Περίληψη
Το ερώτημα εάν η ψυχολογική κατάσταση μπορεί να προκαλέσει καρκίνο έναντι της τροποποίησης της βιολογίας του καρκίνου έχει εξεταστεί μέσω της επιδημιολογίας, της κλινικής ογκολογίας και της μηχανιστικής ψυχονευροανοσολογίας, με διαφορετικά συμπεράσματα ανάλογα με το καταληκτικό σημείο και τον σχεδιασμό της μελέτης. Οι περιλήψεις σε επίπεδο ανασκόπησης υπογραμμίζουν ότι τα στοιχεία είναι ασυνεπή για τη συνολική επίπτωση του καρκίνου, ενώ είναι ισχυρότερα και πιο συνεκτικά για τις επιδράσεις στην ανάπτυξη του καρκίνου, τη μετάσταση και τις σχετικές βιολογικές οδούς υπό συνθήκες έκθεσης σε χρόνιο στρες[1–3]. Μεταξύ συγκεκριμένων εκθέσεων, η κατάθλιψη και το άγχος εμφανίζουν μετα-αναλυτικές συσχετίσεις με ελαφρώς υψηλότερη επίπτωση καρκίνου και με χειρότερα αποτελέσματα θνησιμότητας σε καρκινοπαθείς (π.χ. προσαρμοσμένο RR 1.13 για την επίπτωση, RR 1.21 για την ειδική ως προς τον καρκίνο θνησιμότητα, RR 1.24 για τη θνησιμότητα από κάθε αιτία σε ασθενείς)[4]. Η κοινωνική απομόνωση και η μοναξιά παρουσιάζουν σχετικά συνεπείς συσχετίσεις με χειρότερη πρόγνωση και υψηλότερη θνησιμότητα (π.χ. HR 1.21 για την πρόγνωση, συγκεντρωτική επίδραση στη θνησιμότητα από καρκίνο ~1.24 για την κοινωνική απομόνωση σε προοπτικές κοόρτες)[5, 6]. Τα στοιχεία για το PTSD είναι μικτά: αρκετές μεγάλες μελέτες αναφέρουν μηδενικές συσχετίσεις συνολικά, ενώ ορισμένα σήματα ειδικά για συγκεκριμένες εντοπίσεις (κυρίως ο καρκίνος των ωοθηκών) δείχνουν αυξημένο κίνδυνο (π.χ. HR 2.10 σε μία ανάλυση κοόρτης)[7, 8]. Οι μηχανιστικές συνθέσεις συγκλίνουν σε πιθανές οδούς μέσω των οποίων τα συστήματα χρόνιου στρες (άξονας HPA και συμπαθητική ενεργοποίηση) μπορούν να διαμορφώσουν την ανοσολογική επιτήρηση, τη φλεγμονή, την αγγειογένεση, τη βλάβη/επιδιόρθωση του DNA και το μικροπεριβάλλον του όγκου[3, 9, 10]. Το πλέον τεκμηριωμένο καταληκτικό συμπέρασμα στην παρεχόμενη βιβλιογραφία είναι ότι η ψυχολογική κατάσταση δεν έχει τεκμηριωθεί ως άμεσο καρκινογόνο, αλλά μπορεί να λειτουργήσει ως βιολογικός και συμπεριφορικός τροποποιητής της εξέλιξης και των εκβάσεων του καρκίνου, με τα μεγέθη επίδρασης να είναι συνήθως μέτρια και εξαρτώμενα από το πλαίσιο[1, 3, 11].
Εισαγωγή
Η ιδέα ότι τα συναισθήματα και ο «κοινωνικός κόσμος» μπορεί να επηρεάζουν τον καρκίνο είναι μακροχρόνια στην ιατρική και τον δημόσιο λόγο, αλλά οι σύγχρονες επιστημονικές προσεγγίσεις συχνά την πλαισιώνουν ως το αμφιλεγόμενο ζήτημα της «ψυχογενούς καρκινογένεσης», δηλαδή εάν η παρατεταμένη ενεργοποίηση της απόκρισης στο στρες μπορεί να επηρεάσει τη βιολογία του όγκου[3]. Οι σύγχρονες ανασκοπήσεις αντικατοπτρίζουν αυτή την ένταση δηλώνοντας ότι οι προηγούμενες ανασκοπήσεις δεν δείχνουν συνεπή στοιχεία που να συνδέουν το ψυχολογικό στρες με τον κίνδυνο καρκίνου συνολικά, σημειώνοντας παράλληλα ισχυρότερα στοιχεία για το χρόνιο στρες στην ανάπτυξη και τη μετάσταση του καρκίνου, ακόμη και σε διαδικασίες «γήρανσης»[1].
Σε αυτή την ανασκόπηση, ο όρος «ψυχολογική κατάσταση» χρησιμοποιείται ως ομπρέλα για εκθέσεις που περιλαμβάνουν το χρόνιο ψυχολογικό στρες, την κατάθλιψη, το άγχος, το PTSD, το πένθος/σημαντικά γεγονότα ζωής και την κοινωνική απομόνωση ή τη μοναξιά, όπως αυτά επιχειρησιακά ορίζονται σε μελέτες κοόρτης και μετα-αναλύσεις[4, 5, 7, 12]. Η «ανάπτυξη του καρκίνου» διαχωρίζεται σε (1) επίπτωση (νέες διαγνώσεις καρκίνου) και (2) εξέλιξη και εκβάσεις, όπως μετάσταση, υποτροπή, επιβίωση και θνησιμότητα, επειδή τα πρότυπα των αποδεικτικών στοιχείων διαφέρουν μεταξύ αυτών των καταληκτικών σημείων[1, 11]. Οι μηχανιστικές ενότητες εστιάζουν σε οδούς που αναφέρονται επανειλημμένα στις παρεχόμενες πηγές—σηματοδότηση του άξονα HPA και του συμπαθητικού, ανοσολογική επιτήρηση και φλεγμονώδεις κυτταροκίνες, αλλαγές στο μικροπεριβάλλον του όγκου και επιδράσεις στη βλάβη/επιδιόρθωση του DNA—σημειώνοντας παράλληλα πού τα στοιχεία είναι κυρίως προκλινικά ή αφηγηματικά παρά ποσοτικοποιημένα σε ανθρώπινες κοόρτες[3, 10].
Σημείωση για την αιτιότητα και τις μεθοδολογικές προκλήσεις
Αρκετές πηγές προειδοποιούν ρητά ότι οι συσχετίσεις μεταξύ ψυχοκοινωνικών παραγόντων και εκβάσεων καρκίνου θα πρέπει να ερμηνεύονται προσεκτικά, επειδή τα παρατηρησιακά ευρήματα είναι ευάλωτα σε αντίστροφη αιτιότητα και ετερογένεια. Για παράδειγμα, μια μετα-αναλυτική σύνθεση σημειώνει ότι η κατάθλιψη και το άγχος μπορεί να έχουν αιτιολογική και προγνωστική συνάφεια, αλλά ότι «υπάρχει πιθανότητα αντίστροφης αιτιότητας» και «σημαντική ετερογένεια» στις συμπεριληφθείσες μελέτες[4]. Μια άλλη ανασκόπηση ομοίως υπογραμμίζει ότι ο διαχωρισμός της επίδρασης της κατάθλιψης από την εξέλιξη του καρκίνου είναι δύσκολος, επειδή η εξέλιξη της νόσου μπορεί να επηρεάσει τη διάθεση και ορισμένα συμπτώματα του καρκίνου/της θεραπείας μιμούνται την κατάθλιψη[13].
Η υπολειπόμενη συγχυτική μεταβλητή επισημαίνεται επίσης στη βάση δεδομένων, συμπεριλαμβανομένων των συμπεριφορών υγείας που συνυπάρχουν με την ψυχική υγεία. Μια μετα-ανάλυση για την κατάθλιψη και τον καρκίνο σημειώνει ότι συγχυτικοί παράγοντες όπως το κάπνισμα και η χρήση/κατάχρηση αλκοόλ «θα πρέπει να ληφθούν υπόψη» σε μελλοντικές εργασίες[14]. Αντίθετα, μεγάλες προοπτικές αναλύσεις εφαρμόζουν μερικές φορές εκτεταμένη προσαρμογή. Η ανάλυση δεδομένων μεμονωμένων συμμετεχόντων για την εργασιακή καταπόνηση και τον καρκίνο προσαρμόστηκε ως προς την ηλικία, το φύλο, την κοινωνικοοικονομική θέση, το BMI, το κάπνισμα και την πρόσληψη αλκοόλ, ωστόσο και πάλι δεν βρήκε καμία συσχέτιση μεταξύ της εργασιακής καταπόνησης και του συνολικού κινδύνου καρκίνου (HR 0.97, 95% CI 0.90–1.04)[15].
Η μεροληψία δημοσίευσης και η ετερογένεια μεταξύ των μελετών αναφέρονται ρητά στη βιβλιογραφία στρες–καρκίνου. Μια μεγάλη μετα-αναλυτική σύνθεση σε πολλές μελέτες αναφέρει συσχετίσεις μεταξύ ψυχοκοινωνικών παραγόντων που σχετίζονται με το στρες και της επίπτωσης και επιβίωσης από καρκίνο, αλλά δηλώνει επίσης ότι υπάρχει «ένδειξη μεροληψίας δημοσίευσης» και συνιστά προσοχή στην ερμηνεία[11]. Μια άλλη ανασκόπηση σημειώνει ότι, δεδομένης της μεθοδολογικής ετερογένειας, τα αποτελέσματα μπορεί να είναι «δύσκολο να ερμηνευθούν» και η τύχη είναι «δύσκολο να αποκλειστεί» απουσία μετα-ανάλυσης[16]. Ποσοτικά, μεγάλη ετερογένεια έχει τεκμηριωθεί σε συγκεντρωτικές αναλύσεις σχετιζόμενες με την κατάθλιψη (π.χ. εύρος 56–98%)[17], γεγονός που υπογραμμίζει ότι οι εκτιμώμενες επιδράσεις μπορεί να ποικίλλουν σημαντικά ανάλογα με τον ορισμό της έκθεσης, το χρονοδιάγραμμα, την εντόπιση του καρκίνου και τις αναλυτικές επιλογές[16, 17].
Επίπτωση καρκίνου
Στις παρεχόμενες πηγές, το κεντρικό πρότυπο είναι ότι η συνολική επίπτωση του καρκίνου εμφανίζει ετερογενείς συσχετίσεις με ψυχολογικές εκθέσεις, ενώ μερικές φορές εμφανίζονται σήματα ειδικά για συγκεκριμένες εντοπίσεις (π.χ. καρκίνος των ωοθηκών στο PTSD, καρκίνος του ήπατος/πνεύμονα σε κοόρτες χαμηλής ανθεκτικότητας στο στρες, εκβάσεις καρκίνου του τραχήλου της μήτρας μετά από πένθος). Οι περιλήψεις σε επίπεδο ανασκόπησης δηλώνουν ρητά ότι τα στοιχεία για τον κίνδυνο καρκίνου και το ψυχολογικό στρες δεν είναι συνεπή[1].
Χρόνιο στρες
Ορισμένες μετα-αναλυτικές επιδημιολογικές συνθέσεις αναφέρουν αυξημένη επίπτωση που σχετίζεται με υψηλό ψυχολογικό στρες. Μία σύνθεση αναφέρει ότι μια στατιστική μετα-ανάλυση αποκαλύπτει «35% υψηλότερη επίπτωση καρκίνου μεταξύ ατόμων που βιώνουν υψηλό ψυχολογικό στρες»[10]. Μια άλλη μεγάλη σύνθεση σε πολλές μελέτες αναφέρει ότι οι ψυχοκοινωνικοί παράγοντες που σχετίζονται με το στρες σχετίζονται με υψηλότερη επίπτωση καρκίνου σε αρχικά υγιείς πληθυσμούς (P = 0.005)[11].
Ταυτόχρονα, μεγάλα προοπτικά στοιχεία που χρησιμοποιούν συγκεκριμένες δομές εργασιακού στρες μπορεί να είναι μηδενικά. Σε μια ευρωπαϊκή ανάλυση δεδομένων μεμονωμένων συμμετεχόντων (116,900 συμμετέχοντες), η υψηλή εργασιακή καταπόνηση δεν σχετίστηκε με τον συνολικό κίνδυνο καρκίνου (HR 0.97, 95% CI 0.90–1.04) μετά από προσαρμογή για πολλαπλούς συγχυτικούς παράγοντες, και ομοίως δεν έδειξε καμία συσχέτιση με καρκίνους του παχέος εντέρου, του πνεύμονα, του μαστού ή του προστάτη (με τα ειδικά ανά εντόπιση HR να είναι κοντά στο 1 και τα διαστήματα εμπιστοσύνης να περιλαμβάνουν την τιμή μηδενικής επίδρασης)[15]. Αυτή η παράθεση υποδηλώνει ότι (1) το «στρες» δεν είναι μια ενιαία έκθεση και (2) οι συσχετίσεις μπορεί να διαφέρουν ανάλογα με το αν το στρες νοείται ως χρόνια ψυχοκοινωνική αντιξοότητα, γεγονότα ζωής, καταθλιπτική/αγχώδης συμπτωματολογία ή εργασιακή καταπόνηση[15, 16].
Τα στοιχεία σε παρατηρησιακές εργασίες εστιασμένες στον καρκίνο του μαστού είναι μικτά και μπορεί να αντικατοπτρίζουν πρότυπα υποτύπων όγκων ή παραγόντων του ξενιστή παρά μια γενικευμένη επίδραση στην επίπτωση. Σε μια μελέτη, αναφέρθηκε ότι οι γυναίκες με στρες είχαν «σημαντικό ποσοστό επιθετικού υποτύπου καρκίνου του μαστού» (HER2-ενισχυμένου) και οι συγγραφείς προτείνουν μια σύνδεση με την «απώλεια της ανοσολογικής επιτήρησης»[18]. Το ίδιο σύνολο δεδομένων ανέφερε ότι οι γυναίκες με χρόνια δυσφορία ήταν σημαντικά υπέρβαρες σε σύγκριση με τις ομάδες ελέγχου, υποδηλώνοντας μια πιθανή συμπεριφορική ή μεταβολική οδό που μπορεί να συσχετίζεται τόσο με το στρες όσο και με τον κίνδυνο καρκίνου[18].
Κατάθλιψη και άγχος
Στο επίπεδο των συγκεντρωτικών στοιχείων κοόρτης, η κατάθλιψη και το άγχος σχετίζονται με ελαφρώς αυξημένη επίπτωση καρκίνου. Μια μετα-ανάλυση κοόρτης αναφέρει ότι η κατάθλιψη και το άγχος σχετίζονταν με υψηλότερη επίπτωση καρκίνου (προσαρμοσμένο RR 1.13, 95% CI 1.06–1.19)[4]. Μια ταχεία ανασκόπηση ανασκοπήσεων ομοίως καταλήγει στο συμπέρασμα ότι υπάρχουν συνεπή στοιχεία για μια συσχέτιση μεταξύ του ψυχολογικού στρες, της κατάθλιψης ή του άγχους και της επίπτωσης καρκίνου στον γενικό πληθυσμό[19].
Ωστόσο, τα ευρήματα ανά εντόπιση μπορεί να διαφέρουν στα στοιχεία που εστιάζουν στην κατάθλιψη. Μια μετα-ανάλυση αναφέρει ότι η κατάθλιψη σχετίζεται με τον συνολικό κίνδυνο καρκίνου (RR 1.15, 95% CI 1.09–1.22) και με τον καρκίνο του ήπατος (RR 1.20, 95% CI 1.01–1.43) και τον καρκίνο του πνεύμονα (RR 1.33, 95% CI 1.04–1.72), αλλά δεν βρήκε σημαντικές συσχετίσεις για τον καρκίνο του μαστού, του προστάτη ή του παχέος εντέρου[14]. Αυτά τα μικτά πρότυπα ανά εντόπιση ευθυγραμμίζονται με ευρύτερες δηλώσεις ότι τα επιδημιολογικά αποτελέσματα και τα αποτελέσματα κλινικών δοκιμών για το στρες και την επίπτωση μπορεί να είναι αντιφατικά[20].
PTSD
Το PTSD είναι ένα παράδειγμα όπου τα συνολικά και τα ειδικά ανά εντόπιση συμπεράσματα αποκλίνουν. Σε μια μεγάλη ανάλυση βασισμένη σε κοόρτη, βρέθηκαν μηδενικές συσχετίσεις μεταξύ του PTSD και σχεδόν όλων των καρκίνων που εξετάστηκαν, συμπεριλαμβανομένου του συνολικού κινδύνου καρκίνου με SIR για όλους τους καρκίνους = 1.0 (95% CI 0.88–1.2)[7]. Μια άλλη μελέτη ομοίως δεν ανέφερε στατιστικά σημαντική συσχέτιση μεταξύ του PTSD και του κινδύνου καρκίνου ανά εντόπιση για τους καρκίνους του πνεύμονα, του μαστού, του προστάτη και του παχέος εντέρου (με OR κοντά στο 1 και διαστήματα εμπιστοσύνης που περιλαμβάνουν την τιμή μηδενικής επίδρασης)[21].
Αντίθετα, ορισμένες μελέτες PTSD υποδηλώνουν αυξημένο κίνδυνο για καρκίνο των ωοθηκών. Μια μετα-αναλυτική δήλωση αναφέρει ότι οι γυναίκες με PTSD σχετίζονταν με υψηλότερο κίνδυνο καρκίνου των ωοθηκών σε σχέση με τις ομάδες ελέγχου[22]. Στην ανάλυση της Nurses’ Health Study II, οι γυναίκες με υψηλά συμπτώματα PTSD είχαν περίπου δύο φορές μεγαλύτερο κίνδυνο καρκίνου των ωοθηκών έναντι των γυναικών χωρίς έκθεση σε τραύμα (προσαρμοσμένο ως προς την ηλικία HR 2.10, 95% CI 1.12–3.95), με εξασθένιση μετά την προσαρμογή για παράγοντες υγείας και κινδύνου καρκίνου των ωοθηκών (HR 1.86, 95% CI 0.98–3.51)[8]. Αυτό το πρότυπο είναι συνεπές με το συμπέρασμα ότι η σύνδεση PTSD–καρκίνου, εάν υπάρχει, μπορεί να εξαρτάται από τον τύπο του καρκίνου και να μην είναι ομοιόμορφη σε όλες τις εντοπίσεις[7, 22].
Κοινωνική απομόνωση και μοναξιά
Τα στοιχεία που συνοψίζονται εδώ είναι ισχυρότερα για την απομόνωση/μοναξιά και την πρόγνωση παρά για την επίπτωση, αλλά ορισμένα σήματα επίπτωσης φαίνονται ευαίσθητα στην προσαρμογή. Σε μια ανάλυση φινλανδικής κοόρτης, η κοινωνική απομόνωση σχετίστηκε με τη συνολική επίπτωση καρκίνου «εκτός από όταν προσαρμόστηκε για τον τρόπο ζωής, τη διατροφή ή την Κλίμακα Κατάθλιψης», υποδεικνύοντας ότι η συσχέτιση επίπτωσης μπορεί να εξηγείται σε μεγάλο βαθμό (ή να καλύπτεται) από μετρούμενες συμμεταβλητές σε ορισμένα σύνολα δεδομένων[23]. Αυτή η ευαισθησία στην προσαρμογή είναι συνεπής με ευρύτερες ανησυχίες σχετικά με την υπολειπόμενη συγχυτική μεταβλητή από τον τρόπο ζωής και τα καταθλιπτικά συμπτώματα όταν η απομόνωση χρησιμοποιείται ως έκθεση[23].
Πένθος και σημαντικά γεγονότα ζωής
Τα στοιχεία σε αυτό το σύνολο δεδομένων περιλαμβάνουν μια μεγάλη σουηδική μελέτη βασισμένη σε μητρώα που εξετάζει το πένθος ως ένα «εξαιρετικά στρεσογόνο γεγονός ζωής». Η μελέτη αξιολόγησε εάν η απώλεια ενός μέλους της οικογένειας λόγω θανάτου αύξανε τον κίνδυνο καρκίνου του τραχήλου της μήτρας[12]. Χρησιμοποιώντας το Σουηδικό Εθνικό Μητρώο Προσυμπτωματικού Ελέγχου Τραχήλου της Μήτρας (1969–2011), αναλύσεις ασθενών-μαρτύρων διαπίστωσαν ότι η απώλεια «σχετιζόταν σταθερά με αυξημένο κίνδυνο» μη φυσιολογικής κυτταρολογίας, in situ καρκίνου του τραχήλου της μήτρας και διηθητικού καρκίνου του τραχήλου της μήτρας[12]. Η ίδια εργασία ανέφερε ότι η απώλεια σχετιζόταν θετικά με τη λοίμωξη από HPV16, συμπεριλαμβανομένου υψηλού ιικού φορτίου και υποτροπιαζουσών λοιμώξεων, καθώς και με λοιμώξεις από HPV υψηλού κινδύνου μεταξύ γυναικών χωρίς καρκίνο του τραχήλου της μήτρας[12].
Σε μια ευρύτερη ανασκόπηση που επικεντρώνεται σε ψυχοκοινωνικούς παράγοντες και τον καρκίνο του μαστού, επτά παρατηρησιακές μελέτες ανέφεραν ότι τα σοβαρά γεγονότα ζωής, το άγχος, η κατάθλιψη, η αντίληψη ανεπαρκούς κοινωνικής υποστήριξης ή η αποφευκτική αντιμετώπιση σχετίζονταν σημαντικά με τον κίνδυνο καρκίνου του μαστού[1]. Η ίδια ανασκόπηση ανέφερε ότι για άλλους τύπους καρκίνου, 11 μελέτες παρατήρησαν αυξημένο κίνδυνο με στρεσογόνα γεγονότα ζωής και δύο ανέφεραν αυξημένη θνησιμότητα ή μειωμένη συμμόρφωση στη θεραπεία[1].
Τύποι προσωπικότητας
Ορισμένα παρατηρησιακά πλαίσια έχουν ιστορικά επικεντρωθεί σε κατασκευές που σχετίζονται με την προσωπικότητα, συμπεριλαμβανομένων των στυλ αντιμετώπισης (coping styles). Εντός των στοιχείων που συνοψίζονται εδώ, τα πιο άμεσα σχετικά στοιχεία είναι τα ευρήματα για την αντιμετώπιση και την αντίληψη υποστήριξης—για παράδειγμα, η αποφευκτική αντιμετώπιση και η ανεπαρκής αντιλαμβανόμενη κοινωνική υποστήριξη ήταν μεταξύ των ψυχοκοινωνικών παραγόντων που σχετίζονταν με τον κίνδυνο καρκίνου του μαστού σε παρατηρησιακές μελέτες[1]. Ταυτόχρονα, το ευρύτερο συμπέρασμα σε επίπεδο ανασκόπησης ότι οι συσχετίσεις μεταξύ του ψυχολογικού στρες και του κινδύνου καρκίνου είναι ασυνεπείς υποδηλώνει προσοχή σχετικά με οποιαδήποτε εξήγηση «τύπου προσωπικότητας» για την έναρξη του καρκίνου[1].
Συνοπτικός πίνακας
Ο ακόλουθος πίνακας συνοψίζει επιλεγμένα ποσοτικά ευρήματα σχετικά με την επίπτωση από τις παρεχόμενες πηγές, τονίζοντας ότι οι εκτιμήσεις επίδρασης ποικίλλουν ανάλογα με τον ορισμό της έκθεσης και την εντόπιση του καρκίνου.
Εξέλιξη καρκίνου, μετάσταση και επιβίωση
Σε όλη την παρεχόμενη βιβλιογραφία, τα στοιχεία φαίνονται πιο συνεκτικά για την εξέλιξη και τις εκβάσεις παρά για την έναρξη, απηχώντας δηλώσεις ανασκόπησης ότι υπάρχουν ισχυρότερα στοιχεία για το χρόνιο ψυχολογικό στρες στην ανάπτυξη και τη μετάσταση του καρκίνου σε σύγκριση με τον συνολικό κίνδυνο καρκίνου[1]. Μεγάλες συνθέσεις αναφέρουν ότι οι ψυχοκοινωνικοί παράγοντες που σχετίζονται με το στρες σχετίζονται όχι μόνο με την επίπτωση αλλά και με τη χειρότερη επιβίωση μεταξύ των καρκινοπαθών (P < 0.001) και την υψηλότερη θνησιμότητα από καρκίνο (P < 0.001)[11]. Οι μηχανιστικές ανασκοπήσεις ομοίως υποστηρίζουν ότι το χρόνιο στρες συμβάλλει στην ανάπτυξη του καρκίνου, τη μετάσταση και την αντοχή στη θεραπεία μέσω ορμονικής ανισορροπίας, ανοσοκαταστολής και χρόνιας φλεγμονής, συμπεριλαμβανομένης της διατάραξης του μικροπεριβάλλοντος του όγκου[2].
Κατάθλιψη
Η κατάθλιψη σχετίζεται επανειλημμένα με χειρότερες εκβάσεις σε καρκινοπαθείς, ειδικά με τη θνησιμότητα. Μια μετα-αναλυτική σύνθεση αναφέρει «κάποια υποστήριξη» για την επίδραση της κατάθλιψης στη θνησιμότητα σε καρκινοπαθείς, με OR 1.281 (CI 1.077–1.523) και HR 1.095 (CI 1.027–1.167), ενώ δεν υποστηρίζει επίδραση στην εξέλιξη στην ίδια ανάλυση (π.χ. OR 1.043, HR 1.038 με διαστήματα εμπιστοσύνης κοντά στο μηδέν)[24]. Μια άλλη ανασκόπηση πολλαπλών μελετών δηλώνει ότι η κατάθλιψη σχετιζόταν με αυξημένη θνησιμότητα από καρκίνο σε καθέναν από τους κύριους τύπους καρκίνου[25], και αναφέρει ιδιαίτερα αυξημένους κινδύνους σε ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα και του προστάτη (π.χ. 59% υψηλότερος κίνδυνος και 74% υψηλότερος κίνδυνος, αντίστοιχα, στις επιλεγμένες εκτιμήσεις)[25].
Άγχος
Το άγχος συνδέεται ομοίως με χειρότερες εκβάσεις σε αρκετά μετα-αναλυτικά και κοορτικά ευρήματα, αν και η εξειδίκευση της έκβασης έχει σημασία. Στον καρκίνο του μαστού, μια μετα-ανάλυση ανέφερε ότι το άγχος σχετιζόταν με υποτροπή (1.17, 95% CI 1.02–1.34) και θνησιμότητα από κάθε αιτία (1.13, 95% CI 1.07–1.19) αλλά όχι με την ειδική ως προς τον καρκίνο θνησιμότητα (1.05, 95% CI 0.82–1.35)[26]. Σε πλαίσια καρκίνου του παχέος εντέρου, οι συγκεντρωτικές εκτιμήσεις σε μια μετα-ανάλυση ανέφεραν έναν μέτριο συγκεντρωτικό λόγο πιθανοτήτων για το άγχος (OR 1.07, 95% CI 1.05–1.10) και συγκεντρωτικούς λόγους κινδύνου για το άγχος γύρω στο 1.30–1.33 ανάλογα με τις παραδοχές του μοντέλου[27]. Σε μια ανάλυση προοπτικής κοόρτης καρκίνου του παχέος εντέρου, κάθε αύξηση των συμπτωμάτων άγχους κατά 1 τυπική απόκλιση σχετιζόταν με παρόμοιο 16% υψηλότερο κίνδυνο θνησιμότητας (95% CI 1.05–1.29)[28].
Ταυτόχρονα, δεν βρίσκουν όλες οι κοόρτες μια ανεξάρτητη επίδραση ειδικά για το άγχος στη θνησιμότητα από καρκίνο μετά από προσαρμογή. Σε μια μελέτη εξωτερικών ασθενών, η θνησιμότητα από καρκίνο προβλέφθηκε από τον μεταστατικό καρκίνο, το γυναικείο φύλο και τη διάγνωση Ηπατίτιδας Β, παρά από τις μετρήσεις άγχους στην επιλεγμένη περίληψη[29]. Αυτό ενισχύει την ανάγκη ερμηνείας των συσχετίσεων άγχους-θνησιμότητας ως προγνωστικών συσχετίσεων που μπορεί να εξαρτώνται από κλινικές συμμεταβλητές, το χρονοδιάγραμμα και το πλαίσιο μέτρησης[28, 29].
Νοσηρότητα
Όταν η κατάθλιψη και το άγχος συνυπάρχουν, η συσχέτιση με τη θνησιμότητα μπορεί να είναι ισχυρότερη από ό,τι για κάθε κατάσταση μεμονωμένα. Σε μια μεγάλη ανάλυση κοόρτης ασθενών με καρκίνο του μαστού, η καταθλιπτική διαταραχή και η αγχώδης διαταραχή σχετίζονταν η καθεμία με αυξημένη θνησιμότητα (HR 1.26 και HR 1.14, αντίστοιχα), και η συνύπαρξή τους αύξανε περαιτέρω τον κίνδυνο θνησιμότητας (HR 1.38, 95% CI 1.24–1.54)[30]. Μια ξεχωριστή μετα-ανάλυση ασθενών με καρκίνο του μαστού ανέφερε ότι η συννοσηρότητα κατάθλιψης και άγχους σχετιζόταν με υψηλότερη θνησιμότητα από κάθε αιτία (1.34, 95% CI 1.24–1.45) και ειδική ως προς τον καρκίνο θνησιμότητα (1.45, 95% CI 1.11–1.90)[26].
Χρόνιο στρες και υποτροπή
Στον καρκίνο του μαστού, μια συστηματική ανασκόπηση εστιασμένη στην υποτροπή διαπίστωσε ότι μεταξύ των δεδομένων μελετών κοόρτης, οι παράγοντες που σχετίζονται με το ψυχολογικό στρες (άγχος, κατάθλιψη, εχθρότητα) «σχετίζονταν μέτρια» με τον κίνδυνο υποτροπής, ενώ η απώλεια συντρόφου είχε αντίθετα αποτελέσματα και οι παράγοντες συναισθηματικής/ψυχικής υγείας έδειξαν αντικρουόμενα αποτελέσματα[31]. Η ίδια σύνθεση ανέφερε ότι μια μετα-ανάλυση προερχόμενη από RCT έδειξε ότι οι ψυχοθεραπείες μείωσαν τον κίνδυνο υποτροπής (HR 0.52, 95% CI 0.33–0.84)[31]. Αυτά τα ευρήματα είναι συμβατά με την ευρύτερη δήλωση ότι η έρευνα για το στρες συχνά επικεντρώνεται στην εξέλιξη επειδή τα ευρήματα για την επίπτωση είναι ασυνεπή[32].
Κοινωνική απομόνωση και πρόγνωση
Η κοινωνική απομόνωση και η μοναξιά δείχνουν σχετικά συνεπείς συσχετίσεις με την πρόγνωση και τη θνησιμότητα στα παρεχόμενα στοιχεία. Σε ασθενείς με καρκίνο από την UK Biobank, η κοινωνική απομόνωση σχετίστηκε με χειρότερη πρόγνωση καρκίνου συνολικά (HR 1.21, 95% CI 1.16–1.26), και η μοναξιά έδειξε παρόμοια συσχέτιση (HR 1.18, 95% CI 1.11–1.25)[5]. Μια μετα-ανάλυση ανέφερε ότι η μοναξιά/κοινωνική απομόνωση σχετίζονταν με αυξημένη θνησιμότητα από κάθε αιτία (HR 1.34, 95% CI 1.26–1.42) και ειδική ως προς τον καρκίνο θνησιμότητα (HR 1.11, 95% CI 1.02–1.21)[33]. Μετα-αναλυτικά στοιχεία προοπτικών κοορτών αναφέρουν επίσης αυξημένη θνησιμότητα από καρκίνο με την κοινωνική απομόνωση (συγκεντρωτικό μέγεθος επίδρασης 1.24, 95% CI 1.19–1.28) και με τη μοναξιά (1.09, 95% CI 1.01–1.17)[6].
Ωστόσο, υπάρχουν επίσης μηδενικά αποτελέσματα σε συγκεκριμένα πλαίσια, όπως μια κοόρτη καρκίνου του μαστού όπου η κοινωνική απομόνωση δεν σχετιζόταν με την υποτροπή ή την ειδική ως προς τον καρκίνο του μαστού θνησιμότητα σε πολυπαραγοντικά προσαρμοσμένες αναλύσεις, παρά το γεγονός ότι έδειξε υψηλότερη θνησιμότητα από κάθε αιτία και άλλες αιτίες σε κοινωνικά απομονωμένες γυναίκες[34]. Αυτά τα μικτά ευρήματα ευθυγραμμίζονται με δηλώσεις ότι οι μηχανισμοί είναι ελάχιστα κατανοητοί λόγω της εννοιολογικής και επιχειρησιακής ετερογένειας στις δομές των κοινωνικών σχέσεων και των φυσιολογικών διεργασιών[35].
Ψυχικές διαταραχές σχετιζόμενες με το στρες και επιβίωση από καρκίνο
Σε ασθενείς με καρκίνο του τραχήλου της μήτρας στη Σουηδία, οι ψυχικές διαταραχές που σχετίζονται με το στρες και τα στρεσογόνα γεγονότα ζωής (που χρησιμοποιήθηκαν ως δείκτες για το ψυχολογικό στρες) σχετίστηκαν με χειρότερη πρόγνωση. Οι εκτεθειμένοι ασθενείς είχαν 31% αυξημένο κίνδυνο ειδικής ως προς τον καρκίνο θνησιμότητας, και η συσχέτιση παρέμεινε σημαντική με αύξηση κινδύνου 25% μετά την προσαρμογή για πολλαπλά κλινικά χαρακτηριστικά[12]. Αυτό το εύρημα παρέχει ένα συγκεκριμένο παράδειγμα έκθεσης που συνδέεται με το στρες και συσχετίζεται με την ειδική ως προς τον καρκίνο επιβίωση σε μια καθορισμένη εντόπιση καρκίνου[12].
Υποστηρικτική φροντίδα και επιβίωση
Τα στοιχεία παρέμβασης στο παρεχόμενο σύνολο δεδομένων περιλαμβάνουν μια τυχαιοποιημένη κλινική δοκιμή παρηγορητικής φροντίδας στον μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα, στην οποία οι ασθενείς που έλαβαν κατά μέσο όρο τέσσερις επισκέψεις με επίκεντρο τις προτιμήσεις ανάνηψης, τον έλεγχο του πόνου και την ποιότητα ζωής έζησαν περισσότερο από εκείνους που έλαβαν την τυπική αντικαρκινική φροντίδα (διάμεση επιβίωση 11.65 έναντι 8.9 μήνες, P = .02)[36]. Αυτό δεν απομονώνει τη «μείωση του στρες» ως τον μοναδικό μηχανισμό, αλλά δείχνει ότι οι δομημένες ψυχοκοινωνικές/υποστηρικτικές παρεμβάσεις μπορούν να συσχετίζονται με διαφορές στην επιβίωση σε ορισμένα κλινικά πλαίσια[36].
Βιολογικοί μηχανισμοί
Η μηχανιστική βιβλιογραφία που συνοψίζεται εδώ υποστηρίζει τη βιολογική αληθοφάνεια για την τροποποίηση της βιολογίας του όγκου από το στρες, ιδιαίτερα για την εξέλιξη και τη μετάσταση. Οι ανασκοπήσεις περιγράφουν ρητά το χρόνιο στρες ως παράγοντα που συμβάλλει στην ανάπτυξη, τη μετάσταση και την αντοχή στη θεραπεία μέσω ορμονικής ανισορροπίας, ανοσοκαταστολής και χρόνιας φλεγμονής, και σημειώνουν ότι η διατάραξη του μικροπεριβάλλοντος του όγκου διευκολύνει την κακοήθη εξέλιξη[2]. Μια άλλη μηχανιστική ανασκόπηση πλαισιώνει τα στοιχεία δηλώνοντας ότι η επίμονη ενεργοποίηση του άξονα HPA και του συμπαθητικού νευρικού συστήματος αυξάνει την κορτιζόλη και τις κατεχολαμίνες, οι οποίες μπορεί να βλάψουν την ανοσολογική επιτήρηση, να προάγουν τη χρόνια φλεγμονή και να μεταβάλουν τις οδούς κυτταρικής σηματοδότησης, ενώ υπογραμμίζει επίσης ότι το ψυχοκοινωνικό στρες δεν έχει τεκμηριωθεί ως άμεσο καρκινογόνο[3].
Άξονας HPA και σηματοδότηση γλυκοκορτικοειδών
Οι μηχανιστικές συνθέσεις αναφέρουν ότι οι ορμόνες του στρες που παράγονται κατά την ενεργοποίηση του άξονα HPA και του συμπαθητικού συστήματος μπορούν να προάγουν την ογκογένεση μέσω πολλαπλών μηχανισμών[9]. Μια μηχανιστική σύνθεση υποστηρίζει περαιτέρω ότι το χρόνιο στρες συσχετίζεται με γενετική αστάθεια και κατασταλμένη ικανότητα επιδιόρθωσης του DNA και ότι το στρες μεταβάλλει τη γονιδιακή έκφραση στον έλεγχο του κυτταρικού κύκλου, την επιδιόρθωση βλαβών του DNA, τις ανοσολογικές οδούς και την ομοιόσταση του οξειδωτικού στρες[10].
Περισσότερα μεταφραστικά στοιχεία συνδέουν την κορτιζόλη και τους δείκτες οξειδωτικής βλάβης του DNA με τον κίνδυνο καρκίνου σε συγκεκριμένους πληθυσμούς γενετικού κινδύνου. Σε φορείς μεταλλάξεων BRCA, αναφέρθηκε ότι τα υψηλότερα επίπεδα κορτιζόλης στο πλάσμα σχετίζονταν με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου σε γυναίκες φορείς και αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του προστάτη σε μια ανδρική κοόρτη με υψηλότερη κορτιζόλη[37]. Η ίδια εργασία δηλώνει ότι το 8-OHdG στα ούρα (ένας βιοδείκτης οξειδωτικής βλάβης του DNA) συσχετίστηκε με τον κίνδυνο καρκίνου του μαστού και του προστάτη, και αναφέρει ότι η κορτιζόλη προάγει τη βλάβη του DNA σε φυσιολογικά επιθηλιακά κύτταρα του μαστού και καθυστερεί την επιδιόρθωση του DNA σε ένα περιβάλλον με ανεπάρκεια BRCA[37].
Η προκλινική εργασία συνδέει επίσης τη σηματοδότηση των γλυκοκορτικοειδών με προ-ογκικά μυελοειδή προγράμματα. Μια μελέτη προσδιόρισε τη CXCL1 ως μια κρίσιμη χημειοκίνη στα μακροφάγα που σχετίζονται με τον όγκο, η οποία διευκολύνει τον σχηματισμό PMN με τρόπο εξαρτώμενο από τον υποδοχέα γλυκοκορτικοειδών και κατέληξε στο συμπέρασμα ότι η αύξηση των γλυκοκορτικοειδών λόγω στρες μπορεί να ενισχύσει τη σηματοδότηση TAM/CXCL1 για τη στρατολόγηση σπληνικών MDSCs και την προώθηση του σχηματισμού PMN μέσω του CXCR2[38]. Στο ίδιο πειραματικό πλαίσιο, πειράματα αποκλεισμού (knockout) του CXCR2 ή μεταμόσχευσης εμπόδισαν την επαγόμενη από το στρες αύξηση των MDSC, τον σχηματισμό PMN και τη μετάσταση του καρκίνου του μαστού[38].
Συμπαθητική σηματοδότηση και β-αδρενεργικές οδοί
Η μηχανιστική βάση για τη συμπαθητική και αδρενεργική σηματοδότηση συνοψίζεται σε μια ανασκόπηση που αναφέρει ότι οι ενεργοποιημένοι αδρενεργικοί υποδοχείς ενισχύουν τον πολλαπλασιασμό και τη διήθηση, μεταβάλλουν τη δραστηριότητα του μικροπεριβάλλοντος του όγκου και ρυθμίζουν τις αλληλεπιδράσεις μεταξύ του καρκίνου και του μικροπεριβάλλοντός του για την προώθηση της εξέλιξης του όγκου[39]. Σε μοντέλα κυττάρων ανθρώπινου καρκινώματος ωοθηκών, αναφέρθηκε ότι οι κατεχολαμίνες τροποποιούν την έκφραση γονιδίων που κωδικοποιούν αγγειογενετικούς παράγοντες όπως ο VEGF μέσω β-αδρενεργικών υποδοχέων στα καρκινικά κύτταρα, με επιδράσεις που διαμεσολαβούνται κυρίως μέσω της ενεργοποίησης της σηματοδότησης cAMP–PKA των καρκινικών κυττάρων μέσω του β-2 αδρενεργικού υποδοχέα[40].
Μεταφραστικές γονιδιωματικές αναλύσεις προτείνουν ότι γονίδια που ανταποκρίνονται στο στρες και συνδέονται με το PTSD ενισχύονται επανειλημμένα στον καρκίνο του μαστού και συν-ομαδοποιούνται με ογκογόνες περιοχές υψηλού κινδύνου, υποστηρίζοντας ένα μοντέλο στο οποίο το χρόνιο στρες/PTSD και η επιθετικότητα του καρκίνου του μαστού τέμνονται μέσω κοινών νευροενδοκρινικών και μοριακών οδών που συνδέονται με GPCR[41]. Ωστόσο, η ίδια γονιδιωματική εργασία σημειώνει ότι οι βιολογικοί μηχανισμοί που διέπουν αυτή την αλληλεπίδραση παραμένουν ασαφείς, υπογραμμίζοντας ότι τέτοιες γονιδιωματικές συσχετίσεις δεν υποκαθιστούν την άμεση μέτρηση των ψυχολογικών εκθέσεων σε προοπτικές κοόρτες[41].
Ανοσολογική επιτήρηση και ανοσοκαταστολή
Πολλαπλές μηχανιστικές πηγές συγκλίνουν στην ανοσολογική επιτήρηση ως μια πιθανή σύνδεση μεταξύ του χρόνιου στρες και της βιολογίας του καρκίνου. Μια ανασκόπηση αναφέρει ότι η προκαλούμενη από το στρες ανοσοκαταστολή μπορεί να μειώσει τη δραστηριότητα των NK κυττάρων και την προστασία του όγκου που διαμεσολαβείται από τα T-κύτταρα, διευκολύνοντας ενδεχομένως την έναρξη και την εξέλιξη του όγκου[3]. Μια άλλη μηχανιστική σύνθεση δηλώνει ότι το χρόνιο ψυχιατρικό στρες θέτει σε κίνδυνο την ανοσολογική επιτήρηση μέσω ορμονικής δυσρύθμισης που διαμεσολαβείται από το νευροενδοκρινικό σύστημα, η οποία εμποδίζει την αναγνώριση και την εκκαθάριση των κακοήθων κυττάρων[42]. Μια περαιτέρω ανασκόπηση σημειώνει ότι το χρόνιο στρες προκαλεί αλλαγές στην ανοσολογική λειτουργία και τη φλεγμονώδη απόκριση και υποστηρίζει ότι η μακροχρόνια φλεγμονή και η μείωση της ανοσολογικής επιτήρησης εμπλέκονται στην ογκογένεση[9].
Τα ανθρώπινα συσχετιστικά δεδομένα στο παρεχόμενο σύνολο συνδέουν επίσης ψυχοκοινωνικές μεταβλητές με κυκλοφορούντες μεσολαβητές σχετικούς με την ανοσολογική και αγγειογενετική σηματοδότηση: ο κυκλοφορών VEGF και η IL-6 αναφέρεται ότι συσχετίζονται με μεγαλύτερη δυσφορία και σχετίζονται αντιστρόφως με την κοινωνική υποστήριξη[40]. Αν και αυτό δεν αποδεικνύει αιτιότητα, είναι συνεπές με μηχανιστικές προτάσεις που συνδέουν τη σηματοδότηση που σχετίζεται με το στρες με την αγγειογένεση που προάγει τον όγκο και τα περιβάλλοντα κυτταροκινών[40].
Φλεγμονή και σηματοδότηση κυτταροκινών
Οι οδοί που σχετίζονται με τη φλεγμονή επανέρχονται στα μηχανιστικά και κλινικά στοιχεία που συνοψίζονται εδώ. Μηχανιστικές πηγές περιγράφουν το χρόνιο στρες ως παράγοντα που επιδεινώνει τη φλεγμονή και προκαλεί μεταβολική διαταραχή που αυξάνει την ευαισθησία στον καρκίνο[43]. Μια άλλη σύνθεση δηλώνει ότι η χρόνια ψυχοκοινωνική αντιξοότητα επιταχύνει την εξέλιξη του όγκου μέσω μιτοχονδριακής βλάβης που προκαλείται από ROS, συσσώρευσης βλαβών στο DNA και φλεγμονωδών καταρρακτών[42]. Σε ένα μηχανιστικό πλαίσιο γαστρικού καρκίνου, ο επαναπρογραμματισμός λόγω στρες περιγράφεται ως παράγοντας που ενισχύει το φαινόμενο Warburg και δρα συνεργιστικά με τη λοίμωξη από Helicobacter pylori για την επιτάχυνση της διήθησης του όγκου[44].
Τα κλινικά στοιχεία στο παρεχόμενο σύνολο συνδέουν την κατάσταση φλεγμονής με την επιβίωση. Στον μεταστατικό καρκίνο του πνεύμονα, η εκτιμώμενη επιβίωση ήταν 515 ημέρες για την κοόρτη και 356 ημέρες για τους ασθενείς με αυξημένη φλεγμονή, με την αυξημένη φλεγμονή να σχετίζεται με χειρότερη επιβίωση (HR 2.85, 95% CI 1.856–4.388). Η ίδια ανάλυση ανέφερε μικρότερη επιβίωση όταν συνυπήρχαν τόσο η κατάθλιψη όσο και η αυξημένη φλεγμονή[45]. Σε επιζώντες καρκίνου, μια ξεχωριστή ανάλυση υποδηλώνει ότι οι φλεγμονώδεις διεργασίες μπορεί να στηρίζουν τις συνδέσεις μεταξύ της ικανοποίησης από την κοινωνική υποστήριξη και της θνησιμότητας, σημειώνοντας ότι η υψηλότερη ικανοποίηση από την κοινωνική υποστήριξη σχετιζόταν με χαμηλότερα επίπεδα CRP, IL-6 και TNF-α[46].
Βλάβη και επιδιόρθωση DNA
Ορισμένες μηχανιστικές περιλήψεις προτείνουν ότι οι μεσολαβητές του στρες μπορούν να επηρεάσουν την επιδιόρθωση του DNA. Μία σύνθεση αναφέρει ότι οι αυξήσεις της κορτιζόλης και των κατεχολαμινών μπορούν να υποβαθμίσουν γονίδια επιδιόρθωσης του DNA όπως το BRCA1 και να εμποδίσουν τη γονιδιωματική σταθερότητα, συνδέοντας τη φυσιολογία του στρες με τις οδούς διατήρησης του γονιδιώματος[10]. Συμπληρώνοντας αυτό, τα πειραματικά αποτελέσματα ανέφεραν ότι η κορτιζόλη προάγει τη βλάβη του DNA σε φυσιολογικά επιθηλιακά κύτταρα του μαστού και καθυστερεί την επιδιόρθωση του DNA σε περιβάλλον με ανεπάρκεια BRCA[37].
Βιολογία τελομερών και κυτταρική γήρανση
Το παρεχόμενο σύνολο στοιχείων δεν περιλαμβάνει ποσοτικά ευρήματα ειδικά για το μήκος των τελομερών ή τη γήρανση, αλλά οι περιλήψεις σε επίπεδο ανασκόπησης σημειώνουν ότι τα στοιχεία για το ψυχολογικό στρες είναι ισχυρότερα για την ανάπτυξη/μετάσταση του καρκίνου και τη «γήρανση», η οποία είναι εννοιολογικά συνεπής με το ενδιαφέρον για τους βιολογικούς μηχανισμούς γήρανσης που σχετίζονται με το στρες[1].
Οδοί διαμεσολαβούμενες από το μικροβίωμα
Ένα αξιοσημείωτο αναδυόμενο θέμα στην παρεχόμενη μηχανιστική βιβλιογραφία είναι η σύζευξη στρες-μικροβιώματος-μετάστασης. Σε ασθενείς με καρκίνο του παχέος εντέρου, το χρόνιο στρες σχετιζόταν με ενισχυμένη μετάσταση και μεταβλημένη μικροβιακή χλωρίδα του εντέρου, ιδιαίτερα με μειωμένο Bifidobacterium[47]. Τόσο σε μοντέλα μετάστασης καρκίνου του παχέος εντέρου όσο και του μαστού, ποντίκια εκτεθειμένα σε χρόνιο στρες παρουσίασαν ενισχυμένη μετάσταση με μειωμένη αφθονία Bifidobacterium[47]. Η αιτιότητα εντός του ζωικού μοντέλου υποστηρίζεται από ευρήματα ότι σε ποντίκια ελεύθερα μικροβίων η προ-μεταστατική προώθηση εξαφανίστηκε, ενώ η μεταμόσχευση κοπρανώδους μικροβιώματος από μικροβίωμα σχετιζόμενο με στρες αύξησε τη μετάσταση, και η αναπλήρωση του Bifidobacterium εξουδετέρωσε τις προ-μεταστατικές επιδράσεις[47].
Πρόσθετες μηχανιστικές λεπτομέρειες συνδέουν τα γλυκοκορτικοειδή με αλλαγές στο μικροβίωμα: τα γλυκοκορτικοειδή αυξήθηκαν μετά το στρες, και η ενδοπεριτοναϊκή έγχυση γλυκοκορτικοειδών μείωσε την αφθονία του Bifidobacterium, ενώ η μεταβολομική των κοπράνων αποκάλυψε αυξημένο ελαϊκό οξύ που θα μπορούσε να αποικοδομηθεί από την υδρατάση του ελαϊκού που κωδικοποιείται από το Bifidobacterium. Η συμπλήρωση με Bifidobacterium ή βακτήρια που φέρουν υδρατάση ελαϊκού αντιμετώπισε τη μετάσταση του όγκου στο μοντέλο[47].
Συμπεριφορικοί μεσολαβητές
Η παρεχόμενη βάση στοιχείων αναγνωρίζει τις συμπεριφορικές οδούς ως μια κύρια υποψήφια εξήγηση για το γιατί οι ψυχολογικές εκθέσεις σχετίζονται με τις εκβάσεις του καρκίνου, αλλά περιλαμβάνει επίσης μεγάλες αναλύσεις που υποδηλώνουν ότι η συμπεριφορική διαμεσολάβηση μπορεί να μην λειτουργεί μέσω απλών επιδράσεων αλληλεπίδρασης. Μια εννοιολογική σύνθεση της μοναξιάς υπογραμμίζει τρεις «προ-νοσηρές οδούς»—συμπεριφορές υγείας, υπερβολική αντιδραστικότητα στο στρες και ανεπαρκής φυσιολογική επιδιόρθωση/συντήρηση—μέσω των οποίων η μοναξιά θα μπορούσε να επηρεάσει τις εκβάσεις υγείας[35]. Η ίδια γραμμή εργασίας τονίζει ότι οι φυσιολογικές επιδράσεις της μοναξιάς μπορούν να ξεδιπλωθούν σε μια μεγάλη χρονική περίοδο και ότι οι μηχανισμοί είναι ελάχιστα κατανοητοί λόγω εννοιολογικής και επιχειρησιακής έλλειψης εξειδίκευσης[35].
Όσον αφορά τα εμπειρικά στοιχεία που συνδέουν τους ψυχοκοινωνικούς παράγοντες με τις σχέσεις συμπεριφοράς-καρκίνου, η μετα-ανάλυση δεδομένων μεμονωμένων συμμετεχόντων PSY-CA (437,827 συμμετέχοντες σε 22 κοόρτες) ανέφερε ότι σε 744 συνδυασμούς ψυχοκοινωνικών παραγόντων, συμπεριφορών υγείας και εκβάσεων καρκίνου, δεν υπήρχαν στοιχεία αλληλεπίδρασης, καταλήγοντας στο συμπέρασμα ότι οι ψυχοκοινωνικοί παράγοντες δεν τροποποίησαν τη σχέση συμπεριφοράς υγείας-επίπτωσης καρκίνου και ότι τα προφίλ συμπεριφορικού κινδύνου ήταν παρόμοια σε άτομα με και χωρίς ψυχοκοινωνικό στρες[48]. Αυτό δεν αποκλείει τη συμπεριφορική διαμεσολάβηση σε απόλυτους όρους, αλλά υποδηλώνει ότι, σε αυτό το πλαίσιο, οι ψυχοκοινωνικές εκθέσεις δεν άλλαξαν συστηματικά τον τρόπο με τον οποίο οι συμπεριφορές μεταφράζονταν σε επίπτωση καρκίνου σε επίπεδο πληθυσμού[48].
Στο επίπεδο της σύγχυσης και της συνύπαρξης, αρκετές πηγές ενισχύουν την άποψη ότι οι συμπεριφορές μπορεί να είναι σημαντικές συμμεταβλητές. Οι μετα-αναλυτικές εργασίες κατάθλιψης-καρκίνου επισημαίνουν ρητά το κάπνισμα και το αλκοόλ ως συγχυτικούς παράγοντες που πρέπει να ληφθούν υπόψη[14], και η ανάλυση της κοινοπραξίας για την εργασιακή καταπόνηση επιδεικνύει ολοκληρωμένη προσαρμογή για το BMI, το κάπνισμα και την πρόσληψη αλκοόλ κατά την εκτίμηση των συσχετίσεων στρες-επίπτωσης καρκίνου[15]. Εντός των κλινικών κοορτών καρκίνου του μαστού, η χρόνια δυσφορία έχει συσχετιστεί με το υπερβάλλον βάρος, γεγονός που παρέχει ένα συγκεκριμένο παράδειγμα ψυχοκοινωνικής έκθεσης που συσχετίζεται με έναν συμπεριφορικό/μεταβολικό παράγοντα σχετικό με τον κίνδυνο και τις εκβάσεις του καρκίνου[18].
Κλινικές επιπτώσεις και παρεμβάσεις
Οι κλινικές επιπτώσεις που υποστηρίζονται πιο σθεναρά από αυτό το σύνολο δεδομένων είναι:
- οι ψυχοκοινωνικές παρεμβάσεις μπορούν να βελτιώσουν τις αναφερόμενες από τον ασθενή ή τις γνωστικές εκβάσεις,
- ορισμένες δομημένες παρεμβάσεις υποστηρικτικής φροντίδας έχουν δείξει διαφορές στην επιβίωση σε συγκεκριμένα πλαίσια RCT, και
- η τροποποίηση των βιολογικών οδών παραμένει ένας ενεργός τομέας, αλλά με μικτά στοιχεία βιοδεικτών σε δοκιμές.
Μια μετα-αναλυτική ανασκόπηση παρεμβάσεων ειδικών για το στρες ανέφερε ευεργετικές επιδράσεις στην «υποκειμενική γνωστική λειτουργία» των ασθενών, αλλά αβέβαιες επιδράσεις στην εκτελεστική λειτουργία και σε αρκετούς βιοδείκτες (συμπεριλαμβανομένων των αβέβαιων επιδράσεων στην TNF-α και την πρωινή κορτιζόλη, καμία επίδραση στην κορτιζόλη άλλες ώρες και καμία επίδραση στις IL-10, IL-8, IL-6, IL-1 ή CRP), σημειώνοντας παράλληλα ασυνεπή ευρήματα και περιορισμένη ισχύ λόγω μικρών δειγμάτων[49]. Αυτό το πρότυπο υποδηλώνει ότι τα ψυχολογικά οφέλη μπορούν να αποδειχθούν πιο ισχυρά από τις μεταγενέστερες αλλαγές βιοδεικτών στις υπάρχουσες δοκιμές παρέμβασης εντός των επιλεγμένων στοιχείων[49].
Στην πρόληψη της υποτροπής του καρκίνου του μαστού, μια μετα-ανάλυση προερχόμενη από RCT ανέφερε ότι οι ψυχοθεραπείες μείωσαν τον κίνδυνο υποτροπής (HR 0.52, 95% CI 0.33–0.84), παρά το γεγονός ότι τα ευρύτερα παρατηρησιακά στοιχεία είναι μικτά μεταξύ των παραγόντων συναισθηματικής/ψυχικής υγείας[31]. Η ύπαρξη μιας εκτίμησης προερχόμενης από RCT υποστηρίζει την αληθοφάνεια των τροποποιήσιμων ψυχοκοινωνικών συνεισφορών σε ορισμένες τουλάχιστον εκβάσεις, ακόμη και αν ο μηχανισμός και η γενικευσιμότητα απαιτούν περαιτέρω αξιολόγηση[16, 31].
Στην υποστηρικτική ογκολογική φροντίδα, μια τυχαιοποιημένη κλινική δοκιμή παρηγορητικής φροντίδας για τον μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα ανέφερε μεγαλύτερη διάμεση επιβίωση στην ομάδα παρέμβασης (11.65 έναντι 8.9 μήνες, P = .02), με επισκέψεις που εστίαζαν στην ποιότητα ζωής και τις προτιμήσεις φροντίδας, απεικονίζοντας ότι η δομημένη ψυχοκοινωνική/υποστηρικτική φροντίδα μπορεί να σχετίζεται με πλεονεκτήματα επιβίωσης σε ορισμένα πλαίσια[36]. Το σύνολο δεδομένων σημειώνει επίσης ρητά την ανάγκη για περαιτέρω τυχαιοποιημένες μελέτες παρέμβασης για τον έλεγχο αιτιολογικών υποθέσεων σχετικά με την κοινωνική υποστήριξη και τα κοινωνικά δίκτυα στη θνησιμότητα από καρκίνο, γεγονός που ευθυγραμμίζεται με το ευρύτερο θέμα ότι οι παρατηρησιακές συσχετίσεις απαιτούν πειραματική επιβεβαίωση όπου είναι εφικτό[50].
Μηχανιστικά, η β-αδρενεργική σηματοδότηση και οι οδοί που σχετίζονται με τα γλυκοκορτικοειδή περιγράφονται ως προ-ογκικές σε ανασκοπήσεις και πειραματικά συστήματα (π.χ. οι κατεχολαμίνες που αυξάνουν τα γονιδιακά προγράμματα VEGF μέσω β-αδρενεργικών υποδοχέων και σηματοδότησης cAMP–PKA, τα προγράμματα TAM/CXCL1 που εξαρτώνται από τον υποδοχέα γλυκοκορτικοειδών και στρατολογούν MDSCs), γεγονός που παρέχει μια βάση για τη διερεύνηση συμπληρωματικών στρατηγικών στόχευσης αυτών των οδών, σημειώνοντας παράλληλα ότι δεν παρέχονται στοιχεία κλινικού μεγέθους επίδρασης για τη φαρμακολογική τροποποίηση στα αποσπάσματα που εξήχθησαν[38, 40].
Τι ΔΕΝ υποστηρίζουν τα στοιχεία
Ένα επαναλαμβανόμενο θέμα στις παρεχόμενες πηγές είναι ότι τα στοιχεία δεν δικαιολογούν τον ισχυρισμό ότι η ψυχολογική κατάσταση είναι άμεσο καρκινογόνο με τον τρόπο που είναι οι τεκμηριωμένες καρκινογόνες εκθέσεις. Μια μηχανιστική ανασκόπηση δηλώνει ρητά ότι τα τρέχοντα στοιχεία δεν τεκμηριώνουν το ψυχοκοινωνικό στρες ως άμεσο καρκινογόνο, ακόμη και αν υποστηρίζουν τον ρόλο του ως βιολογικού και συμπεριφορικού τροποποιητή της ανάπτυξης και της εξέλιξης του όγκου[3]. Η σύνθεση σε επίπεδο ανασκόπησης ομοίως σημειώνει ότι τα προηγουμένως δημοσιευμένα άρθρα ανασκόπησης δεν έδειξαν συνεπή στοιχεία για μια συσχέτιση μεταξύ του κινδύνου καρκίνου και του ψυχολογικού στρες[1].
Αυτά τα συμπεράσματα έρχονται σε άμεση αντίθεση με κοινές ψευδοεπιστημονικές ή ηθικά φορτισμένες αφηγήσεις όπως «προκάλεσες τον καρκίνο σου σκεπτόμενος λάθος» ή «η θετική στάση θεραπεύει τον καρκίνο», επειδή το καλύτερα υποστηριζόμενο συμπέρασμα στο παρεχόμενο υλικό είναι η τροποποίηση της εξέλιξης και των εκβάσεων παρά η άμεση πρόκληση της έναρξης του καρκίνου[1, 3]. Το ίδιο σώμα στοιχείων υπογραμμίζει επίσης γιατί οι αφηγήσεις που προσανατολίζονται στην ενοχή είναι επιστημονικά και κλινικά προβληματικές: η διάθεση και τα συμπτώματα στρες μπορεί να είναι συνέπειες της εξέλιξης της νόσου και της επιβάρυνσης της θεραπείας, περιπλέκοντας την αιτιολογική ερμηνεία και καθιστώντας τα απλά μοντέλα απόδοσης ευθυνών μη βιώσιμα[4, 13].
Τέλος, ακόμη και εκεί που υπάρχουν συσχετίσεις, τα μεγέθη επίδρασης είναι συχνά μέτρια και ετερογενή—όπως οι μέτριες συγκεντρωτικές συσχετίσεις της κατάθλιψης και του άγχους με την επίπτωση και τη θνησιμότητα[4], ή το εύρος HR γύρω στο 1.1–1.3 για την κοινωνική απομόνωση/μοναξιά και την πρόγνωση/θνησιμότητα σε κοόρτες και μετα-αναλύσεις[5, 6] —κάτι που δεν είναι συμβατό με ισχυρισμούς ότι οι ψυχολογικοί παράγοντες κυριαρχούν στην πρόκληση του καρκίνου ή ότι οι ψυχολογικές παρεμβάσεις από μόνες τους μπορούν να υποκαταστήσουν τις τεκμηριωμένες ογκολογικές θεραπείες[4, 5].
Συμπεράσματα
Συνθέτοντας τα επιδημιολογικά και μηχανιστικά στοιχεία που παρασχέθηκαν, το πιο υπερασπίσιμο συμπέρασμα είναι ότι η ψυχολογική κατάσταση είναι απίθανο να αποτελεί άμεση αιτία καρκίνου γενικά, αλλά μπορεί να συμβάλλει στην εξέλιξη του καρκίνου, τη μετάσταση και την επιβίωση μέσω νευροενδοκρινικών, ανοσολογικών, φλεγμονωδών, μικροπεριβαλλοντικών και συμπεριφορικών οδών. Οι περιλήψεις σε επίπεδο ανασκόπησης δηλώνουν ότι τα στοιχεία είναι ασυνεπή για το ψυχολογικό στρες και τον κίνδυνο καρκίνου, ωστόσο ισχυρότερα για το χρόνιο στρες στην ανάπτυξη/μετάσταση του καρκίνου και στις διαδικασίες που σχετίζονται με τη γήρανση[1]. Οι μηχανιστικές ανασκοπήσεις υπογραμμίζουν περαιτέρω την επίμονη ενεργοποίηση του άξονα HPA και του συμπαθητικού με αυξημένη κορτιζόλη και κατεχολαμίνες ως μια πιθανή διαδρομή προς την εξασθενημένη ανοσολογική επιτήρηση, τη χρόνια φλεγμονή και την αλλοιωμένη σηματοδότηση[3], τονίζοντας παράλληλα ότι το στρες δεν έχει τεκμηριωθεί ως άμεσο καρκινογόνο και πλαισιώνεται καλύτερα ως τροποποιητής[3].
Στους ανθρώπους, υπάρχουν συσχετίσεις αλλά ποικίλλουν ανάλογα με την έκθεση και την εντόπιση του καρκίνου. Η κατάθλιψη και το άγχος δείχνουν ελαφρώς αυξημένη επίπτωση καρκίνου (προσαρμοσμένο RR 1.13) και χειρότερη θνησιμότητα σε καρκινοπαθείς (RR 1.21 για την ειδική ως προς τον καρκίνο θνησιμότητα, RR 1.24 για τη θνησιμότητα από κάθε αιτία σε ασθενείς) σε συγκεντρωτικά στοιχεία κοόρτης[4]. Η κοινωνική απομόνωση και η μοναξιά δείχνουν σχετικά συνεπείς συσχετίσεις με χειρότερη πρόγνωση και υψηλότερη θνησιμότητα (π.χ. HR 1.21 για την πρόγνωση, συγκεντρωτική επίδραση στη θνησιμότητα από καρκίνο 1.24 για την κοινωνική απομόνωση)[5, 6]. Το PTSD δείχνει κυρίως μηδενικά ευρήματα για τη συνολική επίπτωση καρκίνου με ορισμένα σήματα ειδικά για συγκεκριμένες εντοπίσεις, όπως η αύξηση του κινδύνου καρκίνου των ωοθηκών (π.χ. HR 2.10, με εξασθένιση μετά την προσαρμογή των συμμεταβλητών)[7, 8].
Το κλινικό μήνυμα επομένως δεν είναι ότι «ο νους προκαλεί καρκίνο», αλλά ότι η ψυχολογική ευεξία και η κοινωνική υποστήριξη μπορούν να έχουν σημασία για την ποιότητα ζωής και μπορεί να επηρεάσουν τις κλινικές εκβάσεις, με τον ισχυρότερα υποστηριζόμενο ρόλο να είναι αυτός του τροποποιητή της εξέλιξης και της επιβίωσης παρά μιας καθολικής αιτίας έναρξης[1, 3, 5]. Οι παρεμβάσεις δείχνουν πιο συνεπή οφέλη για τις αναφερόμενες από τον ασθενή εκβάσεις παρά για τις αλλαγές βιοδεικτών, με ορισμένα πλαίσια RCT να υποδηλώνουν πιθανές επιπτώσεις στην επιβίωση ή μειωμένο κίνδυνο υποτροπής, αλλά με περιορισμούς μικρών δειγμάτων και αβεβαιότητα βιοδεικτών που τονίζουν την ανάγκη για ισχυρότερες δοκιμές και προσεκτική αιτιολογική συναγωγή[31, 36, 49].
Βασικά συμπεράσματα
- Η βάση των στοιχείων που συνοψίζεται εδώ υποστηρίζει αρκετά βαθμονομημένα συμπεράσματα.
- Οι περιλήψεις σε επίπεδο ανασκόπησης δείχνουν ότι δεν υπάρχουν συνεπή στοιχεία ότι το ψυχολογικό στρες σχετίζεται με τον συνολικό κίνδυνο καρκίνου, ενώ τα στοιχεία είναι ισχυρότερα για το χρόνιο στρες στην ανάπτυξη και τη μετάσταση του καρκίνου[1].
- Η κατάθλιψη και το άγχος δείχνουν μέτριες συγκεντρωτικές συσχετίσεις με υψηλότερη επίπτωση καρκίνου και χειρότερες εκβάσεις θνησιμότητας σε καρκινοπαθείς (π.χ. προσαρμοσμένο RR 1.13 για την επίπτωση, RR 1.21 για την ειδική ως προς τον καρκίνο θνησιμότητα, RR 1.24 για τη θνησιμότητα από κάθε αιτία σε ασθενείς)[4].
- Η κοινωνική απομόνωση και η μοναξιά δείχνουν συνεπείς προγνωστικές συσχετίσεις, συμπεριλαμβανομένης της χειρότερης πρόγνωσης (HR 1.21) και της υψηλότερης συγκεντρωτικής θνησιμότητας από καρκίνο (μέγεθος επίδρασης 1.24 για την κοινωνική απομόνωση)[5, 6].
- Το PTSD δείχνει μικτά στοιχεία, με μηδενικές συσχετίσεις για τον συνολικό κίνδυνο καρκίνου σε ορισμένες μεγάλες μελέτες (SIR 1.0) μαζί με σήματα ειδικά για συγκεκριμένες εντοπίσεις, όπως ο καρκίνος των ωοθηκών (π.χ. HR 2.10, εξασθενημένο μετά την προσαρμογή)[7, 8].
- Τα μηχανιστικά στοιχεία υποστηρίζουν τη βιολογική αληθοφάνεια μέσω της παρατεταμένης ενεργοποίησης του συστήματος στρες και των μεταγενέστερων ανοσολογικών και φλεγμονωδών επιδράσεων, συμπεριλαμβανομένων των μειωμένων αμυνών των NK/T-κυττάρων και της χρόνιας φλεγμονής υπό συνθήκες αυξημένης κορτιζόλης/κατεχολαμινών[3].
- Τα στοιχεία παρέμβασης υποδηλώνουν ότι τα ψυχοκοινωνικά προγράμματα μπορούν να βελτιώσουν τις υποκειμενικές εκβάσεις, ενώ οι επιδράσεις στους βιοδείκτες μπορεί να είναι αβέβαιες ή μηδενικές σε μετα-αναλυτικές περιλήψεις, και ορισμένες δομημένες υποστηρικτικές/παρηγορητικές παρεμβάσεις έχουν δείξει διαφορές στην επιβίωση σε πλαίσια RCT[36, 49].
- Τα στοιχεία δεν υποστηρίζουν ισχυρισμούς βασισμένους στην ενοχή ή ντετερμινιστικούς ισχυρισμούς (π.χ. «οι σκέψεις σου προκάλεσαν τον καρκίνο σου»). Η πλαισίωση που ευθυγραμμίζεται περισσότερο με τα στοιχεία είναι οι ψυχολογικοί παράγοντες ως τροποποιητές, όχι ως άμεσα καρκινογόνα, με την αντίστροφη αιτιότητα και την ετερογένεια να περιπλέκουν τους αιτιολογικούς ισχυρισμούς[3, 4, 13].
