Rezumat
Întrebarea dacă starea psihologică poate cauza cancer față de modularea biologiei cancerului a fost examinată în epidemiologie, oncologie clinică și psihoneuroimunologie mecanicistă, cu concluzii diferite în funcție de criteriul final și de designul studiului. Rezumatele la nivel de recenzie subliniază că dovezile sunt inconsecvente pentru incidența generală a cancerului, fiind în schimb mai puternice și mai coerente pentru efectele asupra creșterii cancerului, metastazelor și a căilor biologice conexe în condiții de expunere la stres cronic[1–3]. În cazul expunerilor specifice, depresia și anxietatea prezintă asocieri meta-analitice cu o incidență ușor mai ridicată a cancerului și cu rezultate mai slabe privind mortalitatea la pacienții cu cancer (de exemplu, RR ajustat 1,13 pentru incidență; RR 1,21 pentru mortalitatea specifică prin cancer; RR 1,24 pentru mortalitatea de orice cauză la pacienți)[4]. Izolarea socială și singurătatea prezintă asocieri relativ consistente cu un prognostic mai slab și o mortalitate mai ridicată (de exemplu, HR 1,21 pentru prognostic; efectul combinat al mortalității prin cancer de ~1,24 pentru izolarea socială în cohortele prospective)[5, 6]. Dovezile privind PTSD sunt mixte: mai multe studii de mari dimensiuni raportează asocieri nule în general, în timp ce unele semnale specifice unui local (în special cancerul ovarian) arată un risc crescut (de exemplu, HR 2,10 într-o analiză de cohortă)[7, 8]. Sintezele mecaniciste converg spre căi plauzibile prin care sistemele de stres cronic (axa HPA și activarea simpatică) pot influența supravegherea imună, inflamația, angiogeneza, deteriorarea/repararea ADN-ului și micromediul tumoral[3, 9, 10]. Concluzia cea mai bazată pe dovezi din literatura furnizată este că starea psihologică nu este stabilită ca un carcinogen direct, dar poate acționa ca un modulator biologic și comportamental al progresiei cancerului și al rezultatelor, cu dimensiuni ale efectului de obicei modeste și dependente de context[1, 3, 11].
Introducere
Ideea că emoțiile și „lumea socială” ar putea influența cancerul este de multă vreme prezentă în medicină și în discursul public, dar abordările științifice moderne o încadrează adesea ca o chestiune controversată de „carcinogeneză psihogenă”, adică dacă activarea susținută a răspunsului la stres poate influența biologia tumorii[3]. Recenziile contemporane reflectă această tensiune, menționând că recenziile anterioare nu arată dovezi consistente care să lege stresul psihologic de riscul general de cancer, în timp ce remarcă dovezi mai puternice pentru stresul cronic în creșterea cancerului și metastaze și chiar în procesele de „îmbătrânire”[1].
În această recenzie, „starea psihologică” este utilizată ca termen umbrelă pentru expuneri care includ stresul psihologic cronic, depresia, anxietatea, PTSD, doliul/evenimentele majore de viață și izolarea socială sau singurătatea, așa cum au fost operaționalizate în studiile de cohortă și meta-analize[4, 5, 7, 12]. „Dezvoltarea cancerului” este separată în (1) incidență (diagnostice noi de cancer) și (2) progresie și rezultate, cum ar fi metastazele, recidiva, supraviețuirea și mortalitatea, deoarece modelele dovezilor diferă între aceste criterii finale[1, 11]. Secțiunile mecaniciste se concentrează pe căile invocate în mod repetat în sursele furnizate – semnalizarea axei HPA și cea simpatică, supravegherea imună și citokinele inflamatorii, modificările micromediului tumoral și efectele asupra deteriorării/reparării ADN-ului – menționând în același timp unde dovezile sunt în principal preclinice sau narative și nu cuantificate în cohorte umane[3, 10].
O notă privind cauzalitatea și provocările metodologice
Mai multe surse avertizează în mod explicit că asocierile dintre factorii psihosociali și rezultatele cancerului trebuie interpretate cu prudență, deoarece constatările observaționale sunt vulnerabile la cauzalitate inversă și heterogenitate. De exemplu, o sinteză meta-analitică menționează că depresia și anxietatea pot avea relevanță etiologică și prognostică, dar că „există o potențială cauzalitate inversă” și „o heterogenitate substanțială” în studiile incluse[4]. O altă recenzie subliniază în mod similar că separarea efectului depresiei de progresia cancerului este dificilă, deoarece progresia bolii poate afecta starea de spirit, iar unele simptome ale cancerului/tratamentului imită depresia[13].
Confuzia reziduală este, de asemenea, evidențiată în baza de dovezi, inclusiv prin comportamente de sănătate care covariază cu sănătatea mintală. O meta-analiză privind depresia și cancerul notează că factorii de confuzie, cum ar fi fumatul de țigarete și consumul/abuzul de alcool, „ar trebui luați în considerare” în activitatea viitoare[14]. În schimb, marile analize prospective implementează uneori ajustări extinse; analiza datelor privind participanții individuali referitoare la stresul profesional și cancer a fost ajustată pentru vârstă, sex, poziție socioeconomică, IMC, fumat și consum de alcool, dar nu a găsit nicio asociere între stresul profesional și riscul general de cancer (HR 0,97, IC 95% 0,90–1,04)[15].
Biasul de publicare și heterogenitatea între studii sunt menționate în mod explicit în literatura privind stresul și cancerul. O mare sinteză meta-analitică bazată pe numeroase studii raportează asocieri între factorii psihosociali legați de stres și incidența și supraviețuirea în cancer, dar afirmă, de asemenea, că există „dovezi de bias de publicare” și recomandă prudență în interpretare[11]. O altă recenzie notează că, având în vedere heterogenitatea metodică, rezultatele pot fi „dificil de interpretat” și șansa este „dificil de exclus” în absența unei meta-analize[16]. Cantitativ, a fost documentată o heterogenitate mare în analizele combinate legate de deprimare (de exemplu, intervalul 56–98%)[17], ceea ce subliniază faptul că efectele estimate pot varia substanțial în funcție de definiția expunerii, moment, localizarea cancerului și opțiunile analitice[16, 17].
Incidența cancerului
În toate sursele furnizate, modelul central este că incidența generală a cancerului prezintă asocieri heterogene cu expunerile psihologice, în timp ce semnalele specifice unui local apar uneori (de exemplu, cancerul ovarian în PTSD; cancerul hepatic/pulmonar în cohorte cu rezistență redusă la stres; rezultatele cancerului de col uterin în urma doliului). Rezumatele la nivel de recenzie afirmă în mod explicit că dovezile privind riscul de cancer și stresul psihologic nu sunt consistente[1].
Stresul cronic
Unele sumare epidemiologice meta-analitice raportează o incidență crescută asociată cu stresul psihologic ridicat. O sinteză afirmă că o meta-analiză statistică relevă „o incidență a cancerului cu 35% mai mare în rândul persoanelor care se confruntă cu un stres psihologic ridicat”[10]. O altă sinteză amplă bazată pe numeroase studii raportează că factorii psihosociali legați de stres sunt asociați cu o incidență mai mare a cancerului în populații inițial sănătoase (P = 0,005)[11].
În același timp, datele prospective extinse care utilizează constructe specifice de stres la locul de muncă pot fi nule. Într-o analiză europeană a datelor privind participanții individuali (116.900 de participanți), nivelul ridicat de solicitare profesională nu a fost asociat cu riscul general de cancer (HR 0,97, IC 95% 0,90–1,04) după ajustarea pentru factori de confuzie multipli și, în mod similar, nu a arătat nicio asociere cu cancerele colorectal, pulmonar, mamar sau de prostată (cu HR-uri specifice localizării apropiate de 1 și intervale de încredere care acoperă valoarea nulă)[15]. Această juxtapunere sugerează că (1) „stresul” nu este o expunere unică și (2) asocierile pot diferi în funcție de faptul că stresul este conceptualizat ca adversitate psihosocială cronică, evenimente de viață, simptomatologie depresivă/anxioasă sau solicitare profesională legată de muncă[15, 16].
Dovezile din lucrările observaționale axate pe cancerul de sân sunt mixte și pot reflecta tipare ale subtipului tumoral sau ale factorilor gazdă, mai degrabă decât un efect de incidență generalizat. Într-un studiu, s-a raportat că femeile stresate au avut un „procent semnificativ de subtip de cancer mamar agresiv” (amplificat HER2), iar autorii propun o legătură cu „pierderea supravegherii imune”[18]. Același set de date a raportat că femeile cu suferință cronică erau semnificativ supraponderale în comparație cu controalele, sugerând o posibilă cale comportamentală sau metabolică ce se poate corela atât cu stresul, cât și cu riscul de cancer[18].
Depresia și anxietatea
La nivelul dovezilor de cohortă combinate, depresia și anxietatea sunt asociate cu o incidență a cancerului moderat crescută. O meta-analiză de cohortă raportează că depresia și anxietatea au fost asociate cu o incidență mai mare a cancerului (RR ajustat 1,13, IC 95% 1,06–1,19)[4]. O sinteză rapidă a recenziilor concluzionează în mod similar că există dovezi consistente privind o asociere între stresul psihologic, depresie sau anxietate și incidența cancerului în populațiile generale[19].
Cu toate acestea, constatările specifice localizării pot diferi în cadrul dovezilor axate pe depresie. O meta-analiză raportează că depresia este asociată cu riscul general de cancer (RR 1,15, IC 95% 1,09–1,22) și cu cancerul hepatic (RR 1,20, IC 95% 1,01–1,43) și pulmonar (RR 1,33, IC 95% 1,04–1,72), dar nu a găsit nicio asociere semnificativă pentru cancerul mamar, de prostată sau colorectal/de colon[14]. Aceste modele mixte de localizare se aliniază cu declarații mai ample conform cărora rezultatele epidemiologice și ale studiilor clinice privind stresul și incidența pot fi contradictorii[20].
PTSD
PTSD este un exemplu în care inferențele generale și cele specifice localizării diverg. Într-o analiză amplă bazată pe cohorte, s-au găsit asocieri nule între PTSD și aproape toate cancerele examinate, inclusiv riscul general de cancer cu SIR pentru toate cancerele = 1,0 (IC 95% 0,88–1,2)[7]. Un alt studiu a raportat în mod similar nicio asociere statistic semnificativă între PTSD și riscul de cancer specific localizării pentru cancerele pulmonar, mamar, de prostată și colorectal (cu OR-uri apropiate de 1 și intervale de încredere incluzând valoarea nulă)[21].
În schimb, unele studii privind PTSD sugerează un risc crescut de cancer ovarian. O declarație meta-analitică raportează că femeile cu PTSD au fost asociate cu un risc mai mare de cancer ovarian decât controalele[22]. În analiza Nurses’ Health Study II, femeile cu simptome severe de PTSD au avut un risc de aproximativ două ori mai mare de cancer ovarian comparativ cu femeile fără expunere la traumă (HR ajustat în funcție de vârstă 2,10, IC 95% 1,12–3,95), cu o atenuare după ajustarea pentru starea de sănătate și factorii de risc pentru cancerul ovarian (HR 1,86, IC 95% 0,98–3.51)[8]. Acest model este în concordanță cu concluzia că legătura dintre PTSD și cancer, dacă există, poate fi dependentă de tipul de cancer și nu uniformă în toate localizările[7, 22].
Izolarea socială și singurătatea
Dovezile rezumate aici sunt mai puternice în ceea ce privește izolarea/singurătatea și prognosticul decât în ceea ce privește incidența, dar unele semnale de incidență par sensibile la ajustare. Într-o analiză de cohortă finlandeză, izolarea socială a fost asociată cu incidența totală a cancerului „cu excepția cazului în care a fost ajustată pentru stilul de viață, dietă sau [o] scală de depresie”, indicând faptul că asocierea incidenței poate fi explicată în mare măsură (sau mascată) de covariate măsurate în unele seturi de date[23]. Această sensibilitate la ajustare este în concordanță cu preocupările mai ample legate de confuzia reziduală produsă de stilul de viață și simptomele depresive atunci când izolarea este utilizată ca expunere[23].
Doliul și evenimentele majore de viață
Dovezile din acest set de date includ un studiu suedez de mari dimensiuni bazat pe registre, care a examinat doliul ca „eveniment de viață extrem de stresant”. Studiul a evaluat dacă pierderea unui membru al familiei prin deces a crescut riscul de cancer de col uterin[12]. Utilizând Registrul Suedez Național de Screening Cervical (1969–2011), analizele de caz-control imbricate au constatat că pierderea a fost „asociată în mod consistent cu riscuri crescute” de citologie anormală, cancer de col uterin in situ și cancer de col uterin invaziv[12]. Această lucrare a raportat că pierderea a fost asociată pozitiv cu infecția cu HPV16, inclusiv încărcătura virală mare și infecțiile recurente, precum și cu infecțiile cu HPV cu risc ridicat în rândul femeilor fără cancer de col uterin[12].
Într-o recenzie mai amplă axată pe factorii psihosociali și cancerul de sân, șapte studii observaționale au raportat că evenimentele de viață severe, anxietatea, depresia, percepția insuficientă a sprijinului social sau copingul evitant au fost asociate semnificativ cu riscul de cancer de sân[1]. Aceeași recenzie a raportat că, pentru alte tipuri de cancer, 11 studii au observat un risc crescut asociat cu evenimentele de viață stresante, iar două au raportat o mortalitate crescută sau o aderență redusă la tratament[1].
Tipuri de personalitate
Unele cadre de observație s-au concentrat istoric pe constructe legate de personalitate, inclusiv stilurile de adaptare. În cadrul dovezilor sintetizate aici, cele mai directe elemente conexe sunt constatările privind adaptarea și percepțiile sprijinului – de exemplu, adaptarea evitantă și sprijinul social perceput insuficient s-au numărat printre factorii psihosociali asociați cu riscul de cancer de sân în studiile observaționale[1]. În același timp, concluzia generală la nivelul revizuirilor conform căreia asocierile dintre stresul psihologic și riscul de cancer sunt inconsecvente sugerează prudență cu privire la orice explicație bazată pe un singur „tip de personalitate” pentru declanșarea cancerului[1].
Tabel de sinteză
Următorul tabel sintetizează constatări cantitative selectate legate de incidență din sursele furnizate, subliniind că estimările efectului variază în funcție de definiția expunerii și de localizarea cancerului.
Progresia cancerului, metastaza și supraviețuirea
În literatura furnizată, dovezile par mai coerente pentru progresie și rezultate decât pentru inițiere, făcând ecou declarațiilor din revizuiri conform cărora există dovezi mai puternice pentru stresul psihologic cronic în creșterea cancerului și metastaze, comparativ cu riscul general de cancer[1]. Sinteze mari raportează că factorii psihosociali legați de stres sunt asociați nu numai cu incidența, ci și cu o supraviețuire mai slabă în rândul pacienților cu cancer (P < 0,001) și cu o mortalitate prin cancer mai ridicată (P < 0,001)[11]. Revizuirile mecanistice susțin în mod similar că stresul cronic contribuie la creșterea cancerului, la metastaze și la rezistența la terapie prin dezechilibru hormonal, supresie imunitară și inflamație cronică, incluzând perturbarea micromediului tumoral[2].
Depresie
Depresia este asociată în mod repetat cu rezultate mai slabe la pacienții cu cancer, în special cu mortalitatea. O sinteză metaanalitică raportează „un anumit sprijin” pentru un efect al depresiei asupra mortalității la pacienții cu cancer, cu un OR de 1,281 (IC 1,077–1,523) și un HR de 1,095 (IC 1,027–1,167), deși nu susține un efect asupra progresiei în aceeași analiză (de exemplu, OR 1,043; HR 1,038 cu limite de încredere apropiate de zero)[24]. O altă revizuire a mai multor studii afirmă că depresia a fost asociată cu o mortalitate crescută prin cancer în fiecare dintre principalele tipuri de cancer[25] și raportează riscuri deosebit de ridicate la pacienții cu cancer pulmonar și de prostată (de exemplu, un risc cu 59% mai mare, respectiv cu 74% mai mare, în estimările extrase)[25].
Anxietate
Anxietatea este legată în mod similar de rezultate mai slabe în mai multe constatări metaanalitice și de cohortă, deși specificitatea rezultatului contează. În cancerul de sân, o metaanaliză a raportat că anxietatea a fost asociată cu recurența (1,17, IC 95% 1,02–1,34) și mortalitatea de toate cauzele (1,13, IC 95% 1,07–1,19), dar nu și cu mortalitatea specifică cancerului (1,05, IC 95% 0,82–1,35)[26]. În contexte de cancer colorectal, estimările cumulate dintr-o metaanaliză au raportat un odds ratio cumulat modest pentru anxietate (OR 1,07, IC 95% 1,05–1,10) și hazard ratios cumulate pentru anxietate de aproximativ 1,30–1,33, în funcție de ipotezele modelului[27]. Într-o analiză de cohortă prospectivă privind cancerul colorectal, fiecare creștere cu 1 abatere standard a simptomelor de anxietate a fost asociată cu un risc de mortalitate similar, mai ridicat cu 16% (IC 95% 1,05–1,29)[28].
În același timp, nu toate cohorte constată un efect independent specific anxietății asupra mortalității prin cancer după ajustare. Într-un studiu pe pacienți ambulatori, mortalitatea prin cancer a fost prevăzută de cancerul metastatic, sexul feminin și diagnosticul de hepatită B, mai degrabă decât de măsurătorile anxietății din rezumatul extras[29]. Acest lucru subliniază necesitatea de a interpreta asocierile dintre anxietate și mortalitate ca fiind corelații prognostice care pot depinde de covariate clinice, de moment și de contextul de măsurare[28, 29].
Comorbiditate
Atunci când depresia și anxietatea coocurg, asocierea cu mortalitatea poate fi mai puternică decât pentru oricare dintre afecțiuni luate separat. Într-o analiză de cohortă mare a pacienților cu cancer de sân, tulburarea depresivă și tulburarea de anxietate au fost fiecare asociate cu o mortalitate crescută (HR 1,26, respectiv HR 1,14), iar coapariția lor a crescut suplimentar riscul de mortalitate (HR 1,38, IC 95% 1,24–1,54)[30]. O altă metaanaliză separată a pacienților cu cancer de sân a raportat că comorbiditatea dintre depresie și anxietate a fost asociată cu o mortalitate de toate cauzele mai ridicată (1,34, IC 95% 1,24–1,45) și o mortalitate specifică cancerului mai ridicată (1,45, IC 95% 1,11–1,90)[26].
Stresul cronic și recurența
În cancerul de sân, o revizuire sistematică axată pe recurență a constatat că, printre punctele de date din studiile de cohortă, factorii legați de stresul psihologic (anxietate, depresie, ostilitate) au fost „moderat legați” de riscul de recurență, în timp ce pierderea partenerului a dus la rezultate opuse, iar factorii de sănătate emoțională/mentală au arătat rezultate conflictuale[31]. Aceeași sinteză a raportat că o metaanaliză derivată dintr-un studiu clinic randomizat a indicat faptul că psihoterapiile au redus riscul de recurență (HR 0,52, IC 95% 0,33–0,84)[31]. Aceste constatări sunt compatibile cu afirmația mai generală că cercetarea privind stresul se concentrează adesea pe progresie deoarece constatările privind incidența sunt inconsecvente[32].
Izolarea socială și prognosticul
Izolarea socială și singurătatea prezintă asocieri relativ consistente cu prognosticul și mortalitatea în dovezile furnizate. La pacienții cu cancer din UK Biobank, izolarea socială a fost asociată cu un prognostic general mai slab al cancerului (HR 1,21, IC 95% 1,16–1,26), iar singurătatea a arătat o asociere similară (HR 1,18, IC 95% 1,11–1,25)[5]. O metaanaliză a raportat că singurătatea/izolarea socială au fost asociate cu o mortalitate crescută de toate cauzele (HR 1,34, IC 95% 1,26–1,42) și o mortalitate specifică cancerului (HR 1,11, IC 95% 1,02–1,21)[33]. Dovezile metaanalitice de cohortă prospectivă raportează, de asemenea, o mortalitate crescută prin cancer asociată cu izolarea socială (dimensiunea efectului cumulat 1,24, IC 95% 1,19–1,28) și cu singurătatea (1,09, IC 95% 1,01–1,17)[6].
Cu toate acestea, există și rezultate nule în anumite contexte, cum ar fi o cohortă cu cancer de sân în care izolarea socială nu a avut legătură cu recurența sau cu mortalitatea specifică cancerului de sân în analizele ajustate multivariat, în ciuda faptului că a evidențiat o mortalitate mai mare de toate cauzele și din alte cauze la femeile izolate social[34]. Aceste constatări mixte se aliniază cu afirmațiile conform cărora mecanismele sunt slab înțelese din cauza heterogenității conceptuale și operaționale a constructelor relațiilor sociale și a proceselor fiziologice[35].
Tulburările mintale legate de stres și supraviețuirea în cancer
La pacientele cu cancer de col uterin din Suedia, tulburările mintale legate de stres și evenimentele stresante de viață (utilizate ca surogate pentru stresul psihologic) au fost asociate cu un prognostic mai slab. Pacientele expuse au prezentat un risc crescut cu 31% de mortalitate specifică cancerului, iar asocierea a rămas semnificativă, cu o creștere a riscului de 25% după ajustarea pentru multiple caracteristici clinice[12]. Această constatare oferă un exemplu concret al unei expuneri legate de stres care se corelează cu supraviețuirea specifică cancerului într-o localizare definită a cancerului[12].
Îngrijirea paliativă și supraviețuirea
Dovezile intervenționale din setul de date furnizat includ un studiu clinic randomizat privind îngrijirea paliativă în cancerul pulmonar fără celule mici, în care pacienții care au primit o medie de patru vizite axate pe preferințele de resuscitare, controlul durerii și calitatea vieții au trăit mai mult decât cei care au primit îngrijire anticanceroasă standard (supraviețuirea mediană 11,65 vs 8,9 luni; P = 0,02)[36]. Aceasta nu izolează „reducerea stresului” ca singur meandru, ci ilustrează faptul că intervențiile psihosociale/de susținere structurate se pot corela cu diferențele de supraviețuire în anumite contexte clinice[36].
Mecanisme biologice
Literatura mecanistică rezumată aici susține plauzibilitatea biologică a modulației legate de stres a biologiei tumorale, în special pentru progresie și metastaze. Revizuirile descriu în mod explicit stresul cronic ca contribuind la creștere, metastaze și rezistență la terapie prin dezechilibru hormonal, supresie imunitară și inflamație cronică și menționează că perturbarea micromediului tumoral facilitează progresia malignă[2]. O altă revizuire mecanistică încadrează dovezile afirmând că activarea persistentă a axei HPA și a sistemului nervos simpatic crește nivelul de cortizol și catecolamine, ceea ce poate afecta supravegherea imunitară, poate promova inflamația cronică și poate altera căile de semnalizare celulară, subliniind în același timp că stresul psihologic nu este stabilit ca un carcinogen direct[3].
Axa HPA și semnalizarea prin glucocorticoizi
Sintezele mecanistice afirmă că hormonii de stres produși în timpul activării axei HPA și a sistemului simpatic pot promova tumorigenesa prin multiple mecanisme[9]. O sinteză mecanistică susține în continuare că stresul cronic se corelează cu instabilitatea genetică și cu o capacitate suprimată de reparare a ADN-ului și că stresul modifică expresia genică în controlul ciclului celular, repararea leziunilor ADN-ului, căile imune și homeostazia stresului oxidativ[10].
Mai multe dovezi de natură translațională leagă nivelurile de cortizol și markerii de leziuni oxidative ale ADN-ului de riscul de cancer în populații specifice cu risc genetic. La purtătorii de mutații BRCA, nivelurile mai ridicate de cortizol plasmatic au fost raportate ca fiind asociate cu un risc crescut de cancer la femeile purtătoare și cu un risc crescut de cancer de prostată într-o cohortă masculină cu cortizol mai ridicat[37]. Aceeași lucrare afirmă că 8-OHdG urinar (un biomarker al leziunilor oxidative ale ADN-ului) s-a corelat cu riscul de cancer mamar și de prostată și raportează că cortizolul promovează leziunile ADN-ului în celulele epiteliale mamare normale și întârzie repararea ADN-ului într-un cadru cu deficit de BRCA[37].
Lucrările preclinice leagă, de asemenea, semnalizarea prin glucocorticoizi de programele mieloide care promovează tumorile. Un studiu a identificat CXCL1 ca fiind o chemokină crucială în macrofagele asociate tumorilor care facilitează formarea de PMN într-o manieră dependentă de receptorul de glucocorticoizi și a concluzionat că creșterea nivelului de glucocorticoizi legată de stres poate spori semnalizarea TAM/CXCL1 pentru a recruta MDSC splenice și a promova formarea de PMN prin intermediul CXCR2[38]. În același cadru experimental, experimentele de knockout sau de transplant al CXCR2 au afectat creșterea mediată de stres a MDSC, formarea de PMN și metastazarea cancerului de sân[38].
Semnalizarea simpatică și căile beta-adrenergice
Argumentul mecanistic pentru semnalizarea simpatică și adrenergică este rezumat într-o revizuire care afirmă că receptorii adrenergici activați sporesc proliferarea și invazia, modifică activitatea micromediului tumoral și reglează interacțiunile dintre cancer și micromediul său pentru a promova progresia tumorală[39]. În modelele de celule de carcinom ovarian uman, s-a raportat că catecolaminele modulează expresia genelor care codifică factori angiogenici cum ar fi VEGF prin intermediul receptorilor beta-adrenergici de pe celulele tumorale, efectele fiind mediate în principal prin activarea semnalizării cAMP–PKA a celulei tumorale prin intermediul receptorului beta-2 adrenergic[40].
Analizele genomice translaționale propun ca genele responsive la stres și legate de PTSD să fie amplificate în mod recurent în cancerul de sân și să co-clusterizeze cu regiuni oncogenice de înaltă riscuri, susținând un model în care stresul cronic/PTSD și agresivitatea cancerului de sân se intersectează prin căi moleculare neuroendocrine și legate de GPCR comune[41]. Cu toate acestea, aceeași lucrare genomică notează că mecanismele biologice care stau la baza acestei interacțiuni rămân neclare, subliniind faptul că astfel de asocieri genomice nu înlocuiesc măsurarea directă a expunerilor psihologice în cohorte prospective[41].
Supravegherea imunitară și imunosupresia
Multiple surse mecanistice converg asupra supravegherii imunologice ca o legătură plauzibilă între stresul cronic și biologia cancerului. O recenzie menționează că imunosupresia indusă de stres poate reduce activitatea celulelor NK și apărarea tumorală mediată de celulele T, facilitând potențial inițierea și progresia tumorii[3]. O altă sinteză mecanicistă afirmă că stresul psihiatric cronic compromite supravegherea imunologică prin disregulare hormonală mediată neuroendocrin, care afectează recunoașterea și eliminarea celulelor maligne[42]. O altă recenzie notează că stresul cronic provoacă modificări ale funcției imune și ale răspunsului inflamator și susține că inflamația pe termen lung și declinul supravegherii imunologice sunt implicate în tumorigeneză[9].
Datele corelaționale umane din setul furnizat conectează, de asemenea, variabilele psihosociale de mediatorii circulanți relevanți pentru semnalizarea imună și angiogenică: VEGF și IL-6 circulante sunt raportate ca fiind corelate cu un nivel mai mare de stres și invers proporționale cu sprijinul social[40]. Deși acest lucru nu stabilește cauzalitatea, este în concordanță cu propunerile mecanistice care leagă semnalizarea legată de stres de angiogeneza care promovează tumorile și de mediile cu citokine[40].
Inflamație și semnalizarea citokinelor
Căile legate de inflamație reapar în mod repetat în evidențele mecanistice și clinice rezumate aici. Sursele mecanistice descriu stresul cronic ca exacerbat al inflamației și cauzator de tulburări metabolice care cresc susceptibilitatea la cancer[43]. O altă sinteză afirmă că adversitatea psihosocială cronică accelerează progresia tumorală prin afectare mitocondrială indusă de ROS, acumulare de leziuni ale ADN-ului și cascade inflamatorii[42]. Într-un context mecanicist al cancerului gastric, reprogramarea epigenetică și metabolică determinată de stres este descrisă ca amplificând efectul Warburg și sinergizând cu infecția cu Helicobacter pylori pentru a accelera invazia tumorală[44].
Dovezile clinice din setul furnizat leagă starea inflamatorie de supraviețuire. În cancerul pulmonar metastatic, supraviețuirea estimată a fost de 515 zile pentru cohortă și de 356 de zile pentru pacienții cu inflamație crescută, inflamația crescută fiind asociată cu o supraviețuire mai slabă (HR 2,85, IC 95% 1,856–4,388); aceeași analiză a raportat o supraviețuire mai scurtă atunci când au fost prezente atât depresia, cât și inflamația crescută[45]. La supraviețuitorii de cancer, o analiză separată sugerează că procesele inflamatorii pot sta la baza legăturilor dintre satisfacția legată de sprijinul social și mortalitate, menționând că o satisfacție mai mare legată de sprijinul social a fost asociată cu niveluri mai scăzute de CRP, IL-6 și TNF-α[46].
Leziunile și repararea ADN-ului
Unele rezumate mecanistice propun că mediatorii stresului pot influența repararea ADN-ului. O sinteză afirmă că creșterile bruște de cortizol și catecolamine pot reduce reglarea genelor de reparare a ADN-ului, cum ar fi BRCA1, și pot împiedica stabilitatea genomică, conectând fiziologia stresului la căile de menținere genomică[10]. În completarea acestora, rezultatele experimentale au raportat că cortizolul promovează deteriorarea ADN-ului în celulele epiteliale mamare normale și întârzie repararea ADN-ului într-un cadru cu deficit de BRCA[37].
Biologia telomerilor și senescența celulară
Setul de dovezi furnizat nu include constatări cantitative specifice lungimii telomerilor sau senescenței, dar rezumatele de nivel de recenzie notează că dovezile pentru stresul psihologic sunt mai puternice în ceea ce privește creșterea/metastaza cancerului și „îmbătrânirea”, ceea ce este compatibil din punct de vedere conceptual cu interesul pentru mecanismele de îmbătrânire biologică legate de stres[1].
Căi mediate de microbiom
O temă emergentă notabilă în literatura mecanicistă furnizată este cuplarea stres-microbiom-metastază. La pacienții cu cancer colorectal, stresul cronic a fost asociat cu metastaze sporite și microbiota intestinală alterată, în special cu o scădere a Bifidobacterium[47]. Atât în modelele de metastază a cancerului colorectal, cât și a celui de sân, șoarecii expuși la stres cronic au prezentat metastaze sporite cu o abundență redusă de Bifidobacterium[47]. Cauzalitatea în cadrul modelului animal este susținută de descoperirile conform cărora la șoarecii germ-free promovarea pro-metastatică a dispărut, în timp ce transplantul de microbiotă fecală din microbiota legată de stres a crescut metastazele, iar reumplerea cu Bifidobacterium a contracarat efectele pro-metastatice[47].
Detaliile mecanistice suplimentare leagă glucocorticozii de modificările microbiomului: glucocorticozii au crescut post-stres, iar injecția intraperitoneală de glucocorticoizi a scăzut abundența de Bifidobacterium, în timp ce metabolomica fecală a evidențiat acid oleic crescut care ar putea fi degradat de oleat hidrataza codificată de Bifidobacterium; suplimentarea cu Bifidobacterium sau bacterii purtătoare de oleat-hidratază a contracarat metastaza tumorală în model[47].
Mediatori comportamentali
Baza de dovezi furnizată recunoaște căile comportamentale ca o explicație candidată majoră pentru motivul pentru care expunerile psihologice se asociază cu rezultatele cancerului, dar include, de asemenea, analize ample care sugerează că medierea comportamentală poate să nu funcționeze prin simple efecte de interacțiune. O sinteză conceptuală a singurătății evidențiază trei „căi pre-boală” — comportamentele de sănătate, reactivitatea excesivă la stres și repararea/menținerea fiziologică inadecvată — prin care singurătatea ar putea influența rezultatele de sănătate[35]. Aceeași linie de lucru subliniază că efectele fiziologice ale singurătății se pot desfășura pe o perioadă lungă de timp și că mecanismele sunt slab înțelese din cauza lipsei de specificitate conceptuală și operațională[35].
În ceea ce privește dovezile empirice care pun în legătură factorii psihosociali cu relațiile comportament-cancer, meta-analiza datelor la nivelul participanților individuali PSY-CA (437.827 de participanți din 22 de cohorte) a raportat că, în cazul a 744 de combinații de factori psihosociali, comportamente de sănătate și rezultate ale cancerului, nu au existat dovezi de interacțiune, concluzionând că factorii psihosociali nu au modificat relația dintre comportamentul de sănătate și incidența cancerului și că profilurile de risc comportamental au fost similare la persoanele cu și fără stres psihosocial[48]. Acest lucru nu exclude medierea comportamentală în termeni absoluti, dar sugerează că, în acest cadru, expunerile psihosociale nu au modificat în mod sistematic modul în care comportamentele s-au tradus în incidența cancerului la nivel populațional[48].
La nivelul factorilor de confuzie și al co-apariției, mai multe surse întăresc ideea că comportamentele pot fi covariate importante. Lucrările meta-analitice despre depresie și cancer semnalează în mod explicit fumatul și alcoolul ca factori de confuzie de luat în considerare[14], iar analiza consorțiului privind tensiunea profesională demonstrează ajustarea cuprinzătoare pentru IMC, fumat și consumul de alcool atunci când se estimează asocierile dintre stres și incidența cancerului[15]. În cadrul cohortelor clinice de cancer mamar, disconfortul cronic a fost asociat cu supraponderalitatea, ceea ce oferă un exemplu concret al unei expuneri psihosociale corelate cu un factor comportamental/metabolic relevant pentru riscul și rezultatele cancerului[18].
Implicații clinice și intervenții
Implicațiile clinice cel mai puternic susținute de acest set de date sunt:
- intervențiile psihosociale pot îmbunătăți rezultatele raportate de pacienți sau rezultatele cognitive,
- unele intervenții structurate de îngrijire de susținere au arătat diferențe de supraviețuire în contexte specifice de studii clinice randomizate (RCT) și
- modularea căilor biologice rămâne un domeniu activ, dar cu dovezi mixte privind biomarkerii în cadrul studiilor clinice.
O recenzie meta-analitică a intervențiilor specifice stresului a raportat efecte benefice asupra „cogniției subiective” a pacienților, dar impact incert asupra funcției executive și asupra mai multor biomarkeri (inclusiv efecte incerte asupra TNF-α și cortizolului matinal, niciun efect asupra cortizolului în alte momente și niciun efect asupra IL-10, IL-8, IL-6, IL-1 sau CRP), menționând în același timp și constatări inconsistente și o putere statistică limitată din cauza eșantioanelor mici[49]. Acest model sugerează că beneficiile psihologice pot fi demonstrate mai robust decât schimbările ulterioare ale biomarkerilor în studiile de intervenție existente din evidențele extrase[49].
În prevenirea recidivei cancerului de sân, o meta-analiză derivată din RCT-uri a raportat că psihoterapiile au redus riscul de recidivă (HR 0,52, IC 95% 0,33–0,84), în ciuda faptului că dovezile observaționale mai ample au fost mixte în ceea ce privește factorii de sănătate emoțională/mentală[31]. Prezența unei estimări derivate din RCT susține plauzibilitatea contribuțiilor psihosociale modificate la cel puțin unele rezultate, chiar dacă mecanismul și generalizabilitatea necesită o evaluare suplimentară[16, 31].
În oncologia de îngrijire de susținere, un studiu clinic randomizat privind îngrijirea paliativă pentru cancerul pulmonar fără celule mici a raportat o supraviețuire mediană mai lungă în grupul de intervenție (11,65 față de 8,9 luni; P = 0,02), cu vizite axate pe calitatea vieții și preferințele de îngrijire, ilustrând faptul că îngrijirea psihosocială/de susținere structurată poate fi asociată cu avantaje de supraviețuire în anumite contexte[36]. Setul de date notează, de asemenea, în mod explicit necesitatea unor studii de intervenție randomizate suplimentare pentru a testa ipotezele cauzale despre sprijinul social și rețelele sociale în mortalitatea prin cancer, ceea ce se aliniază cu tema mai largă conform căreia asocierile observaționale necesită confirmare experimentală acolo unde este posibil[50].
Din punct de vedere mecanicist, semnalizarea beta-adrenergică și căile legate de glucocorticoizi sunt descrise ca fiind promotoare de tumori în recenzii și sisteme experimentale (de exemplu, catecolaminele cresc programele genice ale VEGF prin intermediul receptorilor beta-adrenergici și al semnalizării cAMP-PKA; programele TAM/CXCL1 dependente de receptorii de glucocorticoizi recrutează MDSC-uri), ceea ce oferă o justificare pentru explorarea strategiilor adjuvante care vizează căile metabolice, menționând în același timp că dovezile privind dimensiunea efectului clinic pentru modularea farmacologică nu sunt furnizate în extrasele extrase[38, 40].
Ce NU susțin dovezile
O temă recurentă în sursele furnizate este că dovezile nu justifică afirmația conform căreia starea psihologică este un carcinogen direct în modul în care sunt expunerile cancerigene consacrate. O recenzie mecanicistă afirmă în mod explicit că dovezile actuale nu stabilesc stresul psihosocial ca un carcinogen direct, chiar dacă îi susțin rolul de modulator biologic și comportamental al dezvoltării și progresiei tumorale[3]. Sinteza la nivel de recenzie notează în mod similar că articolele de recenzie publicate anterior nu au arătat dovezi consistente pentru o asociere între riscul de cancer și stresul psihologic[1].
Aceste concluzii contrazic în mod direct narațiunile pseudostiințifice sau încărcate moral, cum ar fi „ți-ai provocat cancerul gândind greșit” sau „o atitudine pozitivă vindecă cancerul”, deoarece cea mai bine susținută inferență din materialul furnizat este modularea progresiei și a rezultatelor, mai degrabă decât cauzalitatea directă a inițierii cancerului[1, 3]. Același volum de dovezi evidențiază, de asemenea, de ce narațiunile orientate spre vinovăție sunt problematice din punct de vedere științific și clinic: starea de spirit și simptomele de stres pot fi consecințe ale progresiei bolii și ale poverii tratamentului, complicând interpretarea cauzală și făcând ca modelele simple de vinovăție să fie de nesusținut[4, 13].
În cele din urmă, chiar și acolo unde există asocieri, dimensiunile efectului sunt adesea modeste și eterogene — cum ar fi asocierile cumulate modeste ale depresiei și anxietății cu incidența și mortalitatea[4], sau intervalul HR în jur de 1,1–1,3 pentru izolarea socială/singurătate și prognostic/mortalitate în cohorte și meta-analize[5, 6] — ceea ce nu este compatibil cu afirmațiile conform cărora factorii psihologici domină cauzalitatea cancerului sau că intervențiile psihologice singure pot substitui terapiile oncologice bazate pe dovezi[4, 5].
Concluzii
Sintetizând dovezile epidemiologice și mecanistice furnizate, concluzia cea mai sustenabilă este că starea psihologică este puțin probabil să fie o cauză directă a cancerului în general, dar poate contribui la progresia cancerului, metastaze și supraviețuire prin căi neuroendocrine, imune, inflamatorii, microenviromentale și comportamentale. Rezumatele la nivel de revizuire afirmă că dovezile sunt inconsistente în ceea ce privește stresul psihologic și riscul de cancer, dar mai puternice pentru stresul cronic în creșterea/metastazele cancerului și în procesele legate de îmbătrânire[1]. Recenziile mecanistice subliniază în continuare activarea persistentă a axei HPA și simpatică, cu niveluri ridicate de cortizol și catecolamine, ca o rută plauzibilă către o supraveghere imunitară afectată, inflamație cronică și semnalizare alterată[3], subliniind totodată că stresul nu este stabilit ca un carcinogen direct și este mai bine încadrat ca un modulator[3].
La humans, există asocieri, dar acestea variază în funcție de expunere și de localizarea cancerului. Depresia și anxietatea indică o creștere modestă a incidenței cancerului (RR ajustat 1,13) și o mortalitate mai mare la pacienții cu cancer (RR 1,21 pentru mortalitatea specifică prin cancer; RR 1,24 pentru mortalitatea de orice cauză la pacienți) în dovezile de cohortă cumulate[4]. Izolarea socială și singurătatea prezintă asocieri relativ consistente cu un prognostic mai slab și o mortalitate mai ridicată (de exemplu, HR 1,21 pentru prognostic; efectul cumulat al mortalității prin cancer de 1,24 pentru izolarea socială)[5, 6]. PTSD arată în principal rezultate nule pentru incidența generală a cancerului, cu unele semnale specifice localizării, cum ar fi creșterea riscului de cancer ovarian (de exemplu, HR 2,10, cu atenuare după ajustarea pentru covariate)[7, 8].
Mesajul clinic nu este așadar că „mintea provoacă cancerul”, ci că starea de bine psihologică și sprijinul social pot conta pentru calitatea vieții și pot influența rezultatele clinice, cel mai puternic rol susținut fiind cel de modulator al progresiei și supraviețuirii, mai degrabă decât o cauză universală a inițierii[1, 3, 5]. Intervențiile arată beneficii mai consistente pentru rezultatele raportate de pacienți decât pentru modificările biomarkerilor, unele contexte de studii controlate aleatorizate (RCT) sugerând potențiale impacturi asupra supraviețuirii sau un risc redus de recidivă, însă limitările legate de eșantioanele mici și incertitudinea biomarkerilor subliniază necesitatea unor studii mai robuste și a unei inferențe cauzale prudente[31, 36, 49].
Concluzii cheie
- Baza de dovezi rezumată aici sprijină mai multe concluzii calibrate.
- Rezumatele la nivel de revizuire nu indică nicio dovadă consistentă că stresul psihologic este asociat cu riscul general de cancer, în timp ce dovezile sunt mai puternice pentru stresul cronic în creșterea și metastazele cancerului[1].
- Depresia și anxietatea prezintă asocieri cumulate modeste cu o incidență mai mare a cancerului și rezultate mai slabe ale mortalității la pacienții cu cancer (de exemplu, RR ajustat 1,13 pentru incidență; RR 1,21 pentru mortalitatea specifică prin cancer; RR 1,24 pentru mortalitatea de orice cauză la pacienți)[4].
- Izolarea socială și singurătatea prezintă asocieri prognostice consistente, inclusiv un prognostic mai slab (HR 1,21) și o mortalitate cumulată mai mare prin cancer (dimensiunea efectului de 1,24 pentru izolarea socială)[5, 6].
- PTSD prezintă dovezi mixte, cu asocieri nule pentru riscul general de cancer în unele studii de amploare (SIR 1,0), alături de semnale specifice localizării, cum ar fi cancerul ovarian (de exemplu, HR 2,10, atenuat după ajustare)[7, 8].
- Dovezile mecanistice susțin plauzibilitatea biologică prin activarea susținută a sistemului de stres și efectele imune și inflamatorii aval, inclusiv reducerea apărării celulelor NK/T și inflamația cronică în condiții de niveluri ridicate de cortizol/catecolamine[3].
- Dovezile privind intervențiile sugerează că programele psihosociale pot îmbunătăți rezultatele subiective, în timp ce efectele asupra biomarkerilor pot fi incerte sau nule în rezumatele metanalitice, iar unele intervenții structurate de susținere/paliative au arătat diferențe de supraviețuire în seturile de studii RCT[36, 49].
- Dovezile nu susțin afirmațiile bazate pe vinovăție sau deterministe (de exemplu, „gândurile tale ți-au provocat cancerul”); încadrarea cea mai aliniată la dovezi este cea a factorilor psihologici ca modulatori, nu ca carcinogeni direcți, cauzalitatea inversă și heterogenitatea complicând afirmațiile cauzale[3, 4, 13].
