνου (HR 0,97, 95% CI 0,90–1,04)[15].
Η μεροληψία δημοσίευσης και η ετερογένεια μεταξύ των μελετών αναφέρονται ρητά στη βιβλιογραφία για το στρες και τον καρκίνο. Μια μεγάλη μετα-αναλυτική σύνθεση σε πολλές μελέτες αναφέρει συσχετίσεις μεταξύ ψυχοκοινωνικών παραγόντων σχετικών με το στρες και της επίπτωσης και επιβίωσης του καρκίνου, αλλά δηλώνει επίσης ότι υπάρχουν «στοιχεία μεροληψίας δημοσίευσης» και συνιστά προσοχή στην ερμηνεία[11]. Μια άλλη ανασκόπηση σημειώνει ότι, δεδομένης της μεθοδολογικής ετερογένειας, τα αποτελέσματα μπορεί να είναι «δύσκολο να ερμηνευθούν» και η τύχη είναι «δύσκολο να αποκλειστεί» ελλείψει μετα-ανάλυσης[16]. Ποσοτικά, έχει τεκμηριωθεί μεγάλη ετερογένεια σε συνδυασμένες αναλύσεις σχετικές με την κατάθλιψη (π.χ., εύρος 56–98%)[17], γεγονός που υπογραμμίζει ότι οι εκτιμώμενες επιδράσεις μπορεί να ποικίλλουν σημαντικά ανάλογα με τον ορισμό της έκθεσης, τον χρόνο, τη θέση του καρκίνου και τις αναλυτικές επιλογές[16, 17].
Επίπτωση του καρκίνου
Σε όλες τις παρεχόμενες πηγές, το κεντρικό πρότυπο είναι ότι η συνολική επίπτωση του καρκίνου δείχνει ετερογενείς συσχετίσεις με ψυχολογικές εκθέσεις, ενώ ενίοτε αναδύονται σήματα συγκεκριμένων θέσεων (π.χ., καρκίνος των ωοθηκών σε PTSD· καρκίνος του ήπατος/πνεύμονα σε κόορτες χαμηλής ανθεκτικότητας στο στρες· εκβάσεις καρκίνου του τραχήλου της μήτρας μετά από πένθος). Οι περιλήψεις επιπέδου ανασκόπησης δηλώνουν ρητά ότι τα στοιχεία για τον κίνδυνο καρκίνου και το ψυχολογικό στρες δεν είναι συνεπή[1].
Χρόνιο στρες
Ορισμένες μετα-αναλυτικές επιδημιολογικές περιλήψεις αναφέρουν αυξημένη επίπτωση που σχετίζεται με υψηλό ψυχολογικό στρες. Μία σύνθεση αναφέρει ότι μια στατιστική μετα-ανάλυση αποκαλύπτει «35% υψηλότερη επίπτωση καρκίνου μεταξύ ατόμων που βιώνουν υψηλό ψυχολογικό στρες»[10]. Μια άλλη μεγάλη σύνθεση σε πολλές μελέτες αναφέρει ότι οι ψυχοκοινωνικοί παράγοντες που σχετίζονται με το στρες συσχετίζονται με υψηλότερη επίπτωση καρκίνου σε αρχικά υγιείς πληθυσμούς (P = 0,005)[11].
Ταυτόχρονα, τα μεγάλα προοπτικά στοιχεία που χρησιμοποιούν συγκεκριμένα κατασκευάσματα εργασιακού στρες μπορεί να είναι μηδενικά. Σε μια ευρωπαϊκή ανάλυση δεδομένων μεμονωμένων συμμετεχόντων (116.900 συμμετέχοντες), η υψηλή εργασιακή καταπόνηση δεν συσχετίστηκε με τον συνολικό κίνδυνο καρκίνου (HR 0,97, 95% CI 0,90–1,04) μετά την προσαρμογή για πολλαπλούς παράγοντες σύγχυσης, και ομοίως δεν έδειξε καμία συσχέτιση με καρκίνους του παχέος εντέρου, του πνεύμονα, του μαστού ή του προστάτη (με HRs συγκεκριμένης θέσης κοντά στο 1 και διαστήματα εμπιστοσύνης που περιλαμβάνουν το μηδενικό αποτέλεσμα)[15]. Αυτή η αντιπαράθεση υποδεικνύει ότι (1) το «στρες» δεν αποτελεί μοναδική έκθεση και (2) οι συσχετίσεις ενδέχεται να διαφέρουν ανάλογα με το αν το στρες εννοιολογείται ως χρόνια ψυχοκοινωνική αντίξοη κατάσταση, γεγονότα ζωής, καταθλιπτική/αγχώδης συμπτωματολογία ή εργασιακή καταπόνηση[15, 16].
Τα στοιχεία σε παρατηρητικό έργο επικεντρωμένο στον καρκίνο του μαστού είναι μεικτά και μπορεί να αντικατοπτρίζουν πρότυπα υποτύπων όγκου ή παραγόντων του ξενιστή και όχι μια γενικευμένη επίδραση επίπτωσης. Σε μία μελέτη, αναφέρθηκε ότι οι γυναίκες υπό στρες είχαν «σημαντικό ποσοστό επιθετικού υποτύπου καρκίνου του μαστού» (ενισχυμένου κατά HER2) και οι συγγραφείς προτείνουν μια σύνδεση με την «απώλεια της ανοσολογικής επιτήρησης»[18]. Το ίδιο σύνολο δεδομένων ανέφερε ότι οι γυναίκες με χρόνια δυσφορία είχαν σημαντικό υπεrbáρο σε σύγκριση με τους μάρτυρες, υποδεικνύοντας μια πιθανή συμπεριφορική ή μεταβολική οδό που μπορεί να συσχετίζεται τόσο με το στρες όσο και με τον κίνδυνο καρκίνου[18].
Κατάθλιψη και άγχος
Σε επίπεδο συνδυασμένων στοιχείων κοόρτης, η κατάθλιψη και το άγχος συσχετίζονται με μέτρια αυξημένη επίπτωση καρκίνου. Μια μετα-ανάλυση κοόρτης αναφέρει ότι η κατάθλιψη και το άγχος συσχετίστηκαν με υψηλότερη επίπτωση καρκίνου (προσαρμοσμένο RR 1,13, 95% CI 1,06–1,19)[4]. Μια ταχεία ανασκόπηση ανασκοπήσεων συμπεραίνει ομοίως ότι υπάρχουν συνεπή στοιχεία για συσχέτιση μεταξύ του ψυχολογικού στρες, της κατάθλιψης ή του άγχους και της επίπτωσης του καρκίνου σε γενικούς πληθυσμούς[19].
Ωστόσο, τα ευρήματα ανά θέση μπορεί να διαφέρουν εντός των στοιχείων που επικεντρώνονται στην κατάθλιψη. Μία μετα-ανάλυση αναφέρει ότι η κατάθλιψη συσχετίζεται με συνολικό κίνδυνο καρκίνου (RR 1,15, 95% CI 1,09–1,22) και με καρκίνο του ήπατος (RR 1,20, 95% CI 1,01–1,43) και του πνεύμονα (RR 1,33, 95% CI 1,04–1,72), αλλά δεν βρήκε σημαντικές συσχετίσεις για τον καρκίνο του μαστού, του προστάτη ή του παχέος εντέρου/χολικού[14]. Αυτά τα μεικτά πρότυπα θέσεων ευθυγραμμίζονται με ευρύτερες δηλώσεις ότι τα αποτελέσματα επιδημιολογικών και κλινικών δοκιμών σχετικά με το στρες και την επίπτωση μπορεί να είναι αντιφατικά[20].
Διαταραχή μετατραυματικού στρες (PTSD)
Η PTSD αποτελεί παράδειγμα όπου οι συνολικές και οι ειδικές ανά θέση συμπερασματικές προσεγγίσεις αποκλίνουν. Σε μία μεγάλη ανάλυση βασισμένη σε κοόρτη, βρέθηκαν μηδενικές συσχετίσεις μεταξύ της PTSD και σχεδόν όλων των καρκίνων που εξετάστηκαν, συμπεριλαμβανομένου του συνολικού κινδύνου καρκίνου με SIR για όλους τους καρκίνους = 1,0 (95% CI 0,88–1,2)[7]. Μια άλλη μελέτη ανέφερε ομοίως καμία στατιστικά σημαντική συσχέτιση μεταξύ της PTSD και του κινδύνου καρκίνου συγκεκριμένης θέσης για τους καρκίνους του πνεύμονα, του μαστού, του προστάτη και του παχέος εντέρου (με ORs κοντά στο 1 και διαστήματα εμπιστοσύνης που περιλαμβάνουν το μηδενικό αποτέλεσμα)[21].
Αντιθέτως, ορισμένες μελέτες για την PTSD υποδηλώνουν αυξημένο κίνδυνο για καρκίνο των ωοθηκών. Μια μετα-αναλυτική δήλωση αναφέρει ότι οι γυναίκες με PTSD συσχετίστηκαν με υψηλότερο κίνδυνο καρκίνου των ωοθηκών σε σύγκριση με τους μάρτυρες[22]. Στην ανάλυση της μελέτης Nurses’ Health Study II, οι γυναίκες με υψηλά συμπτώματα PTSD είχαν περίπου διπλάσιο κίνδυνο καρκίνου των ωοθηκών σε σύγκριση με γυναίκες χωρίς έκθεση σε τραύμα (προσαρμοσμένο ως προς την ηλικία HR 2,10, 95% CI 1,12–3,95), με εξασθένηση μετά την προσαρμογή για παράγοντες κινδύνου υγείας και καρκίνου των ωοθηκών (HR 1,86, 95% CI 0,98–3,51)[8]. Αυτό το πρότυπο είναι συνεπές με το συμπέρασμα ότι η σύνδεση PTSD-καρκίνου, εάν υπάρχει, μπορεί να εξαρτάται από τον τύπο του καρκίνου και να μην είναι ομοιόμορφη σε όλες τις θέσεις[7, 22].
Κοινωνική απομόνωση και μοναξιά
Τα στοιχεία που συνοψίζονται εδώ είναι ισχυρότερα για την απομόνωση/μοναξιά και την πρόγνωση παρά για την επίπτωση, αλλά ορισμένα σήματα επίπτωσης φαίνονται ευαίσθητα στην προσαρμογή. Σε μια φινλανδική ανάλυση κοόρτης, η κοινωνική απομόνωση συσχετίστηκε με τη συνολική επίπτωση καρκίνου «εκτός εάν προσαρμόστηκε για τον τρόπο ζωής, τη διατροφή ή [μ]ια κλίμακα κατάθλιψης», υποδεικνύοντας ότι η συσχέτιση επίπτωσης μπορεί να εξηγηθεί σε μεγάλο βαθμό (ή να καλυφθεί) από μετρούμενες μεταβλητές σε ορισμένα σύνολα δεδομένων[23]. Αυτή η ευαισθησία στην προσαρμογή είναι συνεπής με ευρύτερες ανησυχίες σχετικά με την υπολειπόμενη σύγχυση από τον τρόπο ζωής και τα καταθλιπτικά συμπτώματα όταν η απομόνωση χρησιμοποιείται ως έκθεση[23].
Πένθος και σημαντικά γεγονότα ζωής
Τα στοιχεία σε αυτό το σύνολο δεδομένων περιλαμβάνουν μια μεγάλη σουηδική μελέτη βασισμένη σε μητρώα που εξέτασε το πένθος ως «ένα εξαιρετικά στρεσογόνο γεγονός ζωής». Η μελέτη αξιολόγησε εάν η απώλεια ενός μέλους της οικογένειας λόγω θανάτου αύξησε τον κίνδυνο καρκίνου του τραχήλου της μήτρας[12]. Χρησιμοποιώντας το Σουηδικό Εθνικό Μητρώο Εξέτασης Τραχήλου της Μήτρας (1969–2011), οι ένθετες αναλύσεις ασθενών-μαρτύρων διαπίστωσαν ότι η απώλεια «συσχετίζεται σταθερά με αυξημένους κινδύνους» μη φυσιολογικής κυτταρολογίας, καρκίνου του τραχήλου της μήτρας in situ και διηθητικού καρκίνου του τραχήλου της μήτρας[12]. Το ίδιο έργο ανέφερε ότι η απώλεια συσχετίστηκε θετικά με τη λοίμωξη από HPV16, συμπεριλαμβανομένου υψηλού ιικού φορτίου και υποτροπιαζουσών λοιμώξεων, καθώς και με λοιμώξεις από HPV υψηλού κινδύνου μεταξύ γυναικών χωρίς καρκίνο του τραχήλου της μήτρας[12].
Σε μια ευρύτερη ανασκόπηση που επικεντρώνεται στους ψυχοκοινωνικούς παράγοντες και τον καρκίνο του μαστού, επτά παρατηρητικές μελέτες ανέφεραν ότι τα σοbαρά γεγονότα ζωής, το άγχος, η κατάθλιψη, η ανεπαρκής αντίληψη κοινωνικής στήριξης ή η αποφευκτική αντιμετώπιση (coping) συσχετίζονταν σημαντικά με τον κίνδυνο καρκίνου του μαστού[1]. Η ίδια ανασκόπηση ανέφερε ότι για άλλους τύπους καρκίνου, 11 μελέτες παρατήρησαν αυξημένο κίνδυνο με στρεσογόνα γεγονότα ζωής και δύο ανέφεραν αυξημένη θνησιμότητα ή μειωμένη συμμόρφωση στη θεραπεία[1].
Τύποι προσωπικότητας
Ορισμένα πλαίσια παρατήρησης έχουν ιστορικά επικεντρωθεί σε κατασκευές που σχετίζονται με την προσωπικότητα, συμπεριλαμβανομένων των στυλ αντιμετώπισης (coping styles). Στα στοιχεία που συνοψίζονται εδώ, τα πιο άμεσα σχετικά στοιχεία είναι τα ευρήματα σχετικά με την αντιμετώπιση και τις αντιλήψεις υποστήριξης — για παράδειγμα, η αποφευκτική αντιμετώπιση και η ανεπαρκής αντιλαμβανόμενη κοινωνική στήριξη ήταν μεταξύ των ψυχοκοινωνικών παράγοντων που συσχετίστηκαν με τον κίνδυνο καρκίνου του μαστού σε παρατηρητικές μελέτες[1]. Την ίδια στιγμή, το ευρύτερο συμπέρασμα σε επίπεδο ανασκόπησης ότι οι συσχετίσεις μεταξύ του ψυχολογικού στρες και του κινδύνου καρκίνου είναι ασυνεπείς υποδηλώνει επιφύλαξη σχετικά με οποιαδήποτε εξήγηση περί «τύπου προσωπικότητας» για την έναρξη του καρκίνου[1].
Πίνακας σύνοψης
Ο ακόλουθος πίνακας συνοψίζει επιλεγμένα ποσοτικά ευρήματα που σχετίζονται με την επίπτωση από τις παρεχόμενες πηγές, τονίζοντας ότι οι εκτιμήσεις επιδράσεων ποικίλλουν ανάλογα με τον ορισμό της έκθεσης και την ανατομική θέση του καρκίνου.
Εξέλιξη του καρκίνου, μετάσταση και επιβίωση
Σε όλη τη διαθέisιμη βιβλιογραφία, τα στοιχεία φαίνονται πιο συνεκτικά για την εξέλιξη και τα εκβάσεις παρά για την έναρξη, επαναλαμβάνοντας δηλώσεις ανασκοπήσεων ότι υπάρχουν ισχυρότερα στοιχεία για το χρόνιο ψυχολογικό στρες στην ανάπτυξη του καρκίνου και τη μετάσταση σε σύγκριση με τον συνολικό κίνδυνο καρκίνου[1]. Μεγάλες συνθέσεις αναφέρουν ότι οι ψυχοκοινωνικοί παράγοντες που σχετίζονται με το στρες συσχετίζονται όχι μόνο με την επίπτωση αλλά και με φτωχότερη επιβίωση μεταξύ των καρκινοπαθών (P < 0,001) και υψηλότερη θνηimότητα από καρκίνο (P < 0,001)[11]. Μηχανιστικές ανασκοπήσεις υποστηρίζουν παρόμοια ότι το χρόνιο στρες συμβάλλει στην ανάπτυξη του καρκίνου, στη μετάσταση και στην αντοχή στη θεραπεία μέσω ορμονικής ανισορροπίας, ανοσοκαταστολής και χρόνιας φλεγμονής, συμπεριλαμβανομένης της διαταραχής του μικροπεριβάλλοντος του όγκου[2].
Κατάθλιψη
Η κατάθλιψη συσχετίζεται επαναλαμβανόμενα με χειρότερα αποτελέσματα στους καρκινοπαθείς, ειδικά όσον αφορά τη θνησιμότητα. Μια μετα-αναλυτική σύνθεση αναφέρει «κάποια υποστήριξη» για επίδραση της κατάθλιψης στη θνησιμότητα σε καρκινοπαθείς, με OR 1,281 (CI 1,077–1,523) και HR 1,095 (CI 1,027–1,167), ενώ δεν υποστηρίζει επίδραση στην εξέλιξη στην ίδια ανάλυση (π.χ., OR 1,043· HR 1,038 με οριακά μηδενικά όρια εμπιστοσύνης)[24]. Άλλη ανασκόπηση πολλαπλών μελετών αναφέρει ότι η κατάθλιψη συσχετίστηκε με αυξημένη θνησιμότητα από καρκίνο σε καθέναν από τους κύριους τύπους καρκίνου[25], και αναφέρει ιδιαίτερα αυξημένους κινδύνους σε ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα και του προστάτη (π.χ., 59% υψηλότερος κίνδυνος και 74% υψηλότερος κίνδυνος, αντίστοιχα, στις αποσπασμένες εκτιμήσεις)[25].
Άγχος
Το άγχος συνδέεται παρόμοια με χειρότερα αποτελέσματα σε αρκετά μετα-αναλυτικά ευρήματα και ευρήματα κοόρτης, αν και η ειδικότητα της έκβασης έχει σημασία. Στον καρκίνο του μαστού, μια μετα-ανάλυση ανέφερε ότι το άγχος συσχετίστηκε με υποτροπή (1,17, 95% CI 1,02–1,34) και θνησιμότητα από κάθε αιτία (1,13, 95% CI 1,07–1,19) αλλά όχι με θνησιμότητα ειδική για τον καρκίνο (1,05, 95% CI 0,82–1,35)[26]. Σε περιβάλλοντα καρκίνου του παχέος εντέρου, οι συγκεντρωτικές εκτιμήσεις σε μία μετα-ανάλυση ανέφεραν έναν μέτριο συγκεντρωτικό λόγο πιθανοτήτων για το άγχος (OR 1,07, 95% CI 1,05–1,10) και συγκεντρωτικούς λόγους κινδύνου (hazard ratios) για το άγχος γύρω στο 1,30–1,33 ανάλογα με τις παραδοχές του μοντέλου[27]. Σε μια προοπτική ανάλυση κοόρτης καρκίνου του παχέος εντέρου, κάθε αύξηση κατά 1 τυπική απόκλιση στα συμπτώματα άγχους συσχετίστηκε με παρόμοιο 16% υψηλότερο κίνδυνο θνησιμότητας (95% CI 1,05–1,29)[28].
Την ίδια στιγμή, δεν βρίσκουν όλες οι κοόρτες μια ανεξάρτητη επίδραση ειδική για το άγχος στη θνησιμότητα από καρκίνο μετά την προσαρμογή. Σε μία μελέτη εξωτερικών ασθενών, η θνησιμότητα από καρκίνο προβλέφθηκε από τον μεταστατικό καρκίνο, το γυναικείο φύλο και τη διάγνωση Ηπατίτιδας Β, παρά από τα μέτρα άγχους στην αποσπασμένη σύνοψη[29]. Αυτό ενισχύει την ανάγκη ερμηνείας των συσχετίσεων άγχους-θνησιμότητας ως προγνωστικών συσχετίσεων που μπορεί να εξαρτώνται από κλινικές συν μεταβλητές, τον χρόνο και το πλαίσιο μέτρησης[28, 29].
Συννοσηρότητα
Όταν η κατάθλιψη και το άγχος συνυπάρχουν, η συσχέτιση με τη θνησιμότητα μπορεί να είναι ισχυρότερη από ό,τι για οποιαδήποτε από τις δύο καταστάσεις μεμονωμένα. Σε μια μεγάλη ανάλυση κοόρτης ασθενών με καρκίνο του μαστού, η καταθλιptική διαταραχή και η αγχώδης διαταραχή συσχετίστηκαν η κάθε μία με αυξημένη θνησιμότητα (HR 1,26 και HR 1,14, αντίστοιχα), και η συνύπαρξή τους αύξησε περαιτέρω τον κίνδυνο θνησιμότητας (HR 1,38, 95% CI 1,24–1,54)[30]. Μια ξεχωριστή μετα-ανάλυση ασθενών με καρκίνο του μαστού ανέφερε ότι η συννοσηρότητα κατάθλιψης και άγχους συσχετίστηκε με υψηλότερη θνησιμότητα από κάθε αιτία (1,34, 95% CI 1,24–1,45) και θνησιμότητα ειδική για τον καρκίνο (1,45, 95% CI 1,11–1,90)[26].
Χρόνιο στρες και υποτροπή
Στον καρκίνο του μαστού, μια συστηματική ανασκόπηση εστιασμένη στην υποτροπή διαπίστωσε ότι μεταξύ των σημείων δεδομένων μελετών κοόρτης, οι παράγοντες που σχετίζονται με το ψυχολογικό στρες (άγχος, κατάθλιψη, εχθρότητα) ήταν «μέτρια σχετιζόμενοι» με τον κίνδυνο υποτροπής, ενώ η απώλεια συντρόφου είχε ως αποτέλεσμα αντίθετες εκβάσεις, και οι παράγοντες συναισθηματικής/ψυχικής υγείας έδειξαν συγκρουόμενα αποτελέσματα[31]. Η ίδια σύνθεση ανέφερε ότι μια μετα-ανάλυση προερχόμενη από τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές (RCT) έδειξε ότι οι ψυχοθεραπείες μείωσαν τον κίνδυνο υποτροπής (HR 0,52, 95% CI 0,33–0,84)[31]. Αυτά τα ευρήματα είναι συμβατά με τη ευρύτερη δήλωση ότι η έρευνα για το στρες συχνά επικεντρώνεται στην εξέλιξη επειδή τα ευρήματα επίπτωσης είναι ασυνεπή[32].
Κοινωνική απομόνωση και πρόγνωση
Η κοινωνική απομόνωση και η μοναξιά δείχνουν σχετικά συνεπείς συσχετίσεις με την πρόγνωση και τη θνησιμότητα στα παρεχόμενα στοιχεία. Σε καρκινοπαθείς της Biobank του Ηνωμένου Βασιλείου, η κοινωνική απομόνωση συσχετίστηκε με φτωχότερη πρόγνωση καρκίνου συνολικά (HR 1,21, 95% CI 1,16–1,26), και η μοναξιά έδειξε παρόμοια συσχέτιση (HR 1,18, 95% CI 1,11–1,25)[5]. Μια μετα-ανάλυση ανέφερε ότι η μοναξιά/κοινωνική απομόνωση συσχετίστηκαν με αυξημένη θνησιμότητα από κάθε αιτία (HR 1,34, 95% CI 1,26–1,42) και θνησιμότητα ειδική για τον καρκίνο (HR 1,11, 95% CI 1,02–1,21)[33]. Τα μετα-αναλυτικά στοιχεία προοπτικών κοορτών αναφέρουν επίσης αυξημένη θνησιμότητα από καρκίνο με την κοινωνική απομόνωση (συγκεντρωτικό μέγεθος επίδρασης 1,24, 95% CI 1,19–1,28) και με τη μοναξιά (1,09, 95% CI 1,01–1,17)[6].
Ωστόσο, υπάρχουν επίσης μηδενικά αποτελέσματα σε συγκεκριμένα περιβάλλοντα, όπως μια κοόρτη καρκίνου του μαστού όπου η κοινωνική απομόνωση δεν σχετίστηκε με την υποτροπή ή τη θνησιμότητα ειδική για τον καρκίνο σε αναλύσεις πολυμεταβλητής προσαρμογής, παρά το γεγονός ότι έδειξε υψηλότερη θνησιμότητα από κάθε αιτία και άλλες αιτίες σε κοινωνικά απομονωμένες γυναίκες[34]. Αυτά τα μικτά ευρήματα ευθυγραμμίζονται με δηλώσεις ότι οι μηχανισμοί είναι ελάχιστα κατανοητοί λόγω της εννοιολογικής και λειτουργικής ετερογένειας στις κατασκευές κοινωνικών σχέσεων και στις φυσιολογικές διεργασίες[35].
Ψυχικές διαταραχές σχετιζόμενες με το στρες και επιβίωση από τον καρκίνο
Σε ασθενείς με καρκίνο του τραχήλου της μήτρας στη Σουηδία, οι ψυχικές διαταραχές που σχετίζονται με το στρες και τα στρεσογόνα γεγονότα ζωής (που χρησιμοποιήθηκαν ως δείκτες για το ψυχολογικό στρες) συσχετίστηκαν με χειρότερη πρόγνωση. Οι εκτεθειμένοι ασθενείς είχαν 31% αυξημένο κίνδυνο θνησιμότητας ειδικής για τον καρκίνο, και η συσχέτιση παρέμεινε σημαντική με αύξηση του κινδύνου κατά 25% μετά την προσαρμογή για πολλαπλά κλινικά χαρακτηριστικά[12]. Αυτό το εύρημα παρέχει ένα συγκεκριμένο παράδειγμα έκθεσης συνδεδεμένης με το στρες που συσχετίζεται με την επιβίωση ειδική για τον καρκίνο σε μια καθορισμένη ανατομική θέση καρκίνου[12].
Υποστηρικτική φροντίδα και επιβίωση
Τα στοιχεία παρεμβάσεων στο παρεχόμενο σύνολο δεδομένων περιλαμβάνουν μια τυχαιοποιημένη κλινική δοκιμή παρηγορητικής φροντίδας σε μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα, στην οποία οι ασθενείς που έλαβαν κατά μέσο όρο τέσσερις επισκέψεις με έμφαση στις προτιμήσεις ανάνηψης, στον έλεγχο του πόνου και στην ποιότητα ζωής έζησαν περισσότερο από εκείνους που έλαβαν τυπική αντικαρκινική φροντίδα (διάμεση επιβίωση 11,65 έναντι 8,9 μηνών· P = ,02)[36]. Αυτό δεν απομονώνει τη «μείωση του στρες» ως τον αποκλειστικό μηχανισμό, αλλά δείχνει ότι οι δομημένες ψυχοκοινωνικές/υποστηρικτικές παρεμβάσεις μπορούν να συσχετιστούν με διαφορές στην επιβίωση σε ορισμένα κλινικά περιβάλλοντα[36].
Βιολογικοί μηχανισμοί
Η μηχανιστική βιβλιογραφία που συνοψίζεται εδώ υποστηρίζει τη βιολογική αληθοφάνεια για τη διαμόρφωση της βιολογίας του όγκου που σχετίζεται με το στρες, ιδιαίτερα για την εξέλιξη και τη μετάσταση. Οι ανασκοπήσεις περιγράφουν ρητά το χρόνιο στρες ως συμβάλλον στην ανάπτυξη, τη μετάσταση και την αντοχή στη θεραπεία μέσω ορμονικής ανισορροπίας, ανοσοκαταστολής και χρόνιας φλεγμονής, και σημειώνουν ότι η διαταραχή του μικροπεριβάλλοντος του όγκου διευκολύνει την κακοήθη εξέλιξη[2]. Μια άλλη μηχανιστική ανασκόπηση πλαισιώνει τα στοιχεία δηλώνοντας ότι η επίμονη ενεργοποίηση του άξονα HPA και του συμπαθητικού νευρικού συστήματος αυξάνει την κορτιζόλη και τις κατεχολαμίνες, οι οποίες μπορεί να εξασθενίσουν την ανοσολογική επιτήρηση, να προωθήσουν τη χρόνια φλεγμονή και να αλλάξουν τα μονοπάτια κυτταρικής σηματοδότησης, ενώ παράλληλα τονίζει ότι το ψυχολογικό στρες δεν έχει εδραιωθεί ως άμεσο καρκινογόνο[3].
Άξονας HPA και σηματοδότηση γλυκοκορτικοειδών
Οι μηχανιστικές συνθέσεις δηλώνουν ότι οι ορμόνες του στρες που παράγονται κατά την ενεργοποίηση του άξονα HPA και του συμπαθητικού συστήματος μπορούν να προάγουν την ογκογένεση μέσω πολλαπλών μηχανισμών[9]. Μια μηχανιστική σύνθεση ισχυρίζεται επιπλέον ότι το χρόνιο στρες συσχετίζεται με γενετική αστάθεια και κατεσταλμένη ικανότητα επιδιόρθωσης του DNA και ότι το στρες μεταβάλλει την έκφραση γονιδίων στον έλεγχο του κυτταρικού κύκλου, στην επιδιόρθωση βλαβών του DNA, στα ανοσολογικά μονοπάτια και στην ομοιοστασία του οξειδωτικού στρες[10].
Περισσότερα μεταφραστικά στοιχεία συνδέουν την κορτιζόλη και τους δείκτες οξειδωτικής βλάβης του DNA με τον κίνδυνο καρκίνου σε πληθυσμούς συγκεκριμένου γενετικού κινδύνου. Σε φορείς μεταλλάξεων BRCA, τα υψηλότερα επίπεδα κορτιζόλης στο πλάσμα αναφέρθηκαν ότι συσχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου σε γυναίκες φορείς και αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του προστάτη σε μια ανδρική κοόρτη με υψηλότερη κορτιζόλη[37]. Η ίδια εργασία αναφέρει ότι η 8-OHdG ούρων (ένας βιοδείκτης οξειδωτικής βλάβης του DNA) συσχετίστηκε με τον κίνδυνο καρκίνου του μαστού και του προστάτη, και αναφέρει ότι η κορτιζόλη προάγει τη βλάβη του DNA σε φυσιολογικά επιθηλιακά κύτταρα του μαστού και καθυστερεί την επιδιόρθωση του DNA σε περιβάλλον ανεπάρκειας BRCA[37].
Η προκλινική εργασία συνδέει επίσης τη σηματοδότηση των γλυκοκορτικοειδών με μυελοειδή προγράμματα που προάγουν τον όγκο. Μια μελέτη προσδιόρισε την CXCL1 ως μια κρίσιμη χημοκίνη σε μακροφάγα που σχετίζονται με τον όγκο και διευκολύνουν τον σχηματισμό PMN με τρόπο εξαρτώμενο από τον υποδοχέα γλυκοκορτικοειδών και κατέληξε στο συμπέρασμα ότι η αύξηση των γλυκοκορτικοειδών που σχετίζεται με το στρες μπορεί να ενισχύσει τη σηματοδότηση TAM/CXCL1 για την πρόσληψη σπληνικών MDSC και να προάγει τον σχηματισμό PMN μέσω του CXCR2[38]. Στο ίδιο πειραματικό πλαίσιο, τα πειράματα αποστέρησης (knockout) ή μεταμόσχευσης του CXCR2 εξασθένησαν την επαγόμενη από το στρες αύξηση των MDSC, τον σχηματισμό PMN και τη μετάσταση του καρκίνου του μαστού[38].
Συμπαθητική σηματοδότηση και βήτα-αδρενεργικά μονοπάτια
Η μηχανιστική περίπτωση για τη συμπαθητική και αδρενεργική σηματοδότηση συνοψίζεται σε μια ανασκόπηση που δηλώνει ότι οι ενεργοποιημένοι αδρενεργικοί υποδοχείς ενισχύουν τον πολλαπλασιασμό και την εισβολή, μεταβάλλουν τη δραστηριότητα του μικροπεριβάλλοντος του όγκου και ρυθμίζουν τις αλληλεπιδράσεις μεταξύ του καρκίνου και του μικροπεριβάλλοντός του για να προάγουν την εξέλιξη του όγκου[39]. Σε ανθρώπινα κυτταρικά μοντέλα καρκινώματος των ωοθηκών, οι κατεχολαμίνες αναφέρθηκε ότι ρυθμίζουν την έκφραση γονιδίων που κωδικοποιούν αγγειογενετικούς παράγοντες όπως το VEGF μέσω βήτα-αδρενεργικών υποδοχέων στα καρκινικά κύτταρα, με επιδράσεις που διαμεσολαβούνται κυρίως μέσω της ενεργοποίησης της σηματοδότησης cAMP–PKA των καρκινικών κυττάρων μέσω του βήτα-2 αδρενεργικού υποδοχέα[40].
Οι μεταφραστικές γονιδιωματικές αναλύσεις προτείνουν ότι τα γονίδια που αποκρίνονται στο στρες και συνδέονται με το PTSD ενισχύονται επαναλαμβανόμενα στον καρκίνο του μαστού και συν-ομαδοποιούνται με ογκογονικές περιοχές υψηλού κινδύνου, υποστηρίζοντας ένα μοντέλο στο οποίο το χρόνιο στρες/PTSD και η επιθετικότητα του καρκίνου του μαστού διασταυρώνονται μέσω κοινών νευροενδοκρινολογικών και συνδεδεμένων με GPCR μοριακών μονοπατιών[41]. Ωστόσο, η ίδια γονιδιωματική εργασία σημειώνει ότι οι βιολογικοί μηχανισμοί που διέπουν αυτή την αλληλεπίδραση παραμένουν ασαφείς, υπογραμμίζοντας ότι τέτοιες γονιδιωματικές συσχετίσεις δεν υποκαθιστούν την άμεση μέτρηση των ψυχολογικών εκθέσεων σε προοπτικές κοόρτες[41].
Ανοσολογική επιτήρηση και ανοσοκαταστολή
Πολλαπλές μηχανisticές πηγές συγκλίνουν στην ανοσολογική επιτήρηση ως μια πιθανή σύνδεση μεταξύ του χρόνια στρες και της βιολογίας του καρκίνου. Μια ανασκόπηση αναφέρει ότι η επαγόμενη από το στρες ανοσοκαταστολή μπορεί να μειώσει τη δραστηριότητα των κυττάρων NK και την αντικαρκινική άμυνα που διαμεσολαβείται από T-κύτταρα, διευκολυνθώντας ενδεχομένως την έναρξη και την εξέλιξη του όγκου[3]. Μια άλλη μηχανιστική σύνθεση αναφέρει ότι το χρόνιο ψυχιατρικό στρες διακυβεύει την ανοσολογική επιτήρηση μέσω ορμονικής δυσρύθμισης που διαμεσολαβείται νευροενδοκρινολογικά, η οποία εξασθενίζει την αναγνώριση και την εκκαθάριση των κακοήθων κυττάρων[42]. Μια περαιτέρω ανασκόπηση σημειώνει ότι το χρόνιο στρες προκαλεί αλλαγές στη λειτουργία του ανοσοποιητικού και στην φλεγμονώδη απόκριση και υποστηρίζει ότι η μακροχρόνια φλεγμονή και οι μειώσεις στην ανοσολογική επιτήρηση εμπλέκονται στην καρκινογένεση[9].
Τα δεδομένα συσχέτισης σε ανθρώπους στο παρεχόμενο σύνολο συνδέουν επίσης ψυχοκοινωνικές μεταβλητές με κυκλοφορούντες μεσολαβητές σχετικούς με την ανοσολογική και αγγειογενετική σηματοδότηση: τα κυκλοφορούντα VEGF και IL-6 αναφέρεται ότι συσχετίζονται με μεγαλύτερη δυσφορία και σχετίζονται αντιστρόφως με την κοινωνική υποστήριξη[40]. Αν και αυτό δεν αποδεικνύει αιτιότητα, συνάδει με μηχανιστικές προτάσεις που συνδέουν τη σηματοδότηση που σχετίζεται με το στρες με την προαγωγική του όγκου αγγειογένεση και τα περιβάλλοντα κυτοκινών[40].
Φλεγμονή και σηματοδότηση κυτοκινών
Τα μονοπάτια που σχετίζονται με τη φλεγμονή επανεμφανίζονται σε όλη τη μηχανιστική και κλινική τεκμηρίωση που συνοψίζεται εδώ. Οι μηχανιστικές πηγές περιγράφουν το χρόνιο στρες ως επιδεινωτικό της φλεγμονής και προκαλούν μεταβολική διαταραχή που αυξάνει την ευαισθησία στον καρκίνο[43]. Μια άλλη σύνθεση δηλώνει ότι η χρόνια ψυχοκοινωνική αντίξοη κατάσταση επιταχύνει την εξέλιξη του όγκου μέσω μιτοχondριακής βλάβης που προκαλείται από ROS, συσσώρευσης βλάβης στο DNA και φλεγμονωδών αλυσιδωτών αντιδράσεων[42]. Σε ένα μηχανιστικό πλαίσιο γαστρικού καρκίνου, η επάγουσα από το στρες επιγενετική και μεταβολική επαναπρογραμματισμός περιγράφεται ως ενισχυτική του φαινομένου Warburg και συνεργergική με τη μόλυνση από Helicobacter pylori για την επιτάχυνση της διείσδυσης του όγκου[44].
Τα κλινικά δεδομένα στο παρεχόμενο σύνολο συνδέουν την κατάσταση της φλεγμονής με την επιβίωση. Στο μεταστατικό καρκίνο του πνεύμονα, η εκτιμώμενη επιβίωση ήταν 515 ημέρες για την κοόρτη και 356 ημέρες για τους ασθενείς με αυξημένη φλεγμονή, με την αυξημένη φλεγμονή να συσχετίζεται με φτωχότερη επιβίωση (HR 2.85, 95% CI 1.856–4.388)· η ίδια ανάλυση ανέφερε συντομότερη επιβίωση όταν υπήρχαν ταυτόχρονα κατάθλιψη και αυξημένη φλεγμονή[45]. Στους επιζώντες από καρκίνο, μια ξεχωριστή ανάλυση υποδεικνύει ότι οι φλεγμονώδεις διεργασίες μπορεί να υποστηρίζουν τις συνδέσεις μεταξύ της ικανοποίησης από την κοινωνική υποστήριξη και της θνησιμότητας, σημειώνοντας ότι η υψηλότερη ικανοποίηση από την κοινωνική υποστήριξη συσχετίστηκε με χαμηλότερα επίπεδα CRP, IL-6 και TNF-α[46].
Βλάβη και επιδιόρθωση του DNA
Ορισμένες μηχανιστικές περιλήψεις προτείνουν ότι οι μεσολαβητές του στρες μπορούν να επηρεάσουν την επιδιόρθωση του DNA. Μια σύνθεση δηλώνει ότι οι εκρήξεις κορτιζόλης και κατεχολαμινών μπορούν να μειώσουν την έκφραση γονιδίων επιδιόρθωσης του DNA όπως το BRCA1 και να εμποδίσουν τη γονιδιωματική σταθερότητα, συνδέοντας τη φυσιολογία του στρες με τα μονοπάτια διατήρησης του γονιδιώματος[10]. Συμπληρώνοντας αυτό, πειραματικά αποτελέσματα ανέφεραν ότι η κορτιζόλη προάγει τη βλάβη του DNA σε φυσιολογικά επιθηλιακά κύτταρα του μαστού και καθυστερεί την επιδιόρθωση του DNA σε περιβάλλον έλλειψης BRCA[37].
Βιολογία τελομερών και κυτταρική γήρανση
Το παρεχόμενο σύνολο δεδομένων δεν περιλαμβάνει ποσοτικά ευρήματα ειδικά για το μήκος των τελομερών ή την κυτταρική γήρανση, αλλά περιλήψεις επιπέδου ανασκόπησης σημειώνουν ότι τα στοιχεία για το ψυχολογικό στρες είναι ισχυρότερα για την ανάπτυξη/μετάσταση του καρκίνου και τη «γήρανση», η οποία συνάδει εννοιολογικά με το ενδιαφέρον για τους μηχανισμούς βιολογικής γήρανσης που σχετίζονται με το στρες[1].
Μονοπάτια που διαμεσολαβούνται από το μικροβίωμα
Ένα αξιοσημείωτο αναδυόμενο θέμα στην παρεχόμενη μηχανιστική βιβλιογραφία είναι η σύζευξη στρες-μικροβιώματος-μετάστασης. Σε ασθενείς με ορθοπρωκτικό καρκίνο, το χρόνιο στρες συσχετίστηκε με ενισχυμένη μετάσταση και αλλοιωμένη χλωρίδα του εντέρου, ιδιαίτερα με μειωμένο Bifidobacterium[47]. Τόσο σε μοντέλα μετάστασης ορθοπρωκτικού όσο και καρκίνου του μαστού, τα ποντίκια που εκτέθηκαν σε χρόνιο στρες έδειξαν ενισχυμένη μετάσταση με μειωμένη αφθονία του Bifidobacterium[47]. Η αιτιότητα εντός του ζωικού μοντέλου υποστηρίζεται από ευρήματα ότι σε μικροβιολογικά ελεύθερα ποντίκια η προ-μεταστατική προαγωγή εξαφανίστηκε, ενώ η μεταμόσχευση κοπρανώδους μικροβιώματος από μικροβίωμα που σχετίζεται με στρες αύξησε τη μετάσταση, και η αναπλήρωση του Bifidobacterium εξουδετέρωσε τις προ-μεταστατικές επιδράσεις[47].
Πρόσθετες μηχανιστικές λεπτομέρειες συνδέουν τα γλυκοκορτικοειδή με αλλαγές στο μικροβίωμα: τα γλυκοκορτικοειδή αυξήθηκαν μετά το στρες, και η ενδοπεριτοναϊκή ένεση γλυκοκορτικοειδών μείωσε την αφθονία του Bifidobacterium, ενώ η μεταβολομική κοπράνων αποκάλυψε αυξημένο ελαϊκό οξύ που θα μπορούσε να αποικοδομηθεί από ελαϊκή υδρατάση κωδικοποιημένη από το Bifidobacterium· η συμπλήρωση με Bifidobacterium ή βακτήρια που φέρουν ελαϊκή υδρατάση αντιμετώπισε τη μετάσταση του όγκου στο μοντέλο[47].
Συμπεριφορικοί μεσολαβητές
Η παρεχόμενη βάση τεκμηρίων αναγνωρίζει τα συμπεριφορικά μονοπάτια ως μια κύρια υποψήφια εξήγηση για το γιατί οι ψυχολογικές εκθέσεις συσχετίζονται με τα αποτελέσματα του καρκίνου, αλλά περιλαμβάνει επίσης μεγάλες αναλύσεις που υποδεικνύουν ότι η συμπεριφορική μεσολάβηση μπορεί να μην λειτουργεί μέσω απλών επιδράσεων αλληλεπίδρασης. Μια εννοιολογική σύνθεση της μοναξιάς υπογραμμίζει τρία «προασθενικά μονοπάτια»—συμπεριφορές υγείας, υπερβολική αντιδραστικότητα στο στρες και ανεπαρκή φυσιολογική επιδιόρθωση/συντήρηση—μέσω των οποίων η μοναξιά θα μπορούσε να επηρεάσει τα αποτελέσματα υγείας[35]. Η ίδια γραμμή εργασίας τονίζει ότι οι φυσιολογικές επιδράσεις της μοναξιάς μπορούν να εκτυλιχθούν σε μια μακρά χρονική περίοδο και ότι οι μηχανισμοί είναι ελάχιστα κατανοητοί λόγω εννοιολογικής και λειτουργικής έλλειψης ειδικότητας[35].
Όσον αφορά τα εμπειρικά δεδομένα που συσχετίζουν ψυχοκοινωνικούς παράγοντες με σχέσεις συμπεριφοράς-καρκίνου, η μετα-ανάλυση δεδομένων μεμονωμένων συμμετεχόντων PSY-CA (437.827 συμμετέχοντες σε 22 κοόρτες) ανέφερε ότι σε 744 συνδυασμούς ψυχοκοινωνικών παραγόντων, συμπεριφορών υγείας και αποτελεσμάτων καρκίνου, δεν υπήρχε κανένα στοιχείο αλληλεπίδρασης, καταλήγοντας στο συμπέρασμα ότι οι ψυχοκοινωνικοί παράγοντες δεν τροποποίησαν τη σχέση συμπεριφοράς υγείας-επίπτωσης καρκίνου και ότι τα προφίλ συμπεριφορικού κινδύνου ήταν παρόμοια σε άτομα με και χωρίς ψυχοκοινωνικό στρες[48]. Αυτό δεν αποκλείει τη συμπεριφορική μεσολάβηση με απόλυτους όρους, αλλά υποδεικνύει ότι, σε αυτό το πλαίσιο, οι ψυχοκοινωνικές εκθέσεις δεν άλλαξαν συστηματικά τον τρόπο με τον οποίο οι συμπεριφορές μεταφράζονται σε επίπτωση καρκίνου σε επίπεδο πληθυσμού[48].
Σε επίπεδο σύγχυσης και συνύπαρξης, αρκετές πηγές ενισχύουν το γεγονός ότι οι συμπεριφορές μπορούν να αποτελέσουν σημαντικές συν μεταβλητές. Το μετα-αναλυτικό έργο για την κατάθλιψη και τον καρκίνο επισημαίνει ρητά το κάπνισμα και το αλκοόλ ως συγχυτικούς παράγοντες που πρέπει να ληφθούν υπόψη[14], και η ανάλυση της κοινοπραξίας για την επαγγελματική καταπόνηση αποδεικνύει την περιεκτική προσαρμογή για τον ΔΜΣ, το κάπνισμα και την πρόσληψη αλκοόλ κατά την εκτίμηση των συσχετίσεων στρες-επίπτωσης καρκίνου[15]. Εντός των κλινικών κοορτών καρκίνου του μαστού, το χρόνιο στρες έχει συσχετιστεί με το υπερβάλλον βάρος, γεγονός που παρέχει ένα συγκεκριμένο παράδειγμα ψυχοκοινωνικής έκθεσης που συσχετίζεται με έναν συμπεριφορικό/μεταβολικό παράγοντα σχετικό με τον κίνδυνο και τα αποτελέσματα του καρκίνου[18].
Κλινικές επιπτώσεις και παρεμβάσεις
Οι κλινικές επιπτώσεις που υποστηρίζονται ισχυρότερα από αυτό το σύνολο δεδομένων είναι:
- οι ψυχοκοινωνικές παρεμβάσεις μπορούν να βελτιώσουν τα αναφερόμενα από τους ασθενείς ή γνωστικά αποτελέσματα,
- ορισμένες δο Eρμηνευμένες παρεμβάσεις υποστηρικτικής φροντίδας έχουν δείξει διαφορές στην επιβίωση σε συγκεκριμένα πλαίσια RCT, και
- η ρύθμιση των βιολογικών μονοπατιών παραμένει ενεργός τομέας, αλλά με μικτά αποδεικτικά στοιχεία βιοδεικτών σε κλινικές δοκιμές.
Μια μετα-αναλυτική ανασκόπηση των παρεμβάσεων που σχετίζονται ειδικά με το στρες ανέφερε ευεργετικά αποτελέσματα στη «υποκειμενική γνώση» των ασθενών, αλλά αβεβαιότητα ως προς τις επιπτώσεις στη εκτελεστική λειτουργία και σε αρκετούς βιοδείκτες (συμπεριλαμβανομένων αβεβαιων επιδράσεων στον TNF-α και την πρωινή κορτιζόλη, καμία επίδραση στην κορτιζόλη σε άλλες ώρες, και καμία επίδραση στις IL-10, IL-8, IL-6, IL-1 ή CRP), σημειώνοντας παράλληλα ασυνεπή ευρήματα και περιορισμένη ισχύ λόγω μικρών δειγμάτων[49]. Αυτό το μοτίβο υποδεικνύει ότι τα ψυχολογικά οφέλη μπορούν να αποδειχθούν πιο ισχυρά από τις μεταγενέστερες μεταβολές βιοδεικτών στις υπάρχουσες κλινικές δοκιμές παρέμβασης εντός των αποσπασμένων στοιχείων[49].
Στην πρόληψη της υποτροπής του καρκίνου του μαστού, μια μετα-ανάλυση που προέρχεται από RCT ανέφερε ότι οι ψυχοθεραπείες μείωσαν τον κίνδυνο υποτροπής (HR 0.52, 95% CI 0.33–0.84), παρά το γεγονός ότι τα ευρύτερα παρατηρητικά δεδομένα ήταν μικτά σε διάφορους παράγοντες συναισθηματικής/ψυχικής υγείας[31]. Η παρουσία μιας εκτίμησης που προέρχεται από RCT υποστηρίζει την plausibility των τροποποιήσιμων ψυχοκοινωνικών συνεισφορών σε τουλάχιστον ορισμένα αποτελέσματα, ακόμη και αν ο μηχανισμός και η γενικευσιμότητα απαιτούν περαιτέρω αξιολόγηση[16, 31].
Στην υποστηρικτική ογκολογική φροντίδα, μια τυχαιοποιημένη κλινική δοκιμή παρηγορητικής φροντίδας για μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα ανέφερε μεγαλύτερη διάμεση επιβίωση στην ομάδα παρέμβασης (11.65 έναντι 8.9 μηνών· P = .02), με επισκέψεις που επικεντρώνονταν στην ποιότητα ζωής και στις προτιμήσεις φροντίδας, απεικονίζοντας ότι η δομημένη ψυχοκοινωνική/υποστηρικτική φροντίδα μπορεί να συσχετιστεί με πλεονεκτήματα επιβίωσης σε ορισμένα πλαίσια[36]. Το σύνολο δεδομένων σημειώνει επίσης ρητά την ανάγκη για περαιτέρω τυχαιοποιημένες μελέτες παρέμβασης για τον έλεγχο αιτιωδών υποθέσεων σχετικά με την κοινωνική υποστήριξη και τα κοινωνικά δίκτυα στη θνησιμότητα από καρκίνο, γεγονός που συνάδει με το ευρύτερο θέμα ότι οι παρατηρητικές συσχετίσεις απαιτούν πειραματική επιβεβαίωση όπου είναι εφικτό[50].
Μηχανιστικά, η βήτα-αδρενεργική σηματοδότηση και τα μονοπάτια που σχετίζονται με τα γλυκοκορτικοειδή περιγράφονται ως προαγωγικά του όγκου σε ανασκοπήσεις και πειραματικά συστήματα (π.χ., οι κατεχολαμίνες αυξάνουν τα προγράμματα γονιδίων VEGF μέσω βήτα-αδρενεργικών υποδοχέων και σηματοδότησης cAMP–PKA· προγράμματα TAM/CXCL1 εξαρτώμενα από υποδοχείς γλυκοκορτικοειδών στρατολογούν MDSCs), γεγονός που παρέχει μια αιτιολογία για τη διερεύνηση στρατηγικών επικουρικής στόχευσης μονοπατιών, σημειώνοντας παράλληλα ότι τα αποδεικτικά στοιχεία μεγέθους κλινικής επίδρασης για τη φαρμακολογική ρύθμιση δεν παρέχονται στα εξαγόμενα αποσπάσματα[38, 40].
Τι ΔΕΝ υποστηρίζουν τα στοιχεία
Ένα επαναλαμβανόμενο θέμα στις παρεχόμενες πηγές είναι ότι τα στοιχεία δεν δικαιολογούν τον ισχυρισμό ότι η ψυχολογική κατάσταση αποτελεί άμεσο καρκινογόνο με τον τρόπο που είναι οι καθιερωμένες καρκινογόνες εκθέσεις. Μια μηχανιστική ανασκόπηση δηλώνει ρητά ότι τα τρέχοντα στοιχεία δεν αποδεικνύουν το ψυχοκοινωνικό στρες ως άμεσο καρκινογόνο, ακόμη και ενώ υποστηρίζουν τον ρόλο του ως βιολογικού και συμπεριφορικού ρυθμιστή της ανάπτυξης και εξέλιξης του όγκου[3]. Μια σύνθεση επιπέδου ανασκόπησης σημειώνει παρόμοια ότι προηγουμένως δημοσιευμένα άρθρα ανασκόπησης δεν έδειξαν συνεπή στοιχεία για συσχέτιση μεταξύ του κινδύνου καρκίνου και του ψυχολογικού στρες[1].
Αυτά τα συμπεράσματα έρχονται σε άμεση αντίθεση με κοινές ψευδοεπιστημονικές ή ηθικά φορτισμένες αφηγήσεις όπως «προκάλεσες τον καρκίνο σου επειδή σκέφτηκες λάθος» ή «μια θετική στάση θεραπεύει τον καρκίνο», επειδή η καλύτερα υποστηριζόμενη suyper-inference στο παρεχόμενο υλικό είναι η ρύθμιση της εξέλιξης και των αποτελεσμάτων παρά η άμεση αιτιώδης συνάρτηση της έναρξης του καρκίνου[1, 3]. Το ίδιο σώμα αποδεικτικών στοιχείων επισημαίνει επίσης γιατί οι αφηγήσεις που προσανατολίζονται στην ενοχή είναι επιστημονικά και κλινικά προβληματικές: τα συμπτώματα διάθεσης και στρες μπορεί να αποτελούν συνέπειες της εξέλιξης της νόσου και του φόρτου της θεραπείας, περιπλέκοντας την αιτιώδη ερμηνεία και καθιστώντας τα απλά μοντέλα ευθυνών αβάσιμα[4, 13].
Τέλος, ακόμη και όπου υπάρχουν συσχετίσεις, τα μεγέθη των επιδράσεων είναι συχνά μέτρια και ετερογενή —όπως οι μέτριες συνδυασμένες συσχετίσεις της κατάθλιψης και του άγχους με την επίπτωση και τη θνησιμότητα[4], ή το εύρος HR γύρω στο 1.1–1.3 για την κοινωνική απομόνωση/μοναξιά και την πρόγνωση/θνησιμότητα σε κοόρτες και μετα-αναλύσεις[5, 6]—γεγονός που δεν είναι συμβατό με ισχυρισμούς ότι οι ψυχολογικοί παράγοντες κυριαρχούν στην αιτιολογία του καρκίνου ή ότι οι ψυχολογικές παρεμβάσεις από μόνες τους μπορούν να υποκαταστήσουν τις τεκμηριωμένες ογκολογικές θεραπείες[4, 5].
Συμπεράσματα
Συνθέτοντας τα επιδημιολογικά και μηχανιστικά στοιχεία που παρέχονται, το πιο τεκμηριωμένο συμπέρασμα είναι ότι η ψυχική κατάσταση είναι απίθανο να αποτελεί άμεση αιτία καρκίνου γενικότερα, αλλά μπορεί να συμβάλει στην εξέλιξη του καρκίνου, στη μετάσταση και στην επιβίωση μέσω νευροενδοκρινολογικών, ανοσολογικών, φλεγμονωδών, μικροπεριβαλλοντικών και συμπεριφορικών οδών. Οι περιλήψεις σε επίπεδο ανασκόπησης αναφέρουν ότι τα στοιχεία είναι ασυνεπή όσον αφορά το ψυχολογικό στρες και τον κίνδυνο καρκίνου, ωστόσο είναι ισχυρότερα για το χρόνιο στρες στην ανάπτυξη/μετάσταση του καρκίνου και στις διαδικασίες που σχετίζονται με τη γήρανση[1]. Οι μηχανιστικές ανασκοπήσεις τονίζουν επιπλέον τη συνεχή ενεργεία του άξονα HPA και του συμπαθητικού συστηματικού με αυξημένη κορτιζόλη και κατεχολαμίνες ως μια πιθανή οδό προς την εξασθενημένη ανοσολογική επιτήρηση, τη χρόνια φλεγμονή και την αλλοιωμένη σηματοδότηση[3], ενώ τονίζουν επίσης ότι το στρες δεν έχει καθιερωθεί ως άμεσο καρκινογόνο και διαμορφώνεται καλύτερα ως τροποποιητής[3].
Στους ανθρώπους, υπάρχουν συσχετίσεις αλλά ποικίλλουν ανάλογα με την έκθεση και την τοποθεσία του καρκίνου. Η κατάθλιψη και το άγχος δείχνουν μέτρια αυusημένη επίπτωση καρκίνου (προσαρμοσμένο RR 1,13) και χειρότερη θνησιμότητα σε ασθενείς με καρκίνο (RR 1,21 για θνησιμότητα ειδική για τον καρκίνο· RR 1,24 για θνησιμότητα από κάθε αιτία σε ασθενείς) σε συγκεντρωτικά στοιχεία κοόρτης[4]. Η κοινωνική απομόνωση και η μοναξιά δείχνουν σχετικά συνεπείς συσχετίσεις με φτωχότερη πρόγνωση και υψηλότερη θνησιμότητα (π.χ. HR 1,21 για την πρόγνωση· συγκεντρωτικό αποτέλεσμα θνησιμότητας καρκίνου 1,24 για την κοινωνική απομόνωση)[5, 6]. Η PTSD δείχνει κατά κύριο λόγο μηδενικά ευρήματα για τη συνολική επίπτωση καρκίνου με ορισμένα σήματα ειδικά για την τοποθεσία, όπως η αύξηση του κινδύνου καρκίνου των ωοθηκών (π.χ. HR 2,10, με εξασθένηση μετά την προσαρμογή των συν μεταβλητών)[7, 8].
Το κλινικό μήνυμα επομένως δεν είναι ότι «ο νους προκαλεί καρκίνο», αλλά ότι η ψυχική ευημερία και η κοινωνική υποστήριξη μπορούν να έχουν σημασία για την ποιότητα ζωής και ενδέχεται να επηρεάσουν τα κλινικά αποτελέσματα, με τον ισχυρότερα υποστηριζόμενο ρόλο να είναι ως τροποποιητής της εξέλιξης και της επιβίωσης και όχι ως καθολική αιτία έναρξης[1, 3, 5]. Οι παρεμβάσεις δείχνουν πιο συνεπή οφέλη για τα αποτελέσματα που αναφέρονται από τους ασθενείς παρά για τις αλλαγές στους βιοδείκτες, με ορισμένα πλαίσια RCT να υποδεικνύουν πιθανές επιπτώσεις στην επιβίωση ή μειωμένο κίνδυνο υποτροπής, αλλά με περιορισμούς μικρού δείγματος και αβεβαιότητα βιοδεικτών που τονίζουν την ανάγκη για ισχυρότερες δοκιμές και προσεκτική αιτιώδη συμπερασματολογία[31, 36, 49].
Βασικά σημεία
- Η βάση δεδομένων που συνοψίζεται εδώ υποστηρίζει αρκετά βαθμονομημένα συμπεράσματα.
- Οι περιλήψεις σε επίπεδο ανασκόπησης δεν δείχνουν συνεπή στοιχεία ότι το ψυχολογικό στρες συσχετίζεται με τον συνολικό κίνδυνο καρκίνου, ενώ τα στοιχεία είναι ισχυρότερα για το χρόνιο στρες στην ανάπτυξη και μετάσταση του καρκίνου[1].
- Η κατάθλιψη και το άγχος δείχνουν μέτριες συγκεντρωτικές συσχετίσεις με υψηλότερη επίπτωση καρκίνου και χειρότερα αποτελέσματα θνησιμότητας σε ασθενείς με καρκίνο (π.χ., προσαρμοσμένο RR 1,13 για την επίπτωση· RR 1,21 για τη θνησιμότητα ειδική για τον καρκίνο· RR 1,24 για τη θνησιμότητα από κάθε αιτία σε ασθενείς)[4].
- Η κοινωνική απομόνωση και η μοναξιά δείχνουν συνεπείς προγνωστικές συσχετίσεις, συμπεριλαμβανομένης της φτωχότερης πρόγνωσης (HR 1,21) και της υψηλότερης συγκεντρωτικής θνησιμότητας από καρκίνο (μέγεθος επίδρασης 1,24 για την κοινωνική απομόνωση)[5, 6].
- Η PTSD δείχνει μικτά στοιχεία, με μηδενικές συσχετίσεις για τον συνολικό κίνδυνο καρκίνου σε ορισμένες μεγάλες μελέτες (SIR 1,0) παράλληλα με σήματα ειδικά για την τοποθεσία, όπως ο καρκίνος των ωοθηκών (π.χ., HR 2,10, που εξασθενεί μετά την προσαρμογή)[7, 8].
- Τα μηχανιστικά στοιχεία υποστηρίζουν τη βιολογική ευλογοφάνεια μέσω της διαρκούς ενεργοποίησης του συστήματος στρες και των επακόλουθων ανοσολογικών και φλεγμονωδών επιδράσεων, συμπεριλαμβανομένων των μειωμένων αμυντικών μηχανισμών των κυττάρων NK/T και της χρόνιας φλεγμονής υπό αυξημένη κορτιζόλη/κατεχολαμίνες[3].
- Τα στοιχεία παρεμβάσεων υποδεικνύουν ότι τα ψυχοκοινωνικά προγράμματα μπορούν να βελτιώσουν τα υποκειμενικά αποτελέσματα, ενώ οι επιδράσεις των βιοδεικτών μπορεί να είναι αβεβαιές ή μηδενικές σε μετα-αναλυτικές περιλήψεις, και ορισμένες δομημένες υποστηρικτικές/παρηγορητικές παρεμβάσεις έχουν δείξει διαφορές στην επιβίωση σε περιβάλλοντα RCT[36, 49].
- Τα στοιχεία δεν υποστηρίζουν ενοχοποιητικούς ή ντετερμινιστικούς ισχυρισμούς (π.χ., «οι σκέψεις σας προκάλεσαν τον καρκίνο σας»)· η πιο εναρμονισμένη με τα στοιχεία διατύπωση είναι οι ψυχολογικοί παράγοντες ως τροποποιητές, όχι ως άμεσα καρκινογόνα, με την αντίστροφη αιτιότητα και την ετερογένεια να περιπλέκουν τους αιτιώδεις ισχυρισμούς[3, 4, 13].
