Abstrakt
Otázka, zda může psychický stav způsobovat rakovinu, nebo spíše modulovat biologii nádorového bujení, byla zkoumána napříč epidemiologií, klinickou onkologií a mechanistickou psychoneuroimunologií, přičemž závěry se liší v závislosti na sledovaných parametrech a designu studií. Souhrnné přehledy zdůrazňují, že důkazy pro celkovou incidenci rakoviny jsou nekonzistentní, zatímco jsou silnější a koherentnější u účinků na růst nádorů, metastázování a související biologické dráhy při chronické expozici stresu[1–3]. Napříč specifickými expozicemi vykazují deprese a úzkost meta-analytické asociace s mírně vyšší incidencí rakoviny a s horšími výsledky mortality u onkologických pacientů (např. adjustované RR 1.13 pro incidenci; RR 1.21 pro mortalitu specifickou pro nádorové onemocnění; RR 1.24 pro celkovou mortalitu u pacientů)[4]. Sociální izolace a osamělost vykazují relativně konzistentní asociace s horší prognózou a vyšší mortalitou (např. HR 1.21 pro prognózu; souhrnný efekt mortality na rakovinu ~1.24 pro sociální izolaci v prospektivních kohortách)[5, 6]. Důkazy pro PTSD jsou smíšené: několik rozsáhlých studií uvádí celkově nulové asociace, zatímco některé signály specifické pro určité lokality (zejména rakovinu vaječníků) vykazují zvýšené riziko (např. HR 2.10 v jedné kohortové analýze)[7, 8]. Mechanistické syntézy se shodují na pravděpodobných drahách, jimiž mohou systémy chronického stresu (osa HPA a sympatická aktivace) formovat imunitní dozor, zánět, angiogenezi, poškození/opravu DNA a nádorové mikroprostředí[3, 9, 10]. Nejpodloženějším závěrem v poskytnuté literatuře je, že psychický stav není potvrzen jako přímý karcinogen, ale může působit jako biologický a behaviorální modulátor progrese a výsledků rakoviny, přičemž velikosti účinku jsou obvykle mírné a závislé na kontextu[1, 3, 11].
Úvod
Představa, že emoce a „sociální svět“ mohou ovlivňovat rakovinu, je v medicíně a veřejném diskurzu dlouhodobě přítomna, ale moderní vědecké přístupy ji často rámují jako kontroverzní otázku „psychogenní karcinogeneze“, tj. zda setrvalá aktivace stresové reakce může ovlivnit biologii nádoru[3]. Současné recenze odrážejí toto napětí konstatováním, že předchozí přehledy neukazují konzistentní důkazy spojující psychický stres s celkovým rizikem rakoviny, zatímco zaznamenávají silnější důkazy pro vliv chronického stresu na růst nádorů, metastázování a dokonce i procesy „stárnutí“[1].
V tomto přehledu je „psychický stav“ používán jako souhrnný termín pro expozice zahrnující chronický psychický stres, depresi, úzkost, PTSD, truchlení/významné životní události a sociální izolaci nebo osamělost, jak jsou operacionalizovány v kohortových studiích a meta-analýzách[4, 5, 7, 12]. „Vývoj rakoviny“ je rozdělen na (1) incidenci (nové diagnózy rakoviny) a (2) progresi a výsledky, jako jsou metastázy, recidiva, přežití a mortalita, protože vzorce důkazů se u těchto cílových parametrů liší[1, 11]. Mechanistické sekce se zaměřují na dráhy, které jsou v poskytnutých zdrojích opakovaně uváděny – signalizace osy HPA a sympatiku, imunitní dozor a zánětlivé cytokiny, změny nádorového mikroprostředí a účinky na poškození/opravu DNA – s upozorněním na to, kde jsou důkazy primárně preklinické nebo narativní spíše než kvantifikované v lidských kohortách[3, 10].
Poznámka ke kauzalitě a metodologickým výzvám
Některé zdroje výslovně varují, že asociace mezi psychosociálními faktory a výsledky rakoviny by měly být interpretovány opatrně, protože observační nálezy jsou náchylné k reverzní kauzalitě a heterogenitě. Například jedna meta-analytická syntéza uvádí, že deprese a úzkost mohou mít etiologický a prognostický význam, ale že v zahrnutých studiích existuje „potenciální reverzní kauzalita“ a „značná heterogenita“[4]. Jiný přehled podobně zdůrazňuje, že odlišit vliv deprese od progrese rakoviny je obtížné, protože progrese onemocnění může ovlivnit náladu a některé symptomy rakoviny/léčby napodobují depresi[13].
V bázi důkazů jsou také zdůrazněny reziduální matoucí faktory (confounding), včetně zdravotního chování, které kovariuje s duševním zdravím. Meta-analýza o depresi a rakovině uvádí, že matoucí faktory, jako je kouření cigaret a užívání/zneužívání alkoholu, „by měly být zváženy“ v budoucích pracích[14]. Naopak rozsáhlé prospektivní analýzy někdy provádějí rozsáhlou adjustaci; analýza individuálních dat účastníků o pracovní zátěži (job strain) a rakovině byla adjustována na věk, pohlaví, socioekonomické postavení, BMI, kouření a příjem alkoholu, a přesto nenašla žádnou asociaci mezi pracovní zátěží a celkovým rizikem rakoviny (HR 0.97, 95% CI 0.90–1.04)[15].
V literatuře o vztahu stresu a rakoviny je výslovně zmíněno publikační zkreslení (bias) a heterogenita mezi studiemi. Rozsáhlá meta-analytická syntéza napříč mnoha studiemi uvádí asociace mezi psychosociálními faktory souvisejícími se stresem a incidencí i přežitím rakoviny, ale také uvádí, že existují „důkazy o publikačním zkreslení“ a doporučuje opatrnost při interpretaci[11]. Jiný přehled uvádí, že vzhledem k metodologické heterogenitě mohou být výsledky „obtížně interpretovatelné“ a náhodu je „obtížné vyloučit“ v nepřítomnosti meta-analýzy[16]. Kvantitativně byla dokumentována velká heterogenita v souhrnných analýzách souvisejících s depresí (např. rozmezí 56–98 %)[17], což podtrhuje, že odhadované účinky se mohou podstatně lišit podle definice expozice, načasování, lokality rakoviny a analytických postupů[16, 17].
Incidence rakoviny
Napříč poskytnutými zdroji je ústředním vzorcem to, že celková incidence rakoviny vykazuje heterogenní asociace s psychickými expozicemi, zatímco se někdy objevují signály specifické pro určité lokality (např. rakovina vaječníků u PTSD; rakovina jater/plic v kohortách s nízkou odolností vůči stresu; výsledky rakoviny děložního čípku po úmrtí blízké osoby). Souhrnné přehledy výslovně uvádějí, že důkazy pro riziko rakoviny a psychický stres nejsou konzistentní[1].
Chronický stres
Některé meta-analytické epidemiologické souhrny uvádějí zvýšenou incidenci spojenou s vysokým psychickým stresem. Jedna syntéza uvádí, že statistická meta-analýza odhaluje „o 35% vyšší incidenci rakoviny u jedinců zažívajících vysoký psychický stres“[10]. Další rozsáhlá syntéza napříč mnoha studiemi uvádí, že psychosociální faktory související se stresem jsou spojeny s vyšší incidencí rakoviny u původně zdravých populací (P = 0.005)[11].
Zároveň mohou být rozsáhlé prospektivní důkazy využívající specifické konstrukty pracovního stresu nulové. V evropské analýze individuálních dat účastníků (116,900 účastníků) nebyla vysoká pracovní zátěž (job strain) spojena s celkovým rizikem rakoviny (HR 0.97, 95% CI 0.90–1.04) po adjustaci na více matoucích faktorů a podobně nevykázala žádnou asociaci s rakovinou kolorektální, plic, prsu nebo prostaty (s HR specifickými pro danou lokalitu blízkými 1 a intervaly spolehlivosti zahrnujícími nulu)[15]. Toto srovnání naznačuje, že (1) „stres“ není jedinou expozicí a (2) asociace se mohou lišit v závislosti na tom, zda je stres koncipován jako chronická psychosociální nepřízeň, životní události, depresivní/úzkostná symptomatologie nebo pracovní zátěž související s prací[15, 16].
Důkazy v observačních pracích zaměřených na rakovinu prsu jsou smíšené a mohou odrážet vzorce subtypů nádorů nebo hostitelských faktorů spíše než generalizovaný účinek na incidenci. V jedné studii bylo uváděno, že stresované ženy mají „významné procento agresivního subtypu rakoviny prsu“ (HER2-amplifikovaný) a autoři navrhují souvislost se „ztrátou imunitního dozoru“[18]. Stejný soubor dat uvádí, že ženy s chronickým distresem měly ve srovnání s kontrolami výraznou nadváhu, což naznačuje možnou behaviorální nebo metabolickou dráhu, která může korelovat jak se stresem, tak s rizikem rakoviny[18].
Deprese a úzkost
Na úrovni souhrnných kohortových důkazů jsou deprese a úzkost spojeny s mírně zvýšenou incidencí rakoviny. Meta-analýza kohort uvádí, že deprese a úzkost byly spojeny s vyšší incidencí rakoviny (adjustované RR 1.13, 95% CI 1.06–1.19)[4]. Rychlý přehled přehledů podobně vyvozuje, že existují konzistentní důkazy pro asociaci mezi psychickým stresem, depresí nebo úzkostí a incidencí rakoviny v obecné populaci[19].
Nálezy specifické pro jednotlivé lokality se však mohou v rámci důkazů zaměřených na depresi lišit. Jedna meta-analýza uvádí depresi spojenou s celkovým rizikem rakoviny (RR 1.15, 95% CI 1.09–1.22) a s rakovinou jater (RR 1.20, 95% CI 1.01–1.43) a rakovinou plic (RR 1.33, 95% CI 1.04–1.72), ale nenašla žádné významné asociace pro rakovinu prsu, prostaty nebo kolorektální rakovinu / rakovinu tlustého střeva[14]. Tyto smíšené vzorce lokalit odpovídají širším tvrzením, že epidemiologické výsledky a výsledky klinických studií týkající se stresu a incidence mohou být rozporuplné[20].
PTSD
PTSD je příkladem, kde se celkové a lokalitně specifické závěry rozcházejí. V jedné rozsáhlé analýze založené na kohortách byly nalezeny nulové asociace mezi PTSD a téměř všemi zkoumanými typy rakoviny, včetně celkového rizika rakoviny s SIR pro všechny druhy rakoviny = 1.0 (95% CI 0.88–1.2)[7]. Jiná studie podobně neuvádí žádnou statisticky významnou asociaci mezi PTSD a lokalitně specifickým rizikem pro rakovinu plic, prsu, prostaty a kolorektální rakovinu (s OR blízkými 1 a intervaly spolehlivosti zahrnujícími nulu)[21].
Naproti tomu některé studie PTSD naznačují zvýšené riziko rakoviny vaječníků. Meta-analytické prohlášení uvádí, že u žen s PTSD bylo spojeno vyšší riziko rakoviny vaječníků než u kontrol[22]. V analýze Nurses’ Health Study II měly ženy s vysokými symptomy PTSD přibližně dvojnásobně vyšší riziko rakoviny vaječníků oproti ženám bez expozice traumatu (věkově adjustované HR 2.10, 95% CI 1.12–3.95), s oslabením po adjustaci na zdravotní faktory a rizikové faktory rakoviny vaječníků (HR 1.86, 95% CI 0.98–3.51)[8]. Tento vzorec je v souladu se závěrem, že souvislost PTSD a rakoviny, pokud existuje, může záviset na typu rakoviny a nemusí být jednotná napříč lokalitami[7, 22].
Sociální izolace a osamělost
Důkazy zde shrnuté jsou silnější pro izolaci/osamělost a prognózu než pro incidenci, ale některé signály incidence se zdají být citlivé na adjustaci. V analýze finské kohorty byla sociální izolace spojena s celkovou incidencí rakoviny „s výjimkou případů adjustovaných na životní styl, stravu nebo škálu deprese“, což naznačuje, že asociace incidence může být v některých souborech dat z velké části vysvětlena (nebo maskována) měřenými kovariátami[23]. Tato citlivost na adjustaci je v souladu s širšími obavami z reziduálních matoucích faktorů způsobených životním stylem a depresivními symptomy, pokud je izolace použita jako expozice[23].
Truchlení a významné životní události
Důkazy v tomto souboru zahrnují rozsáhlou švédskou registrovou studii zkoumající truchlení jako „extrémně stresující životní událost“. Studie hodnotila, zda ztráta rodinného příslušníka v důsledku úmrtí zvyšuje riziko rakoviny děložního čípku[12]. S využitím švédského národního registru screeningových vyšetření děložního čípku (1969–2011) zjistily vnořené analýzy případů a kontrol, že ztráta byla „konzistentně spojena se zvýšeným rizikem“ abnormální cytologie, rakoviny děložního čípku in situ a invazivní rakoviny děložního čípku[12]. Stejná práce uvádí, že ztráta byla pozitivně spojena s infekcí HPV16, včetně vysoké virové nálože a recidivujících infekcí, a s vysoce rizikovými infekcemi HPV u žen bez rakoviny děložního čípku[12].
V širším přehledu zaměřeném na psychosociální faktory a rakovinu prsu uvádělo sedm observačních studií, že závažné životní události, úzkost, deprese, vnímání nedostatečné sociální podpory nebo vyhýbavé zvládání (coping) byly významně spojeny s rizikem rakoviny prsu[1]. Stejný přehled uvádí, že u jiných typů rakoviny 11 studií pozorovalo zvýšené riziko při stresujících životních událostech a dvě uváděly zvýšenou mortalitu nebo sníženou adherenci k léčbě[1].
Typy osobnosti
Některé observační rámce se historicky zaměřovaly na konstrukty související s osobností, včetně stylů zvládání. V rámci zde shrnutých důkazů jsou nejpřímějšími souvisejícími prvky nálezy o zvládání a vnímání podpory – například vyhýbavé zvládání a nedostatečná vnímaná sociální podpora patřily v observačních studiích k psychosociálním faktorům spojeným s rizikem rakoviny prsu[1]. Zároveň širší závěr přehledů, že asociace mezi psychickým stresem a rizikem rakoviny jsou nekonzistentní, vybízí k opatrnosti ohledně jakéhokoli vysvětlení vzniku rakoviny jediným „typem osobnosti“[1].
Souhrnná tabulka
Následující tabulka shrnuje vybrané kvantitativní nálezy související s incidencí z poskytnutých zdrojů a zdůrazňuje, že odhady účinku se liší podle definice expozice a lokality rakoviny.
Progrese rakoviny, metastázování a přežití
Napříč poskytnutou literaturou se důkazy zdají být koherentnější pro progresi a výsledky než pro vznik, což odráží tvrzení v přehledech, že existují silnější důkazy pro vliv chronického psychického stresu na růst nádorů a metastázování ve srovnání s celkovým rizikem rakoviny[1]. Rozsáhlé syntézy uvádějí, že psychosociální faktory související se stresem jsou spojeny nejen s incidencí, ale také s horším přežitím u onkologických pacientů (P < 0.001) a vyšší mortalitou na rakovinu (P < 0.001)[11]. Mechanistické přehledy podobně argumentují, že chronický stres přispívá k růstu nádorů, metastázování a rezistenci na léčbu prostřednictvím hormonální nerovnováhy, imunosuprese a chronického zánětu, včetně narušení nádorového mikroprostředí[2].
Deprese
Deprese je opakovaně spojována s horšími výsledky u onkologických pacientů, zejména s mortalitou. Jedna meta-analytická syntéza uvádí „určitou podporu“ pro účinek deprese na mortalitu u onkologických pacientů s OR 1.281 (CI 1.077–1.523) a HR 1.095 (CI 1.027–1.167), přičemž nepodporuje účinek na progresi ve stejné analýze (např. OR 1.043; HR 1.038 s intervaly spolehlivosti blízkými nule)[24]. Jiný přehled více studií uvádí, že deprese byla spojena se zvýšenou mortalitou na rakovinu u každého z hlavních typů rakoviny[25] a uvádí zvláště zvýšená rizika u pacientů s rakovinou plic a prostaty (např. o 59 % vyšší riziko, resp. o 74 % vyšší riziko v citovaných odhadech)[25].
Úzkost
Úzkost je podobně spojena s horšími výsledky v několika meta-analytických a kohortových nálezech, ačkoli na specifičnosti výsledku záleží. U rakoviny prsu meta-analýza uvádí, že úzkost byla spojena s recidivou (1.17, 95% CI 1.02–1.34) a celkovou mortalitou (1.13, 95% CI 1.07–1.19), ale nikoliv s mortalitou specifickou pro nádorové onemocnění (1.05, 95% CI 0.82–1.35)[26]. V kontextu kolorektálního karcinomu uvádějí souhrnné odhady v jedné meta-analýze mírný souhrnný poměr šancí pro úzkost (OR 1.07, 95% CI 1.05–1.10) a souhrnné poměry rizik pro úzkost kolem 1.30–1.33 v závislosti na modelech[27]. V analýze prospektivní kohorty kolorektálního karcinomu bylo každé zvýšení symptomů úzkosti o 1 směrodatnou odchylku spojeno s podobně o 16% vyšším rizikem mortality (95% CI 1.05–1.29)[28].
Zároveň ne všechny kohorty nacházejí nezávislý účinek specifický pro úzkost na mortalitu na rakovinu po adjustaci. V jedné ambulantní studii byla mortalita na rakovinu predikována metastatickým nádorem, ženským pohlavím a diagnózou hepatitidy B, spíše než měřením úzkosti v citovaném souhrnu[29]. To posiluje potřebu interpretovat asociace úzkosti a mortality jako prognostické korelace, které mohou záviset na klinických kovariátách, načasování a kontextu měření[28, 29].
Komorbidita
Když se deprese a úzkost vyskytují současně, může být asociace s mortalitou silnější než u kteréhokoli stavu samostatně. V rozsáhlé kohortové analýze pacientek s rakovinou prsu byly depresivní porucha a úzkostná porucha každá spojena se zvýšenou mortalitou (HR 1.26, resp. HR 1.14) a jejich současný výskyt dále zvyšoval riziko mortality (HR 1.38, 95% CI 1.24–1.54)[30]. Samostatná meta-analýza pacientek s rakovinou prsu uvádí, že komorbidita deprese a úzkosti byla spojena s vyšší celkovou mortalitou (1.34, 95% CI 1.24–1.45) a mortalitou specifickou pro nádorové onemocnění (1.45, 95% CI 1.11–1.90)[26].
Chronický stres a recidiva
U rakoviny prsu systematický přehled zaměřený na recidivu zjistil, že mezi datovými body kohortových studií byly faktory související s psychickým stresem (úzkost, deprese, hostilita) „mírně spojeny“ s rizikem recidivy, zatímco ztráta partnera vedla k opačným výsledkům a faktory emocionálního/duševního zdraví vykazovaly rozporuplné výsledky[31]. Stejná syntéza uvádí, že meta-analýza odvozená z RCT naznačila, že psychoterapie snížily riziko recidivy (HR 0.52, 95% CI 0.33–0.84)[31]. Tyto nálezy jsou kompatibilní s širším tvrzením, že výzkum stresu se často zaměřuje na progresi, protože nálezy týkající se incidence jsou nekonzistentní[32].
Sociální izolace a prognóza
Sociální izolace a osamělost vykazují v poskytnutých důkazech relativně konzistentní asociace s prognózou a mortalitou. U onkologických pacientů v UK Biobank byla sociální izolace spojena s horší prognózou rakoviny celkově (HR 1.21, 95% CI 1.16–1.26) a osamělost vykazovala podobnou asociaci (HR 1.18, 95% CI 1.11–1.25)[5]. Meta-analýza uvádí, že osamělost/sociální izolace byly spojeny se zvýšenou celkovou mortalitou (HR 1.34, 95% CI 1.26–1.42) a mortalitou specifickou pro nádorové onemocnění (HR 1.11, 95% CI 1.02–1.21)[33]. Meta-analytické důkazy z prospektivních kohort také uvádějí zvýšenou mortalitu na rakovinu při sociální izolaci (souhrnná velikost efektu 1.24, 95% CI 1.19–1.28) a při osamělosti (1.09, 95% CI 1.01–1.17)[6].
Existují však také nulové výsledky v konkrétních prostředích, jako je kohorta rakoviny prsu, kde sociální izolace nesouvisela s recidivou nebo mortalitou specifickou pro rakovinu prsu v multivariantně adjustovaných analýzách, přestože vykazovala vyšší celkovou mortalitu a mortalitu z jiných příčin u sociálně izolovaných žen[34]. Tyto smíšené nálezy jsou v souladu s tvrzeními, že mechanismy jsou špatně pochopeny kvůli konceptuální a operační heterogenitě v konstruktech sociálních vztahů a fyziologických procesech[35].
Duševní poruchy související se stresem a přežití rakoviny
U pacientek s rakovinou děložního čípku ve Švédsku byly duševní poruchy související se stresem a stresující životní události (použité jako ukazatele psychického stresu) spojeny s horší prognózou. Exponované pacientky měly o 31 % zvýšené riziko mortality specifické pro nádorové onemocnění a asociace zůstala významná s 25% zvýšením rizika po adjustaci na více klinických charakteristik[12]. Tento nález poskytuje konkrétní příklad expozice spojené se stresem korelující s přežitím specifickým pro rakovinu v definované lokalitě[12].
Podpůrná péče a přežití
Důkazy o intervencích v poskytnutém souboru dat zahrnují randomizovanou klinickou studii paliativní péče u nemalobuněčného karcinomu plic, v níž pacienti, kteří absolvovali v průměru čtyři návštěvy zaměřené na preference resuscitace, kontrolu bolesti a kvalitu života, žili déle než ti, kteří dostávali standardní protinádorovou péči (medián přežití 11.65 vs 8.9 měsíce; P = .02)[36]. Toto neizoluje „redukci stresu“ jako jediný mechanismus, ale ilustruje to, že strukturované psychosociální/podpůrné intervence mohou v některých klinických kontextech korelovat s rozdíly v přežití[36].
Biologické mechanismy
Zde shrnutá mechanistická literatura podporuje biologickou věrohodnost modulace biologie nádoru související se stresem, zejména u progrese a metastázování. Přehledy výslovně popisují chronický stres jako faktor přispívající k růstu, metastázování a rezistenci na léčbu prostřednictvím hormonální nerovnováhy, imunosuprese a chronického zánětu a uvádějí, že narušení nádorového mikroprostředí usnadňuje maligní progresi[2]. Jiný mechanistický přehled rámuje důkazy konstatováním, že trvalá aktivace osy HPA a sympatického nervového systému zvyšuje hladinu kortizolu a katecholaminů, což může narušit imunitní dozor, podporovat chronický zánět a měnit buněčné signalizační dráhy, přičemž také zdůrazňuje, že psychosociální stres není potvrzen jako přímý karcinogen[3].
Osa HPA a glukokortikoidní signalizace
Mechanistické syntézy uvádějí, že stresové hormony produkované během aktivace osy HPA a sympatického systému mohou podporovat tumorigenezi prostřednictvím více mechanismů[9]. Mechanistická syntéza dále tvrdí, že chronický stres koreluje s genetickou nestabilitou a potlačenou kapacitou opravy DNA a že stres mění genovou expresi v kontrole buněčného cyklu, opravě poškození DNA, imunitních drahách a homeostáze oxidačního stresu[10].
Více translačních důkazů spojuje kortizol a markery oxidačního poškození DNA s rizikem rakoviny u specifických populací s genetickým rizikem. U nosičů mutace BRCA byly vyšší plazmatické hladiny kortizolu uváděny jako spojené se zvýšeným rizikem rakoviny u nosiček a zvýšeným rizikem rakoviny prostaty v mužské kohortě s vyšším kortizolem[37]. Stejná práce uvádí, že močový 8-OHdG (biomarker oxidačního poškození DNA) koreloval s rizikem rakoviny prsu a prostaty, a uvádí, že kortizol podporuje poškození DNA v normálních epiteliálních buňkách mléčné žlázy a oddaluje opravu DNA v prostředí s deficitem BRCA[37].
Preklinické práce také spojují glukokortikoidní signalizaci s programy myeloidních buněk podporujících nádor. Jedna studie identifikovala CXCL1 jako klíčový chemokin v makrofázích asociovaných s nádorem usnadňující tvorbu PMN způsobem závislým na glukokortikoidním receptoru a dospěla k závěru, že zvýšení glukokortikoidů související se stresem může posílit signalizaci TAM/CXCL1 k náboru slezinných MDSC a podpořit tvorbu PMN prostřednictvím CXCR2[38]. Ve stejném experimentálním rámci vyřazení (knockout) CXCR2 nebo transplantační experimenty narušily stresem zprostředkované zvýšení MDSC, tvorbu PMN a metastázování rakoviny prsu[38].
Sympatická signalizace a beta-adrenergní dráhy
Mechanistické zdůvodnění pro sympatickou a adrenergní signalizaci je shrnuto v přehledu, který uvádí, že aktivované adrenergní receptory zvyšují proliferaci a invazi, mění aktivitu nádorového mikroprostředí a regulují interakce mezi rakovinou a jejím mikroprostředím za účelem podpory progrese nádoru[39]. V modelech buněk lidského ovariálního karcinomu bylo uváděno, že katecholaminy modulují expresi genů kódujících angiogenní faktory, jako je VEGF, prostřednictvím beta-adrenergních receptorů na nádorových buňkách, přičemž účinky jsou zprostředkovány primárně aktivací signalizace cAMP–PKA v nádorové buňce prostřednictvím beta-2 adrenergního receptoru[40].
Translační genomické analýzy navrhují, že geny reagující na stres a geny spojené s PTSD jsou v rakovině prsu opakovaně amplifikovány a sdružují se s vysoce rizikovými onkogenními oblastmi, což podporuje model, v němž se chronický stres/PTSD a agresivita rakoviny prsu protínají prostřednictvím sdílených neuroendokrinních a na GPCR vázaných molekulárních drah[41]. Stejná genomická práce však poznamenává, že biologické mechanismy, které jsou základem této interakce, zůstávají nejasné, což podtrhuje, že takové genomické asociace nenahrazují přímé měření psychických expozic v prospektivních kohortách[41].
Imunitní dozor a imunosuprese
Více mechanistických zdrojů se shoduje na imunitním dozoru jako pravděpodobném spojení mezi chronickým stresem a biologií rakoviny. Jeden přehled uvádí, že stresem indukovaná imunosuprese může snížit aktivitu NK buněk a obranu proti nádorům zprostředkovanou T-buňkami, což potenciálně usnadňuje vznik a progresi nádoru[3]. Jiná mechanistická syntéza uvádí, že chronický psychiatrický stres ohrožuje imunitní dozor prostřednictvím neuroendokrinně zprostředkované hormonální dysregulace, která narušuje rozpoznávání a odstraňování maligních buněk[42]. Další přehled uvádí, že chronický stres způsobuje změny v imunitní funkci a zánětlivé reakci a argumentuje, že dlouhodobý zánět a pokles imunitního dozoru se podílejí na tumorigenezi[9].
Korelační data u lidí v poskytnutém souboru také spojují psychosociální proměnné s cirkulujícími mediátory relevantními pro imunitní a angiogenní signalizaci: uvádí se, že cirkulující VEGF a IL-6 korelují s větším distresem a jsou nepřímo úměrné sociální podpoře[40]. I když to nestanovuje kauzalitu, je to v souladu s mechanistickými návrhy spojujícími signalizaci související se stresem s angiogenezí podporující nádor a prostředím cytokinů[40].
Zánět a cytokinová signalizace
Dráhy související se zánětem se opakují v mechanistických i klinických důkazech zde shrnutých. Mechanistické zdroje popisují chronický stres jako faktor zhoršující zánět a způsobující metabolickou poruchu, která zvyšuje náchylnost k rakovině[43]. Jiná syntéza uvádí, že chronická psychosociální nepřízeň urychluje progresi nádoru prostřednictvím mitochondriálního poškození vyvolaného ROS, akumulace poškození DNA a zánětlivých kaskád[42]. V mechanistickém kontextu rakoviny žaludku je stresem řízené epigenetické a metabolické přeprogramování popsáno jako zesilující Warburgův efekt a synergicky působící s infekcí Helicobacter pylori při urychlení invaze nádoru[44].
Klinické důkazy v poskytnutém souboru spojují stav zánětu s přežitím. U metastatického karcinomu plic bylo odhadované přežití 515 dní pro kohortu a 356 dní pro pacienty se zvýšeným zánětem, přičemž zvýšený zánět byl spojen s horším přežitím (HR 2.85, 95% CI 1.856–4.388); stejná analýza uváděla kratší přežití, když byla přítomna jak deprese, tak zvýšený zánět[45]. U osob, které přežily rakovinu, samostatná analýza naznačuje, že zánětlivé procesy mohou tvořit základ spojení mezi spokojeností se sociální podporou a mortalitou, přičemž uvádí, že vyšší spokojenost se sociální podporou byla spojena s nižšími hladinami CRP, IL-6 a TNF-α[46].
Poškození a oprava DNA
Některé mechanistické souhrny navrhují, že stresové mediátory mohou ovlivňovat opravu DNA. Jedna syntéza uvádí, že nárazy kortizolu a katecholaminů mohou downregulovat geny pro opravu DNA, jako je BRCA1, a bránit genomické stabilitě, čímž spojují fyziologii stresu s drahami udržování genomu[10]. V návaznosti na to experimentální výsledky uváděly, že kortizol podporuje poškození DNA v normálních epiteliálních buňkách mléčné žlázy a oddaluje opravu DNA v prostředí s deficitem BRCA[37].
Biologie telomer a buněčné stárnutí
Poskytnutý soubor důkazů nezahrnuje kvantitativní nálezy specifické pro délku telomer nebo senescenci, ale souhrny na úrovni přehledů uvádějí, že důkazy pro psychický stres jsou silnější pro růst/metastázování rakoviny a „stárnutí“, což je konceptuálně v souladu se zájmem o mechanismy biologického stárnutí související se stresem[1].
Dráhy zprostředkované mikrobiomem
Pozoruhodným novým tématem v poskytnuté mechanistické literatuře je spojení stres–mikrobiom–metastázy. U pacientů s kolorektálním karcinomem byl chronický stres spojen se zvýšeným metastázováním a změněnou střevní mikrobiotou, zejména se sníženým výskytem Bifidobacterium[47]. V modelech metastázování kolorektálního karcinomu i rakoviny prsu vykazovaly myši vystavené chronickému stresu zvýšené metastázování se sníženou hojností Bifidobacterium[47]. Kauzalita v rámci zvířecího modelu je podpořena zjištěními, že u bezmikrobních (germ-free) myší pro-metastatická podpora zmizela, zatímco transplantace fekální mikrobioty od stresované mikrobioty zvýšila metastázování a doplňování Bifidobacterium působilo proti pro-metastatickým účinkům[47].
Další mechanistické detaily spojují glukokortikoidy se změnami mikrobiomu: hladina glukokortikoidů se po stresu zvýšila a intraperitoneální injekce glukokortikoidů snížila hojnost Bifidobacterium, zatímco fekální metabolomika odhalila zvýšenou kyselinu olejovou, která by mohla být odbourávána oleát-hydratázou kódovanou Bifidobacterium; suplementace Bifidobacterium nebo bakteriemi nesoucími oleát-hydratázu v modelu potlačila metastázování nádoru[47].
Behaviorální mediátory
Poskytnutá báze důkazů uznává behaviorální dráhy jako hlavního kandidáta na vysvětlení, proč se psychické expozice spojují s výsledky rakoviny, ale zahrnuje také rozsáhlé analýzy naznačující, že behaviorální mediace nemusí fungovat prostřednictvím jednoduchých interakčních efektů. Konceptuální syntéza osamělosti zdůrazňuje tři „předchorobné dráhy“ – zdravotní chování, nadměrnou stresovou reaktivitu a neadekvátní fyziologickou opravu/údržbu – jimiž by osamělost mohla ovlivňovat zdravotní výsledky[35]. Stejná linie práce zdůrazňuje, že fyziologické účinky osamělosti se mohou rozvíjet po dlouhou dobu a že mechanismy jsou špatně pochopeny kvůli konceptuálnímu a operačnímu nedostatku specifičnosti[35].
Pokud jde o empirické důkazy spojující psychosociální faktory se vztahy chování a rakoviny, meta-analýza individuálních dat účastníků PSY-CA (437,827 účastníků napříč 22 kohortami) uvedla, že napříč 744 kombinacemi psychosociálních faktorů, zdravotního chování a výsledků rakoviny nebyly nalezeny žádné důkazy o interakci, z čehož vyvodila, že psychosociální faktory nemodifikovaly vztah mezi zdravotním chováním a incidencí rakoviny a že profily behaviorálního rizika byly podobné u lidí s psychosociálním stresem i bez něj[48]. To nevylučuje behaviorální mediaci v absolutním vyjádření, ale naznačuje to, že v tomto rámci psychosociální expozice systematicky neměnily způsob, jakým se chování promítalo do incidence rakoviny na populační úrovni[48].
Na úrovni matoucích faktorů a současného výskytu několik zdrojů potvrzuje, že chování může být důležitou kovariátou. Meta-analytické práce na téma deprese–rakovina výslovně označují kouření a alkohol za matoucí faktory, které je třeba zvážit[14], a analýza konsorcia pro pracovní zátěž (job-strain) demonstruje komplexní adjustaci na BMI, kouření a příjem alkoholu při odhadu asociací mezi stresem a incidencí rakoviny[15]. V rámci klinických kohort rakoviny prsu byl chronický distres spojen s nadváhou, což poskytuje konkrétní příklad psychosociální expozice korelující s behaviorálním/metabolickým faktorem relevantním pro riziko a výsledky rakoviny[18].
Klinické implikace a intervence
Klinické implikace nejsilněji podporované tímto souborem dat jsou:
- psychosociální intervence mohou zlepšit výsledky uváděné pacienty nebo kognitivní výsledky,
- některé strukturované intervence podpůrné péče vykázaly v konkrétních kontextech RCT rozdíly v přežití a
- modulace biologických drah zůstává aktivní oblastí, ale se smíšenými důkazy o biomarkerech v testech.
Meta-analytický přehled intervencí specifických pro stres uváděl příznivé účinky na „subjektivní kognici“ pacientů, ale nejisté dopady na exekutivní funkce a na několik biomarkerů (včetně nejistých účinků na TNF-α a ranní kortizol, žádného účinku na kortizol v jinou dobu a žádných účinků na IL-10, IL-8, IL-6, IL-1 nebo CRP), přičemž také zaznamenal nekonzistentní nálezy a omezenou sílu kvůli malým vzorkům[49]. Tento vzorec naznačuje, že psychické přínosy lze v existujících intervenčních studiích v rámci citovaných důkazů prokázat robustněji než následné posuny biomarkerů[49].
V prevenci recidivy rakoviny prsu meta-analýza odvozená z RCT uvedla, že psychoterapie snížily riziko recidivy (HR 0.52, 95% CI 0.33–0.84), a to i přesto, že širší observační důkazy byly u faktorů emocionálního/duševního zdraví smíšené[31]. Přítomnost odhadu odvozeného z RCT podporuje věrohodnost modifikovatelných psychosociálních příspěvků k alespoň některým výsledkům, i když mechanismus a generalizovatelnost vyžadují další hodnocení[16, 31].
V podpůrné onkologické péči randomizovaná klinická studie paliativní péče u nemalobuněčného karcinomu plic uváděla delší medián přežití v intervenční skupině (11.65 vs 8.9 měsíce; P = .02), s návštěvami zaměřenými na kvalitu života a preference péče, což ilustruje, že strukturovaná psychosociální/podpůrná péče může být v některých kontextech spojena s výhodami v přežití[36]. Soubor dat také výslovně uvádí potřebu dalších randomizovaných intervenčních studií k testování kauzálních hypotéz o sociální podpoře a sociálních sítích v mortalitě na rakovinu, což odpovídá širšímu tématu, že observační asociace vyžadují experimentální potvrzení, kde je to možné[50].
Mechanisticky jsou beta-adrenergní signalizace a dráhy související s glukokortikoidy v přehledech a experimentálních systémech popsány jako dráhy podporující nádor (např. katecholaminy zvyšující genové programy VEGF prostřednictvím beta-adrenergních receptorů a signalizace cAMP–PKA; programy TAM/CXCL1 závislé na glukokortikoidním receptoru provádějící nábor MDSC), což poskytuje odůvodnění pro zkoumání doplňkových strategií cílených na tyto dráhy, přičemž je třeba poznamenat, že důkazy o velikosti klinického účinku farmakologické modulace nejsou v extrahovaných úryvcích poskytnuty[38, 40].
Co důkazy NEPODPORUJÍ
Opakujícím se tématem v poskytnutých zdrojích je, že důkazy neopravňují k tvrzení, že psychický stav je přímým karcinogenem způsobem, jakým jsou zavedené karcinogenní expozice. Jeden mechanistický přehled výslovně uvádí, že současné důkazy neustavují psychosociální stres jako přímý karcinogen, a to i přesto, že podporují jeho roli jako biologického a behaviorálního modulátoru vývoje a progrese nádoru[3]. Syntéza na úrovni přehledů podobně uvádí, že dříve publikované přehledové články neukázaly konzistentní důkazy pro asociaci mezi rizikem rakoviny a psychickým stresem[1].
Tyto závěry přímo odporují běžným pseudovědeckým nebo morálně zatíženým narativům typu „způsobili jste si rakovinu špatným myšlením“ nebo „pozitivní přístup léčí rakovinu“, protože nejlépe podloženým závěrem v poskytnutém materiálu je modulace progrese a výsledků spíše než přímé zavinění vzniku rakoviny[1, 3]. Stejný soubor důkazů také zdůrazňuje, proč jsou narativy orientované na pocit viny vědecky a klinicky problematické: nálada a symptomy stresu mohou být důsledkem progrese onemocnění a zátěže léčbou, což komplikuje kauzální interpretaci a činí jednoduché modely obviňování neudržitelnými[4, 13].
A konečně, i tam, kde asociace existují, jsou velikosti účinku často mírné a heterogenní – jako jsou mírné souhrnné asociace deprese a úzkosti s incidencí a mortalitou[4] nebo rozmezí HR kolem 1.1–1.3 pro sociální izolaci/osamělost a prognózu/mortalitu v kohortách a meta-analýzách[5, 6] – což není slučitelné s tvrzeními, že psychické faktory dominují v příčinách rakoviny nebo že samotné psychické intervence mohou nahradit onkologické terapie založené na důkazech[4, 5].
Závěry
Při syntéze epidemiologických a mechanistických důkazů je nejhájitelnějším závěrem, že psychický stav pravděpodobně není přímou příčinou rakoviny obecně, ale může přispívat k progresi rakoviny, metastázování a přežití prostřednictvím neuroendokrinních, imunitních, zánětlivých, mikroenvironmentálních a behaviorálních drah. Souhrny na úrovni přehledů uvádějí, že důkazy pro psychický stres a riziko rakoviny jsou nekonzistentní, přesto jsou silnější pro vliv chronického stresu na růst nádorů/metastázování a procesy související se stárnutím[1]. Mechanistické přehledy dále zdůrazňují přetrvávající aktivaci osy HPA a sympatiku se zvýšeným kortizolem a katecholaminy jako pravděpodobnou cestu k narušení imunitního dozoru, chronickému zánětu a změněné signalizaci[3], přičemž také zdůrazňují, že stres není potvrzen jako přímý karcinogen a je lépe jej chápat jako modulátor[3].
U lidí asociace existují, ale liší se podle expozice a lokality rakoviny. Deprese a úzkost vykazují mírně zvýšenou incidenci rakoviny (adjustované RR 1.13) a horší mortalitu u onkologických pacientů (RR 1.21 pro mortalitu specifickou pro nádorové onemocnění; RR 1.24 pro celkovou mortalitu u pacientů) v souhrnných kohortových důkazech[4]. Sociální izolace a osamělost vykazují relativně konzistentní asociace s horší prognózou a vyšší mortalitou (např. HR 1.21 pro prognózu; souhrnný efekt mortality na rakovinu 1.24 pro sociální izolaci)[5, 6]. PTSD vykazuje převážně nulové nálezy pro celkovou incidenci rakoviny s některými signály specifickými pro danou lokalitu, jako je zvýšení rizika rakoviny vaječníků (např. HR 2.10, s oslabením po adjustaci na kovariáty)[7, 8].
Klinickým sdělením tedy není, že „mysl způsobuje rakovinu“, ale že na psychické pohodě a sociální podpoře může záležet z hlediska kvality života a že mohou ovlivňovat klinické výsledky, přičemž nejsilněji podloženou rolí je role modulátoru progrese a přežití spíše než univerzální příčiny vzniku[1, 3, 5]. Intervence vykazují konzistentnější přínosy pro výsledky uváděné pacienty než pro změny biomarkerů, přičemž některé kontexty RCT naznačují potenciální dopady na přežití nebo snížené riziko recidivy, avšak omezení malými vzorky a nejistota biomarkerů zdůrazňují potřebu silnějších studií a pečlivého kauzálního vyvozování[31, 36, 49].
Klíčové poznatky
- Zde shrnutá báze důkazů podporuje několik kalibrovaných závěrů.
- Souhrny na úrovni přehledů neuvádějí žádné konzistentní důkazy o tom, že by psychický stres byl spojen s celkovým rizikem rakoviny, zatímco důkazy jsou silnější pro vliv chronického stresu na růst nádorů a metastázování[1].
- Deprese a úzkost vykazují mírné souhrnné asociace s vyšší incidencí rakoviny a horšími výsledky mortality u onkologických pacientů (např. adjustované RR 1.13 pro incidenci; RR 1.21 pro mortalitu specifickou pro nádorové onemocnění; RR 1.24 pro celkovou mortalitu u pacientů)[4].
- Sociální izolace a osamělost vykazují konzistentní prognostické asociace, včetně horší prognózy (HR 1.21) a vyšší souhrnné mortality na rakovinu (velikost efektu 1.24 pro sociální izolaci)[5, 6].
- PTSD vykazuje smíšené důkazy s nulovými asociacemi pro celkové riziko rakoviny v některých rozsáhlých studiích (SIR 1.0) vedle signálů specifických pro určité lokality, jako je rakovina vaječníků (např. HR 2.10, oslabený po adjustaci)[7, 8].
- Mechanistické důkazy podporují biologickou věrohodnost prostřednictvím setrvalé aktivace stresového systému a následných imunitních a zánětlivých účinků, včetně snížené obrany NK/T-buněk a chronického zánětu při zvýšeném kortizolu/katecholaminech[3].
- Důkazy o intervencích naznačují, že psychosociální programy mohou zlepšit subjektivní výsledky, zatímco účinky na biomarkery mohou být v meta-analytických souhrnech nejisté nebo nulové a některé strukturované podpůrné/paliativní intervence vykázaly v prostření RCT rozdíly v přežití[36, 49].
- Důkazy nepodporují tvrzení založená na pocitu viny nebo determinismu (např. „vaše myšlenky způsobily vaši rakovinu“); nejvíce v souladu s důkazy je rámování psychických faktorů jako modulátorů, nikoli přímých karcinogenů, přičemž kauzální tvrzení komplikuje reverzní kauzalita a heterogenita[3, 4, 13].
