Sažetak
Pitanje može li psihološko stanje uzrokovati rak u odnosu na modulaciju biologije raka istraženo je kroz epidemiologiju, kliničku onkologiju i mehanističku psihoneuroimunologiju, s različitim zaključcima ovisno o ishodu i nacrtu studije. Sažeci na razini pregleda naglašavaju da su dokazi nedosljedni za ukupnu incidenciju raka, dok su snažniji i koherentniji za učinke na rast raka, metastaze i srodne biološke putove pri izloženosti kroničnom stresu[1–3]. Kroz specifične izloženosti, depresija i anksioznost pokazuju meta-analitičke povezanosti s umjereno većom incidencijom raka i lošijim ishodištima smrtnosti kod pacijenata s rakom (npr. prilagođeni RR 1,13 za incidenciju; RR 1,21 za smrtnost specifičnu za rak; RR 1,24 za smrtnost od svih uzroka kod pacijenata)[4]. Socijalna izolacija i usamljenost pokazuju relativno dosljedne povezanosti s lošijom prognozom i većom smrtnošću (npr. HR 1,21 za prognozu; udruženi učinak smrtnosti od raka ~1,24 za socijalnu izolaciju u prospektivnim kohortama)[5, 6]. Dokazi o PTSP-u su mješoviti: nekoliko velikih studija izvještava o nultim povezanostima općenito, dok neki signali specifični za lokalizaciju (posebno rak jajnika) pokazuju povišeni rizik (npr. HR 2,10 u jednoj kohortnoj analizi)[7, 8]. Mehanističke sinteze konvergiraju prema vjerojatnim putovima kojima sustavi kroničnog stresa (HPA os i simpatička aktivacija) mogu oblikovati imunosni nadzor, upalu, angiogenezu, oštećenje/popravak DNK i mikrookoliš tumora[3, 9, 10]. Najrelevantniji zaključak utemeljen na dokazima u priloženoj literaturi jest da psihološko stanje nije utvrđeno kao izravni karcinogen, već može djelovati kao biološki i bihevioralni modulator progresije raka i ishoda, s veličinama učinka koje su tipično umjerene i ovisne o kontekstu[1, 3, 11].
Uvod
Ideja da emocije i „društveni svijet“ mogu utjecati na rak duga je u medicini i javnom diskursu, ali je suvremeni znanstveni pristupi često definiraju kao kontroverzno pitanje „psihogene karcinogeneze“, tj. može li trajna aktivacija odgovora na stres utjecati na biologiju tumora[3]. Suvremeni pregledi odražavaju ovu napetost navodeći da prethodni pregledi ne pokazuju dosljedne dokaze koji povezuju psihološki stres s rizikom od raka u cjelini, istodobno primjećujući snažnije dokaze za kronični stres u rastu i metastaziranju raka pa čak i procesima „starenja“[1].
U ovom pregledu „psihološko stanje“ koristi se kao širi naziv za izloženosti koje uključuju kronični psihološki stres, depresiju, anksioznost, PTSP, tugu/velike životne događaje te socijalnu izolaciju ili usamljenost kako su operacionalizirani u kohortnim studijama i meta-analizama[4, 5, 7, 12]. „Razvoj raka“ podijeljen je na (1) incidenciju (nove dijagnoze raka) i (2) progresiju i ishode, kao što su metastaze, recidiv, preživljenje i smrtnost, budući da se obrasci dokaza razlikuju među tim ishodištima[1, 11]. Mehanistički odjeljci usredotočeni su na putove koji se ponovno spominju u priloženim izvorima – signalizaciju HPA osi i simpatičku signalizaciju, imunosni nadzor i upalne citokine, promjene mikrookoliša tumora te učinke oštećenja/popravka DNK – uz napomenu gdje su dokazi prvenstveno pretklinički ili narativni, umjesto kvantificiranih u ljudskim kohortama[3, 10].
Napomena o uzročnosti i metodološkim izazovima
Nekoliko izvora izričito upozorava da se povezanosti između psihosocijalnih čimbenika i ishoda raka trebaju tumačiti pažljivo, jer su opservacijski nalazi osjetljivi na obrnutu uzročnost i heterogenost. Na primjer, jedna meta-analitička sinteza napominje da depresija i anksioznost mogu imati etiološku i prognostičku važnost, ali da postoji „potencijalna obrnuta uzročnost“ i „znatna heterogenost“ u uključenim studijama[4]. Drugi pregled slično naglašava da je razdvajanje učinka depresije na progresiju raka teško jer napredovanje bolesti može utjecati na raspoloženje, a neki simptomi raka/liječenja oponašaju depresiju[13].
Preostale zbunjujuće varijable također su istaknute u bazi dokaza, uključujući zdravstvena ponašanja koja kovariziraju s mentalnim zdravljem. Meta-analiza o depresiji i raku napominje da se zbunjujući čimbenici kao što su pušenje cigareta i konzumacija/zloporaba alkohola „moraju uzeti u obzir“ u budućem radu[14]. Suprotno tome, velike prospektivne analize ponekad primjenjuju opsežnu prilagodbu; analiza pojedinačnih podataka sudionika o stresu na poslu i raku prilagođena je za dob, spol, socioekonomski položaj, BMI, pušenje i unos alkohola, ali ipak nije pronašla povezanost između stresa na poslu i ukupnog rizika od raka (HR 0,97, 95% CI 0,90–1,04)[15].
Pristranost objavljivanja i heterogenost između studija izričito se spominju u literaturi o stresu i raku. Velika meta-analitička sinteza kroz brojne studije izvještava o povezanostima između psihosocijalnih čimbenika povezanih sa stresom te incidencije i preživljenja raka, ali također navodi da postoje „dokazi pristranosti objavljivanja“ i preporučuje oprez u tumačenju[11]. Drugi pregled napominje da s obzirom na metodološku heterogenost rezultate može biti „teško tumačiti“, a slučajnost je „teško isključiti“ u nedostatku meta-analize[16]. Kvantitativno, zabilježena je velika heterogenost u združenim analizama povezanim s depresijom (npr. raspon 56–98%)[17], što naglašava da procijenjeni učinci mogu znatno varirati ovisno o definiciji izloženosti, vremenskom rasporedu, lokalizaciji raka i analitičkim odabirima[16, 17].
Incidencija raka
Kroz priložene izvore središnji je obrazac da ukupna incidencija raka pokazuje heterogene povezanosti s psihološkim izloženostima, dok se signali specifični za lokalizaciju ponekad pojavljuju (npr. rak jajnika kod PTSP-a; rak jetre/pluća u kohortama niske otpornosti na stres; ishodi raka vrata maternice nakon tuge). Pregledni sažeci izričito navode da dokazi za rizik od raka i psihološki stres nisu dosljedni[1].
Kronični stres
Neki meta-analitički epidemiološki sažeci izvještavaju o povišenoj incidenciji povezanoj s visokim psihološkim stresom. Jedna sinteza navodi da statistička meta-analiza otkriva „35% veću incidenciju raka među pojedincima koji doživljavaju visok psihološki stres“[10]. Druga velika sinteza kroz brojne studije izvještava da su psihosocijalni čimbenici povezani sa stresom povezani s većom incidencijom raka u početno zdravih populacija (P = 0,005)[11].
Istodobno, veliki prospektivni dokazi koji koriste specifične konstrukte stresa na poslu mogu biti nulti. U europskoj analizi pojedinačnih podataka sudionika (116 900 sudionika), visok stres na poslu nije bio povezan s ukupnim rizikom od raka (HR 0,97, 95% CI 0,90–1,04) nakon prilagodbe za više zbunjujućih čimbenika, a slično tome nije pokazao povezanost s rakom debelog crijeva, pluća, dojke ili prostate (s HR-ovima specifičnim za lokalizaciju blizu 1 i intervalima pouzdanosti koji obuhvaćaju nulu)[15]. Ovo sučeljavanje sugerira da (1) „stres“ nije jedna izloženost i (2) povezanosti se mogu razlikovati ovisno o tome je li stres konceptualiziran kao kronična psihosocijalna nedaća, životni događaji, depresivna/anksiozna simptomatologija ili radni stres povezan s poslom[15, 16].
Dokazi u opservacijskom radu usmjerenom na rak dojke mješoviti su i mogu odražavati podtip tumora ili obrasce čimbenika domaćina umjesto generaliziranog učinka na incidenciju. U jednoj studiji objavljeno je da žene pod stresom imaju „značajan postotak agresivnog podtipa raka dojke“ (HER2-amplificiranog), a autori predlažu poveznicu s „gubitkom imunosnog nadzora“[18]. Isti skup podataka izvijestio je da su žene s kroničnom tjeskobom imale značajno prekomjernu tjelesnu težinu u usporedbi s kontrolnom skupinom, što sugerira mogući bihevioralni ili metabolički put koji može korelirati s rizikom od stresa i raka[18].
Depresija i anksioznost
Na razini združenih dokaza kohorte, depresija i anksioznost povezane su s umjereno povećanom incidencijom raka. Kohortna meta-analiza izvještava da su depresija i anksioznost bile povezane s većom incidencijom raka (prilagođeni RR 1,13, 95% CI 1,06–1,19)[4]. Brzi pregled preglednih radova slično zaključuje da postoje dosljedni dokazi o povezanosti između psihološkog stresa, depresije ili anksioznosti i incidencije raka u općoj populaciji[19].
Međutim, nalazi specifični za lokalizaciju mogu se razlikovati unutar dokaza usredotočenih na depresiju. Jedna meta-analiza izvještava da je depresija povezana s ukupnim rizikom od raka (RR 1,15, 95% CI 1,09–1,22) te s rakom jetre (RR 1,20, 95% CI 1,01–1,43) i rakom pluća (RR 1,33, 95% CI 1,04–1,72), ali nije pronašla značajne povezanosti za rak dojke, prostate ili debelog crijeva/kolona[14]. Ovi mješoviti obrasci lokalizacije u skladu su sa širim tvrdnjama da rezultati epidemioloških i kliničkih ispitivanja o stresu i incidenciji mogu biti kontradiktorni[20].
PTSP
PTSP je primjer u kojem se ukupni i specifični zaključci za pojedinu lokalizaciju razilaze. U jednoj velikoj analizi temeljenoj na kohorti pronađene su nulte povezanosti između PTSP-a i gotovo svih ispitivanih vrsta raka, uključujući ukupni rizik od raka sa SIR-om za sve vrste raka = 1,0 (95% CI 0,88–1,2)[7]. Druga studija slično nije izvijestila o statistički značajnoj povezanosti između PTSP-a i rizika od raka specifičnog za lokalizaciju za rak pluća, dojke, prostate i debelog crijeva (s OR-ovima blizu 1 i intervalima pouzdanosti koji uključuju nulu)[21].
Nasuprot tome, neke studije o PTSP-u sugeriraju povišeni rizik od raka jajnika. Meta-analitička izjava izvještava da su žene s PTSP-om imale veći rizik od raka jajnika u usporedbi s kontrolnom skupinom[22]. U analizi studije Nurses’ Health Study II, žene s visokim simptomima PTSP-a imale su otprilike dvostruko veći rizik od raka jajnika u usporedbi sa ženama bez izloženosti traumi (HR prilagođen za dob 2,10, 95% CI 1,12–3,95), uz smanjenje nakon prilagodbe za zdravstvene čimbenike i čimbenike rizika od raka jajnika (HR 1,86, 95% CI 0,98–3,51)[8]. Ovaj je obrazac u skladu sa zaključkom da povezanost između PTSP-a i raka, ako postoji, može ovisiti o vrsti raka i nije ujednačena na svim lokalizacijama[7, 22].
Socijalna izolacija i usamljenost
Ovdje sažeti dokazi snažniji su za izolaciju/usamljenost i prognozu nego za incidenciju, ali se neki signali incidencije čine osjetljivima na prilagodbu. U finskoj kohortnoj analizi socijalna izolacija bila je povezana s ukupnom incidencijom raka „osim kada je prilagođena za način života, prehranu ili [skalu] depresije“, što pokazuje da se povezanost s incidencijom u nekim skupovima podataka može u velikoj mjeri objasniti (ili prikriti) mjerenim kovarijatama[23]. Ova osjetljivost na prilagodbu u skladu je sa širim zabrinutostima o preostalom zbunjivanju načinom života i depresivnim simptomima kada se izolacija koristi kao izloženost[23].
Tuga i glavni životni događaji
Dokazi u ovom skupu podataka uključuju veliku švedsku studiju temeljenu na registru koja proučava tugu kao „iznimno stresan životni događaj“. Studija je procjenjivala je li gubitak člana obitelji zbog smrti povećao rizik od raka vrata maternice[12]. Koristeći Švedski nacionalni registar za probir raka vrata maternice (1969.–2011.), ugniježđene studije slučaja i kontrole otkrile su da je gubitak „dosljedno povezan s povećanim rizicima“ abnormalne citologije, raka vrata maternice in situ i invazivnog raka vrata maternice[12]. Isto je istraživanje izvijestilo da je gubitak bio pozitivno povezan s infekcijom HPV16, uključujući visoko viralno opterećenje i ponavljajuće infekcije, te s visokorizičnim HPV infekcijama među ženama bez raka vrata maternice[12].
U širem pregledu usredotočenom na psihosocijalne čimbenike i rak dojke, sedam opservacijskih studija izvijestilo je da su teški životni događaji, anksioznost, depresija, percepcija nedovoljne socijalne podrške ili izbjegavajući mehanizam suočavanja bili značajno povezani s rizikom od raka dojke[1]. Isti je pregled izvijestio da je za druge vrste raka 11 studija uočilo povećani rizik sa stresnim životnim događajima, a dvije su izvijestile o povećanoj smrtnosti ili smanjenoj suradljivosti u liječenju[1].
Tipovi ličnosti
Neki promatrački okviri povremeno su se fokusirali na konstrukte povezane s osobnošću, uključujući stilove suočavanja. Unutar ovdje sažetih dokaza, najizravniji povezani elementi jesu nalazi o suočavanju i percepciji podrške – primjerice, suočavanje izbjegavanjem i nedovoljna percipirana socijalna podrška bili su među psihosocijalnim čimbenicima povezanima s rizikom od raka dojke u promatračkim studijama[1]. Istodobno, širi zaključak na razini pregleda literature da su povezanosti između psihološkog stresa i rizika od raka nekonzistentne upućuje na oprez u vezi s bilo kakvim objašnjenjem pokretanja raka temeljenim na jedinstvenom „tipu osobnosti”[1].
Sažetna tablica
Sljedeća tablica sažima odabrane kvantitativne nalaze povezane s incidencijom iz priloženih izvora, naglašavajući da procjene učinka variraju ovisno o definiciji izloženosti i lokalizaciji raka.
Napredovanje raka, metastaziranje i preživljenje
U dostavljenoj literaturi dokazi se čine koherentnijima za napredovanje i ishode nego za početak bolesti, što odražava navode iz preglednih radova da postoje snažniji dokazi za kronični psihološki stres u rastu raka i metastaziranju u usporedbi s ukupnim rizikom od raka[1]. Velike sinteze izvještavaju da su psihosocijalni čimbenici povezani sa stresom povezani ne samo s incidencijom nego i s lošijim preživljenjem oboljelih od raka (P < 0,001) i većom smrtnošću od raka (P < 0,001)[11]. Mehanički pregledni radovi slično tvrde da kronični stres pridonosi rastu raka, metastaziranju i rezistenciji na terapiju putem hormonske neravnoteže, imunosupresije i kronične upale, uključujući poremećaj tumorskog mikrookruženja[2].
Depresija
Depresija se opetovano povezuje s lošijim ishodima kod bolesnika s rakom, posebno sa smrtnošću. Jedna meta-analitička sinteza izvještava o „određenoj potpori” za učinak depresije na smrtnost u bolesnika s rakom, uz omjer izgleda (OR) od 1,281 (CI 1,077–1,523) i omjer hazarda (HR) od 1,095 (CI 1,027–1,167), dok istovremeno ne podupire učinak na napredovanje bolesti u istoj analizi (npr. OR 1,043; HR 1,038 s granicama pouzdanosti blizu nule)[24]. Drugi pregledni rad koji obuhvaća više studija navodi da je depresija bila povezana s povećanom smrtnošću od raka u svakom od glavnih tipova raka[25] te izvještava o posebno povišenim rizicima u bolesnika s rakom pluća i prostate (npr. 59% veći rizik odnosno 74% veći rizik u izdvojenim procjenama)[25].
Anksioznost
Anksioznost je slično povezana s lošijim ishodima u nekoliko meta-analitičkih i kohortnih nalaza, premda je specifičnost ishoda važna. Kod raka dojke meta-analiza je pokazala da je anksioznost povezana s povratom bolesti (1,17, 95% CI 1,02–1,34) i smrtnošću od svih uzroka (1,13, 95% CI 1,07–1,19), ali ne i sa smrtnošću specifičnom za rak (1,05, 95% CI 0,82–1,35)[26]. U kontekstu kolorektalnog raka, ujednačene procjene u jednoj meta-analizi izvijestile su o skromnom ujednačenom omjeru izgleda za anksioznost (OR 1,07, 95% CI 1,05–1,10) i ujednačenim omjerima hazarda za anksioznost oko 1,30–1,33, ovisno o pretpostavkama modela[27]. U prospektivnoj analizi kohorte kolorektalnog raka, svako povećanje simptoma anksioznosti za 1 standardnu devijaciju bilo je povezano sa sličnim 16% većim rizikom od smrtnosti (95% CI 1,05–1,29)[28].
Istodobno, nisu sve kohorte utvrdile neovisan učinak specifičan za anksioznost na smrtnost od raka nakon prilagodbe. U jednoj studiji provedenoj na izvanbolničkim pacijentima, smrtnost od raka bila je predviđena metastatskim rakom, ženskim spolom i dijagnozom hepatitisa B, a ne mjerenjima anksioznosti u izdvojenom sažetku[29]. To potvrđuje potrebu za tumačenjem povezanosti između anksioznosti i smrtnosti kao prognostičkih korelacija koje mogu ovisiti o kliničkim kovarijatima, vremenskom rasporedu i kontekstu mjerenja[28, 29].
Komorbiditet
Kada se depresija i anksioznost javljaju istodobno, povezanost sa smrtnošću može biti snažnija nego za svako stanje zasebno. U velikoj kohortnoj analizi pacijentica s rakom dojke, depresivni poremećaj i anksiozni poremećaj bili su pojedinačno povezani s povećanom smrtnošću (HR 1,26 odnosno HR 1,14), a njihova sustojnost dodatno je povećala rizik od smrtnosti (HR 1,38, 95% CI 1,24–1,54)[30]. Zasebna meta-analiza pacijentica s rakom dojke izvijestila je da je komorbiditet depresije i anksioznosti povezan s većom smrtnošću od svih uzroka (1,34, 95% CI 1,24–1,45) i smrtnošću specifičnom za rak (1,45, 95% CI 1,11–1,90)[26].
Kronični stres i povrat bolesti
Kod raka dojke, sustavni pregled usmjeren na povrat bolesti otkrio je da su među podatkovnim točkama kohortnih studija čimbenici povezani s psihološkim stresom (anksioznost, depresija, neprijateljstvo) bili „umjereno povezani” s rizikom od povrata bolesti, dok je gubitak partnera rezultirao suprotnim ishodima, a čimbenici emocionalnog/mentalnog zdravlja pokazali su proturječne rezultate[31]. Ista sinteza izvijestila je da je meta-analiza izvedena iz randomiziranih kliničkih ispitivanja pokazala da psihoterapije smanjuju rizik od povrata bolesti (HR 0,52, 95% CI 0,33–0,84)[31]. Ovi su nalazi kompatibilni sa širim navodom da se istraživanje stresa često fokusira na napredovanje bolesti jer su nalazi o incidenciji nekonzistentni[32].
Socijalna izolacija i prognoza
Socijalna izolacija i usamljenost pokazuju relativno dosljedne povezanosti s prognozom i smrtnošću u priloženim dokazima. Među bolesnicima s rakom u biobazi UK Biobank, socijalna izolacija bila je povezana s lošijom prognozom raka općenito (HR 1,21, 95% CI 1,16–1,26), a usamljenost je pokazala sličnu povezanost (HR 1,18, 95% CI 1,11–1,25)[5]. Meta-analiza je izvijestila da su usamljenost/socijalna izolacija bile povezane s povećanom smrtnošću od svih uzroka (HR 1,34, 95% CI 1,26–1,42) i smrtnošću specifičnom za rak (HR 1,11, 95% CI 1,02–1,21)[33]. Meta-analitički dokazi prospektivnih kohortnih studija također izvještavaju o povećanoj smrtnosti od raka uz socijalnu izolaciju (ujednačena veličina učinka 1,24, 95% CI 1,19–1,28) i uz usamljenost (1,09, 95% CI 1,01–1,17)[6].
Međutim, postoje i nulti rezultati u specifičnim okruženjima, kao što je kohorta bolesnica s rakom dojke u kojoj socijalna izolacija nije bila povezana s povratom bolesti ili smrtnošću specifičnom za rak dojke u analizama prilagođenim za više varijabli, unatoč tome što je pokazala veću smrtnost od svih uzroka i drugih uzroka kod socijalno izoliranih žena[34]. Ovi mješoviti nalazi u skladu su s tvrdnjama da su mehanizmi slabo shvaćeni zbog konceptualne i operativne heterogenosti u konstruktima socijalnih odnosa i fiziološkim procesima[35].
Mentalni poremećaji povezani sa stresom i preživljenje raka
U bolesnica s rakom vrata maternice u Švedskoj, mentalni poremećaji povezani sa stresom i stresni životni događaji (korišteni kao zamjenske varijable za psihološki stres) bili su povezani s lošijom prognozom. Izložene bolesnice imale su 31% veći rizik od smrtnosti specifične za rak, a povezanost je ostala značajna s povišenjem rizika od 25% nakon prilagodbe za višestruke kliničke karakteristike[12]. Ovaj nalaz pruža konkretan primjer izloženosti povezane sa stresom koja je u korelaciji s preživljenjem specifičnim za rak na definiranoj lokalizaciji raka[12].
Potporna skrb i preživljenje
Dokazi o intervencijama u priloženom skupu podataka uključuju randomizirano kliničko ispitivanje palijativne skrbi kod raka pluća ne-malih stanica, u kojem su bolesnici koji su primili prosječki četiri posjeta usmjerena na preferencije reanimacije, kontrolu boli i kvalitetu života živjeli dulje od onih koji su primali standardnu antikancerogenu skrb (medijan preživljenja 11,65 prema 8,9 mjeseci; P = ,02)[36]. Time se „smanjenje stresa” ne izdvaja kao isključivi mehanizam, ali ilustrira da strukturirane psihosocijalne/potporne intervencije mogu biti u korelaciji s razlikama u preživljenju u nekim kliničkim kontekstima[36].
Biološki mehanizmi
Mehanička literatura sažeta ovdje podupire biološku vjerojatnost modulacije tumorske biologije povezane sa stresom, osobito za napredovanje bolesti i metastaziranje. Pregledni radovi izričito opisuju kronični stres kao čimbenik koji pridonosi rastu, metastaziranju i rezistenciji na terapiju putem hormonske neravnoteže, imunosupresije i kronične upale te napominju da poremećaj tumorskog mikrookruženja olakšava maligno napredovanje[2]. Drugi mehanički pregledni rad uokviruje dokaze navodeći da uporna aktivacija HPA osi i simpatičkog živčanog sustava povisuje razinu kortizola i kateholamina, što može narušiti imunosni nadzor, potaknuti kroničnu upalu i promijeniti stanične signalne putove, istodobno naglašavajući da psihološki stres nije potvrđen kao izravni karcinogen[3].
HPA os i signaliziranje glukokortikoida
Mehaničke sinteze navode da stresni hormoni proizvedeni tijekom aktivacije HPA osi i simpatičkog sustava mogu potaknuti tumorigenezu putem višestrukih mehanizama[9]. Mehanička sinteza dalje tvrdi da je kronični stres u korelaciji s genetskom nestabilnošću i potisnutim kapacitetom popravka DNA te da stres mijenja ekspresiju gena u kontroli staničnog ciklusa, popravku oštećenja DNA, imunosnim putovima i homeostazi oksidativnog stresa[10].
Dodatni translacijski dokazi povezuju kortizol i markere oksidativnog oštećenja DNA s rizikom od raka u specifičnim populacijama s genetskim rizikom. Kod nositelja mutacije BRCA, više razine kortizola u plazmi zabilježene su kao povezane s povećanim rizikom od raka u ženskih nositeljica i povećanim rizikom od raka prostate u muškoj kohorti s višim kortizolom[37]. Isti rad navodi da je 8-OHdG u urinu (biomarker oksidativnog oštećenja DNA) bio u korelaciji s rizikom od raka dojke i prostate te izvještava da kortizol potiče oštećenje DNA u normalnim epitelnim stanicama dojke i odgađa popravak DNA u okruženju s manjkom BRCA[37].
Pretklinički rad također povezuje signaliziranje glukokortikoida s mijeloidnim programima koji potiču tumor. Jedna je studija identificirala CXCL1 kao ključni kemokin u makrofagima povezanim s tumorom koji olakšavaju stvaranje PMN-a na način ovisan o glukokortikoidnom receptoru te zaključila da povišenje glukokortikoida povezano sa stresom može pojačati TAM/CXCL1 signalizaciju radi regrutiranja slezenih MDSC-a i poticanja stvaranja PMN-a putem CXCR2[38]. U istom eksperimentalnom okviru, pokusi s nokautom ili transplantacijom CXCR2 narušili su povišenje MDSC-a posredovano stresom, stvaranje PMN-a i metastaziranje raka dojke[38].
Simpatičko signaliziranje i beta-adrenergički putovi
Mehanički argument za simpatičko i adrenergičko signaliziranje sažet je u preglednom radu koji navodi da aktivirani adrenergički receptori pojačavaju proliferaciju i invaziju, mijenjaju aktivnost tumorskog mikrookruženja i reguliraju interakcije između raka i njegovog mikrookruženja radi poticanja napredovanja tumora[39]. U modelima ljudskih stanica karcinoma jajnika zabilježeno je da kateholamini moduliraju ekspresiju gena koji kodiraju angiogene čimbenike kao što je VEGF putem beta-adrenergičkih receptora na tumorskim stanicama, s učincima posredovanima prvenstveno aktivacijom cAMP-PKA signalizacije tumorskih stanica putem beta-2 adrenergičkog receptora[40].
Translacijske genomske analize predlažu da su geni odgovorni na stres i povezani s PTSP-om ponavljajuće pojačani (amplificirani) kod raka dojke i suklasterirani s visokorizičnim onkogenim regijama, podupirući model u kojem se kronični stres/PTSP i agresivnost raka dojke sijeku kroz zajedničke neuroendokrine i GPCR-povezane molekularne putove[41]. Međutim, isti genomski rad napominje da biološki mehanizmi koji stoje iza ove interakcije ostaju nejasni, naglašavajući da takve genomske povezanosti ne zamjenjuju izravno mjerenje psiholoških izloženosti u prospektivnim kohortama[41].
Imunosni nadzor i imunosupresija
Višestruki mehanički izvori konvergiraju na imunosni nadzor kao na plauzibilnu poveznicu između kroničnog stresa i biologije raka. Jedan pregledni rad navodi da imunosupresija izazvana stresom može smanjiti aktivnost NK stanica i tumorsku obranu posredovanu T-stanicama, što potencijalno olakšava inicijaciju i progresiju tumora[3]. Druga mehanička sinteza navodi da kronični psihijatrijski stres kompromitira imunosni nadzor putem neuroendokrino posredovane hormonalne disregulacije koja narušava prepoznavanje i uklanjanje malignih stanica[42]. Daljnji pregledni rad napominje da kronični stres uzrokuje promjene u imunosnoj funkciji i upalnom odgovoru te tvrdi da su dugotrajna upala i pad imunosnog nadzora uključeni u tumorigenezu[9].
Ljudski korelativni podaci u priloženom skupu također povezuju psihosocijalne varijable s cirkulirajućim medijatorima relevantnim za imunosnu i angiogenu signalizaciju: navodi se da su cirkulirajući VEGF i IL-6 u korelaciji s većim stresom i u inverznoj vezi s društvenom podrškom[40]. Iako se time ne utvrđuje uzročnost, to je u skladu s mehaničkim prijedlozima koji povezuju signalizaciju povezanu sa stresom s angiogenezom koja promiče tumor i okruženjima citokina[40].
Upala i signalizacija citokina
Putovi povezani s upalom ponavljaju se u svim mehaničkim i kliničkim dokazima sažetima ovdje. Mehanički izvori opisuju kronični stres kao pogoršanje upale i uzrokovanje metaboličkog poremećaja koji povećava osjetljivost na rak[43]. Druga sinteza navodi da kronična psihosocijalna nedaća ubrzava progresiju tumora kroz mitohondrijsko oštećenje izazvano ROS-om, nakupljanje oštećenja DNK i upalne kaskade[42]. U mehaničkom kontekstu raka želuca, epigenetsko i metaboličko prerogramiranje potaknuto stresom opisano je kao pojačavanje Warburgovog efekta i sinergija s infekcijom s Helicobacter pylori kako bi se ubrzala invazija tumora[44].
Klinički dokazi u priloženom skupu povezuju upalni status s preživljenjem. Kod metastatskog raka pluća, procijenjeno preživljenje iznosilo je 515 dana za kohortu i 356 dana za bolesnike s povišenom upalom, pri čemu je povećana upala bila povezana s lošijim preživljenjem (HR 2,85, 95% CI 1,856–4,388); ista analiza izvijestila je o kraćem preživljenju kada su bili prisutni i depresija i povišena upala[45]. Kod preživjelih od raka, zasebna analiza sugerira da upalni procesi mogu biti temelj povezanosti između zadovoljstva društvenom podrškom i smrtnosti, uz napomenu da je veće zadovoljstvo društvenom podrškom bilo povezano s nižim razinama CRP-a, IL-6 i TNF-α[46].
Oštećenje i popravak DNK
Neki mehanički sažeci sugeriraju da medijatori stresa mogu utjecati na popravak DNK. Jedna sinteza navodi da navale kortizola i kateholamina mogu smanjiti regulaciju gena za popravak DNK kao što je BRCA1 i ometati genomsku stabilnost, povezujući fiziologiju stresa s putovima održavanja genoma[10]. Kao nadopuna tomu, eksperimentalni rezultati su izvijestili da kortizol potiče oštećenje DNK u normalnim mliječnim epitelnim stanicama i odgađa popravak DNK u okruženju s manjkom BRCA[37].
Biologija telomera i stanično starenje
Priloženi skup dokaza ne uključuje kvantitativne nalaze specifične za duljinu telomera ili starenje, ali sažeci na razini pregleda napominju da su dokazi za psihološki stres snažniji za rast/metastaziranje raka i „starenje“, što je konceptualno u skladu s interesom za biološke mehanizme starenja povezane sa stresom[1].
Putovi posredovani mikrobiomom
Značajna nova tema u priloženoj mehaničkoj literaturi je spajanje stresa, mikrobioma i metastaza. U bolesnika s kolorektalnim karcinomom, kronični stres bio je povezan s pojačanim metastatiranjem i izmijenjenom crijevnom mikrobiotom, posebno smanjenim rodom Bifidobacterium[47]. I u modelima metastaza kolorektalnog karcinoma i raka dojke, miševi izloženi kroničnom stresu pokazali su pojačano metastatiranje uz smanjenu zastupljenost roda Bifidobacterium[47]. Uzročnost unutar životinjskog modela poduprta je nalazima da je u miševa bez mikroorganizama (gnotobiotskih) prometastatska promocija nestala, dok je transplantacija fekalne mikrobiote iz mikrobiote povezane sa stresom povećala metastaze, a nadopuna rodom Bifidobacterium suzbila prometastatske učinke[47].
Dodatni mehanički detalj povezuje glukokortikoide s promjenama mikrobioma: glukokortikoidi su se povećali nakon stresa, a intraperitonealna injekcija glukokortikoida smanjila je zastupljenost roda Bifidobacterium, dok je fekalna metabolomika otkrila povećanu oleinsku kiselinu koju bi mogla razgraditi oleat hidrataza kodirana od strane roda Bifidobacterium; suplementacija rodom Bifidobacterium ili bakterijama koje nose oleat hidratazu suzbila je metastaziranje tumora u modelu[47].
Ponašajni medijatori
Priložena baza dokaza prepoznaje putove ponašanja kao glavno kandidat-objašnjenje zašto se psihološke izloženosti povezuju s ishodišta raka, ali također uključuje velike analize koje sugeriraju da posredovanje ponašanjem možda ne funkcionira kroz jednostavne učinke interakcije. Konceptualna sinteza usamljenosti naglašava tri „predbolesna puta“ – zdravstvena ponašanja, pretjeranu reaktivnost na stres i neadekvatan fiziološki popravak/održavanje – kroz koje usamljenost može utjecati na zdravstvene ishode[35]. Ista linija rada naglašava da se fiziološki učinci usamljenosti mogu odvijati tijekom dugog vremenskog razdoblja i da su mehanizmi slabo shvaćeni zbog konceptualnog i operativnog nedostatka specifičnosti[35].
U smislu empirijskih dokaza koji povezuju psihosocijalne čimbenike s odnosima između ponašanja i raka, meta-analiza podataka pojedinačnih sudionika PSY-CA (437.827 sudionika u 22 kohorte) izvijestila je da u 744 kombinacije psihosocijalnih čimbenika, zdravstvenih ponašanja i ishoda raka nije bilo dokaza o interakciji, zaključujući da psihosocijalni čimbenici nisu mijenjali odnos između zdravstvenog ponašanja i incidencije raka te da su profili rizika ponašanja bili slični u ljudi s psihosocijalnim stresom i bez njega[48]. Ovo ne isključuje posredovanje ponašanjem u apsolutnom smislu, ali sugerira da, u tom okviru, psihosocijalne izloženosti nisu sustavno mijenjale način na koji su se ponašanja pretvarala u incidenciju raka na razini populacije[48].
Na razini zbunjujućih čimbenika i supojavljivanja, nekoliko izvora pojačava da ponašanja mogu biti važni kovarijati. Meta-analitički rad o depresiji i raku izričito označava pušenje i alkohol kao miješajuće čimbenike koje treba uzeti u obzir[14], a analiza konzorcija radnog stresa pokazuje sveobuhvatnu prilagodbu za BMI, pušenje i unos alkohola prilikom procjene povezanosti stresa i incidencije raka[15]. Unutar kliničkih kohorti raka dojke, kronični stres je povezan s prekomjernom težinom, što pruža konkretan primjer psihosocijalne izloženosti u korelaciji s ponašajnim/metaboličkim čimbenikom relevantnim za rizik od raka i ishode[18].
Kliničke implikacije i intervencije
Kliničke implikacije koje ovaj skup podataka najsnažnije podupire su:
- psihosocijalne intervencije mogu poboljšati ishode koje su prijavili bolesnici ili kognitivne ishode,
- neke strukturirane intervencije potporne skrbi pokazale su razlike u preživljenju u specifičnim kontekstima randomiziranih kliničkih ispitivanja (RCT), i
- modulacija bioloških putova ostaje aktivno područje, ali s mješovitim dokazima o biomarkerima u kliničkim ispitivanjima.
Meta-analitički pregled intervencija specifičnih za stres izvijestio je o povoljnim učincima na „subjektivnu spoznaju“ bolesnika, ali nesigurnim utjecajima na izvršnu funkciju i na nekoliko biomarkera (uključujući nesigurne učinke na TNF-α i jutarnji kortizol, bez učinka na kortizol u drugo vrijeme, i bez učinaka na IL-10, IL-8, IL-6, IL-1 ili CRP), uz napomenu o nedosljednim nalazima i ograničenoj snazi zbog malih uzoraka[49]. Ovaj uzorak sugerira da se psihološke koristi mogu robusnije pokazati nego pomaci u nizvodnim biomarkerima u postojećim interventnim ispitivanjima unutar izdvojenih dokaza[49].
U prevenciji recidiva raka dojke, meta-analiza proizašla iz RCT-a izvijestila je da psihoterapije smanjuju rizik od recidiva (HR 0,52, 95% CI 0,33–0,84), unatoč tome što su širi opservacijski dokazi bili mješoviti u različitim čimbenicima emocionalnog/mentalnog zdravlja[31]. Prisutnost procjene proizašle iz RCT-a podupire plauzibilnost promjenjivih psihosocijalnih doprinosa barem nekim ishodima, čak i ako mehanizam i utrživost (generalizabilnost) zahtijevaju daljnju procjenu[16, 31].
U potpornoj onkološkoj skrbi, randomizirano kliničko ispitivanje palijativne skrbi za nedrobnog raka pluća izvijestilo je o duljem medijanu preživljenja u interventnoj skupini (11,65 naspram 8,9 mjeseci; P = ,02), s posjetima usmjerenim na kvalitetu života i preferencije skrbi, što ilustrira da strukturirana psihosocijalna/potporna skrb može biti povezana s prednostima u preživljenju u nekim kontekstima[36]. Skup podataka također izričito napominje potrebu za daljnjim randomiziranim intervencijskim studijama za testiranje uzročnih hipoteza o društvenoj podršci i društvenim mrežama u smrtnosti od raka, što je u skladu s šire temom da opservacijske udruge zahtijevaju eksperimentalnu potvrdu gdje je to izvedivo[50].
Mehanički, beta-adrenergička signalizacija i putovi povezani s glukokortikoidima opisani su kao tumorigeni u pregledima i eksperimentalnim sustavima (npr. kateholamini koji povećavaju programe gena za VEGF putem beta-adrenergičkih receptora i cAMP-PKA signalizacije; programi TAM/CXCL1 ovisni o glukokortikoidnim receptorima koji regrutiraju MDSC-ove), što pruža obrazloženje za istraživanje pomoćnih strategija usmjerenih na putove, uz napomenu da dokazi kliničke veličine učinka za farmakološku modulaciju nisu navedeni u izvađenim izvodima[38, 40].
Što dokazi NE podržavaju
Tema koja se ponavlja u priloženim izvorima jest da dokazi ne opravdavaju tvrdnju da je psihološko stanje izravan karcinogen na način na koji su to utvrđene kancerogene izloženosti. Jedan mehanički pregled izričito navodi da trenutni dokazi ne utvrđuju psihosocijalni stres kao izravan karcinogen, čak i dok podupiru njegovu ulogu biološkog i ponašajnog modulatora razvoja i progresije tumora[3]. Sinteza na razini pregleda slično napominje da prethodno objavljeni pregledni članci nisu pokazali dosljedne dokaze o povezanosti između rizika od raka i psihološkog stresa[1].
Ovi zaključci izravno proturječe uobičajenim pseudoznanstvenim ili moralno opterećenim narativima kao što su „izazvali ste svoj rak pogrešnim razmišljanjem“ ili „pozitivan stav liječi rak“, budući da je najbolje podržani zaključak u priloženom materijalu modulacija progresije i ishoda, a ne izravna uzročnost inicijacije raka[1, 3]. Isto tijelo dokaza također naglašava zašto su narativi usmjereni na krivnju znanstveno i klinički problematični: raspoloženje i simptomi stresa mogu biti posljedice napredovanja bolesti i tereta liječenja, što otežava uzročnu interpretaciju i čini jednostavne modele okrivljavanja neodrživima[4, 13].
Konačno, čak i tamo gdje postoje povezanosti, veličine učinaka često su skromne i heterogene – kao što su skromne udružene povezanosti depresije i anksioznosti s incidencijom i smrtnošću[4], ili raspon HR-a oko 1,1–1,3 za društvenu izolaciju/usamljenost i prognozu/smrtnost u kohortama i meta-analizama[5, 6] – što nije kompatibilno s tvrdnjama da psihološki čimbenici dominiraju uzročnošću raka ili da same psihološke intervencije mogu zamijeniti onkološke terapije temeljene na dokazima[4, 5].
Zaključci
Sintetizirajući raspoložive epidemiološke i mehaničke dokaze, najodrživiji je zaključak da psihološko stanje vjerojatno nije izravan uzrok raka općenito, već može doprinijeti napredovanju raka, metastaziranju i preživljenju putem neuroendokrinih, imunoloških, upalnih, mikrookolišnih i bihevioralnih putova. Sažeci na razini preglednih radova navode da su dokazi nedosljedni u pogledu psihološkog stresa i rizika od raka, no čvršći za kronični stres u rastu/metastaziranju raka i procesima povezanim sa starenjem[1]. Pregledi mehanizama dodatno naglašavaju trajnu aktivaciju osovine HPA i simpatičkog sustava s povišenim kortizolom i kateholaminima kao vjerojatan put do narušene imunosne suradnje, kronične upale i izmijenjenog signaliziranja[3], istovremeno naglašavajući da stres nije utvrđen kao izravan karcinogen te ga je bolje promatrati kao modulator[3].
Kod ljudi postoje povezujuće korelacije, ali one variraju s obzirom na izloženost i lokalizaciju raka. Depresija i anksioznost pokazuju umjereno povećanu incidenciju raka (prilagođeni RR 1,13) i lošiji mortalitet kod pacijenata oboljelih od raka (RR 1,21 za specifični mortalitet od raka; RR 1,24 za ukupni mortalitet kod pacijenata) u objedinjenim dokazima kohorte[4]. Socijalna izolacija i usamljenost pokazuju relativno dosljedne povezanosti s lošijom prognozom i većim mortalitetom (npr. HR 1,21 za prognozu; objedinjeni učinak mortaliteta od raka 1,24 za socijalnu izolaciju)[5, 6]. PTSP pretežno pokazuje nulte nalaze za ukupnu incidenciju raka uz neke signale specifične za lokalizaciju kao što je povišeni rizik od raka jajnika (npr. HR 2,10, s umanjenjem nakon prilagodbe kovarijablama)[7, 8].
Klinička poruka stoga nije da „um uzrokuje rak“, već da psihološka dobrobit i socijalna podrška mogu biti važne za kvalitetu života te mogu utjecati na kliničke ishode, pri čemu je najsnažnije potkrijepljena uloga modulatora progresije i preživljenja, a ne univerzalnog uzroka inicijacije[1, 3, 5]. Intervencije pokazuju dosljednije koristi za ishode koje prijavljuju pacijenti nego za promjene biomarkera, pri čemu neki konteksti kliničkih ispitivanja (RCT) sugeriraju potencijalne utjecaje na preživljenje ili smanjeni rizik od recidiva, ali uz ograničenja malih uzoraka i nesigurnost biomarkera što naglašava potrebu za snažnijim kliničkim ispitivanjima i pomnim zaključivanjem o uzročnosti[31, 36, 49].
Ključni zaključci
- Baza dokaza sažeta ovdje podržava nekoliko kalibriranih zaključaka.
- Sažeci na razini preglednih radova pokazuju da nema dosljednih dokaza o povezanosti psihološkog stresa s ukupnim rizikom od raka, dok su dokazi snažniji za kronični stres u rastu i metastaziranju raka[1].
- Depresija i anksioznost pokazuju umjerene objedinjene povezanosti s većom incidencijom raka i lošijim ishodima smrtnosti kod pacijenata oboljelih od raka (npr. prilagođeni RR 1,13 za incidenciju; RR 1,21 za specifični mortalitet od raka; RR 1,24 za ukupni mortalitet kod pacijenata)[4].
- Socijalna izolacija i usamljenost pokazuju dosljedne prognostičke povezanosti, uključujući lošiju prognozu (HR 1,21) i viši objedinjeni mortalitet od raka (veličina učinka 1,24 za socijalnu izolaciju)[5, 6].
- PTSP pokazuje mješovite dokaze, s nultim povezanostima za ukupni rizik od raka u nekim velikim studijama (SIR 1,0) uz signale specifične za lokalizaciju poput raka jajnika (npr. HR 2,10, oslabljeno nakon prilagodbe)[7, 8].
- Mehanički dokazi podržavaju biološku vjerojatnost putem trajne aktivacije sustava za stres i posljedičnih imunosnih i upalnih učinaka, uključujući smanjenu obranu NK/T-stanica i kroničnu upalu pri povišenom kortizolu/kateholaminima[3].
- Dokazi o intervencijama sugeriraju da psihosocijalni programi mogu poboljšati subjektivne ishode, dok učinci na biomarkere mogu biti nesigurni ili nulti u meta-analitičkim sažecima, a neke strukturirane potporne/palijativne intervencije pokazale su razlike u preživljenju u okruženju kliničkih ispitivanja (RCT)[36, 49].
- Dokazi ne podržavaju tvrdnje temeljene na krivnji ili determinizmu (npr. „vaše su misli uzrokovale vaš rak“); uokvirivanje koje je najviše usklađeno s dokazima jest promatranje psiholoških čimbenika kao modulatora, a ne izravnih karcinogena, pri čemu obrnuta uzročnost i heterogenost kompliciraju uzročne tvrdnje[3, 4, 13].
