Sažetak
Pitanje može li psihološko stanje uzrokovati rak nasuprot modulaciji biologije raka ispitivano je kroz epidemiologiju, kliničku onkologiju i mehanističku psihoneuroimunologiju, s različitim zaključcima ovisno o ishodu i dizajnu studije. Sažeci na razini pregleda naglašavaju da su dokazi nedosljedni za ukupnu incidenciju raka, dok su snažniji i koherentniji za učinke na rast raka, metastaziranje i povezane biološke putove pod izloženošću kroničnom stresu[1–3]. Među specifičnim izloženostima, depresija i anksioznost pokazuju meta-analitičke povezanosti s umjereno višom incidencijom raka i lošijim ishodima mortaliteta kod pacijenata s rakom (npr. prilagođeni RR 1.13 za incidenciju; RR 1.21 za mortalitet specifičan za rak; RR 1.24 za mortalitet od svih uzroka kod pacijenata)[4]. Socijalna izolacija i usamljenost pokazuju relativno dosljedne povezanosti s lošijom prognozom i višim mortalitetom (npr. HR 1.21 za prognozu; objedinjeni učinak mortaliteta od raka ~1.24 za socijalnu izolaciju u prospektivnim kohortama)[5, 6]. Dokazi za PTSD su mješoviti: nekoliko velikih studija izvještava o ništavnim povezanostima ukupno, dok neki signali specifični za sijelo (osobito rak jajnika) pokazuju povišen rizik (npr. HR 2.10 u jednoj kohortnoj analizi)[7, 8]. Mehanističke sinteze konvergiraju prema uvjerljivim putovima kojima sustavi kroničnog stresa (HPA axis i simpatička aktivacija) mogu oblikovati imunološki nadzor, upalu, angiogenezu, oštećenje/popravak DNA i mikrookruženje tumora[3, 9, 10]. Najviše dokaza utemeljenih na pruženoj literaturi ukazuje na to da psihološko stanje nije utvrđeno kao izravni karcinogen, već može djelovati kao biološki i bihevioralni modulator progresije i ishoda raka, s veličinama učinka koje su obično skromne i ovisne o kontekstu[1, 3, 11].
Uvod
Ideja da emocije i "društveni svijet" mogu utjecati na rak dugotrajna je u medicini i javnom diskursu, ali je moderni znanstveni pristupi često uokviruju kao kontroverzno pitanje "psihogene karcinogeneze", tj. može li trajna aktivacija odgovora na stres utjecati na biologiju tumora[3]. Suvremeni pregledi odražavaju tu napetost navodeći da prethodni pregledi ne pokazuju dosljedne dokaze koji povezuju psihološki stres s ukupnim rizikom od raka, uz napomenu o snažnijim dokazima za kronični stres u rastu raka i metastaziranju, pa čak i u procesima "starenja"[1].
U ovom pregledu, "psihološko stanje" koristi se kao krovni pojam za izloženosti uključujući kronični psihološki stres, depresiju, anksioznost, PTSD, žalovanje/značajne životne događaje te socijalnu izolaciju ili usamljenost, kako su operacionalizirani u kohortnim studijama i meta-analizama[4, 5, 7, 12]. "Razvoj raka" razdvojen je na (1) incidenciju (nove dijagnoze raka) i (2) progresiju i ishode, kao što su metastaziranje, recidiv, preživljenje i mortalitet, jer se obrasci dokaza razlikuju kod ovih ishoda[1, 11]. Mehanistički dijelovi usredotočeni su na putove koji se opetovano navode u pruženim izvorima—HPA axis i simpatička signalizacija, imunološki nadzor i upalni citokini, promjene u mikrookruženju tumora te učinci na oštećenje/popravak DNA—uz napomenu gdje su dokazi prvenstveno pretklinički ili narativni, a ne kvantificirani u ljudskim kohortama[3, 10].
Napomena o uzročnosti i metodološkim izazovima
Nekoliko izvora izričito upozorava da povezanosti između psihosocijalnih faktora i ishoda raka treba tumačiti pažljivo, jer su opservacijski nalazi podložni obrnutoj uzročnosti i heterogenosti. Na primjer, jedna meta-analitička sinteza napominje da depresija i anksioznost mogu imati etiološku i prognostičku važnost, ali da "postoji potencijal za obrnutu uzročnost" i "znatna heterogenost" u uključenim studijama[4]. Drugi pregled slično naglašava da je teško razdvojiti učinak depresije od progresije raka jer progresija bolesti može utjecati na raspoloženje, a neki simptomi raka/liječenja oponašaju depresiju[13].
Rezidualno zbunjivanje također je istaknuto u bazi dokaza, uključujući zdravstvena ponašanja koja kovariiraju s mentalnim zdravljem. Meta-analiza o depresiji i raku napominje da bi faktore zbunjivanja kao što su pušenje cigareta i konzumacija/zlouporaba alkohola "trebalo uzeti u obzir" u budućem radu[14]. Nasuprot tome, velike prospektivne analize ponekad provode opsežnu prilagodbu; analiza individualnih podataka sudionika o radnom naporu i raku prilagođena je dobi, spolu, socioekonomskom položaju, BMI, pušenju i unosu alkohola, no ipak nije pronašla povezanost između radnog napora i ukupnog rizika od raka (HR 0.97, 95% CI 0.90–1.04)[15].
Pristranost pri objavljivanju i heterogenost među studijama izričito se spominju u literaturi o stresu i raku. Velika meta-analitička sinteza kroz brojne studije izvještava o povezanostima između psihosocijalnih faktora povezanih sa stresom i incidencije te preživljenja raka, ali također navodi da postoji "dokaz pristranosti pri objavljivanju" i preporučuje oprez u tumačenju[11]. Drugi pregled napominje da je, s obzirom na metodološku heterogenost, rezultate "teško interpretirati" i da je slučajnost "teško isključiti" u nedostatku meta-analize[16]. Kvantitativno, velika heterogenost dokumentirana je u objedinjenim analizama povezanim s depresijom (npr. raspon 56–98%)[17], što naglašava da procijenjeni učinci mogu znatno varirati ovisno o definiciji izloženosti, vremenu, sijelu raka i analitičkim izborima[16, 17].
Incidencija raka
U svim pruženim izvorima, središnji obrazac je da ukupna incidencija raka pokazuje heterogene povezanosti s psihološkim izloženostima, dok se ponekad pojavljuju signali specifični za sijelo (npr. rak jajnika kod PTSD; rak jetre/pluća u kohortama s niskom otpornošću na stres; ishodi raka vrata maternice nakon gubitka bliske osobe). Sažeci na razini pregleda izričito navode da dokazi za rizik od raka i psihološki stres nisu dosljedni[1].
Kronični stres
Neki meta-analitički epidemiološki sažeci izvještavaju o povišenoj incidenciji povezanoj s visokim psihološkim stresom. Jedna sinteza navodi da statistička meta-analiza otkriva "35% višu incidenciju raka među pojedincima koji doživljavaju visoki psihološki stres"[10]. Druga velika sinteza kroz brojne studije izvještava da su psihosocijalni faktori povezani sa stresom povezani s višom incidencijom raka u inicijalno zdravoj populaciji (P = 0.005)[11].
Istovremeno, veliki prospektivni dokazi koji koriste specifične konstrukte stresa na radu mogu biti ništavni. U europskoj analizi individualnih podataka sudionika (116,900 sudionika), visoki radni napor nije bio povezan s ukupnim rizikom od raka (HR 0.97, 95% CI 0.90–1.04) nakon prilagodbe za višestruke zbunjujuće faktore, te slično nije pokazao povezanost s rakom kolorektuma, pluća, dojke ili prostate (sa specifičnim HR-ovima blizu 1 i intervalima pouzdanosti koji obuhvaćaju nulu)[15]. Ova jukstapozicija sugerira da (1) "stres" nije jedinstvena izloženost i (2) povezanosti se mogu razlikovati ovisno o tome je li stres konceptualiziran kao kronična psihosocijalna nedaća, životni događaji, depresivna/anksiozna simptomatologija ili radni napor povezan s poslom[15, 16].
Dokazi u opservacijskim radovima usredotočenim na rak dojke su mješoviti i mogu odražavati obrasce podtipova tumora ili faktora domaćina, a ne generalizirani učinak na incidenciju. U jednoj studiji, kod žena pod stresom zabilježen je "značajan postotak agresivnog podtipa raka dojke" (HER2-amplificiran), a autori predlažu poveznicu s "gubitkom imunološkog nadzora"[18]. Isti skup podataka izvijestio je da su žene s kroničnim distresom bile značajno pretile u usporedbi s kontrolnom skupinom, što sugerira mogući bihevioralni ili metabolički put koji može korelirati i sa stresom i s rizikom od raka[18].
Depresija i anksioznost
Na razini objedinjenih kohortnih dokaza, depresija i anksioznost povezane su s umjereno povećanom incidencijom raka. Kohortna meta-analiza izvještava da su depresija i anksioznost bile povezane s višom incidencijom raka (prilagođeni RR 1.13, 95% CI 1.06–1.19)[4]. Brzi pregled pregleda slično zaključuje da postoje dosljedni dokazi za povezanost između psihološkog stresa, depresije ili anksioznosti i incidencije raka u općoj populaciji[19].
Međutim, nalazi specifični za sijelo mogu se razlikovati unutar dokaza usmjerenih na depresiju. Jedna meta-analiza izvještava o povezanosti depresije s ukupnim rizikom od raka (RR 1.15, 95% CI 1.09–1.22) te s rakom jetre (RR 1.20, 95% CI 1.01–1.43) i rakom pluća (RR 1.33, 95% CI 1.04–1.72), ali nije pronašla značajne povezanosti za rak dojke, prostate ili kolorektalni/rak debelog crijeva[14]. Ovi mješoviti obrasci po sijelima usklađeni su sa širim izjavama da epidemiološki rezultati i rezultati kliničkih ispitivanja o stresu i incidenciji mogu biti proturječni[20].
PTSD
PTSD je primjer gdje se opći zaključci i oni specifični za sijelo razilaze. U jednoj velikoj analizi temeljenoj na kohorti, pronađene su ništavne povezanosti između PTSD i gotovo svih ispitivanih karcinoma, uključujući ukupni rizik od raka sa SIR za sve karcinome = 1.0 (95% CI 0.88–1.2)[7]. Druga studija slično nije zabilježila statistički značajnu povezanost između PTSD i specifičnog rizika za rak pluća, dojke, prostate i kolorektalni rak (s OR-ovima blizu 1 i intervalima pouzdanosti koji uključuju nulu)[21].
Nasuprot tome, neke studije PTSD-a sugeriraju povišen rizik za rak jajnika. Meta-analitička izjava navodi da je kod žena s PTSD-om rizik od raka jajnika bio viši nego u kontrolnoj skupini[22]. U analizi Nurses’ Health Study II, žene s visokim simptomima PTSD-a imale su približno dvostruko veći rizik od raka jajnika u usporedbi sa ženama bez izloženosti traumi (dobno prilagođeni HR 2.10, 95% CI 1.12–3.95), uz slabljenje nakon prilagodbe za zdravstvene čimbenike i faktore rizika za rak jajnika (HR 1.86, 95% CI 0.98–3.51)[8]. Ovaj obrazac je u skladu sa zaključkom da poveznica PTSD–rak, ako postoji, može ovisiti o tipu raka i nije ujednačena kroz sva sijela[7, 22].
Socijalna izolacija i usamljenost
Dokazi sažeti ovdje jači su za izolaciju/usamljenost i prognozu nego za incidenciju, ali neki signali incidencije čine se osjetljivima na prilagodbu. u finskoj kohortnoj analizi, socijalna izolacija bila je povezana s ukupnom incidencijom raka "osim kada je prilagođena načinu života, prehrani ili skali depresije", što ukazuje na to da se povezanost s incidencijom može u velikoj mjeri objasniti (ili prikriti) mjerenim kovarijatama u nekim skupovima podataka[23]. Ova osjetljivost na prilagodbu u skladu je sa širim zabrinutostima o rezidualnom zbunjivanju načinom života i simptomima depresije kada se izolacija koristi kao izloženost[23].
Gubitak bliske osobe i značajni životni događaji
Dokazi u ovom skupu podataka uključuju veliku švedsku studiju temeljenu na registrima koja ispituje gubitak bliske osobe kao "iznimno stresan životni događaj". Studija je procjenjivala povećava li gubitak člana obitelji zbog smrti rizik od raka vrata maternice[12]. Koristeći Švedski nacionalni registar za probir vrata maternice (1969.–2011.), ugniježđene studije parova (case-control) otkrile su da je gubitak "dosljedno povezan s povećanim rizicima" od abnormalne citologije, in situ raka vrata maternice i invazivnog raka vrata maternice[12]. Isti rad izvijestio je da je gubitak pozitivno povezan s infekcijom HPV16, uključujući visoko virusno opterećenje i rekurentne infekcije, te s infekcijama HPV-om visokog rizika među ženama bez raka vrata maternice[12].
U širem pregledu usredotočenom na psihosocijalne faktore i rak dojke, sedam opservacijskih studija izvijestilo je da su teški životni događaji, anksioznost, depresija, percepcija nedovoljne socijalne potpore ili izbjegavajuće suočavanje bili značajno povezani s rizikom od raka dojke[1]. Isti pregled izvijestio je da je za druge vrste raka 11 studija primijetilo povećan rizik kod stresnih životnih događaja, a dvije su izvijestile o povećanom mortalitetu ili smanjenom pridržavanju liječenja[1].
Tipovi osobnosti
Neki opservacijski okviri povijesno su se usredotočivali na konstrukte povezane s osobnošću, uključujući stilove suočavanja. Unutar ovdje sažetih dokaza, najizravniji povezani elementi su nalazi o suočavanju i percepciji podrške—na primjer, izbjegavajuće suočavanje i nedovoljna percipirana socijalna podrška bili su među psihosocijalnim faktorima povezanim s rizikom od raka dojke u opservacijskim studijama[1]. Istovremeno, širi zaključak na razini pregleda da su povezanosti između psihološkog stresa i rizika od raka nedosljedne sugerira oprez u vezi s bilo kojim pojedinačnim objašnjenjem "tipa osobnosti" za nastanak raka[1].
Tablica sažetka
Sljedeća tablica sažima odabrane kvantitativne nalaze povezane s incidencijom iz pruženih izvora, naglašavajući da procjene učinka variraju prema definiciji izloženosti i sijelu raka.
Progresija raka, metastaziranje i preživljenje
Kroz pruženu literaturu, dokazi se čine koherentnijima za progresiju i ishode nego za nastanak, što odražava izjave u pregledima da postoje snažniji dokazi za kronični psihološki stres u rastu raka i metastaziranju u usporedbi s ukupnim rizikom od raka[1]. Velike sinteze izvještavaju da su psihosocijalni faktori povezani sa stresom povezani ne samo s incidencijom, već i s lošijim preživljenjem među pacijentima s rakom (P < 0.001) i višim mortalitetom od raka (P < 0.001)[11]. Mehanistički pregledi slično tvrde da kronični stres pridonosi rastu raka, metastaziranju i rezistenciji na terapiju kroz hormonsku neravnotežu, imunološku supresiju i kroničnu upalu, uključujući narušavanje mikrookruženja tumora[2].
Depresija
Depresija je opetovano povezana s lošijim ishodima kod pacijenata s rakom, osobito s mortalitetom. Jedna meta-analitička sinteza izvještava o "određenoj podršci" za učinak depresije na mortalitet kod pacijenata s rakom, uz OR 1.281 (CI 1.077–1.523) i HR 1.095 (CI 1.027–1.167), dok ne podržava učinak na progresiju u istoj analizi (npr. OR 1.043; HR 1.038 s granicama pouzdanosti blizu nule)[24]. Drugi pregled višestrukih studija navodi da je depresija bila povezana s povećanim mortalitetom od raka u svakom od glavnih tipova raka[25], te izvještava o osobito povišenim rizicima kod pacijenata s rakom pluća i prostate (npr. 59% veći rizik, odnosno 74% veći rizik u izvučenim procjenama)[25].
Anksioznost
Anksioznost je slično povezana s lošijim ishodima u nekoliko meta-analitičkih i kohortnih nalaza, iako je specifičnost ishoda važna. Kod raka dojke, meta-analiza je izvijestila da je anksioznost povezana s recidivom (1.17, 95% CI 1.02–1.34) i mortalitetom od svih uzroka (1.13, 95% CI 1.07–1.19), ali ne i s mortalitetom specifičnim za rak (1.05, 95% CI 0.82–1.35)[26]. U kontekstima kolorektalnog raka, objedinjene procjene u jednoj meta-analizi izvijestile su o skromnom objedinjenom omjeru šansi za anksioznost (OR 1.07, 95% CI 1.05–1.10) i objedinjenim omjerima hazarda za anksioznost oko 1.30–1.33 ovisno o pretpostavkama modela[27]. U prospektivnoj analizi kohorte s kolorektalnim rakom, svako povećanje simptoma anksioznosti za 1 standardnu devijaciju bilo je povezano sa sličnim 16% višim rizikom od mortaliteta (95% CI 1.05–1.29)[28].
Istovremeno, ne nalaze sve kohorte neovisni učinak specifičan za anksioznost na mortalitet od raka nakon prilagodbe. U jednoj studiji s izvanbolničkim pacijentima, mortalitet od raka predviđali su metastatski rak, ženski spol i dijagnoza hepatitisa B, a ne mjere anksioznosti u izvučenom sažetku[29]. To potvrđuje potrebu za tumačenjem povezanosti anksioznosti i mortaliteta kao prognostičkih korelacija koje mogu ovisiti o kliničkim kovarijatama, vremenu i kontekstu mjerenja[28, 29].
Komorbiditet
Kada se depresija i anksioznost javljaju zajedno, povezanost s mortalitetom može biti snažnija nego za svako stanje zasebno. U velikoj kohortnoj analizi pacijenata s rakom dojke, depresivni poremećaj i anksiozni poremećaj bili su svaki zasebno povezani s povećanim mortalitetom (HR 1.26 i HR 1.14, redom), a njihova koinidencija dodatno je povećala rizik od mortaliteta (HR 1.38, 95% CI 1.24–1.54)[30]. Odvojena meta-analiza pacijenata s rakom dojke izvijestila je da je komorbiditet depresije i anksioznosti bio povezan s višim mortalitetom od svih uzroka (1.34, 95% CI 1.24–1.45) i mortalitetom specifičnim za rak (1.45, 95% CI 1.11–1.90)[26].
Kronični stres i recidiv
Kod raka dojke, sustavni pregled usmjeren na recidiv otkrio je da su među podacima iz kohortnih studija psihosocijalni faktori povezani sa stresom (anksioznost, depresija, neprijateljstvo) bili "umjereno povezani" s rizikom od recidiva, dok je gubitak partnera doveo do suprotnih ishoda, a emocionalni faktori i faktori mentalnog zdravlja pokazali su proturječne rezultate[31]. Ista sinteza izvijestila je da je meta-analiza temeljena na RCT-ovima pokazala da psihoterapije smanjuju rizik od recidiva (HR 0.52, 95% CI 0.33–0.84)[31]. Ovi nalazi kompatibilni su sa širom izjavom da se istraživanja stresa često fokusiraju na progresiju jer su nalazi o incidenciji nedosljedni[32].
Socijalna izolacija i prognoza
Socijalna izolacija i usamljenost pokazuju relativno dosljedne povezanosti s prognozom i mortalitetom u pruženim dokazima. Kod pacijenata s rakom iz baze UK Biobank, socijalna izolacija bila je povezana s lošijom prognozom raka ukupno (HR 1.21, 95% CI 1.16–1.26), a usamljenost je pokazala sličnu povezanost (HR 1.18, 95% CI 1.11–1.25)[5]. Meta-analiza je izvijestila da su usamljenost/socijalna izolacija povezane s povećanim mortalitetom od svih uzroka (HR 1.34, 95% CI 1.26–1.42) i mortalitetom specifičnim za rak (HR 1.11, 95% CI 1.02–1.21)[33]. Meta-analitički dokazi iz prospektivnih kohorti također izvještavaju o povećanom mortalitetu od raka kod socijalne izolacije (objedinjena veličina učinka 1.24, 95% CI 1.19–1.28) i kod usamljenosti (1.09, 95% CI 1.01–1.17)[6].
Međutim, postoje i ništavni rezultati u specifičnim okruženjima, poput kohorte raka dojke gdje socijalna izolacija nije bila povezana s recidivom ili mortalitetom specifičnim za rak dojke u multivarijatno prilagođenim analizama, unatoč tome što je pokazala viši mortalitet od svih uzroka i drugih uzroka kod socijalno izoliranih žena[34]. Ovi mješoviti nalazi u skladu su s izjavama da su mehanizmi slabo shvaćeni zbog konceptualne i operacionalne heterogenosti u konstruktima socijalnih odnosa i fiziološkim procesima[35].
Mentalni poremećaji povezani sa stresom i preživljenje raka
Kod pacijentica s rakom vrata maternice u Švedskoj, mentalni poremećaji povezani sa stresom i stresni životni događaji (korišteni kao zamjenski parametri za psihološki stres) bili su povezani s lošijom prognozom. Izložene pacijentice imale su 31% povećan rizik od mortaliteta specifičnog za rak, a povezanost je ostala značajna s povišenjem rizika od 25% nakon prilagodbe za višestruke kliničke karakteristike[12]. Ovaj nalaz pruža konkretan primjer izloženosti povezane sa stresom koja korelira s preživljenjem specifičnim za rak na definiranom sijelu raka[12].
Palijativna skrb i preživljenje
Dokazi o intervencijama u pruženom skupu podataka uključuju randomizirano kliničko ispitivanje palijativne skrbi kod raka pluća nemalih stanica, u kojem su pacijenti koji su primali prosječno četiri posjeta usredotočena na preferencije reanimacije, kontrolu boli i kvalitetu života živjeli dulje od onih koji su primali standardnu antikancerogenu skrb (medijan preživljenja 11.65 nasuprot 8.9 mjeseci; P = .02)[36]. Ovo ne izolira "smanjenje stresa" kao jedini mehanizam, ali ilustrira da strukturirane psihosocijalne/potporne intervencije mogu korelirati s razlikama u preživljenju u nekim kliničkim kontekstima[36].
Biološki mehanizmi
Mehanistička literatura ovdje sažeta podržava biološku uvjerljivost modulacije biologije tumora povezane sa stresom, osobito za progresiju i metastaziranje. Pregledi izričito opisuju kronični stres kao čimbenik koji pridonosi rastu, metastaziranju i rezistenciji na terapiju putem hormonske neravnoteže, imunološke supresije i kronične upale, te napominju da narušavanje mikrookruženja tumora olakšava malignu progresiju[2]. Drugi mehanistički pregled uokviruje dokaze navodeći da trajna aktivacija HPA axis i simpatičkog živčanog sustava povisuje kortizol i katekolamine, što može oslabiti imunološki nadzor, potaknuti kroničnu upalu i promijeniti stanične signalne putove, istovremeno naglašavajući da psihosocijalni stres nije utvrđen kao izravni karcinogen[3].
HPA os i signalizacija glukokortikoida
Mehanističke sinteze navode da hormoni stresa proizvedeni tijekom aktivacije HPA axis i simpatičkog sustava mogu potaknuti tumorigenezu kroz višestruke mehanizme[9]. Jedna mehanistička sinteza dalje tvrdi da kronični stres korelira s genetskom nestabilnošću i potisnutim kapacitetom popravka DNA te da stres mijenja ekspresiju gena u kontroli staničnog ciklusa, popravku oštećenja DNA, imunološkim putovima i homeostazi oksidativnog stresa[10].
Translacijski dokazi povezuju razine kortizola i markere oksidativnog oštećenja DNA s rizikom od raka u populacijama s određenim genetskim rizikom. Kod nositelja mutacije BRCA, više razine kortizola u plazmi zabilježene su kao povezane s povećanim rizikom od raka kod ženskih nositelja i povećanim rizikom od raka prostate u muškoj kohorti s višim kortizolom[37]. Isti rad navodi da je urinarni 8-OHdG (biomarker oksidativnog oštećenja DNA) korelirao s rizikom od raka dojke i prostate, te izvještava da kortizol potiče oštećenje DNA u normalnim epitelnim stanicama dojke i odgađa popravak DNA u BRCA-deficijentnom okruženju[37].
Pretklinički rad također povezuje signalizaciju glukokortikoida s mijeloidnim programima koji potiču tumor. Jedna studija identificirala je CXCL1 kao ključni kemokin u makrofagima povezanim s tumorom koji olakšava stvaranje PMN-a na način ovisan o receptoru glukokortikoida te je zaključila da stresom izazvano povišenje glukokortikoida može pojačati TAM/CXCL1 signalizaciju za privlačenje slezenskih MDSC-ova i poticanje stvaranje PMN-a putem CXCR2[38]. U istom eksperimentalnom okviru, nokaut gena CXCR2 ili eksperimenti transplantacije oslabili su stresom posredovano povišenje MDSC-ova, stvaranje PMN-a i metastaziranje raka dojke[38].
Simpatička signalizacija i beta-adrenergički putovi
Mehanistički slučaj za simpatičku i adrenergičku signalizaciju sažet je u pregledu koji navodi da aktivirani adrenergički receptori pojačavaju proliferaciju i invaziju, mijenjaju aktivnost mikrookruženja tumora i reguliraju interakcije između raka i njegovog mikrookruženja kako bi potaknuli progresiju tumora[39]. U ljudskim modelima stanica karcinoma jajnika, zabilježeno je da katekolamini moduliraju ekspresiju gena koji kodiraju angiogene faktore kao što je VEGF putem beta-adrenergičkih receptora na tumorskim stanicama, s učincima posredovanim prvenstveno kroz aktivaciju cAMP–PKA signalizacije tumorskih stanica putem beta-2 adrenergičkog receptora[40].
Translacijske genomske analize sugeriraju da se geni osjetljivi na stres i povezani s PTSD-om opetovano amplificiraju u raku dojke i grupiraju s visokorizičnim onkogenim regijama, podržavajući model u kojem se kronični stres/PTSD i agresivnost raka dojke sijeku kroz zajedničke neuroendokrine i GPCR-povezane molekularne putove[41]. Međutim, isti genomski rad napominje da biološki mehanizmi koji stoje u pozadini ove interakcije ostaju nejasni, naglašavajući da takve genomske povezanosti ne zamjenjuju izravno mjerenje psiholoških izloženosti u prospektivnim kohortama[41].
Imunološki nadzor i imunosupresija
Višestruki mehanistički izvori konvergiraju na imunološkom nadzoru kao uvjerljivoj poveznici između kroničnog stresa i biologije raka. Jedan pregled navodi da stresom izazvana imunosupresija može smanjiti aktivnost NK stanica i obranu tumora posredovanu T-stanicama, potencijalno olakšavajući nastanak i progresiju tumora[3]. Druga mehanistička sinteza navodi da kronični psihijatrijski stres kompromitira imunološki nadzor kroz neuroendokrino posredovanu hormonsku disregulaciju koja narušava prepoznavanje i uklanjanje malignih stanica[42]. Daljnji pregled napominje da kronični stres uzrokuje promjene u imunološkoj funkciji i upalnom odgovoru te tvrdi da su dugotrajna upala i padovi imunološkog nadzora uključeni u tumorigenezu[9].
Ljudski korelativni podaci u pruženom skupu također povezuju psihosocijalne varijable s cirkulirajućim medijatorima važnim za imunološku i angiogenu signalizaciju: cirkulirajući VEGF i IL-6 koreliraju s većim distresom i obrnuto su povezani sa socijalnom potporom[40]. Iako to ne utvrđuje uzročnost, u skladu je s mehanističkim prijedlozima koji povezuju signalizaciju povezanu sa stresom s angiogenezom koja potiče tumor i citokinskim okruženjima[40].
Upala i signalizacija citokina
Putovi povezani s upalom ponavljaju se kroz mehanističke i kliničke dokaze ovdje sažete. Mehanistički izvori opisuju kronični stres kao faktor koji pogoršava upalu i uzrokuje metabolički poremećaj koji povećava osjetljivost na rak[43]. Druga sinteza navodi da kronična psihosocijalna nedaća ubrzava progresiju tumora kroz mitohondrijsko oštećenje izazvano ROS-om, nakupljanje oštećenja DNA i upalne kaskade[42]. U mehanističkom kontekstu raka želuca, epigenetsko i metaboličko reprogramiranje vođeno stresom opisuje se kao faktor koji pojačava Warburgov efekt i djeluje sinergijski s infekcijom Helicobacter pylori na ubrzanje invazije tumora[44].
Klinički dokazi u pruženom skupu povezuju upalni status s preživljenjem. Kod metastatskog raka pluća, procijenjeno preživljenje bilo je 515 dana za kohortu i 356 dana za pacijente s povišenom upalom, pri čemu je povišena upala bila povezana s lošijim preživljenjem (HR 2.85, 95% CI 1.856–4.388); ista analiza izvijestila je o kraćem preživljenju kada su bili prisutni i depresija i povišena upala[45]. Kod osoba koje su preživjele rak, odvojena analiza sugerira da upalni procesi mogu biti temelj poveznica između zadovoljstva socijalnom potporom i mortaliteta, napominjući da je veće zadovoljstvo socijalnom potporom bilo povezano s nižim razinama CRP, IL-6 i TNF-α[46].
Oštećenje i popravak DNA
Neki mehanistički sažeci sugeriraju da medijatori stresa mogu utjecati na popravak DNA. Jedna sinteza navodi da naleti kortizola i katekolamina mogu smanjiti ekspresiju gena za popravak DNA kao što je BRCA1 i ometati genomsku stabilnost, povezujući fiziologiju stresa s putovima održavanja genoma[10]. Nadopunjujući to, eksperimentalni rezultati izvijestili su da kortizol potiče oštećenje DNA u normalnim epitelnim stanicama dojke i odgađa popravak DNA u BRCA-deficijentnom okruženju[37].
Biologija telomera i stanično starenje
Pruženi skup dokaza ne uključuje kvantitativne nalaze specifične za duljinu telomera ili starenje, ali sažeci na razini pregleda napominju da su dokazi za psihološki stres snažniji za rast/metastaziranje raka i "starenje", što je konceptualno u skladu s interesom za biološke mehanizme starenja povezane sa stresom[1].
Putovi posredovani mikrobiomom
Značajna tema koja se pojavljuje u pruženoj mehanističkoj literaturi je sprega stres–mikrobiom–metastaziranje. Kod pacijenata s kolorektalnim rakom, kronični stres bio je povezan s pojačanim metastaziranjem i promijenjenom crijevnom mikrobiotom, osobito smanjenim rodom Bifidobacterium[47]. U modelima metastaziranja kolorektalnog raka i raka dojke, miševi izloženi kroničnom stresu pokazali su pojačano metastaziranje uz smanjenu brojnost roda Bifidobacterium[47]. Uzročnost unutar životinjskog modela podržana je nalazima da je u akseničnih miševa (germ-free) pro-metastatski poticaj nestao, dok je transplantacija fekalne mikrobiote od mikrobiote povezane sa stresom povećala metastaziranje, a nadomještanje roda Bifidobacterium neutraliziralo je pro-metastatske učinke[47].
Dodatni mehanistički detalji povezuju glukokortikoide s promjenama mikrobioma: glukokortikoidi su se povećali nakon stresa, a intraperitonealna injekcija glukokortikoida smanjila je brojnost roda Bifidobacterium, dok je fekalna metabolomika otkrila povećanu oleinsku kiselinu koju može razgraditi oleat-hidrataza kodirana od strane Bifidobacterium; suplementacija s Bifidobacterium ili bakterijama koje nose oleat-hidratazu suzbila je metastaziranje tumora u modelu[47].
Bihevioralni medijatori
Pružena baza dokaza prepoznaje bihevioralne putove kao glavnog kandidata za objašnjenje zašto su psihološke izloženosti povezane s ishodima raka, ali također uključuje velike analize koje sugeriraju da bihevioralna medijacija možda ne djeluje kroz jednostavne efekte interakcije. Konceptualna sinteza usamljenosti naglašava tri "puta prije bolesti"—zdravstvena ponašanja, pretjerana reaktivnost na stres i neadekvatan fiziološki popravak/održavanje—kroz koje bi usamljenost mogla utjecati na zdravstvene ishode[35]. Ista linija rada naglašava da se fiziološki učinci usamljenosti mogu odvijati tijekom dugog razdoblja i da su mehanizmi slabo shvaćeni zbog konceptualnog i operacionalnog nedostatka specifičnosti[35].
Što se tiče empirijskih dokaza koji povezuju psihosocijalne faktore s odnosima ponašanje–rak, meta-analiza individualnih podataka sudionika PSY-CA (437,827 sudionika u 22 kohorte) izvijestila je da u 744 kombinacije psihosocijalnih faktora, zdravstvenih ponašanja i ishoda raka nije bilo dokaza o interakciji, zaključivši da psihosocijalni faktori nisu modificirali odnos zdravstveno ponašanje–incidencija raka te da su profili bihevioralnog rizika bili slični kod ljudi sa i bez psihosocijalnog stresa[48]. To ne isključuje bihevioralnu medijaciju u apsolutnom smislu, ali sugerira da, u tom okviru, psihosocijalne izloženosti nisu sustavno mijenjale način na koji su se ponašanja prevodila u incidenciju raka na razini populacije[48].
Na razini zbunjivanja i koinidencije, nekoliko izvora potvrđuje da ponašanja mogu biti važni kovarijati. Meta-analitički rad o povezanosti depresije i raka izričito označava pušenje i alkohol kao zbunjujuće faktore koje treba razmotriti[14], a analiza konzorcija o radnom naporu pokazuje sveobuhvatnu prilagodbu za BMI, pušenje i unos alkohola pri procjeni povezanosti stresa i incidencije raka[15]. Unutar kliničkih kohorti s rakom dojke, kronični distres povezan je s prekomjernom tjelesnom težinom, što pruža konkretan primjer psihosocijalne izloženosti koja korelira s bihevioralnim/metaboličkim faktorom relevantnim za rizik i ishode raka[18].
Kliničke implikacije i intervencije
Kliničke implikacije koje ovaj skup podataka najsnažnije podržava su:
- psihosocijalne intervencije mogu poboljšati ishode koje prijavljuju pacijenti ili kognitivne ishode,
- neke strukturirane intervencije potporne skrbi pokazale su razlike u preživljenju u specifičnim RCT kontekstima, i
- modulacija bioloških putova ostaje aktivno područje, ali s mješovitim dokazima biomarkera u ispitivanjima.
Meta-analitički pregled intervencija specifičnih za stres izvijestio je o korisnim učincima na "subjektivnu kogniciju" pacijenata, ali o nesigurnim utjecajima na izvršnu funkciju i na nekoliko biomarkera (uključujući nesigurne učinke na TNF-α i jutarnji kortizol, bez učinka na kortizol u drugo vrijeme, te bez učinaka na IL-10, IL-8, IL-6, IL-1 ili CRP), uz napomenu o nedosljednim nalazima i ograničenoj snazi zbog malih uzoraka[49]. Ovaj obrazac sugerira da se psihološke koristi mogu robusnije dokazati nego nizvodne promjene biomarkera u postojećim ispitivanjima intervencija unutar izvučenih dokaza[49].
U prevenciji recidiva raka dojke, meta-analiza temeljena na RCT-ovima izvijestila je da psihoterapije smanjuju rizik od recidiva (HR 0.52, 95% CI 0.33–0.84), unatoč tome što su širi opservacijski dokazi mješoviti kroz emocionalne faktore i faktore mentalnog zdravlja[31]. Prisutnost procjene izvedene iz RCT-ova podržava uvjerljivost modifikabilnih psihosocijalnih doprinosa barem nekim ishodima, čak i ako mehanizam i mogućnost generalizacije zahtijevaju daljnju evaluaciju[16, 31].
U potpornoj onkološkoj skrbi, randomizirano kliničko ispitivanje palijativne skrbi za rak pluća nemalih stanica izvijestilo je o duljem medijanu preživljenja u interventnoj skupini (11.65 nasuprot 8.9 mjeseci; P = .02), s posjetima usredotočenima na kvalitetu života i preferencije skrbi, što ilustrira da strukturirana psihosocijalna/potporna skrb može biti povezana s prednostima u preživljenju u nekim kontekstima[36]. Skup podataka također izričito napominje potrebu za daljnjim randomiziranim studijama intervencija kako bi se testirale kauzalne hipoteze o socijalnoj potpori i socijalnim mrežama u mortalitetu od raka, što je u skladu sa širom temom da opservacijske povezanosti zahtijevaju eksperimentalnu potvrdu gdje je to izvedivo[50].
Mehanistički gledano, beta-adrenergička signalizacija i putovi povezani s glukokortikoidima opisani su kao čimbenici koji potiču tumor u pregledima i eksperimentalnim sustavima (npr. katekolamini koji povećavaju VEGF genske programe putem beta-adrenergičkih receptora i cAMP–PKA signalizacije; TAM/CXCL1 programi ovisni o receptoru glukokortikoida koji privlače MDSC-ove), što pruža racionalu za istraživanje pomoćnih strategija usmjerenih na te putove, uz napomenu da dokazi o veličini kliničkog učinka za farmakološku modulaciju nisu navedeni u izvučenim dijelovima[38, 40].
Što dokazi NE podržavaju
Tema koja se ponavlja u pruženim izvorima je da dokazi ne opravdavaju tvrdnju da je psihološko stanje izravni karcinogen na način na koji su to utvrđene karcinogene izloženosti. Jedan mehanistički pregled izričito navodi da trenutni dokazi ne utvrđuju psihosocijalni stres kao izravni karcinogen, čak i dok podržavaju njegovu ulogu kao biološkog i bihevioralnog modulatora razvoja i progresije tumora[3]. Sinteza na razini pregleda slično napominje da prethodno objavljeni pregledni članci nisu pokazali dosljedne dokaze za povezanost između rizika od raka i psihološkog stresa[1].
Ovi zaključci izravno proturječe uobičajenim pseudoznanstvenim ili moralno opterećenim narativima poput "sami ste uzrokovali svoj rak pogrešnim razmišljanjem" ili "pozitivan stav liječi rak", jer je najbolje potkrijepljen zaključak u pruženom materijalu modulacija progresije i ishoda, a ne izravna uzročnost nastanka raka[1, 3]. Isto tijelo dokaza također naglašava zašto su narativi usmjereni na krivnju znanstveno i klinički problematični: simptomi raspoloženja i stresa mogu biti posljedice progresije bolesti i tereta liječenja, što otežava kauzalnu interpretaciju i čini jednostavne modele okrivljavanja neodrživima[4, 13].
Naposljetku, čak i tamo gdje povezanosti postoje, veličine učinka često su skromne i heterogene—kao što su skromne objedinjene povezanosti depresije i anksioznosti s incidencijom i mortalitetom[4], ili raspon HR oko 1.1–1.3 za socijalnu izolaciju/usamljenost i prognozu/mortalitet u kohortama i meta-analizama[5, 6] —što nije kompatibilno s tvrdnjama da psihološki faktori dominiraju uzročnošću raka ili da psihološke intervencije same po sebi mogu zamijeniti onkološke terapije utemeljene na dokazima[4, 5].
Zaključci
Sintezom epidemioloških i mehanističkih dokaza, najobranjiviji zaključak je da psihološko stanje vjerojatno nije izravni uzrok raka općenito, ali može pridonijeti progresiji raka, metastaziranju i preživljenju kroz neuroendokrine, imunološke, upalne, mikrookolišne i bihevioralne putove. Sažeci na razini pregleda navode da su dokazi nedosljedni za psihološki stres i rizik od raka, ali snažniji za kronični stres u rastu/metastaziranju raka i procesima povezanim sa starenjem[1]. Mehanistički pregledi dodatno naglašavaju trajnu aktivaciju HPA axis i simpatičkog sustava s povišenim kortizolom i katekolaminima kao uvjerljiv put do oslabljenog imunološkog nadzora, kronične upale i promijenjene signalizacije[3], istovremeno ističući da stres nije utvrđen kao izravni karcinogen i da ga je bolje uokviriti kao modulatora[3].
Kod ljudi, povezanosti postoje, ali variraju ovisno o izloženosti i sijelu raka. Depresija i anksioznost pokazuju umjereno povećanu incidenciju raka (prilagođeni RR 1.13) i lošiji mortalitet kod pacijenata s rakom (RR 1.21 za mortalitet specifičan za rak; RR 1.24 za mortalitet od svih uzroka kod pacijenata) u objedinjenim kohortnim dokazima[4]. Socijalna izolacija i usamljenost pokazuju relativno dosljedne povezanosti s lošijom prognozom i višim mortalitetom (npr. HR 1.21 za prognozu; objedinjeni učinak mortaliteta od raka 1.24 za socijalnu izolaciju)[5, 6]. PTSD pokazuje pretežno ništavne nalaze za ukupnu incidenciju raka uz neke signale specifične za sijelo, kao što je povišenje rizika od raka jajnika (npr. HR 2.10, sa slabljenjem nakon prilagodbe kovarijata)[7, 8].
Klinička poruka stoga nije da "um uzrokuje rak", već da psihološka dobrobit i socijalna potpora mogu biti važni za kvalitetu života i mogu utjecati na kliničke ishode, pri čemu je najsnažnije podržana uloga modulatora progresije i preživljenja, a ne univerzalnog uzroka nastanka[1, 3, 5]. Intervencije pokazuju dosljednije koristi za ishode koje prijavljuju pacijenti nego za promjene biomarkera, pri čemu neki RCT konteksti sugeriraju potencijalne učinke na preživljenje ili smanjeni rizik od recidiva, ali uz ograničenja malih uzoraka i nesigurnost biomarkera što naglašava potrebu za snažnijim ispitivanjima i pažljivim kauzalnim zaključivanjem[31, 36, 49].
Ključni zaključci
- Baza dokaza ovdje sažeta podržava nekoliko kalibriranih zaključaka.
- Sažeci na razini pregleda ukazuju na nedostatak dosljednih dokaza da je psihološki stres povezan s ukupnim rizikom od raka, dok su dokazi snažniji za kronični stres u rastu raka i metastaziranju[1].
- Depresija i anksioznost pokazuju umjerene objedinjene povezanosti s višom incidencijom raka i lošijim ishodima mortaliteta kod pacijenata s rakom (npr. prilagođeni RR 1.13 za incidenciju; RR 1.21 za mortalitet specifičan za rak; RR 1.24 za mortalitet od svih uzroka kod pacijenata)[4].
- Socijalna izolacija i usamljenost pokazuju dosljedne prognostičke povezanosti, uključujući lošiju prognozu (HR 1.21) i viši objedinjeni mortalitet od raka (veličina učinka 1.24 za socijalnu izolaciju)[5, 6].
- PTSD pokazuje mješovite dokaze, s ništavnim povezanostima za ukupni rizik od raka u nekim velikim studijama (SIR 1.0) uz signale specifične za sijelo kao što je rak jajnika (npr. HR 2.10, oslabljen nakon prilagodbe)[7, 8].
- Mehanistički dokazi podržavaju biološku uvjerljivost putem trajne aktivacije sustava stresa i nizvodnih imunoloških i upalnih učinaka, uključujući smanjenu obranu NK/T-stanica i kroničnu upalu pod povišenim kortizolom/katekolaminima[3].
- Dokazi o intervencijama sugeriraju da psihosocijalni programi mogu poboljšati subjektivne ishode, dok učinci na biomarkere mogu biti nesigurni ili ništavni u meta-analitičkim sažecima, a neke strukturirane potporne/palijativne intervencije pokazale su razlike u preživljenju u RCT okruženjima[36, 49].
- Dokazi ne podržavaju tvrdnje temeljene na krivnji ili determinizmu (npr. "vaše su misli uzrokovale vaš rak"); uokvirivanje koje je najviše usklađeno s dokazima vidi psihološke faktore kao modulatore, a ne izravne karcinogene, pri čemu obrnuta uzročnost i heterogenost kompliciraju kauzalne tvrdnje[3, 4, 13].
