Abstract
Întrebarea dacă starea psihologică poate cauza cancerul versus modularea biologiei cancerului a fost examinată în epidemiologie, oncologie clinică și psihoneuroimunologie mecanicistă, cu concluzii diferite în funcție de obiectiv și de designul studiului. Rezumatele la nivel de revizuire subliniază că dovezile sunt inconsistente pentru incidența globală a cancerului, fiind în schimb mai puternice și mai coerente pentru efectele asupra creșterii cancerului, metastazelor și căilor biologice aferente sub expunerea la stres cronic[1–3]. În ceea ce privește expunerile specifice, depresia și anxietatea prezintă asocieri meta-analitice cu o incidență a cancerului modest mai ridicată și cu rezultate de mortalitate mai slabe la pacienții cu cancer (de exemplu, RR ajustat 1.13 pentru incidență; RR 1.21 pentru mortalitatea specifică cancerului; RR 1.24 pentru mortalitatea de toate cauzele la pacienți)[4]. Izolarea socială și singurătatea prezintă asocieri relativ constante cu un prognostic mai nefavorabil și o mortalitate mai ridicată (de exemplu, HR 1.21 pentru prognostic; efectul cumulat al mortalității prin cancer ~1.24 pentru izolarea socială în cohorte prospective)[5, 6]. Dovezile privind PTSD sunt mixte: mai multe studii de amploare raportează asocieri nule per ansamblu, în timp ce unele semnale specifice localizării (în special cancerul ovarian) indică un risc crescut (de exemplu, HR 2.10 într-o analiză de cohortă)[7, 8]. Sintezele mecaniciste converg către căi plauzibile prin care sistemele de stres cronic (axa HPA și activarea simpatică) pot modela supravegherea imunitară, inflamația, angiogeneza, deteriorarea/repararea ADN-ului și micromediul tumoral[3, 9, 10]. Cea mai fundamentată concluzie din literatura furnizată este că starea psihologică nu este stabilită ca fiind un carcinogen direct, dar poate acționa ca un modulator biologic și comportamental al progresiei și rezultatelor cancerului, dimensiunile efectului fiind de obicei modeste și dependente de context[1, 3, 11].
Introducere
Ideea că emoțiile și „lumea socială” ar putea influența cancerul este de lungă durată în medicină și în discursul public, dar abordările științifice moderne o încadrează adesea ca o problemă controversată a „carcinogenezei psihogene”, respectiv dacă activarea susținută a răspunsului la stres poate influența biologia tumorală[3]. Recenziile contemporane reflectă această tensiune, afirmând că revizuirile anterioare nu prezintă dovezi consistente care să coreleze stresul psihologic cu riscul general de cancer, observând în același timp dovezi mai puternice pentru stresul cronic în creșterea cancerului și metastaze și chiar în procesele de „îmbătrânire”[1].
În această revizuire, „starea psihologică” este utilizată ca un termen umbrelă pentru expuneri care includ stresul psihologic cronic, depresia, anxietatea, PTSD, doliul/evenimentele majore de viață și izolarea socială sau singurătatea, așa cum sunt operaționalizate în studiile de cohortă și meta-analize[4, 5, 7, 12]. „Dezvoltarea cancerului” este separată în (1) incidență (diagnostice noi de cancer) și (2) progresie și rezultate, cum ar fi metastazele, recurența, supraviețuirea și mortalitatea, deoarece modelele de dovezi diferă între aceste obiective[1, 11]. Secțiunile mecaniciste se concentrează pe căile care sunt invocate în mod repetat în sursele furnizate—axa HPA și semnalizarea simpatică, supravegherea imunitară și cytokinele inflamatorii, modificările micromediului tumoral și efectele asupra deteriorării/reparării ADN-ului—notând totodată unde dovezile sunt în principal preclinice sau narative, mai degrabă decât cuantificate în cohorte umane[3, 10].
O notă asupra cauzalității și provocărilor metodologice
Mai multe surse avertizează explicit că asocierile dintre factorii psihosociali și rezultatele cancerului ar trebui interpretate cu prudență, deoarece concluziile observaționale sunt vulnerabile la cauzalitatea inversă și eterogenitate. De exemplu, o sinteză meta-analitică notează că depresia și anxietatea pot avea relevanță etiologică și prognostică, dar că „există un potențial de cauzalitate inversă” și o „eterogenitate substanțială” în studiile incluse[4]. O altă revizuire subliniază în mod similar că separarea efectului depresiei de progresia cancerului este dificilă, deoarece progresia bolii poate afecta starea de spirit, iar unele simptome ale cancerului sau tratamentului mimează depresia[13].
Factorii de confuzie reziduali sunt, de asemenea, evidențiați în baza de dovezi, inclusiv prin comportamente de sănătate care variază odată cu sănătatea mintală. O meta-analiză privind depresia și cancerul notează că factorii de confuzie, cum ar fi fumatul și consumul/abuzul de alcool, „ar trebui luați în considerare” în lucrările viitoare[14]. În schimb, analizele prospective de amploare implementează uneori ajustări extinse; analiza datelor individuale ale participanților privind job strain și cancerul a fost ajustată pentru vârstă, sex, poziție socioeconomică, BMI, fumat și consum de alcool, însă tot nu a găsit nicio asociere între job strain și riscul general de cancer (HR 0.97, 95% CI 0.90–1.04)[15].
Erorile de publicare și eterogenitatea dintre studii sunt menționate explicit în literatura privind stresul și cancerul. O sinteză meta-analitică amplă pe numeroase studii raportează asocieri între factorii psihosociali legați de stres și incidența și supraviețuirea în cancer, dar afirmă, de asemenea, că există „dovezi de eroare de publicare” și recomandă prudență în interpretare[11]. O altă revizuire notează că, având în vedere eterogenitatea metodologică, rezultatele pot fi „dificil de interpretat” și șansa este „greu de exclus” în absența unei meta-analize[16]. Cantitativ, o eterogenitate mare a fost documentată în analizele cumulate legate de depresie (de exemplu, intervalul 56–98%)[17], ceea ce subliniază faptul că efectele estimate pot varia substanțial în funcție de definiția expunerii, momentul acesteia, localizarea cancerului și alegerile analitice[16, 17].
Incidența cancerului
În sursele furnizate, modelul central este acela că incidența generală a cancerului prezintă asocieri eterogene cu expunerile psihologice, în timp ce uneori apar semnale specifice localizării (de exemplu, cancerul ovarian în PTSD; cancerul hepatic/pulmonar în cohorte cu reziliență scăzută la stres; rezultatele cancerului de col uterin după doliu). Rezumatele la nivel de revizuire afirmă explicit că dovezile pentru riscul de cancer și stresul psihologic nu sunt consistente[1].
Stresul cronic
Unele rezumate epidemiologice meta-analitice raportează o incidență crescută asociată cu stresul psihologic ridicat. O sinteză afirmă că o meta-analiză statistică relevă „o incidență a cancerului cu 35% mai mare în rândul persoanelor care se confruntă cu un stres psihologic ridicat”[10]. O altă sinteză amplă pe mai multe studii raportează că factorii psihosociali legați de stres sunt asociați cu o incidență mai mare a cancerului în populațiile inițial sănătoase (P = 0.005)[11].
În același timp, dovezile prospective de amploare care utilizează constructe specifice de stres profesional pot fi nule. Într-o analiză europeană a datelor individuale ale participanților (116,900 participanți), job strain ridicat nu a fost asociat cu riscul general de cancer (HR 0.97, 95% CI 0.90–1.04) după ajustarea pentru multipli factori de confuzie și, în mod similar, nu a prezentat nicio asociere cu cancerele colorectale, pulmonare, mamare sau de prostată (cu HR-uri specifice localizării aproape de 1 și intervale de încredere care cuprind valoarea nulă)[15]. Această juxtapunere sugerează că (1) „stresul” nu este o singură expunere și (2) asocierile pot diferi în funcție de faptul dacă stresul este conceptualizat ca adversitate psihosocială cronică, evenimente de viață, simptomatologie depresivă/anxioasă sau job strain legat de muncă[15, 16].
Dovezile din lucrările observaționale axate pe cancerul de sân sunt mixte și pot reflecta modele de subtipuri tumorale sau factori de gazdă, mai degrabă decât un efect de incidență generalizat. Într-un studiu, s-a raportat că femeile stresate au un „procent semnificativ de subtip agresiv de cancer de sân” (HER2-amplificat), iar autorii propun o legătură cu „pierderea immunosurveillance”[18]. Același set de date a raportat că femeile cu suferință cronică au fost semnificativ supraponderale comparativ cu grupul de control, sugerând o posibilă cale comportamentală sau metabolică ce se poate corela atât cu stresul, cât și cu riscul de cancer[18].
Depresia și anxietatea
La nivelul dovezilor de cohortă cumulate, depresia și anxietatea sunt asociate cu o creștere modestă a incidenței cancerului. O meta-analiză de cohortă raportează că depresia și anxietatea au fost asociate cu o incidență mai mare a cancerului (RR ajustat 1.13, 95% CI 1.06–1.19)[4]. O revizuire rapidă a recenziilor concluzionează în mod similar că există dovezi consistente pentru o asociere între stresul psihologic, depresie sau anxietate și incidența cancerului în populația generală[19].
Cu toate acestea, constatările specifice localizării pot diferi în cadrul dovezilor axate pe depresie. O meta-analiză raportează depresia asociată cu riscul general de cancer (RR 1.15, 95% CI 1.09–1.22) și cu cancerul hepatic (RR 1.20, 95% CI 1.01–1.43) și cancerul pulmonar (RR 1.33, 95% CI 1.04–1.72), dar nu a găsit asocieri semnificative pentru cancerul de sân, prostată sau colorectal/de colon[14]. Aceste modele mixte pe localizări se aliniază cu afirmațiile mai ample conform cărora rezultatele studiilor epidemiologice și clinice privind stresul și incidența pot fi contradictorii[20].
PTSD
PTSD este un exemplu în care inferențele generale și cele specifice localizării diverg. Într-o analiză amplă bazată pe cohortă, au fost găsite asocieri nule între PTSD și aproape toate cancerele examinate, inclusiv riscul general de cancer cu SIR pentru toate cancerele = 1.0 (95% CI 0.88–1.2)[7]. Un alt studiu a raportat în mod similar nicio asociere semnificativă statistic între PTSD și riscul de cancer specific localizării pentru cancerele pulmonare, mamare, de prostată și colorectale (cu OR-uri aproape de 1 și intervale de încredere care includ valoarea nulă)[21].
În schimb, unele studii PTSD sugerează un risc crescut pentru cancerul ovarian. O declarație meta-analitică raportează că femeile cu PTSD au fost asociate cu un risc de cancer ovarian mai mare decât grupul de control[22]. În analiza Nurses’ Health Study II, femeile cu simptome PTSD ridicate au avut un risc de aproximativ două ori mai mare de cancer ovarian față de femeile fără expunere la traume (HR ajustat pentru vârstă 2.10, 95% CI 1.12–3.95), cu atenuare după ajustarea pentru factorii de sănătate și factorii de risc pentru cancerul ovarian (HR 1.86, 95% CI 0.98–3.51)[8]. Acest model este în concordanță cu concluzia că legătura PTSD–cancer, dacă există, poate depinde de tipul de cancer și nu este uniformă pentru toate localizările[7, 22].
Izolarea socială și singurătatea
Dovezile rezumate aici sunt mai puternice pentru izolare/singurătate și prognostic decât pentru incidență, dar unele semnale de incidență par sensibile la ajustare. Într-o analiză de cohortă finlandeză, izolarea socială a fost asociată cu incidența totală a cancerului „cu excepția cazului în care a fost ajustată pentru stilul de viață, dietă sau [o] Scală de Depresie”, indicând faptul că asocierea incidenței poate fi explicată în mare măsură (sau mascată) de covariabilele măsurate în unele seturi de date[23]. Această sensibilitate la ajustare este în concordanță cu preocupările mai ample privind factorii de confuzie reziduali legați de stilul de viață și simptomele depresive atunci când izolarea este utilizată ca expunere[23].
Doliul și evenimentele majore de viață
Dovezile din acest set de date includ un studiu suedez amplu bazat pe registre care examinează doliul ca un „eveniment de viață extrem de stresant”. Studiul a evaluat dacă pierderea unui membru al familiei prin deces a crescut riscul de cancer de col uterin[12]. Utilizând Registrul Național Suedez de Screening de Col Uterin (1969–2011), analizele caz-martor imbricate au constatat că pierderea este „asociată în mod constant cu riscuri crescute” de citologie anormală, cancer de col uterin in situ și cancer de col uterin invaziv[12]. Aceeași lucrare a raportat că pierderea a fost asociată pozitiv cu infecția HPV16, inclusiv încărcătură virală mare și infecții recurente, precum și cu infecții HPV cu risc ridicat în rândul femeilor fără cancer de col uterin[12].
Într-o revizuire mai amplă axată pe factorii psihosociali și cancerul de sân, șapte studii observaționale au raportat că evenimentele severe de viață, anxietatea, depresia, percepția insuficientă a suportului social sau coping-ul evitant au fost asociate semnificativ cu riscul de cancer de sân[1]. Aceeași revizuire a raportat că, pentru alte tipuri de cancer, 11 studii au observat un risc crescut asociat cu evenimente stresante de viață, iar două au raportat o mortalitate crescută sau o aderență redusă la tratament[1].
Tipuri de personalitate
Unele cadre observaționale s-au concentrat istoric pe constructe legate de personalitate, inclusiv stilurile de coping. În cadrul dovezilor rezumate aici, cele mai directe elemente conexe sunt constatările privind coping-ul și percepțiile de suport—de exemplu, coping-ul evitant și suportul social perceput insuficient au fost printre factorii psihosociali asociați cu riscul de cancer de sân în studiile observaționale[1]. În același timp, concluzia mai amplă la nivel de revizuire, conform căreia asocierile dintre stresul psihologic și riscul de cancer sunt inconsistente, sugerează prudență cu privire la orice explicație bazată pe un singur „tip de personalitate” pentru inițierea cancerului[1].
Tabel centralizator
Următorul tabel rezumă anumite constatări cantitative legate de incidență din sursele furnizate, subliniind că estimările efectului variază în funcție de definiția expunerii și localizarea cancerului.
Progresia cancerului, metastazele și supraviețuirea
În literatura furnizată, dovezile par mai coerente pentru progresie și rezultate decât pentru inițiere, reflectând afirmațiile din recenzii conform cărora există dovezi mai puternice pentru stresul psihologic cronic în creșterea cancerului și metastaze, comparativ cu riscul general de cancer[1]. Sinteze de amploare raportează că factorii psihosociali legați de stres sunt asociați nu numai cu incidența, ci și cu o supraviețuire mai slabă în rândul pacienților cu cancer (P < 0.001) și o mortalitate prin cancer mai ridicată (P < 0.001)[11]. Revizuirile mecaniciste susțin în mod similar că stresul cronic contribuie la creșterea cancerului, metastaze și rezistența la terapie prin dezechilibru hormonal, supresie imunitară și inflamație cronică, inclusiv perturbarea micromediului tumoral[2].
Depresia
Depresia este asociată în mod repetat cu rezultate mai slabe la pacienții cu cancer, în special cu mortalitatea. O sinteză meta-analitică raportează „un anumit sprijin” pentru un efect al depresiei asupra mortalității la pacienții cu cancer, cu OR 1.281 (CI 1.077–1.523) și HR 1.095 (CI 1.027–1.167), neconfirmând însă un efect asupra progresiei în aceeași analiză (de exemplu, OR 1.043; HR 1.038 cu limite de încredere aproape de zero)[24]. O altă revizuire a mai multor studii afirmă că depresia a fost asociată cu o mortalitate crescută prin cancer în fiecare dintre principalele tipuri de cancer[25] și raportează riscuri deosebit de ridicate la pacienții cu cancer pulmonar și de prostată (de exemplu, risc cu 59% mai mare și, respectiv, cu 74% mai mare în estimările extrase)[25].
Anxietatea
Anxietatea este legată în mod similar de rezultate mai slabe în mai multe constatări meta-analitice și de cohortă, deși specificitatea rezultatului contează. În cancerul de sân, o meta-analiză a raportat că anxietatea a fost asociată cu recurența (1.17, 95% CI 1.02–1.34) și mortalitatea de toate cauzele (1.13, 95% CI 1.07–1.19), dar nu și cu mortalitatea specifică cancerului (1.05, 95% CI 0.82–1.35)[26]. În contextele cancerului colorectal, estimările cumulate într-o meta-analiză au raportat un raport de șanse cumulat modest pentru anxietate (OR 1.07, 95% CI 1.05–1.10) și rapoarte de hazard cumulate pentru anxietate în jurul valorii de 1.30–1.33, în funcție de ipotezele modelului[27]. Într-o analiză prospectivă de cohortă pentru cancerul colorectal, fiecare creștere de 1 deviație standard a simptomelor de anxietate a fost asociată cu un risc de mortalitate cu 16% mai mare (95% CI 1.05–1.29)[28].
În același timp, nu toate cohorte constată un efect independent specific anxietății asupra mortalității prin cancer după ajustare. Într-un studiu ambulatoriu, mortalitatea prin cancer a fost prezisă de cancerul metastatic, sexul feminin și diagnosticul de Hepatită B, mai degrabă decât de măsurile de anxietate în rezumatul extras[29]. Acest lucru subliniază necesitatea de a interpreta asocierile anxietate–mortalitate ca fiind corelații prognostice care pot depinde de covariabilele clinice, momentul și contextul măsurării[28, 29].
Comorbiditatea
Când depresia și anxietatea apar simultan, asocierea cu mortalitatea poate fi mai puternică decât pentru oricare dintre afecțiuni separat. Într-o analiză de cohortă amplă pe paciente cu cancer de sân, tulburarea depresivă și tulburarea de anxietate au fost asociate fiecare cu o mortalitate crescută (HR 1.26 și, respectiv, HR 1.14), iar co-apariția lor a crescut și mai mult riscul de mortalitate (HR 1.38, 95% CI 1.24–1.54)[30]. O meta-analiză separată a pacientelor cu cancer de sân a raportat că comorbiditatea depresiei și anxietății a fost asociată cu o mortalitate mai mare de toate cauzele (1.34, 95% CI 1.24–1.45) și o mortalitate specifică cancerului (1.45, 95% CI 1.11–1.90)[26].
Stresul cronic și recurența
În cancerul de sân, o revizuire sistematică axată pe recurență a constatat că, printre datele studiilor de cohortă, factorii legați de stresul psihologic (anxietate, depresie, ostilitate) au fost „moderat corelați” cu riscul de recurență, în timp ce pierderea partenerului a dus la rezultate opuse, iar factorii de sănătate emoțională/mentală au prezentat rezultate contradictorii[31]. Aceeași sinteză a raportat că o meta-analiză derivată din RCT a indicat faptul că psihoterapiile au redus riscul de recurență (HR 0.52, 95% CI 0.33–0.84)[31]. Aceste constatări sunt compatibile cu afirmația mai largă conform căreia cercetarea stresului se concentrează adesea pe progresie, deoarece constatările privind incidența sunt inconsistente[32].
Izolarea socială și prognosticul
Izolarea socială și singurătatea prezintă asocieri relativ constante cu prognosticul și mortalitatea în dovezile furnizate. La pacienții cu cancer din UK Biobank, izolarea socială a fost asociată cu un prognostic general mai slab al cancerului (HR 1.21, 95% CI 1.16–1.26), iar singurătatea a prezentat o asociere similară (HR 1.18, 95% CI 1.11–1.25)[5]. O meta-analiză a raportat că singurătatea/izolarea socială au fost asociate cu o mortalitate crescută de toate cauzele (HR 1.34, 95% CI 1.26–1.42) și o mortalitate specifică cancerului (HR 1.11, 95% CI 1.02–1.21)[33]. Dovezile meta-analitice din cohorte prospective raportează, de asemenea, o mortalitate prin cancer crescută asociată cu izolarea socială (dimensiunea efectului cumulat 1.24, 95% CI 1.19–1.28) și cu singurătatea (1.09, 95% CI 1.01–1.17)[6].
Cu toate acestea, există și rezultate nule în contexte specifice, cum ar fi o cohortă de cancer de sân unde izolarea socială nu a fost legată de recurență sau de mortalitatea specifică cancerului de sân în analizele ajustate multivariat, în ciuda prezentării unei mortalități mai ridicate de toate cauzele și din alte cauze la femeile izolate social[34]. Aceste constatări mixte se aliniază cu afirmațiile conform cărora mecanismele sunt slab înțelese din cauza eterogenității conceptuale și operaționale în constructele relațiilor sociale și procesele fiziologice[35].
Tulburările mintale legate de stres și supraviețuirea în cancer
La pacientele cu cancer de col uterin din Suedia, tulburările mintale legate de stres și evenimentele stresante de viață (utilizate ca proxy pentru stresul psihologic) au fost asociate cu un prognostic mai slab. Pacientele expuse au avut un risc cu 31% mai mare de mortalitate specifică cancerului, iar asocierea a rămas semnificativă cu o creștere a riscului de 25% după ajustarea pentru multiple caracteristici clinice[12]. Această constatare oferă un exemplu concret al unei expuneri legate de stres care se corelează cu supraviețuirea specifică cancerului într-o localizare definită a cancerului[12].
Îngrijirea suportivă și supraviețuirea
Dovezile intervenționale din setul de date furnizat includ un studiu clinic randomizat de îngrijire paliativă în cancerul pulmonar cu celule non-mici, în care pacienții care au primit în medie patru vizite axate pe preferințele de resuscitare, controlul durerii și calitatea vieții au trăit mai mult decât cei care au primit îngrijire anticancer standard (supraviețuire mediană 11.65 vs 8.9 luni; P = .02)[36]. Acest lucru nu izolează „reducerea stresului” ca fiind singurul mecanism, dar ilustrează faptul că intervențiile psihosociale/suportive structurate se pot corela cu diferențe de supraviețuire în unele contexte clinice[36].
Mecanisme biologice
Literatura mecanicistă rezumată aici susține plauzibilitatea biologică pentru modularea biologiei tumorale legată de stres, în special pentru progresie și metastaze. Revizuirile descriu explicit stresul cronic ca contribuind la creștere, metastaze și rezistența la terapie prin dezechilibru hormonal, supresie imunitară și inflamație cronică și notează că perturbarea micromediului tumoral facilitează progresia malignă[2]. O altă revizuire mecanicistă încadrează dovezile afirmând că activarea persistentă a axei HPA și a sistemului nervos simpatic crește cortizolul și catecolaminele, ceea ce poate afecta supravegherea imunitară, promova inflamația cronică și altera căile de semnalizare celulară, subliniind în același timp că stresul psihosocial nu este stabilit ca un carcinogen direct[3].
Axa HPA și semnalizarea glucocorticoidă
Sintezele mecaniciste afirmă că hormonii de stres produși în timpul activării axei HPA și a sistemului simpatic pot promova tumorigeneza prin mecanisme multiple[9]. O sinteză mecanicistă susține în plus că stresul cronic se corelează cu instabilitatea genetică și cu capacitatea de reparare a ADN-ului suprimată și că stresul modifică expresia genelor în controlul ciclului celular, repararea daunelor ADN, căile imunitare și homeostazia stresului oxidativ[10].
Dovezi mai translaționale leagă cortizolul și markerii oxidativi de deteriorare a ADN-ului de riscul de cancer în populații specifice cu risc genetic. La purtătorii de mutații BRCA, nivelurile mai ridicate de cortizol plasmatic au fost raportate ca fiind asociate cu un risc crescut de cancer la femeile purtătoare și cu un risc crescut de cancer de prostată într-o cohortă masculină cu cortizol mai ridicat[37]. Aceeași lucrare afirmă că 8-OHdG urinar (un biomarker al deteriorării oxidative a ADN-ului) a fost corelat cu riscul de cancer de sân și de prostată și raportează că cortizolul promovează deteriorarea ADN-ului în celulele epiteliale mamare normale și întârzie repararea ADN-ului într-un context cu deficit de BRCA[37].
Lucrările preclinice leagă, de asemenea, semnalizarea glucocorticoidă de programele mieloide pro-tumorale. Un studiu a identificat CXCL1 ca o chemokină crucială în macrofagele asociate tumorilor, facilitând formarea PMN într-o manieră dependentă de receptorul glucocorticoid și a concluzionat că creșterea cortizolului legată de stres poate îmbunătăți semnalizarea TAM/CXCL1 pentru a recruta MDSCs splenice și a promova formarea PMN prin CXCR2[38]. În același cadru experimental, experimentele de knockout CXCR2 sau de transplant au afectat creșterea MDSC mediată de stres, formarea PMN și metastazarea cancerului de sân[38].
Semnalizarea simpatică și căile beta-adrenergice
Cazul mecanicist pentru semnalizarea simpatică și adrenergică este rezumat într-o revizuire care afirmă că receptorii adrenergici activați sporesc proliferarea și invazia, alterează activitatea micromediului tumoral și reglează interacțiunile dintre cancer și micromediul său pentru a promova progresia tumorală[39]. În modelele de celule de carcinom ovarian uman, s-a raportat că catecolaminele modulează expresia genelor care codifică factori angiogeni, cum ar fi VEGF, prin intermediul receptorilor beta-adrenergici de pe celulele tumorale, efectele fiind mediate în principal prin activarea semnalizării cAMP–PKA a celulelor tumorale prin receptorul adrenergic beta-2[40].
Analizele genomice translaționale propun că genele care răspund la stres și cele legate de PTSD sunt amplificate recurent în cancerul de sân și se grupează împreună cu regiuni oncogene cu risc ridicat, susținând un model în care stresul cronic/PTSD și agresivitatea cancerului de sân se intersectează prin căi moleculare comune neuroendocrine și legate de GPCR[41]. Cu toate acestea, aceeași lucrare genomică notează că mecanismele biologice care stau la baza acestei interacțiuni rămân neclare, subliniind că astfel de asocieri genomice nu înlocuiesc măsurarea directă a expunerilor psihologice în cohorte prospective[41].
Supravegherea imunitară și imunosupresia
Mai multe surse mecaniciste converg asupra supravegherii imunitare ca legătură plauzibilă între stresul cronic și biologia cancerului. O revizuire afirmă că imunosupresia indusă de stres poate reduce activitatea celulelor NK și apărarea tumorală mediată de celulele T, facilitând potențial inițierea și progresia tumorii[3]. O altă sinteză mecanicistă afirmă că stresul psihiatric cronic compromite supravegherea imunitară prin dereglarea hormonală mediată neuroendocrin care afectează recunoașterea și eliminarea celulelor maligne[42]. O altă revizuire notează că stresul cronic provoacă schimbări în funcția imunitară și răspunsul inflamator și susține că inflamația pe termen lung și declinul supravegherii imunitare sunt implicate în tumorigeneză[9].
Datele corelative umane din setul furnizat conectează, de asemenea, variabilele psihosociale cu mediatorii circulanți relevanți pentru semnalizarea imunitară și angiogenă: VEGF și IL-6 circulanți sunt raportate ca fiind corelate cu o suferință mai mare și invers corelate cu suportul social[40]. Deși acest lucru nu stabilește cauzalitatea, este în concordanță cu propunerile mecaniciste care leagă semnalizarea legată de stres de angiogeneza pro-tumorală și mediile de cytokine[40].
Inflamația și semnalizarea cytokinelor
Căile legate de inflamație reapar în dovezile mecaniciste și clinice rezumate aici. Sursele mecaniciste descriu stresul cronic ca exacerbând inflamația și cauzând tulburări metabolice care cresc susceptibilitatea la cancer[43]. O altă sinteză afirmă că adversitatea psihosocială cronică accelerează progresia tumorală prin afectarea mitocondrială indusă de ROS, acumularea daunelor ADN și cascadele inflamatorii[42]. Într-un context mecanicist al cancerului gastric, reprogramarea epigenetică și metabolică determinată de stres este descrisă ca amplificând efectul Warburg și sinergizând cu infecția cu Helicobacter pylori pentru a accelera invazia tumorală[44].
Dovezile clinice din setul furnizat leagă starea inflamatorie de supraviețuire. În cancerul pulmonar metastatic, supraviețuirea estimată a fost de 515 zile pentru cohortă și de 356 zile pentru pacienții cu inflamație crescută, inflamația ridicată fiind asociată cu o supraviețuire mai slabă (HR 2.85, 95% CI 1.856–4.388); aceeași analiză a raportat o supraviețuire mai scurtă atunci când au fost prezente atât depresia, cât și inflamația crescută[45]. La supraviețuitorii de cancer, o analiză separată sugerează că procesele inflamatorii pot sta la baza legăturilor dintre satisfacția privind suportul social și mortalitate, notând că o satisfacție mai mare privind suportul social a fost asociată cu niveluri mai scăzute de CRP, IL-6 și TNF-α[46].
Deteriorarea și repararea ADN-ului
Unele rezumate mecaniciste propun că mediatorii stresului pot influența repararea ADN-ului. O sinteză afirmă că valurile de cortizol și catecolamine pot reduce expresia genelor de reparare a ADN-ului, cum ar fi BRCA1, și pot împiedica stabilitatea genomică, conectând fiziologia stresului de căile de menținere genomică[10]. În completarea acestui fapt, rezultatele experimentale au raportat că cortizolul promovează deteriorarea ADN-ului în celulele epiteliale mamare normale și întârzie repararea ADN-ului într-un context cu deficit de BRCA[37].
Biologia telomerilor și senescența celulară
Setul de dovezi furnizat nu include constatări cantitative specifice lungimii telomerilor sau senescenței, dar rezumatele la nivel de revizuire notează că dovezile pentru stresul psihologic sunt mai puternice pentru creșterea/metastaza cancerului și „îmbătrânire”, ceea ce este conceptual consecvent cu interesul pentru mecanismele biologice de îmbătrânire legate de stres[1].
Căi mediate de microbiom
O temă emergentă notabilă în literatura mecanicistă furnizată este cuplarea stres–microbiom–metastază. La pacienții cu cancer colorectal, stresul cronic a fost asociat cu metastaze crescute și microbiotă intestinală alterată, în special scăderea Bifidobacterium[47]. În modelele de metastaze atât pentru cancerul colorectal, cât și pentru cel de sân, șoarecii expuși la stres cronic au prezentat metastaze crescute, cu o abundență redusă de Bifidobacterium[47]. Cauzalitatea în cadrul modelului animal este susținută de constatările conform cărora, la șoarecii germ-free, promovarea pro-metastatică a dispărut, în timp ce transplantul de microbiotă fecală de la microbiota legată de stres a crescut metastazele, iar completarea cu Bifidobacterium a contracarat efectele pro-metastatice[47].
Detalii mecaniciste suplimentare leagă glucocorticoizii de modificările microbiomului: glucocorticoizii au crescut post-stres, iar injecția intraperitonală de glucocorticoizi a scăzut abundența Bifidobacterium, în timp ce metabolomica fecală a evidențiat acid oleic crescut care ar putea fi degradat de oleat hidrataza codificată de Bifidobacterium; suplimentarea cu Bifidobacterium sau cu bacterii purtătoare de oleat hidratază a contracarat metastazarea tumorii în model[47].
Mediatori comportamentali
Baza de dovezi furnizată recunoaște căile comportamentale ca fiind o explicație candidată majoră pentru motivul pentru care expunerile psihologice se asociază cu rezultatele cancerului, dar include și analize de amploare care sugerează că medierea comportamentală s-ar putea să nu funcționeze prin simple efecte de interacțiune. O sinteză conceptuală a singurătății evidențiază trei „căi pre-boală”—comportamente de sănătate, reactivitate excesivă la stres și reparare/menținere fiziologică inadecvată—prin care singurătatea ar putea influența rezultatele sănătății[35]. Aceeași linie de lucru subliniază că efectele fiziologice ale singurătății se pot desfășura pe o perioadă lungă de timp și că mecanismele sunt slab înțelese din cauza lipsei de specificitate conceptuală și operațională[35].
În ceea ce privește dovezile empirice care corelează factorii psihosociali cu relațiile comportament–cancer, meta-analiza PSY-CA a datelor individuale ale participanților (437,827 participanți din 22 de cohorte) a raportat că, în 744 de combinații de factori psihosociali, comportamente de sănătate și rezultate ale cancerului, nu au existat dovezi de interacțiune, concluzionând că factorii psihosociali nu au modificat relația dintre comportamentul de sănătate și incidența cancerului și că profilurile de risc comportamental au fost similare la persoanele cu și fără stres psihosocial[48]. Acest lucru nu exclude medierea comportamentală în termeni absoluți, dar sugerează că, în acel cadru, expunerile psihosociale nu au schimbat sistematic modul în care comportamentele s-au tradus în incidența cancerului la nivel de populație[48].
La nivelul factorilor de confuzie și al co-apariției, mai multe surse reiterează că comportamentele pot fi covariabile importante. Lucrările meta-analitice privind depresia și cancerul indică explicit fumatul și alcoolul ca factori de confuzie care trebuie luați în considerare[14], iar analiza consorțiului job-strain demonstrează o ajustare cuprinzătoare pentru BMI, fumat și consumul de alcool atunci când se estimează asocierile dintre stres și incidența cancerului[15]. În cadrul cohortelor clinice de cancer de sân, suferința cronică a fost asociată cu excesul de greutate, ceea ce oferă un exemplu concret al unei expuneri psihosociale care se corelează cu un factor comportamental/metabolic relevant pentru riscul și rezultatele cancerului[18].
Implicații clinice și intervenții
Implicațiile clinice cele mai puternic susținute de acest set de date sunt:
- intervențiile psihosociale pot îmbunătăți rezultatele raportate de pacienți sau rezultatele cognitive,
- unele intervenții structurate de îngrijire suportivă au demonstrat diferențe de supraviețuire în contexte specifice de RCT și
- modularea căii biologice rămâne un domeniu activ, dar cu dovezi mixte privind biomarkerii în studiile clinice.
O revizuire meta-analitică a intervențiilor specifice stresului a raportat efecte benefice asupra „cogniției subiective” a pacienților, dar impacturi incerte asupra funcției executive și asupra mai multor biomarkeri (inclusiv efecte incerte asupra TNF-α și cortizolului matinal, niciun efect asupra cortizolului în alte momente și niciun efect asupra IL-10, IL-8, IL-6, IL-1 sau CRP), notând totodată constatări inconsistente și putere limitată din cauza eșantioanelor mici[49]. Acest model sugerează că beneficiile psihologice pot fi demonstrate mai robust decât schimbările biomarkerilor din aval în studiile de intervenție existente în cadrul dovezilor extrase[49].
În prevenirea recurenței cancerului de sân, o meta-analiză derivată din RCT a raportat că psihoterapiile au redus riscul de recurență (HR 0.52, 95% CI 0.33–0.84), în ciuda faptului că dovezile observaționale mai largi au fost mixte în ceea ce privește factorii de sănătate emoțională/mentală[31]. Prezența unei estimări derivate din RCT susține plauzibilitatea contribuțiilor psihosociale modificabile la cel puțin unele rezultate, chiar dacă mecanismul și posibilitatea de generalizare necesită evaluări suplimentare[16, 31].
În îngrijirea oncologică suportivă, un studiu clinic randomizat de îngrijire paliativă pentru cancerul pulmonar cu celule non-mici a raportat o supraviețuire mediană mai lungă în grupul de intervenție (11.65 vs 8.9 luni; P = .02), cu vizite axate pe calitatea vieții și preferințele de îngrijire, ilustrând că îngrijirea psihosocială/suportivă structurată poate fi asociată cu avantaje de supraviețuire în unele contexte[36]. Setul de date notează, de asemenea, explicit necesitatea unor studii de intervenție randomizate suplimentare pentru a testa ipotezele cauzale despre suportul social și rețelele sociale în mortalitatea prin cancer, ceea ce se aliniază cu tema mai largă conform căreia asocierile observaționale necesită confirmare experimentală acolo unde este posibil[50].
Mecanicistic, semnalizarea beta-adrenergică și căile legate de glucocorticoizi sunt descrise ca fiind pro-tumorale în revizuiri și sisteme experimentale (de exemplu, catecolaminele crescând programele genetice VEGF prin receptorii beta-adrenergici și semnalizarea cAMP–PKA; programele TAM/CXCL1 dependente de receptorul glucocorticoid recrutând MDSCs), ceea ce oferă o rațiune pentru explorarea strategiilor adjuvante care vizează aceste căi, notând totodată că dovezile privind dimensiunea efectului clinic pentru modularea farmacologică nu sunt furnizate în extrasele selectate[38, 40].
Ce NU susțin dovezile
O temă recurentă în sursele furnizate este aceea că dovezile nu justifică afirmația conform căreia starea psihologică este un carcinogen direct în modul în care sunt expunerile carcinogene stabilite. O revizuire mecanicistă afirmă explicit că dovezile actuale nu stabilesc stresul psihosocial ca fiind un carcinogen direct, deși susțin rolul său de modulator biologic și comportamental al dezvoltării și progresiei tumorale[3]. Sinteza la nivel de revizuire notează în mod similar că articolele de revizuire publicate anterior nu au prezentat dovezi consistente pentru o asociere între riscul de cancer și stresul psihologic[1].
Aceste concluzii contrazic direct narațiunile pseudocientifice comune sau încărcate moral, de tipul „ți-ai cauzat cancerul gândind greșit” sau „o atitudine pozitivă vindecă cancerul”, deoarece inferența cel mai bine susținută în materialul furnizat este modularea progresiei și a rezultatelor, mai degrabă decât cauzalitatea directă a inițierii cancerului[1, 3]. Același corp de dovezi evidențiază, de asemenea, de ce narațiunile orientate spre vinovăție sunt problematice din punct de vedere științific și clinic: starea de spirit și simptomele de stres pot fi consecințe ale progresiei bolii și ale poverii tratamentului, complicând interpretarea cauzală și făcând modelele simple de blamare de nesusținut[4, 13].
În cele din urmă, chiar și acolo unde există asocieri, dimensiunile efectului sunt adesea modeste și eterogene—cum ar fi asocierile cumulate modeste ale depresiei și anxietății cu incidența și mortalitatea[4], sau intervalul HR în jurul valorii de 1.1–1.3 pentru izolarea socială/singurătate și prognostic/mortalitate în cohorte și meta-analize[5, 6] —ceea ce nu este compatibil cu afirmațiile conform cărora factorii psihologici domină cauzalitatea cancerului sau că intervențiile psihologice singure pot înlocui terapiile oncologice bazate pe dovezi[4, 5].
Concluzii
Sintetizând dovezile epidemiologice și mecaniciste furnizate, concluzia cea mai sustenabilă este că starea psihologică este puțin probabil să fie o cauză directă a cancerului în general, dar poate contribui la progresia cancerului, metastaze și supraviețuire prin căi neuroendocrine, imunitare, inflamatorii, micromediul tumoral și comportamentale. Rezumatele la nivel de revizuire afirmă că dovezile sunt inconsistente pentru stresul psihologic și riscul de cancer, dar mai puternice pentru stresul cronic în creșterea cancerului/metastaze și procesele legate de îmbătrânire[1]. Revizuirile mecaniciste subliniază în plus activarea persistentă a axei HPA și a sistemului simpatic, cu cortizol și catecolamine crescute, ca o cale plauzibilă către afectarea supravegherii imunitare, inflamația cronică și semnalizarea alterată[3], subliniind totodată că stresul nu este stabilit ca un carcinogen direct și este mai bine încadrat ca un modulator[3].
La oameni, există asocieri, dar acestea variază în funcție de expunere și de localizarea cancerului. Depresia și anxietatea prezintă o incidență a cancerului modest crescută (RR ajustat 1.13) și o mortalitate mai slabă la pacienții cu cancer (RR 1.21 pentru mortalitatea specifică cancerului; RR 1.24 pentru mortalitatea de toate cauzele la pacienți) în dovezile de cohortă cumulate[4]. Izolarea socială și singurătatea prezintă asocieri relativ constante cu un prognostic mai slab și o mortalitate mai mare (de exemplu, HR 1.21 pentru prognostic; efectul cumulat al mortalității prin cancer 1.24 pentru izolarea socială)[5, 6]. PTSD prezintă predominant constatări nule pentru incidența generală a cancerului, cu unele semnale specifice localizării, cum ar fi creșterea risculului de cancer ovarian (de exemplu, HR 2.10, cu atenuare după ajustarea covariabilelor)[7, 8].
Mesajul clinic nu este, deci, că „mintea cauzează cancerul”, ci că bunăstarea psihologică și suportul social pot conta pentru calitatea vieții și pot influența rezultatele clinice, rolul cel mai puternic susținut fiind cel de modulator al progresiei și supraviețuirii, mai degrabă decât cel de cauză universală a inițierii[1, 3, 5]. Intervențiile prezintă beneficii mai constante pentru rezultatele raportate de pacienți decât pentru schimbările biomarkerilor, unele contexte RCT sugerând impacturi potențiale asupra supraviețuirii sau riscului de recurență redus, dar cu limitări legate de eșantioanele mici și incertitudinea biomarkerilor, care subliniază necesitatea unor studii mai solide și a unei inferențe cauzale atente[31, 36, 49].
Principalele concluzii
- Baza de dovezi rezumată aici susține mai multe concluzii calibrate.
- Rezumatele la nivel de revizuire indică faptul că nu există dovezi consistente că stresul psihologic este asociat cu riscul general de cancer, în timp ce dovezile sunt mai puternice pentru stresul cronic în creșterea cancerului și metastaze[1].
- Depresia și anxietatea prezintă asocieri cumulate modeste cu o incidență mai mare a cancerului și rezultate de mortalitate mai slabe la pacienții cu cancer (de exemplu, RR ajustat 1.13 pentru incidență; RR 1.21 pentru mortalitatea specifică cancerului; RR 1.24 pentru mortalitatea de toate cauzele la pacienți)[4].
- Izolarea socială și singurătatea prezintă asocieri prognostice constante, inclusiv un prognostic mai slab (HR 1.21) și o mortalitate cumulată prin cancer mai mare (dimensiunea efectului 1.24 pentru izolarea socială)[5, 6].
- PTSD prezintă dovezi mixte, cu asocieri nule pentru riscul general de cancer în unele studii de amploare (SIR 1.0), alături de semnale specifice localizării, cum ar fi cancerul ovarian (de exemplu, HR 2.10, atenuat după ajustare)[7, 8].
- Dovezile mecaniciste susțin plauzibilitatea biologică prin activarea susținută a sistemului de stres și efectele imunitare și inflamatorii din aval, inclusiv apărarea redusă a celulelor NK/T și inflamația cronică sub influența cortizolului/catecolaminelor crescute[3].
- Dovezile intervenționale sugerează că programele psihosociale pot îmbunătăți rezultatele subiective, în timp ce efectele asupra biomarkerilor pot fi incerte sau nule în rezumatele meta-analitice, iar unele intervenții suportive/paliative structurate au demonstrat diferențe de supraviețuire în setările RCT[36, 49].
- Dovezile nu susțin afirmațiile bazate pe vinovăție sau deterministe (de exemplu, „gândurile tale ți-au cauzat cancerul”); încadrarea cea mai aliniată cu dovezile este aceea a factorilor psihologici ca moderatori, nu carcinogeni direcți, cauzalitatea inversă și eterogenitatea complicând afirmațiile cauzale[3, 4, 13].
