Bevezetés
Az idegrendszeri fejlődéssel kapcsolatos kutatások és a klinikai gyakorlat egyik visszatérő kérdése, hogy a figyelemhiányos hiperaktivitás-zavar (ADHD) és az autizmus spektrum zavar (ASD) „ugyanazon” állapot-e, vagy alapvetően eltérő zavarok.[1] A diagnosztikai leírások történetileg a különbségeket hangsúlyozták; egy áttekintés megjegyezte, hogy „diagnosztikai leírásaik alapján” az ADHD és az ASD „kevés közös vonással rendelkezik”.[2] Ugyanakkor az a nézet, hogy a két állapot érdemben együttesen is előfordulhat, „széles körben elfogadottá” vált, és az együttjárást nem csupán diagnosztikai műterméknek, hanem klinikailag és etiológiailag informatív jelenségnek tekintik.[2, 3]
Az együttjárás szisztematikus tanulmányozását lehetővé tevő kulcsfontosságú nozológiai változás az volt, hogy míg a korábbi diagnosztikai rendszerek nem tették lehetővé a párhuzamos diagnózist, a DSM-5 feloldotta ezt a tilalmat.[3, 4] Ezt a diagnosztikai váltást mind a klinikai, mind a genetikai fókuszú áttekintések fontos lépésként írják le a valós klinikai prezentációk elismerésében, ahol mindkét tünetcsoport jelen van és károsodást okoz.[3, 5]
Átfedés
Az ADHD és az ASD közötti klinikai átfedést alátámasztják a folyamatosan magas komorbiditási becslések, valamint azok a bizonyítékok, amelyek szerint a komorbid prezentáció gyakran súlyosabb, mint bármelyik állapot önmagában.[3] Az összefoglalók hangsúlyozzák, hogy a komorbiditás nem magyarázható meg pusztán a „diagnosztikai vagy fenotípusos átfedéssel”, ami arra utal, hogy közös hajlamosító tényezők állhatnak a háttérben.[6]
A prevalencia-becslések a mintavételezéstől és az esetfeltárástól függően változnak, de több áttekintés is az ADHD-t jelöli meg az ASD-vel élő gyermekek leggyakoribb komorbiditásaként, 40–70% közötti arányokkal.[3] Ezzel szemben az ADHD-val küzdő fiatalok „jelentős kisebbsége” (15–25%) mutat ASD-jegyeket, egy becslés szerint pedig 12.4% rendelkezik ASD diagnózissal.[3] Egy szelektív áttekintésben idézett epidemiológiai alapú becslés körülbelül 30%-os komorbid ADHD-prevalenciáról számol be ASD-ben, és hangsúlyozza, hogy ez az arány körülbelül hatszor magasabb a világszintű ADHD-prevalencia-becsléseknél, ami „kizárja” a véletlenszerű együttjárást.[7]
A tüneti átfedés gyakorlati diagnosztikai kihívásokat jelent még akkor is, ha a formális kritériumok nem fedik egymást, mivel a figyelmetlenségi és hiperaktív tüneteket „gyakran jelentik ASD-vel rendelkező egyéneknél”, a szociális interakciós problémák pedig gyakoriak ADHD-ban.[7] A közelmúltbeli szintézisek továbbá rávilágítanak arra, hogy a „közös tünetek, különösen a figyelmetlenség és a végrehajtó funkciók diszfunkciója” megnehezíthetik a differenciáldiagnózist és késleltethetik a pontos azonosítást, ami kihat a kezelés hatékonyságára is.[8]
A longitudinális és alcsoport-alapú megközelítések arra utalnak, hogy az átfedés részben „személy” szinten szerveződik (azaz az együttesen emelkedett tüneteket mutató alcsoportokban), nem pedig egyetlen közös tüneti faktor szintjén.[9] Egy scoping review arról számol be, hogy a legtöbb faktoranalitikus vizsgálat az ASD és az ADHD tüneti tartományait különállóként azonosította, míg a latens osztályvizsgálatok következetesen kimutattak olyan alcsoportokat, ahol a klinikai küszöböt elérő emelkedett tünetek együttesen jelentkeztek.[9] Kiegészítő, kérdőíves longitudinális munka arról számol be, hogy a komorbid ASD+ADHD-val küzdő gyermekek rendelkeznek a „legsúlyosabb tünetekkel”, amelyek „a fejlődés során végig fennmaradtak”, míg az egyetlen diagnózissal rendelkező csoportok mérsékeltebb tüneteket mutattak, amelyek az életkorral javultak.[10]
A komorbid prezentációt ismételten súlyosabb károsodást okozóként írják le; egy menedzsment-fókuszú áttekintés szerint a komorbid állapot „szinte minden esetben” súlyosabb károsodással jár, mint az önmagában álló ADHD vagy ASD.[3] Egy kohorsz-összehasonlítás hasonlóan megállapítja, hogy az ASD+ADHD csoport bizonyos tartományokban (pl. alacsonyabb átlagos IQ és magasabb autisztikus tüneti súlyosság) eltér a csak ASD-s vagy csak ADHD-s csoporttól, miközben osztozik az ADHD-val a figyelmetlenségben és a hiperaktivitásban, az ASD-vel pedig az adaptív károsodásban.[11]
Genetika
Több évtizednyi magatartásgenetikai és molekuláris genetikai munka alapján a domináns empirikus kép az, hogy az ADHD és az ASD közös genetikai hatásokon osztozik, de elkülönülő genetikai architektúrát is mutat.[2, 12] A családi és ikervizsgálatok összefoglalása alátámasztja azt a hipotézist, miszerint az ADHD és az ASD „részben hasonló családi/genetikai tényezőkből ered”, és egy áttekintés amellett érvel, hogy a „legvalószínűbb modell” szerint a zavarok „részben közös genetikai alapokon osztoznak”.[2] Egy magatartásgenetikai szintézis hasonlóképpen kijelenti, hogy az ASD és az ADHD „két különböző zavarcsoport”, de „genetikai szinten nem tűnnek annyira eltérőnek”, az ikervizsgálatok pedig a közös genetikai hatások „jelentős mértékére” utalnak.[13]
Megosztott gyakori variáns szignál
A molekuláris genetikai szintézisek és a zavarokon átívelő (cross-disorder) elemzések mérsékelt gyakori variáns genetikai korrelációt mutatnak az ASD és az ADHD között, amelynek értéke gyakran . körüli.[5, 12] Egy 2020-as többváltozós genomiális vizsgálat arról számol be, hogy a Genomic SEM 7 genomszintű szignifikáns közös SNP-t azonosított az ASD és az ADHD között, beleértve olyan SNP-ket is, amelyeket az eredeti egyváltozós GWAS során nem találtak.[14] Ugyanez a tanulmány jelentős kolokalizációról számol be: az ASD-vel összefüggő SNP-k 44%-a ( -nál) kolokalizál az ADHD SNP-kkel, az ADHD-val összefüggő SNP-k 26%-a pedig az ASD SNP-kkel.[14]
Az adott többváltozós genomiális munka kétirányú Mendeli randomizációs (MR) elemzései reciprok összefüggést mutatnak az ASD és az ADHD genetikai hajlama között: az ASD-hajlam fokozott ADHD-kockázattal (), az ADHD-hajlam pedig fokozott ASD-kockázattal () társul.[14]
Közös és differenciáló lókuszok
A nagyívű cross-disorder GWAS vizsgálatok kifejezetten modellezik mind a közös, mind a megkülönböztető genetikai hajlamot.[12] Egy ilyen tanulmány arról számol be, hogy „hét közös lókuszt és öt megkülönböztető lókuszt” azonosítottak, ahol a „vezérvariánsok” az ADHD és az ASD között „ellentétes hatásirányt” mutattak.[12] Ugyanez a munka hangsúlyozza, hogy a komorbid esetek „kettős terhelést hordozhatnak mind az ASD, mind az ADHD PRS tekintetében”, ami arra utal, hogy legalábbis a komorbiditás egy része additív poligénes terhelést tükröz, nem pedig diagnosztikai műterméket.[12]
Egy kapcsolódó cross-disorder genetikai architektúra-elemzés hasonlóan hét közös és öt differenciáló lókuszt talált, és arról számolt be, hogy az ASD poligénes pontszám terhelése az ASD+ADHD esetekben hasonló a csak ASD-s esetekéhez, az ADHD poligénes pontszám terhelése pedig az ASD+ADHD esetekben hasonló a csak ADHD-s esetekéhez, ami azt jelenti, hogy a komorbid alcsoport mindkét állapot tekintetében jelentős hajlamot hordoz.[15]
Dimenzió-specifikus átfedés és jelölt mechanizmusok
Az iker- és populációs megközelítések azt jelzik, hogy az átfedés gyakran dimenzió-specifikus, nem pedig egységes az összes ASD és ADHD tartományban.[16] Felnőtt ikeradatoknál a korlátozott és ismétlődő viselkedések és érdeklődési körök (ASDr) mutatják a legerősebb összefüggést mind az ADHD figyelmetlenséggel, mind a hiperaktivitással/impulzivitással, és a genetikai korrelációk az ASDr és az ADHD dimenziók között a legerősebbek (körülbelül ).[16] Az autisztikus jellegű vonások (ALT) populációalapú ikerelemzése során a szociális-kommunikációs ALT-k jelentős genetikai korrelációt mutatnak az ADHD figyelmetlenséggel () és a hiperaktivitással-impulzivitással ().[17]
Potenciális fenotípusos mechanizmusokat is javasoltak mint „áthidaló” jellemzőket.[18] A reakcióidő-variabilitást (RTV) áthidaló faktorként írják le a szisztematikus áttekintésekben, amely mérsékelt genetikai korrelációt mutat a szociális-kommunikációs ALT-kkal (), és egy ikervizsgálatban a figyelmetlenség és a szociális-kommunikációs ALT-k közötti genetikai kovariancia becsült 24%-áért felelős.[17, 18]
Az egyes gének szintjén a SHANK2-t ismételten kiemelik mint mindkét zavar potenciális pleiotróp tényezőjét.[6, 18] Egy jelöltgén-asszociációs vizsgálat szignifikáns összefüggésről számol be több SHANK2 SNP és mind az ADHD, mind az ASD között, leírva, hogy a protektív allélok mindkét zavar kockázatát körülbelül 20–30%-kal csökkentik, és arra a következtetésre jut, hogy a SHANK2 „potenciális pleiotróp gén” lehet a két zavar esetében.[6]
Neurobiológia
A neurobiológiai bizonyítékok, különösen a neuro-képalkotás, szintén a közös és zavarspecifikus jellemzők vegyes képét támasztják alá az azonosság helyett.[3] Egy klinikai menedzsment áttekintés olyan neuro-képalkotási mintákat foglal össze, amelyek szerint az ASD a teljes agytérfogat növekedésével és az amygdala túlnövekedésével jár, míg az ADHD a teljes agytérfogat csökkenésével és a capsula interna fehérállományi frakcionált anizotrópiájának (FA) csökkenésével társul.[3] Ugyanez a szintézis olyan közös jellemzőket jegyez meg, mint a corpus callosum és a cerebellum kisebb térfogata és csökkent FA-értéke, valamint a fasciculus longitudinalis superior csökkent FA-értéke.[3]
A nyugalmi állapotú fMRI (resting-state fMRI) bizonyítékok hasonlóan utalnak közös és elkülönülő hálózati szintű rendellenességekre.[19] Egy voxelszintű funkcionális hálózati centralitási vizsgálat zavarspecifikus mintákról számol be, beleértve az ADHD-val összefüggő centralitás-növekedést a jobb striatumban/pallidumban, szemben az ASD-vel összefüggő növekedéssel a temporolimbikus területeken, míg az elsődleges diagnózis szerinti közös rendellenességek a „precuneusra korlátozódtak”.[19] A komorbiditási modellek szempontjából fontos, hogy a másodlagos elemzések azt jelzik, hogy az ADHD-szerű komorbiditással rendelkező ASD-s gyermekek (ASD+) osztoznak az ADHD-specifikus rendellenességekben a bazális ganglionokban, ami arra utal, hogy a komorbiditás részben közös áramköri szintű szignatúráknak felelhet meg, nem pedig két nem összefüggő profil egyszerű átlagolásának.[19]
Kogníció
A kognitív eredmények összhangban vannak a tágabb tartományok (különösen a végrehajtó funkciók és a figyelem) átfedésének gondolatával, az ADHD és az ASD közötti komponensszintű különbségek mellett.[4] Egy, a komorbid prezentációk végrehajtó funkcióinak komponenseire összpontosító szisztematikus áttekintés a figyelem, a válaszgátlás és a verbális munkamemória terén jelentkező végrehajtó diszfunkcióra talált bizonyítékot ASD-ben és komorbid ADHD-tünetekkel küzdő gyermekeknél és serdülőknél.[20] Tágabb szinten a klinikai menedzsment szintézise amellett érvel, hogy még ha a végrehajtó funkciók mindkét zavarban sérültek is, az érintett komponensek eltérhetnek: az ADHD-t a gátlás és a tartós figyelem nehézségei jellemzik, míg az ASD-t a tervezés és a figyelemváltás nehézségei.[3]
A fejlődéstani áttekintések a figyelmet jelölik meg kulcsfontosságú összekötő tartományként, ugyanakkor hangsúlyozzák a motivációs és viselkedési tendenciák eltérését.[21] Egy kora gyermekkori munkákat összegző áttekintés megállapítja, hogy az ASD és az ADHD közös jellemzője a magas negatív affektus, de a motivációs mechanizmusok eltérnek (visszahúzódás ASD-ben, közeledés ADHD-ban), és bár mindkettőnél jelentkeznek kontrollálási és váltási nehézségek, részben ellentétes viselkedési tendenciákat mutatnak.[21]
A személyközpontú kognitív profilalkotás további nézőpontot kínál az „azonos vs. különálló” kérdéskörben.[22] Egy kognitív tesztbattéria latens osztályelemzése mind populációs, mind klinikai mintákban egy közös négyosztályos kognitív profilt azonosított, és a szerzők arról számoltak be, hogy „egyetlen kognitív altípus” sem kapcsolódott specifikusan az ASD- vagy az ADHD-tünetekhez; ezt úgy értelmezték, hogy alátámasztja azt a hipotézist, miszerint a klinikai populációkban mindkét zavar „egy átfogó zavar kifejeződése” lehet.[22] Ugyanez a tanulmány megjegyzi, hogy az ilyen osztály-tünet összefüggések hiányoztak a populációs mintában, ami arra utal, hogy az esetfeltárás és a súlyosság moderálhatja, hogy a közös kognitív profilok leképeződnek-e a tüneti terhelésre.[22]
Keretrendszerek
A vizsgált szakirodalom konceptuális modelljei jellemzően elutasítják a szigorú azonosságot (azaz, hogy az ADHD és az ASD szó szerint ugyanaz a zavar), miközben helyet adnak az átfedés többszörös forrásának.[1] Az egyik komorbiditási keretrendszer kifejezetten felsorolja annak lehetőségét, hogy „két zavar ugyanazon háttérben meghúzódó kockázati tényező(k) alternatív megnyilvánulása”, az „azonosságot” elméleti lehetőségként pozicionálva a többiek között, nem pedig eldöntött következtetésként.[7] Egy genetikai fókuszú áttekintés hasonlóképpen megjegyzi, hogy a megemelkedett együttjárási arányok eredhetnek az átfedő diagnosztikai kritériumokból, de amellett érvel, hogy a megosztott közös genetikai alap a valószínűbb magyarázat.[2]
Számos modell összeegyeztethető a közös hajlam és a zavarspecifikus struktúra együttes létezésével.[9] A latens struktúráról szóló scoping review kiemeli, hogy az ASD és az ADHD tartományok a faktoranalitikus vizsgálatokban gyakran külön töltenek be (alátámasztva a különálló latens tartományokat), míg a személyközpontú megközelítések olyan latens alcsoportokat azonosítanak, amelyeknél a tünetek együttesen jelentkeznek (alátámasztva az átfedést és a közös hajlamot bizonyos részcsoportokban).[9] Az arany standard ASD-mérőeszközöket használó tüneti szintű munka további támogatást nyújt egy additív modellhez, mivel a legtöbb ADOS/ADI-R tüneti tartományban nem talált ASD×ADHD interakciós hatást, és amellett érvel, hogy ez a minta egy olyan modellt támogat, amelyben az ASD+ADHD „a két különálló patológia kombinációját” tükrözi.[23]
Genomiális szinten a pleiotrópia az együttjárás egy olyan egyesítő hipotézise, amely továbbra is lehetővé teszi a zavarok közötti nettó különbségeket.[24] Egy poligénes elemzés amellett érvel, hogy az iskolai végzettséggel mutatott „diszkordáns” asszociációs profilok „ugyanazon poligénes helyeken kódolhatók” anélkül, hogy különálló lókuszokat kellene feltételezni, ezt pleiotróp mechanizmusok bizonyítékaként leírva.[24]
Friss hipotézisek
A közelmúltbeli munkák (körülbelül 2019–2024 a rendelkezésre álló bizonyítékok alapján) egyre inkább úgy formalizálják az átfedést, mint (i) közös idegrendszeri fejlődési hajlam, (ii) tartomány- és alcsoport-specifikus átfedés, és (iii) a kognitív vonásokkal összehangolható differenciáló genetikai architektúra kombinációját.[12, 16] A közös és a differenciáló lókuszokat elkülönítő cross-disorder GWAS elemzések ennek a nézetnek a konkrét megvalósulását adják azáltal, hogy mind közös lókuszokat, mind ellentétes hatásirányú differenciáló lókuszokat mutatnak.[12] Ugyanezen keretrendszeren belül a komorbid eseteket úgy jellemzik, mint akik mind az ASD, mind az ADHD poligénes terhelését hordozzák, ami a komorbid alcsoport legalább egy részének additív poligénes értelmezését támogatja.[12]
Egy kiegészítő hipotézis szerint az ADHD és az ASD genetikai hajlamát elkülönítő tengelyek erősebben kötődhetnek a kognícióhoz, mint a közös pszichiátriai hajlamot tükröző tengelyek.[12] A cross-disorder vizsgálatban az ADHD-t és az ASD-t megkülönböztető hajlam mutatja a legerősebb korrelációt olyan kognitív vonásokkal, mint az iskolában töltött évek száma () és a gyermekkori IQ (), míg a kombinált hajlam erős korrelációt mutat a depressziós tünetekkel () és a cross-disorder pszichiátriai GWAS szignállal ().[12]
Végül, egyes hipotézisek túlmutatnak az ADHD–ASD pároson az idegrendszeri fejlődés tágabb dimenzionális modelljei felé.[25] Egy közvetlen összehasonlító kísérleti tanulmány az „idegrendszeri fejlődési károsodás kontinuuma” mellett érvel a genetikai átfedés bizonyítékai alapján, és szorosan korreláló eltérési profilokat talált a kontrollcsoporthoz képest az ADHD és az ASD között (vektorkorreláció ), miközben kvantitatív különbségeket is talált az összkárosodás mértékében.[25]
Implikációk
A bevont áttekintésekben szereplő klinikai útmutatások hangsúlyozzák, hogy az együttjárás elég gyakori ahhoz, hogy rutinszerű keresztirányú szűrést és gondos differenciált felmérést tegyen szükségessé.[8, 18] Egy genetikai fókuszú szisztematikus áttekintés kifejezetten javasolja az ADHD rutinszerű szűrését ASD-ben és fordítva, „genetikai átfedésük miatt”, összekapcsolva a klinikai gyakorlatot az etiológiai bizonyítékokkal.[18]
A kezeléssel kapcsolatos következmények közvetlenül a komorbiditás felismeréséből fakadnak, nem pedig annak diagnosztikai kizárásából.[3, 4] A DSM-5 előtt a két diagnózis együttes felállításának tilalmáról úgy vélték, hogy „kezelési implikációkkal” jár, mivel az ASD és ADHD tünetekkel rendelkező egyéneket esetleg nem azonosítják, és késleltetett vagy megtagadott ADHD-kezelést tapasztalhatnak.[4] Egy narratív áttekintés továbbá amellett érvel, hogy az a nézet, miszerint az ADHD nem diagnosztizálható vagy kezelhető ASD-ben, „egy eloszlatandó mítosz”, kijelentve, hogy sokan, akik mindkét állapottal küzdenek, „nagyban profitálhatnak” az ADHD-tünetek kezeléséből.[4]
Mivel az együttesen jelentkező prezentációk ismételten nagyobb mértékű károsodással és tartósabb tüneti terheléssel társulnak, több forrás is integrált vagy multidiszciplináris gondozási megközelítést sürget.[3, 10] Egy közelmúltbeli áttekintés kifejezetten kimondja, hogy a viselkedési, kognitív és farmakológiai kezeléseket ötvöző multidiszciplináris megközelítés „tűnik a leghatékonyabbnak”.[26] Tágabb értelemben az intervenciós megközelítések az átfedés ellenére eltérhetnek az ASD és az ADHD esetében, megerősítve a tartományok megkülönböztetésének gyakorlati fontosságát még etiológiai átfedés esetén is.[5]
Az alábbi táblázat összefoglalja, hogy az elemzés különböző szintjei hogyan befolyásolják az „azonos vs. különálló” kérdést.
Összegzés
A klinikai, genetikai, neurobiológiai és kognitív bizonyítékok alapján az ADHD és az ASD leginkább egymást átfedő, de elkülönülő idegrendszeri fejlődési állapotokként jellemezhető, nem pedig ugyanazon zavarként.[1, 27] Az áttekintések kifejezetten amellett érvelnek, hogy van „némi átfedés”, de „elegendő különbség” a különálló diagnosztikai kategóriák fenntartásához, és azt az analógiát használják, hogy az állapotok inkább „unokatestvérek”, mintsem „ikrek”.[1]
A legerősebb megállapítások a gyakori komorbiditást és a jelentős közös genetikai hajlamot támogatják, beleértve a mérsékelt genetikai korrelációkat és a közös lókuszokat, ami ellentmond az együttjárás tisztán műtermékként való magyarázatának.[3, 5] Ugyanakkor a zavarokat megkülönböztető lókuszok, az allélek ellentétes hatásirányai, valamint a komponensszintű kognitív és neurobiológiai különbségek azt a nézetet támasztják alá, hogy a két állapot nem azonos, és érdemben eltérhetnek a mechanizmusok és a klinikai igények tekintetében.[3, 12, 19] A rendelkezésre álló szakirodalomban körvonalazódó konszenzus tehát egy olyan modellt támogat, amelyben a közös idegrendszeri fejlődési kockázatok és a pleiotrópia hozzák létre az átfedést és a komorbiditást, miközben további differenciáló útvonalak járulnak hozzá a különálló tüneti profilokhoz és kimenetelekhez.[12, 24]
