서론
신경발달 연구와 임상 현장에서 반복되는 질문은 주의력결핍 과잉행동장애(ADHD)와 자폐 스펙트럼 장애(ASD)가 '동일한' 질환인지 아니면 근본적으로 다른 장애인지에 대한 것입니다.[1] 진단적 기술은 역사적으로 차이점을 강조해 왔으며, 한 리뷰에서는 "진단적 기술에 근거할 때" ADHD와 ASD는 "거의 공통점이 없다"고 언급했습니다.[2] 동시에, 두 질환이 유의미하게 공존할 수 있다는 관점은 "일반적으로 받아들여지고" 있으며, 이러한 공존은 단순한 인위적 결과가 아니라 임상적 및 병인학적으로 유익한 정보를 제공하는 것으로 간주됩니다.[2, 3]
공존에 대한 체계적인 연구를 가능하게 한 핵심적인 질병분류학적 변화는, 이전의 진단 시스템에서는 동시 진단을 허용하지 않았던 반면 DSM-5에서는 해당 금지 조항을 해제했다는 점입니다.[3, 4] 이러한 진단적 전환은 임상 및 유전학 중심의 리뷰 모두에서 두 세트의 증상이 모두 나타나고 기능 저하를 초래하는 실제 임상 양상을 인정하는 중요한 단계로 명시적으로 기술됩니다.[3, 5]
중첩성
ADHD와 ASD 사이의 임상적 중첩은 일관되게 높은 동반이환 추정치와, 동반이환된 양상이 단독 질환보다 종종 더 심각하다는 증거에 의해 뒷받침됩니다.[3] 리뷰들은 동반이환이 "진단적 또는 표현형적 중첩"만으로는 쉽게 설명되지 않으며, 공유된 취약성이 관여할 수 있음을 시사한다고 강조합니다.[6]
유병률 추정치는 샘플링 및 확인 방법에 따라 다르지만, 여러 리뷰에서는 ASD 아동에서 가장 흔한 동반이환 질환으로 ADHD를 꼽으며, 그 비율은 40–70% 범위로 보고됩니다.[3] 반대로, ADHD 청소년 중 "상당한 소수"(15–25%)가 ASD 특성을 보이며, 한 추정치에 따르면 12.4%가 ASD 진단을 받은 것으로 보고되었습니다.[3] 선택적 리뷰에서 인용된 역학 기반 추정치에 따르면 ASD 환자의 약 30%에서 ADHD가 동반이환되며, 이 비율은 전 세계 ADHD 유병률 추정치보다 약 6배 높기 때문에 우연히 발생할 가능성을 "배제"합니다.[7]
증상의 중첩은 공식적인 기준이 겹치지 않더라도 실질적인 진단적 과제를 만듭니다. 왜냐하면 부주의 및 과잉행동 증상이 "ASD 환자에서 자주 보고"되고, 사회적 상호작용 문제는 ADHD에서 흔히 보고되기 때문입니다.[7] 최근의 통합 연구는 "공유된 증상, 특히 부주의와 집행 기능 장애"가 감별 진단을 복잡하게 만들고 정확한 식별을 지연시켜 치료 효과에 영향을 미칠 수 있음을 더욱 강조합니다.[8]
종단적 및 하위 그룹화 접근 방식은 중첩이 단일 공유 증상 요인 수준보다는 "개인" 수준(즉, 증상 상승이 동시에 발생하는 하위 그룹)에서 부분적으로 조직화됨을 시사합니다.[9] 범위 검토(scoping review)에 따르면 대부분의 요인 분석 연구에서 ASD와 ADHD 증상 영역이 개별적으로 로딩되는 것으로 나타난 반면, 잠재 계층 연구에서는 임상적 임계값을 충족하는 동시 상승 증상을 가진 하위 그룹을 일관되게 식별했습니다.[9] 보완적인 설문지 기반 종단 연구에 따르면 ASD+ADHD 동반이환 아동은 "가장 심각한 증상"을 보였으며 이는 "발달 과정 전반에 걸쳐 지속"된 반면, 단일 진단 그룹은 연령이 증가함에 따라 개선되는 보다 완만한 증상을 보였습니다.[10]
동반이환된 양상은 반복적으로 더 큰 장애를 초래하는 것으로 묘사되며, 한 관리 중심 리뷰에서는 동반이환 상태가 ADHD나 ASD 단독보다 "거의 예외 없이" 더 큰 장애를 초래한다고 명시하고 있습니다.[3] 코호트 비교에서도 ASD+ADHD 그룹이 일부 영역(예: 낮은 평균 IQ 및 더 높은 자폐 증상 심각도)에서 ASD 단독 또는 ADHD 단독 그룹과 차이를 보이는 동시에, ADHD와는 부주의 및 과잉행동을, ASD와는 적응 장애를 공유한다는 사실을 유사하게 발견했습니다.[11]
유전학
수십 년간의 행동 유전학 및 분자 유전학 연구 전반에 걸쳐 지배적인 실증적 양상은 ADHD와 ASD가 유전적 영향을 공유하지만 구별되는 유전적 구조도 보여준다는 것입니다.[2, 12] 가족 및 쌍둥이 연구는 ADHD와 ASD가 "부분적으로 유사한 가족적/유전적 요인에서 기인한다"는 가설을 뒷받침하는 것으로 요약되며, 한 리뷰에서는 이 장애들이 "부분적으로 공통된 유전적 근거를 공유한다"는 모델이 "가장 가능성이 높다"고 주장합니다.[2] 행동 유전학적 통합 연구 또한 ASD와 ADHD가 "두 개의 서로 다른 장애 그룹"이지만 "유전적 수준에서는 그렇게 다르지 않은 것 같다"고 명시하며, 쌍둥이 연구에서 "상당한 정도"의 공유된 유전적 영향을 시사한다고 언급합니다.[13]
공유된 공통 변이 신호
분자 유전학적 통합 및 질환 간 분석은 ASD와 ADHD 사이의 중등도의 공통 변이 유전적 상관관계(종종 .35 정도로 보고됨)로 수렴됩니다.[5, 12] 2020년 다변량 유전체 연구에 따르면 Genomic SEM을 통해 원래의 단변량 GWAS에서 식별되지 않은 SNP를 포함하여 ASD와 ADHD 사이의 7개 게놈 전반 유의한 공유 SNP가 확인되었습니다.[14] 동일한 연구에서 상당한 공통 위치(colocalization)가 보고되었는데, ASD 관련 SNP(at )의 44%가 ADHD SNP와 공통 위치를 가졌고, ADHD 관련 SNP의 26%가 ASD SNP와 공통 위치를 가졌습니다.[14]
해당 다변량 유전체 연구에서의 양방향 멘델 무작위 분석(MR)은 ASD와 ADHD의 유전적 취약성 사이의 상호 연관성을 보고하며, ASD 취약성은 ADHD 위험 증가()와 관련이 있고 ADHD 취약성은 ASD 위험 증가()와 관련이 있었습니다.[14]
공유 및 차별화 유전자좌
대규모 질환 간 GWAS 연구는 공유된 유전적 취약성과 차별화되는 유전적 취약성 모두를 명시적으로 모델링합니다.[12] 그러한 연구 중 하나는 "두 장애가 공유하는 7개 유전자좌와 이들을 차별화하는 5개 유전자좌"를 확인했다고 보고했으며, "주요 변이(lead variants)"는 ADHD와 ASD 사이에서 "반대 방향의 효과"를 보였습니다.[12] 동일한 연구에서는 동반이환 사례가 "ASD 및 ADHD PRS 모두에 대해 이중 부담"을 가질 수 있음을 강조하며, 이는 적어도 일부 동반이환이 진단적 인위적 결과가 아니라 가산적 다유전자 부하(additive polygenic loading)를 반영함을 시사합니다.[12]
관련 질환 간 유전적 구조 분석에서도 유사하게 7개의 공유 유전자좌와 5개의 차별화 유전자좌를 발견했으며, ASD+ADHD 사례의 ASD 다유전자 점수 부하가 ASD 단독 사례와 유사하고 ASD+ADHD 사례의 ADHD 다유전자 점수 부하가 ADHD 단독 사례와 유사하다고 보고했습니다. 이는 동반이환 하위 그룹이 두 질환 모두에 대해 상당한 취약성을 가지고 있음을 의미합니다.[15]
차원 특이적 중첩 및 후보 메커니즘
쌍둥이 및 인구 집단 접근 방식은 중첩이 모든 ASD 및 ADHD 영역에서 균일하기보다는 종종 차원 특이적임을 나타냅니다.[16] 성인 쌍둥이 데이터에서 제한적이고 반복적인 행동 및 관심사(ASDr)는 ADHD의 부주의 및 과잉행동/충동성 모두와 가장 강력한 연관성을 보였으며, 유전적 상관관계는 ASDr과 ADHD 차원 사이에서 가장 강력한 것으로 보고되었습니다(약 .50).[16] 자폐 유사 특성(ALTs)에 대한 인구 기반 쌍둥이 분석에서, 사회적 의사소통 ALTs는 ADHD의 부주의() 및 과잉행동-충동성()과 상당한 유전적 상관관계를 보였습니다.[17]
가교(bridging) 특징으로 후보 표현형 메커니즘도 제안되었습니다.[18] 반응 시간 가변성(RTV)은 체계적 문헌 고찰 연구에서 가교 요인으로 설명되며, 사회적 의사소통 ALTs와 중등도의 유전적 상관관계()를 보입니다. 한 쌍둥이 연구에서는 부주의와 사회적 의사소통 ALTs 사이의 유전적 공분산의 약 24%를 차지하는 것으로 추정되었습니다.[17, 18]
특정 유전자 수준에서 SHANK2는 두 장애 모두에 대한 잠재적인 다표현형 기여자(pleiotropic contributor)로 반복적으로 강조됩니다.[6, 18] 후보 유전자 연관 연구에서는 여러 SHANK2 SNPs가 ADHD 및 ASD 모두와 유의미한 연관성이 있음을 보고하며, 보호 대립유전자가 두 장애의 위험을 약 20–30% 감소시킨다고 설명하면서 SHANK2가 두 장애의 "잠재적인 다표현형 유전자"일 수 있다고 결론지었습니다.[6]
신경 생물학
신경 생물학적 증거, 특히 뇌 영상 연구 또한 동일성보다는 공유된 특징과 장애 특이적 특징이 혼재된 양상을 뒷받침합니다.[3] 임상 관리 리뷰는 ASD가 전체 뇌 용적 증가 및 편도체 과성장과 관련이 있는 반면, ADHD는 전체 뇌 용적 감소 및 내포(internal capsule)의 백질 분할 비등방성(FA) 감소와 관련이 있다는 뇌 영상 패턴을 요약합니다.[3] 동일한 통합 연구에서는 뇌량(corpus callosum) 및 소뇌에서의 낮은 용적 및 FA 감소, 상종속(superior longitudinal fasciculus)에서의 FA 감소와 같은 공유된 특징을 언급합니다.[3]
휴식기 fMRI 증거 또한 네트워크 수준에서의 공유된 이상과 뚜렷한 이상을 동시에 나타냅니다.[19] 복셀 단위 기능적 네트워크 중심성 연구에 따르면 ADHD와 관련된 우측 선조체/담창구의 중심성 증가와 ASD와 관련된 측두엽 변연계 부위의 중심성 증가를 포함한 장애 특이적 패턴이 보고된 반면, 주 진단에 근거한 공유된 이상은 "쐐기앞소엽(precuneus)"으로 한정되었습니다.[19] 동반이환 모델에서 중요한 점은, 이차 분석 결과 ADHD와 유사한 동반이환을 보이는 ASD 아동(ASD+)이 기저핵에서 ADHD 특이적 이상을 공유한다는 사실이 밝혀졌으며, 이는 동반이환이 단순히 두 관련 없는 프로필의 평균이라기보다는 부분적으로 공유된 회로 수준의 신호에 해당할 수 있음을 시사합니다.[19]
인지 기능
인지적 연구 결과는 ADHD와 ASD 사이의 구성 요소 수준의 차이와 더불어 광범위한 영역(특히 집행 기능 및 주의력)에서의 중첩이라는 아이디어와 일치합니다.[4] 동반이환 양상에서의 집행 기능 구성 요소에 초점을 맞춘 체계적 문헌 고찰은 ASD 및 ADHD 동반 증상을 가진 아동 및 청소년의 주의력, 반응 억제 및 언어적 작업 기억 전반에 걸친 집행 기능 장애의 증거를 보고합니다.[20] 더 넓은 수준에서 임상 관리 통합 연구는 두 장애 모두에서 집행 기능이 저하되더라도 영향을 받는 구성 요소는 다를 수 있다고 주장합니다. 즉, ADHD는 억제 및 지속적 주의력의 어려움이 특징인 반면, ASD는 계획 수립 및 주의 전환의 어려움이 특징입니다.[3]
발달 리뷰는 주의력을 핵심적인 연결 영역으로 제안하는 동시에 동기 부여 및 행동 경향의 차이를 강조합니다.[21] 영유아기 연구 리뷰에 따르면 ASD와 ADHD는 높은 부정적 정동을 공유하지만, 동기 부여 메커니즘은 서로 다르며(ASD는 회피 vs ADHD는 접근), 조절 및 전환의 어려움을 공유하면서도 부분적으로 반대되는 행동 경향을 보인다고 결론지었습니다.[21]
개인 중심의 인지 프로파일링은 "동일성 대 구별성"에 대한 추가적인 관점을 제공합니다.[22] 인구 집단 및 임상 샘플 모두에서 인지 검사 세트에 대한 잠재 계층 분석 결과 공유된 4개 계층의 인지 프로파일이 확인되었으며, 저자들은 "어떤 인지 하위 유형"도 ASD 대 ADHD 증상과 구별되게 관련되지 않았다고 보고했습니다. 이는 임상 집단에서 두 장애가 "하나의 포괄적인 장애의 표현"일 수 있다는 가설을 뒷받침하는 것으로 해석되었습니다.[22] 동일한 연구에서는 인구 샘플에서 이러한 계층-증상 연관성이 나타나지 않았음을 언급하며, 이는 샘플 확인 및 심각도가 공유된 인지 프로파일이 증상 부담과 일치하는지 여부를 조절할 수 있음을 시사합니다.[22]
프레임워크
검토된 문헌의 개념 모델은 일반적으로 다양한 중첩의 원인을 수용하면서도 엄격한 동일성(즉, ADHD와 ASD가 문자 그대로 동일한 장애라는 것)은 거부합니다.[1] 한 동반이환 프레임워크는 "두 장애가 동일한 기저 위험 요인의 대체적 발현"일 가능성을 명시적으로 나열하여, "동일성"을 확정된 결론이 아닌 여러 이론적 선택지 중 하나로 배치합니다.[7] 유전학 중심의 리뷰 또한 진단 기준의 중복으로 인해 공존 비율이 과장될 수 있음을 지적하면서도, 공유된 공통 유전적 기반이 더 가능성 있는 설명이라고 주장합니다.[2]
여러 모델이 공유된 취약성과 장애 특이적 구조의 공존과 양립 가능합니다.[9] 잠재 구조에 대한 범위 검토는 요인 분석 연구에서 ASD와 ADHD 영역이 종종 별도로 로딩되는 반면(별개의 잠재 영역 지원), 개인 중심 접근 방식은 동시 발생 증상을 가진 잠재 하위 그룹을 식별한다는 점(하위 집단에서의 중첩 및 공유된 취약성 지원)을 강조합니다.[9] 표준 ASD 측정 도구를 사용한 증상 수준의 연구는 가산 모델(additive model)에 대한 추가적인 근거를 제공하는데, 대부분의 ADOS/ADI-R 증상 영역에서 ASD×ADHD 상호작용 효과가 나타나지 않았음을 보고하며 이러한 패턴이 ASD+ADHD가 "2개의 구별되는 병리의 조합"을 반영한다는 모델을 뒷받침한다고 주장합니다.[23]
게놈 수준에서 다표현형성(pleiotropy)은 장애 간의 순 차이를 허용하면서도 공존을 설명하는 통합적 가설입니다.[24] 한 다유전자 분석은 교육 수준과의 "일치하지 않는" 연관성 프로필이 별개의 유전자좌를 끌어들이지 않고도 "동일한 다유전자 부위에서 인코딩"될 수 있다고 주장하며, 이를 다표현형 메커니즘의 증거로 설명합니다.[24]
최근 가설
최근 연구(제공된 증거 중 대략 2019–2024년)는 중첩을 (i) 공유된 신경발달 취약성, (ii) 영역 및 하위 그룹 특이적 중첩, (iii) 인지적 특성과 일치할 수 있는 차별화된 유전적 구조의 조합으로 점점 더 공식화하고 있습니다.[12, 16] 공유 유전자좌와 차별화 유전자좌를 분리하는 질환 간 GWAS 분석은 공유 유전자좌와 반대 방향의 효과를 가진 차별화 유전자좌를 모두 보여줌으로써 이러한 관점을 구체적으로 입증합니다.[12] 동일한 프레임워크 내에서 동반이환 사례는 ASD와 ADHD의 다유전자 부담을 모두 가진 것으로 특징지어지며, 이는 동반이환 하위 그룹의 적어도 일부에 대한 가산적 다유전자 해석을 뒷받침합니다.[12]
보완적인 가설은 ADHD와 ASD 유전적 취약성을 차별화하는 축이 공유된 정신질환 취약성을 반영하는 축보다 인지 기능과 더 강력하게 연관되어 있을 수 있다는 것입니다.[12] 질환 간 연구에서 ADHD와 ASD를 차별화하는 취약성은 교육 연수() 및 아동기 IQ()와 같은 인지적 특성과 가장 강한 상관관계를 보이는 반면, 결합된 취약성은 우울 증상() 및 질환 간 정신질환 GWAS 신호()와 강한 상관관계를 보입니다.[12]
마지막으로, 일부 가설은 ADHD–ASD 쌍을 넘어 더 넓은 차원의 신경발달 모델로 확장됩니다.[25] 직접 비교 실험 연구는 유전적 중첩의 증거를 기반으로 "신경발달 장애의 연속체"를 제안하며, ADHD와 ASD 사이에서 대조군으로부터의 편차 프로필이 고도로 상관되어 있음을 발견하는 동시에(벡터 상관관계 ), 전반적인 손상 정도에서의 양적 차이도 발견했습니다.[25]
시사점
포함된 리뷰 전반의 임상 지침은 공존이 일상적인 교차 선별과 세심한 감별 평가를 정당화할 만큼 흔하다는 점을 강조합니다.[8, 18] 유전학 중심의 체계적 문헌 고찰은 임상 실무를 병인학적 증거와 연결하며 "유전적 중첩 때문에" ASD에서 ADHD를, 그리고 그 반대의 경우도 정기적으로 선별할 것을 명시적으로 권고합니다.[18]
치료적 시사점은 동반이환을 진단적으로 배제하기보다는 인정하는 데서 직접적으로 도출됩니다.[3, 4] DSM-5 이전에는 두 진단을 모두 내릴 수 없었던 점이 ASD 및 ADHD 증상을 가진 개인이 식별되지 않거나 ADHD 치료가 지연되거나 거부될 수 있다는 점에서 "치료적 시사점"을 갖는다고 주장되었습니다.[4] 한 내러티브 리뷰는 ASD에서 ADHD를 진단하거나 치료할 수 없다는 생각은 "불식되어야 할 근거 없는 믿음"이라며, 두 질환을 모두 가진 많은 사람이 ADHD 증상을 치료함으로써 "큰 혜택"을 볼 수 있다고 주장합니다.[4]
동시 발생 양상이 반복적으로 더 높은 기능 저하 및 더 지속적인 증상 부담과 연관되기 때문에, 여러 소식통은 통합적 또는 다학제적 관리 접근 방식을 주장합니다.[3, 10] 최근의 한 리뷰는 행동, 인지 및 약물 치료를 결합한 다학제적 접근 방식이 "가장 효과적인 것으로 보인다"고 명시적으로 기술합니다.[26] 더 넓게는 중첩에도 불구하고 ASD와 ADHD 전반에서 중재 접근 방식이 다를 수 있으며, 이는 유전적 중첩이 존재하더라도 영역을 구별하는 것이 실질적으로 중요함을 강조합니다.[5]
아래 표는 다양한 분석 수준이 "동일성 대 구별성" 질문에 어떻게 영향을 미치는지 요약합니다.
결론
임상적, 유전적, 신경 생물학적 및 인지적 증거 전반에 걸쳐 ADHD와 ASD는 동일한 장애라기보다는 중첩되지만 구별되는 신경발달 질환으로 가장 잘 특징지어집니다.[1, 27] 리뷰들은 "어느 정도의 중첩"은 있지만 별도의 진단 범주를 정당화할 만큼 "충분한 차이"가 있다고 명시적으로 주장하며, 두 질환이 "쌍둥이"라기보다는 "사촌" 관계라는 비유를 사용합니다.[1]
확립된 가장 강력한 연구 결과들은 빈번한 동반이환과 중등도의 유전적 상관관계 및 공유 유전자좌를 포함한 상당한 공유 유전적 취약성을 뒷받침하며, 이는 공존에 대한 순수하게 인위적인 설명을 반박합니다.[3, 5] 동시에, 장애 차별화 유전자좌, 대립유전자의 반대 방향 효과, 구성 요소 수준의 인지 및 신경 생물학적 차이는 두 질환이 동일하지 않으며 기전과 임상적 필요성에서 유의미하게 갈라질 수 있다는 관점을 뒷받침합니다.[3, 12, 19] 따라서 제공된 문헌에서 나타나는 합의된 견해는 공유된 신경발달 위험과 다표현형성이 중첩과 동반이환을 만드는 반면, 추가적인 차별화 경로가 뚜렷한 증상 프로필과 결과에 기여한다는 모델을 지지합니다.[12, 24]
