Johdanto
Hermostollisen kehityksen tutkimuksessa ja kliinisessä käytännössä toistuva kysymys on, ovatko aktiivisuuden ja tarkkaavuuden häiriö (ADHD) ja autismikirjon häiriö (ASD) ”sama” tila vai perustavanlaatuisesti eri häiriöitä.[1] Diagnostiset kuvaukset ovat historiallisesti painottaneet eroja, ja eräässä katsauksessa todetaan, että ”diagnostisten kuvaustensa perusteella” ADHD:lla ja ASD:llä ”on vain vähän yhteistä”.[2] Samaan aikaan näkemys siitä, että nämä kaksi tilaa voivat esiintyä merkittävässä määrin samanaikaisesti, on tullut ”yleisesti hyväksytyksi”, ja samanaikaisen esiintymisen katsotaan olevan kliinisesti ja etiologisesti informatiivista eikä pelkkä artefakti.[2, 3]
Keskeinen nosologinen muutos, joka mahdollistaa samanaikaisen esiintymisen järjestelmällisen tutkimisen, on se, että aiemmat diagnostiset järjestelmät eivät sallineet samanaikaista diagnoosia, kun taas DSM-5 poisti tämän kiellon.[3, 4] Tätä diagnostista muutosta kuvataan nimenomaisesti sekä kliinisissä että genetiikkaan keskittyvissä katsauksissa tärkeänä askeleena sellaisten reaalimaailman kliinisten esitystapojen tunnustamisessa, joissa molemmat oirejoukot ovat läsnä ja toimintakykyä heikentäviä.[3, 5]
Päällekkäisyys
ADHD:n ja ASD:n välistä kliinistä päällekkäisyyttä tukevat johdonmukaisesti korkeat komorbiditeettiarviot ja näyttö siitä, että komorbidinen esitystapa on usein vaikea-asteisempi kuin kumpikaan tila yksinään.[3] Katsauksissa korostetaan, että komorbiditeettia ei voida selittää pelkästään ”diagnostisella tai fenotyyppisellä päällekkäisyydellä”, mikä viittaa siihen, että taustalla voi olla jaettuja altistavia tekijöitä.[6]
Esiintyvyysarviot vaihtelevat otannan ja todentamistavan mukaan, mutta useat katsaukset asettavat ADHD:n yleisimmäksi komorbiditeetiksi lapsilla, joilla on ASD; raportoidut luvut ovat 40–70 % vaihteluvälillä.[3] Kääntäen ”huomattava vähemmistö” ADHD-nuorista (15–25 %) osoittaa ASD-piirteitä, ja yhden arvion mukaan 12.4 %:lla on ASD-diagnoosi.[3] Eräässä valikoidussa katsauksessa viitattu epidemiologinen arvio raportoi noin 30 %:n komorbidin ADHD:n esiintyvyyden ASD-potilailla ja korostaa, että tämä luku on noin kuusi kertaa korkeampi kuin maailmanlaajuiset ADHD:n esiintyvyysarviot, mikä ”sulkee pois” sattumanvaraisen samanaikaisen esiintymisen.[7]
Oireiden päällekkäisyys luo käytännön diagnostisia haasteita silloinkin, kun muodolliset kriteerit eivät ole päällekkäisiä, koska tarkkaamattomuus- ja hyperaktiivisuusoireita ”raportoidaan usein yksilöillä, joilla on ASD”, ja sosiaalisen vuorovaikutuksen ongelmia raportoidaan yleisesti ADHD:ssa.[7] Tuore synteesityö korostaa edelleen, että ”jaetut oireet, erityisesti tarkkaamattomuus ja toiminnanohjauksen häiriöt”, voivat vaikeuttaa erotusdiagnostiikkaa ja viivästyttää tarkkaa tunnistamista, millä on jatkovaikutuksia hoidon tehokkuuteen.[8]
Pitkittäistutkimukset ja alaryhmittelyyn perustuvat lähestymistavat viittaavat siihen, että päällekkäisyys jäsentyy osittain ”henkilötasolla” (eli alaryhmät, joilla on molempien oireiden samanaikaista kohonnutta esiintymistä) eikä yhden jaetun oirefaktorin tasolla.[9] Scoping-katsaus raportoi, että useimmat faktorianalyyttiset tutkimukset havaitsivat ASD- ja ADHD-oirealueiden latautuvan erikseen, kun taas latenttien luokkien tutkimukset tunnistivat johdonmukaisesti alaryhmiä, joilla oli samanaikaisia kohonneita oireita, jotka ylittivät kliiniset kynnykset.[9] Täydentävä kyselylomakkeisiin perustuva pitkittäistyö raportoi, että lapsilla, joilla on komorbidi ASD+ADHD, on ”vaikeimmat oireet”, jotka ”pysyivät kehityksen aikana”, kun taas yhden diagnoosin ryhmät osoittivat maltillisempia oireita, jotka lievittyivät iän myötä.[10]
Komorbidia esitystapaa kuvataan toistuvasti toimintakykyä enemmän heikentäväksi; eräässä hoitoon keskittyvässä katsauksessa todetaan, että komorbidinen tila on ”lähes poikkeuksetta” enemmän haittaava kuin ADHD tai ASD yksinään.[3] Kohorttivertailu toteaa samoin, että ASD+ADHD-ryhmä eroaa pelkkää ASD:tä tai pelkkää ADHD:ta sairastavista tietyillä osa-alueilla (esim. alempi keskimääräinen IQ ja korkeampi autististen oireiden vaikeusaste), samalla kun se jakaa tarkkaamattomuuden ja hyperaktiivisuuden ADHD-ryhmän kanssa ja adaptiivisen toimintakyvyn heikkenemisen ASD-ryhmän kanssa.[11]
Genetiikka
Vuosikymmenten käyttäytymisgeneettisen ja molekyyligeneettisen työn perusteella vallitseva empiirinen kuva on, että ADHD ja ASD jakavat geneettisiä vaikutteita, mutta niillä on myös erottuva geneettinen arkkitehtuuri.[2, 12] Perhe- ja kaksostutkimusten todetaan tukevan hypoteesia, jonka mukaan ADHD ja ASD ”ovat peräisin osittain samanlaisista perinnöllisistä/geneettisistä tekijöistä”, ja katsauksessa väitetään, että ”todennäköisin malli” on, että häiriöillä on ”osittain jaettu yhteinen geneettinen perusta”.[2] Käyttäytymisgeneettinen synteesi toteaa vastaavasti, että ASD ja ADHD ovat ”kaksi eri häiriöryhmää”, mutta ”eivät näytä aivan niin erilaisilta geneettisellä tasolla”, ja kaksostutkimukset viittaavat ”huomattavaan määrään” jaettuja geneettisiä vaikutteita.[13]
Jaettu yleisten varianttien signaali
Molekyyligeneettiset synteesit ja häiriöiden väliset analyysit konvergoivat kohtalaiseen yleisten varianttien geneettiseen korrelaatioon ASD:n ja ADHD:n välillä, jonka on usein raportoitu olevan noin .[5, 12] Vuoden 2020 monimuuttujainen genomitutkimus raportoi, että Genomic SEM tunnisti 7 genominlaajuisesti merkitsevää jaettua SNP-varianttia ASD:n ja ADHD:n välillä, mukaan lukien SNP:t, joita ei tunnistettu alkuperäisissä yksimuuttujaisissa GWAS-tutkimuksissa.[14] Sama tutkimus raportoi merkittävää kolokalisaatiota: 44 % ASD-assosioituneista SNP-varianteista (arvolla ) kolokalisoitui ADHD-SNP:iden kanssa ja 26 % ADHD-assosioituneista SNP-varianteista kolokalisoitui ASD-SNP:iden kanssa.[14]
Kaksisuuntaiset mendelistiset satunnaistamis-analyysit (MR) kyseisessä monimuuttujaisessa genomityössä raportoivat vastavuoroisia yhteyksiä ASD:n ja ADHD:n geneettisen alttiuden välillä: ASD-alttius oli yhteydessä kohonneeseen ADHD-riskiin () ja ADHD-alttius oli yhteydessä kohonneeseen ASD-riskiin ().[14]
Jaetut ja erottavat lokukset
Laajat häiriöiden väliset GWAS-tutkimukset mallintavat nimenomaisesti sekä jaettua että erottavaa geneettistä alttiutta.[12] Eräs tällainen tutkimus raportoi tunnistaneensa ”seitsemän häiriöiden jakamaa lokusta ja viisi niitä erottavaa lokusta”, joissa ”johtavilla varianteilla” oli ”vastakkaiset vaikutussuunnat” ADHD:n ja ASD:n välillä.[12] Samassa työssä korostetaan, että komorbidit tapaukset voivat olla ”kaksinkertaisesti kuormitettuja sekä ASD- että ADHD-PRS-summilla”, mikä viittaa siihen, että ainakin osa komorbiditeetista heijastaa additiivista polygeenistä kuormitusta eikä diagnostista artefaktia.[12]
Aiheeseen liittyvä häiriöiden välisen geneettisen arkkitehtuurin analyysi löytää samoin seitsemän jaettua lokusta ja viisi erottavaa lokusta ja raportoi, että ASD-polygeeninen riskisumma ASD+ADHD-tapauksissa on samanlainen kuin pelkissä ASD-tapauksissa, ja ADHD-polygeeninen riskisumma ASD+ADHD-tapauksissa on samanlainen kuin pelkissä ADHD-tapauksissa, mikä viittaa siihen, että komorbidilla alaryhmällä on merkittävä alttius molempiin tiloihin.[15]
Ulottuvuuskohtainen päällekkäisyys ja ehdokasmekanismit
Kaksos- ja populaatiolähestymistavat osoittavat, että päällekkäisyys on usein ulottuvuuskohtaista pikemminkin kuin yhtenäistä kaikilla ASD- ja ADHD-alueilla.[16] Aikuisten kaksosaineistossa rajoittuneet ja toistavat käytösmallit ja kiinnostuksen kohteet (ASDr) osoittavat vahvimmat yhteydet sekä ADHD-tarkkaamattomuuteen että hyperaktiivisuuteen/impulsiivisuuteen, ja geneettisten korrelaatioiden raportoidaan olevan vahvimpia ASDr- ja ADHD-ulottuvuuksien välillä (noin ).[16] Populaatiopohjaisessa autististen piirteiden (ALT) kaksosanalyysissä sosiaalisen viestinnän ALT:t osoittavat huomattavaa geneettistä korrelaatiota ADHD-tarkkaamattomuuden () ja hyperaktiivisuus-impulsiivisuuden () kanssa.[17]
Fenotyyppisiksi ehdokasmekanismeiksi on ehdotettu myös ”siltaominaisuuksia”.[18] Reaktioaikojen vaihtelua (RTV) kuvataan siltaavana tekijänä systemaattisessa katsauksessa, ja se osoittaa kohtalaista geneettistä korrelaatiota sosiaalisen viestinnän ALT-piirteiden kanssa (), vastaten arviolta 24 %:sta tarkkaamattomuuden ja sosiaalisen viestinnän ALT-piirteiden välisestä geneettisestä kovarianssista yhdessä kaksostutkimuksessa.[17, 18]
Yksittäisten geenien tasolla SHANK2 nostetaan toistuvasti esiin mahdollisena pleiotrooppisena tekijänä molemmissa häiriöissä.[6, 18] Ehdokasgeeni-assosiaatiotutkimus raportoi merkittävän assosiaation useille SHANK2-SNP-varianteille sekä ADHD:n että ASD:n kanssa ja kuvaa suojaavien alleelien vähentävän molempien häiriöiden riskiä noin 20–30 %, päätellen, että SHANK2 voi olla ”potentiaalinen pleiotrooppinen geeni” näille kahdelle häiriölle.[6]
Neurobiologia
Neurobiologinen näyttö, erityisesti aivojen kuvantamisesta, tukee myös kuvaa jaetuista ja häiriökohtaisista piirteistä identtisyyden sijaan.[3] Kliinisen hoidon katsaus tiivistää kuvantamislöydökset viitaten siihen, että ASD:hen liittyy aivojen kokonaistilavuuden kasvu ja amygdalan liikakasvu, kun taas ADHD:hen liittyy pienentynyt aivojen kokonaistilavuus ja valkean aineen fraktionaalisen anisotropian (FA) pieneneminen sisäkotelossa (capsula interna).[3] Sama synteesi toteaa jaettuja piirteitä, kuten pienemmät tilavuudet ja alentunut FA aivokurjiaisessa ja pikkuaivoissa sekä alentunut FA yläpuolisessa pitkittäisessä fasciculuksessa.[3]
Lepotilan fMRI-näyttö viittaa samoin sekä jaettuihin että erillisiin verkostotason poikkeavuuksiin.[19] Vokselikohtainen toiminnallisten verkostojen sentraalisuustutkimus raportoi häiriökohtaisia malleja, mukaan lukien ADHD:hen liittyvä sentraalisuuden lisääntyminen oikeassa striatumissa/pallidumissa verrattuna ASD:hen liittyvään lisääntymiseen temporolimbisillä alueilla, kun taas ensisijaiseen diagnoosiin perustuvat jaetut poikkeavuudet ”rajoittuivat precuneukseen”.[19] Tärkeää komorbiditeettimalleille on, että toissijaiset analyysit osoittavat, että ASD-lapsilla, joilla on ADHD-tyyppinen komorbiditeetti (ASD+), on ADHD-spesifisiä poikkeavuuksia tyvitumakkeissa, mikä viittaa siihen, että komorbiditeetti saattaa vastata osittain jaettuja piiritason allekirjoituksia eikä pelkkää kahden toisiinsa liittymättömän profiilin keskiarvoa.[19]
Kognitio
Kognitiiviset löydökset ovat linjassa sen ajatuksen kanssa, että laajoilla alueilla (erityisesti toiminnanohjaus ja tarkkaavuus) on päällekkäisyyttä, mutta ADHD:n ja ASD:n välillä on eroja komponenttitasolla.[4] Systemaattinen katsaus, joka keskittyi toiminnanohjauksen komponentteihin komorbidissa esitystavassa, raportoi näyttöä toiminnanohjauksen häiriöistä tarkkaavuudessa, vasteen estossa ja kielellisessä työmuistissa lapsilla ja nuorilla, joilla on ASD ja komorbideja ADHD-oireita.[20] Laajemmalla tasolla kliinisen hoidon synteesi väittää, että vaikka toiminnanohjaus on häiriintynyt molemmissa häiriöissä, affisioituneet komponentit voivat erota toisistaan: ADHD:lle on ominaista vaikeudet inhibitiossa ja ylläpidetyssä tarkkaavuudessa, kun taas ASD:lle on ominaista vaikeudet suunnittelussa ja tarkkaavuuden siirtämisessä.[3]
Kehitykselliset katsaukset ehdottavat tarkkaavuutta keskeiseksi yhdistäväksi alueeksi, korostaen samalla eroja motivaatioon liittyvissä ja käyttäytymistaipumuksissa.[21] Varhaislapsuutta käsittelevien tutkimusten katsaus päättelee, että ASD ja ADHD jakavat korkean negatiivisen affektiivisuuden, mutta motivaatiomekanismit eroavat (vetäytyminen ASD:ssä vs. lähestyminen ADHD:ssa), ja molemmat jakavat vaikeuksia kontrollissa ja joustavuudessa, vaikka niillä on osittain vastakkaiset käyttäytymistaipumukset.[21]
Henkilökeskeinen kognitiivinen profilointi tarjoaa lisänäkökulman ”saman vs. erillisen” kysymykseen.[22] Latenttien luokkien analyysit kognitiivisesta testistöstä sekä väestö- että kliinisissä otoksissa tunnistivat jaetun neljän luokan kognitiivisen profiilin, ja kirjoittajat raportoivat, että ”mikään kognitiivinen alatyyppi” ei liittynyt nimenomaisesti ASD- verrattuna ADHD-oireisiin. Tämä tulkittiin tueksi hypoteesille, jonka mukaan molemmat häiriöt voivat olla ”yhden laajemman häiriön ilmentymiä” kliinisissä populaatioissa.[22] Samassa tutkimuksessa huomautetaan, että tällaiset luokka–oire-yhteydet puuttuivat väestöotoksesta, mikä viittaa siihen, että otanta ja vaikeusaste saattavat vaikuttaa siihen, heijastuvatko jaetut kognitiiviset profiilit oirekuormitukseen.[22]
Viitekehykset
Arvioidussa kirjallisuudessa esiintyvät käsitteelliset mallit hylkäävät tyypillisesti tiukan identtisyyden (eli sen, että ADHD ja ASD olisivat kirjaimellisesti sama häiriö), mutta huomioivat useita päällekkäisyyden lähteitä.[1] Eräs komorbiditeettiviitekehys listaa nimenomaisesti mahdollisuuden, että ”kaksi häiriötä ovat saman taustalla olevan riskitekijän tai -tekijöiden vaihtoehtoisia ilmentymiä”, asettaen ”samuuden” teoreettiseksi vaihtoehdoksi muiden joukossa pikemminkin kuin lopulliseksi johtopäätökseksi.[7] Genetiikkaan keskittyvä katsaus toteaa samoin, että kohonneet samanaikaisen esiintymisen luvut voivat johtua päällekkäisistä diagnostisista kriteereistä, mutta väittää, että jaettu yhteinen geneettinen perusta on todennäköisempi selitys.[2]
Useat mallit ovat yhteensopivia jaetun alttiuden ja häiriökohtaisen rakenteen samanaikaisen olemassaolon kanssa.[9] Latenttia rakennetta käsittelevä scoping-katsaus korostaa, että ASD- ja ADHD-ulottuvuudet latautuvat usein erikseen faktorianalyyttisissä tutkimuksissa (tukien erillisiä latentteja ulottuvuuksia), kun taas henkilökeskeiset lähestymistavat tunnistavat latentteja alaryhmiä, joilla on samanaikaisia oireita (tukien päällekkäisyyttä ja jaettua alttiutta osajoukossa).[9] Oiretasolla tehty työ, jossa on käytetty ASD:n diagnostiikan kultaisen standardin menetelmiä, tarjoaa lisätukea additiiviselle mallille: tutkimuksessa ei havaittu ASD×ADHD-vuorovaikutusvaikutuksia useimmilla ADOS/ADI-R-oirealueilla, ja tämän katsottiin tukevan mallia, jossa ASD+ADHD heijastaa ”kahden erillisen patologian yhdistelmää”.[23]
Genomitasolla pleiotropia on yhdistävä hypoteesi samanaikaiselle esiintymiselle, joka voi silti sallia nettovivahteet häiriöiden välillä.[24] Eräs polygeeninen analyysi väittää, että ”erilaiset” assosiaatioprofiilit koulutustason kanssa voidaan ”koodata samojen polygeenisten kohtien kautta” ilman erillisiä lokuksia, kuvaten tätä todisteena pleiotrooppisista mekanismeista.[24]
Viimeaikaiset hypoteesit
Viimeaikainen työ (noin 2019–2024 toimitetun aineiston perusteella) virallistaa päällekkäisyyden yhä useammin yhdistelmänä (i) jaetusta neurodevelopmentaalisesta alttiudesta, (ii) ulottuvuus- ja alaryhmäkohtaisesta päällekkäisyydestä ja (iii) erottavasta geneettisestä arkkitehtuurista, joka saattaa olla linjassa kognitiivisten piirteiden kanssa.[12, 16] Häiriöiden väliset GWAS-analyysit, jotka erottavat jaetut lokukset erottavista lokuksista, tarjoavat konkreettisen esimerkin tästä näkemyksestä näyttämällä sekä jaettuja lokuksia että erottavia lokuksia, joilla on vastakkaiset vaikutussuunnat.[12] Samassa viitekehyksessä komorbidit tapaukset määritellään kantavan sekä ASD- että ADHD-polygeenistä kuormaa, mikä tukee ainakin osan komorbidista alaryhmästä additiivista polygeenistä tulkintaa.[12]
Täydentävä hypoteesi on, että ADHD- ja ASD-geneettistä alttiutta erottavat akselit saattavat kytkeytyä vahvemmin kognitioon kuin akselit, jotka heijastavat jaettua psykiatrista alttiutta.[12] Häiriöiden välisessä tutkimuksessa alttius, joka erottaa ADHD:n ja ASD:n, osoittaa vahvimmat korrelaatiot kognitiivisten piirteiden, kuten koulutusvuosien () ja lapsuuden älykkyysosamäärän () kanssa, kun taas yhdistetty alttius osoittaa vahvoja korrelaatioita masennusoireiden () ja häiriöiden välisen psykiatrisen GWAS-signaalin () kanssa.[12]
Lopuksi jotkut hypoteesit ulottuvat ADHD–ASD-pareja pidemmälle kohti laajempia dimensionaalisia neurodevelopmentaalisia malleja.[25] Suora kokeellinen vertailututkimus perustelee ”neurodevelopmentaalisen heikentymisen jatkumoa” geneettisen päällekkäisyyden perusteella ja havaitsee erittäin vahvasti korreloivia poikkeavuusprofiileja verrokkeihin nähden ADHD:n ja ASD:n välillä (vektorikorrelaatio ), havaiten samalla määrällisiä eroja yleisessä toimintakyvyn heikkenemisessä.[25]
Vaikutukset
Kliininen ohjeistus kaikissa mukana olevissa katsauksissa korostaa, että samanaikainen esiintyminen on tarpeeksi yleistä oikeuttaakseen rutiininomaisen ristiinseulonnan ja huolellisen erotusdiagnostisen arvioinnin.[8, 18] Genetiikkaan keskittyvä systemaattinen katsaus suosittelee nimenomaisesti ADHD:n rutiininomaista seulontaa ASD-potilailla ja päinvastoin ”johtuen niiden geneettisestä päällekkäisyydestä”, yhdistäen kliinisen käytännön etiologiseen näyttöön.[18]
Hoidolliset vaikutukset seuraavat suoraan komorbiditeetin tunnistamisesta sen sijaan, että se suljettaisiin pois diagnostisesti.[3, 4] Ennen DSM-5-järjestelmää mahdollisuuden puute antaa molemmat diagnoosit katsottiin sisältävän ”hoidollisia vaikutuksia”, koska ASD- ja ADHD-oireita omaavia yksilöitä ei välttämättä tunnistettu, ja he saattoivat kokea viivästynyttä tai evättyä ADHD-hoitoa.[4] Narratiivinen katsaus väittää edelleen, että ajatus siitä, ettei ADHD:ta voida diagnosoida tai hoitaa ASD:ssä, ”on myytti, joka tulisi kumota”, todeten, että monet molemmista tiloista kärsivät voivat ”hyötyä suuresti” ADHD-oireiden hoidosta.[4]
Koska samanaikaiset esitystavat liittyvät toistuvasti vakavampaan toimintakyvyn heikkenemiseen ja pysyvämpään oirekuormaan, useat lähteet puoltavat integroituja tai moniammatillisia hoitomuotoja.[3, 10] Eräs tuore katsaus toteaa nimenomaisesti, että moniammatillinen lähestymistapa, joka yhdistää käyttäytymisterapeuttiset, kognitiiviset ja farmakologiset hoidot, ”vaikuttaa olevan tehokkain”.[26] Laajemmin katsottuna interventio-lähestymistavat voivat erota ASD:n ja ADHD:n välillä päällekkäisyydestä huolimatta, mikä vahvistaa ulottuvuuksien erottamisen käytännön merkitystä silloinkin, kun etiologista päällekkäisyyttä on olemassa.[5]
Alla oleva taulukko vetää yhteen, miten eri analyysitasot vaikuttavat kysymykseen ”sama vai erillinen”.
Johtopäätökset
Kliinisen, geneettisen, neurobiologisen ja kognitiivisen näytön valossa ADHD ja ASD on parasta luonnehtia päällekkäisiksi mutta erillisiksi hermostollisen kehityksen tiloiksi pikemminkin kuin samaksi häiriöksi.[1, 27] Katsauksissa väitetään nimenomaisesti, että on ”jonkin verran päällekkäisyyttä” mutta ”tarpeeksi eroja” oikeuttamaan erilliset diagnostiset kategoriat, ja niissä käytetään analogiaa, jonka mukaan tilat ovat ”serkuksia” eivätkä ”kaksosia”.[1]
Vahvimmat vakiintuneet löydökset tukevat tiheää komorbiditeettia ja huomattavaa jaettua geneettistä alttiutta, mukaan lukien kohtalaiset geneettiset korrelaatiot ja jaetut lokukset, mikä puhuu pelkkää artefaktiselitystä vastaan.[3, 5] Samaan aikaan häiriöitä erottavat lokukset, alleelien vastakkaiset vaikutussuunnat sekä komponenttitason kognitiiviset ja neurobiologiset erot tukevat näkemystä, jonka mukaan nämä kaksi tilaa eivät ole identtisiä ja voivat poiketa merkittävästi mekanismeiltaan ja kliinisiltä tarpeiltaan.[3, 12, 19] Toimitetussa kirjallisuudessa nouseva konsensus suosiikin mallia, jossa jaetut neurodevelopmentaaliset riskit ja pleiotropia luovat päällekkäisyyttä ja komorbiditeettia, kun taas erottavat polut myötävaikuttavat erillisiin oireprofiileihin ja lopputuloksiin.[12, 24]
