要旨 ノロウイルスは、Caliciviridae科に属する小型の非包摂性正二十面体ウイルスであり、世界中の急性胃腸炎のかなりの割合を占め、地域社会における疾患および医療施設やその他の集団生活施設におけるアウトブレイクの両方を引き起こしている[1–3]。世界的な疾病負荷の推定では、年間約685 million件の下痢症症例と約212,489人の死亡がノロウイルスに起因しており、死亡例の大部分は開発途上国に集中している[4]。これらの症例は、年間の社会的コストとして約 billionと推定される多額の経済的損失を生み出しており、その大部分（93%）を生産性損失が占めている[5]。ウイルス学的には、ノロウイルスは約7.5 kbのプラス鎖単鎖RNAゲノムを持ち、非構造複製タンパク質ならびにカプシドタンパク質VP1およびVP2をコードするオープンリーディングフレームで構成され、180コピーのVP1が正二十面体粒子を形成している[6]。宿主の感受性と指向性は、カプシドの突出（P）ドメインと組織血液型抗原（HBGAs）との相互作用によって強く規定されており、遺伝子型特異的な結合メカニズムや胆汁酸などの因子によるさらなる増強が見られる一方、ヒトノロウイルスの決定的な細胞受容体はいまだ不明である[7, 8]。臨床的には、感染により通常、悪心、嘔吐、下痢、腹痛が引き起こされ、幼児、高齢者、免疫不全患者では重症化する可能性があり、移植レシピエントにおける長期的なウイルス排出や慢性疾患も含まれる[9, 10]。予防は、アウトブレイク時の感染制御策（手指衛生、曝露制限、環境除染）およびワクチン開発に依存しており、経口ベクターワクチンやmRNAベースの候補には、HBGA遮断抗体を誘導し、一部の状況でウイルス排出を減少させるものが含まれる[11–13]。治療は主に支持療法であるが、研究段階の戦略として、宿主標的型または直接作用型抗ウイルス薬（例：nitazoxanide、ribavirin、ヌクレオシドポリメラーゼ阻害薬）や、HBGA相互作用をブロックする侵入阻害薬が挙げられ、オルガノイドおよびエンテロイド培養システムにより、抗ウイルス薬や消毒薬の評価がますます可能になっている[9, 14–16]。
1. Introduction
ノロウイルスは、世界的に急性胃腸炎の最も一般的な原因として記述されており、急性の下痢および嘔吐の発症に関連している[17]。このウイルスは非包摂性の正二十面体構造を持つCaliciviridae科のメンバーであり、粒子径は約~38 nmと報告されている[1]。米国において、ノロウイルスは急性胃腸炎の主要な原因として記述されており、アウトブレイクの報告と株のタイピングに焦点を当てた監視システムを含め、毎年の多大な疾患およびアウトブレイクの負担に関連している[3, 18]。公衆衛生評価における大きな課題は、多くの症例が認識または検査されておらず、個々の症例が国のシステムに定期的に報告されないことであり、これが散発的な疾病負担の過小評価と、アウトブレイクベースの監視への偏重を招いている[19, 20]。
2. Virology
ノロウイルスの生物学的特徴は、小型のRNAゲノム、高度に可変的な外表面を持つVP1駆動のカプシド構造、および感受性に影響を与え、集団レベルの進化を形成すると考えられる宿主グリカンとの株特異的な相互作用によって定義される[6, 7, 21]。
2.1 Genome organization and structure
ノロウイルスゲノムは、約7.5 kbのプラス鎖単鎖ポリアデニル化RNA分子であり、3つ（または一部の記述では3つまたは4つ）のオープンリーディングフレーム（ORF）で構成されている[6]。ORF1は、NS1/2、NTPase（NS3）、3A-like（NS4）、VPg（NS5）、プロテアーゼ（NS6）、およびRNA依存性RNAポリメラーゼ（NS7）を含む、複製に関与する一連の非構造タンパク質をコードする[6]。ORF2とORF3は、それぞれ主要カプシドタンパク質VP1と副カプシドタンパク質VP2をコードする[6]。構造に関する記述によれば、ビリオンは正二十面体配列の180コピーのVP1（90個の二量体）で構成されている[6]。VP1はシェル（S）ドメインと突出（P）ドメインに分けられ、Pドメインは抗原性の主要部位であり、HBGAsなどの細胞因子との相互作用部位であると考えられている[6]。
2.2 Genogroups and genotypes
ノロウイルスは遺伝的に多様であり、VP1配列に基づく分類が、多様な哺乳類における遺伝子群（genogroup）および宿主関連クラスターを定義するために使用されてきた[22]。最近の統合報告で示されたより広範な分類体系によれば、ノロウイルスは少なくとも10の遺伝子群（GI–GX）と40以上の遺伝子型に分類できる[6]。分子タイピングは、RdRpコード領域とカプシド領域の両方を使用するデュアルタイピングフレームワークを組み込むように更新され、GI.1[P1]などの株指定が行われている[6]。疫学および監視指向の要約では、認識されている遺伝子群のうち、GIとGIIがヒトの疾患の大部分を引き起こしており、一部の地域では近年、遺伝子型GII.4がほとんどのアウトブレイクの原因となっていることが強調されている[23, 24]。
2.3 Cellular receptors and tropism
ノロウイルス感受性に関する主要なメカニズムの知見として、腸内の宿主細胞へのウイルス付着は組織血液型抗原（HBGAs）との相互作用によって媒介され、これが抵抗性または感受性の表現型を説明できるという点が挙げられる[7]。複数のin vitroおよび構造的アプローチ（ELISA、表面プラズモン共鳴、Pドメインの結晶構造解析を含む）により、結合特性は株によって異なり、宿主グリカンの末端残基および内部糖鎖構造に依存することが示されている[7]。遺伝子群依存的な結合パターンが記述されており、GIウイルスの大部分はA抗原およびLewis a抗原と相互作用する一方、GIIウイルスはより多様なHBGA結合パターンを示し、一部の株ではB抗原への結合も見られることが観察されている[7]。組換えNorwalk virus VLPを用いた実験ワークでは、分泌型（secretor）ドナー由来の胃十二指腸上皮細胞および唾液成分への付着のみが示され、その結合は-fucosidase処理によって消失し、H type 1およびH type 3三糖との競合によって阻害されることが実証された。これは、secretor個体におけるフコース化リガンドの必要性を支持している[25]。
宿主の遺伝学はさらに、secretorステータスを通じて感受性を調節する。FUT2の多型は約20–30%の人々において非機能的な酵素を産生し、体液中へのABO抗原の分泌を妨げる「nonsecretor」ステータスをもたらす[8]。nonsecretorはGI.1やGII.4を含む特定の株の感染に対して顕著な抵抗性を示すが、その抵抗性は絶対的なものではなく、一部のウイルスでは感染が起こり得る[8]。グリカン以外では、非包摂性ウイルスの侵入フレームワークには、段階的な付着、受容体結合、エンドサイトーシス、膜貫通、および脱殻が含まれ、calicivirusの例では受容体結合がVP2媒介のポア形成をトリガーし、サイトゾルへのゲノム送達を可能にする[8]。CD300lfがマウスノロウイルスの受容体として特定されており、マウスの感染に必要かつ十分であるが、ヒトノロウイルスの受容体はいまだ不明であり、ヒトの指向性における重要な知識のギャップを浮き彫りにしている[8]。
ノロウイルスの付着は、一部のシステムで付着共因子として機能する胆汁酸および関連分子を含む追加の因子によって調節され得る[8]。エンテロイドベースの複製システムにおいて、ヒトGII.3分離株の複製には外因性胆汁が必要であり、ヒトGII.4分離株の複製は増強された。これは、ヒトウイルスにおける株依存的な胆汁効果を支持している[8]。
2.4 Replication cycle
ヒトノロウイルスの完全な複製サイクルの直接的な記述は、堅牢なヒト培養システムの歴史的な制限により依然として制約されており、ノロウイルスは標準的な細胞培養では長らく培養不能と考えられてきたため、VLPベースのシステムがメカニズム推論の中心となっていることが文献で強調されている[26]。利用可能なメカニズムの証拠の範囲内では、侵入は付着からエンドサイトーシス、ゲノム送達に至る多段階プロセスとして記述されており、副カプシドタンパク質VP2は感染に不可欠であり、関連するcalicivirusにおける膜貫通イベントのメディエーター候補として関与している[8]。
2.5 Cultivation systems
ヒトノロウイルスの複製をサポートする幹細胞由来ヒト腸管エンテロイドにより、HBGA遮断活性を持つヒトモノクローナル抗体がヒトノロウイルスを中和できることが実験的に実証され、生理学的に関連のあるモデルにおいてHBGA遮断と中和の間の機能的リンクが強化された[6]。オルガノイドおよびエンテロイドシステムに関するレビューでは、これらのin vitroプラットフォームが複数の遺伝子型の複製をサポートし、ウイルスの中和および不活化の評価、消毒薬やサニタイザーの有効性測定を含む、ワクチンおよび治療薬開発のための実用的なツールを提供することが強調されている[16]。
2.6 Host immune response and antigenic variation
ノロウイルス免疫学における中心的な概念は、伝統的な培養システムが歴史的に利用できなかった状況において、中和の代替指標がHBGA糖鎖相互作用の遮断を中心に定義されてきたことであり、HBGA遮断抗体はワクチン設計の枠組みにおいて防御の相関指標（correlates of protection）として扱われてきた[6]。抗体遮断に関する実験的ワークでは、回復期のヒト抗血清がNorwalk VLPのH type 1および関連糖鎖への結合を効率的に遮断したのに対し、感染前の抗血清では遮断されず、マウスにおけるワクチン誘導抗血清はH type 1結合をほぼ100%遮断できることが示された。これにより、抗体反応と受容体結合の阻害との間のメカニズム的な橋渡しがなされた[27]。
抗原構造レベルでは、P2サブドメインはカプシドの最も多様で突出した構成要素としてしばしば記述され、宿主との相互作用および免疫認識に関与している[1, 21]。GII.4ウイルスにおける配列ベースの解析では、VP1 P2ドメインおよびVP1相互作用に関与するVP2領域における高度な可変性が特定されており、時系列で並べられた株全体でVP1/VP2のヌクレオチド同一性が約95%であるにもかかわらず、これらの高度可変領域におけるペアワイズヌクレオチド類似性の局所的な最小値は77–90%であることが示されている[28]。慢性感染における宿主内進化が数ヶ月にわたって観察されており、急速に変化するVP1およびVP2クアシスピーシーズ（quasispecies）や、両遺伝子における正の選択下にあるコドンが認められ、持続感染中の免疫および／または機能的な選択圧を支持している[28]。
いくつかの証拠ラインが、抗原原性ドリフトと集団免疫をGII.4の流行動態に結びつけている。例えば、GII.4 2012とGII.4 2015を比較した解析では、遮断抗体エピトープにおける置換が抗原性とリガンド結合特性の両方に影響を及ぼすことが示されており、エピトープAの変化による一連の遮断抗体の反応性の完全な消失や、集団レベルでの血清遮断能の32%の低下が含まれる[29]。「エポックメイキングな進化（epochal evolution）」パラダイムと一致して、監視関連の報告では、以前に優勢であった株に取って代わり、新たなパンデミックを引き起こす可能性のある新規GII.4バリアントの継続的な出現が記述されており、そのような出現イベント中にはP2ドメインに位置する主要エピトープにアミノ酸変化が生じている[30]。
副構造タンパク質の生物学もカプシドのアセンブリ、そして潜在的にはゲノムのパッケージングに影響を与える。VP2はVP1シェル（S）ドメインの内表面に結合し、保存されたIDPWIモチーフ内のVP1残基Ile-52がVP1–VP2結合の重要な決定因子としてマッピングされた。この部位の変異は、VP1の二量体化および~35–40 nmのVLP形成を維持しつつ、VLPへのVP2の取り込みを無効にしたためである[31]。VP1内表面の静電解析では、Ile-52ポケット付近のVP1二量体にわたる局所的な負電荷領域が特定され、VP2は高度に塩基性（予測される ）と記述された。これは、RNAとカプシド間の静電反発を打ち消し、キャプシド化されたゲノムを安定化させるというVP2の提案された役割を支持している[31]。
3. Epidemiology
ノロウイルスの疫学は、高い世界的罹患率、集団生活施設における強いアウトブレイク傾向、散発症例の実態把握の著しい不足、および定期的に株の優位性と疾患活動性を再構築する急速なウイルス進化（特にGII.4において）によって特徴付けられる[4, 32, 33]。
3.1 Global burden
WHOの推定によれば、ノロウイルスは年間約685 million件の下痢症症例（95% CI 491 million–1.1 billion）および212,489人の死亡（95% CI 160,595–278,420）を引き起こしており、疾患の約85%および死亡の約99%が開発途上国で発生している[4]。補完的な統合報告では、ノロウイルスは世界の下痢性疾患の約18%（95% CI 17–20）に関連しており、世界で年間212,000人の死亡を引き起こすと推定され、その死亡の約99%が中・高死亡率国で発生していることが強調されている[33]。経済分析では、年間の社会的コストの中央値は billion（95% UI – billion）と推定されており、直接的な医療システムコストが billion、生産性の損失が billionであり、5歳未満の小児における負担が大きい[5]。
3.2 Outbreak settings
米国のアウトブレイク監視によれば、ノロウイルスアウトブレイクの大部分は長期療養施設で発生し、一般的にヒトからヒトへの感染に関連している。これは、施設環境における高い伝播性と設定上の脆弱性を反映している[3]。過去のアウトブレイク解析でも同様に、GII.4のアウトブレイクは他の環境よりも長期療養施設やクルーズ船で頻繁に発生したのに対し、GIおよび他のGIIウイルスはレストランやパーティーに関連することが多く、設定の分布が遺伝子群や系統によって異なり得ることが示されている[34]。公衆衛生監視では、アウトブレイク報告と株データを結びつけてアウトブレイク活動や株特異的な特性を評価するNoroSTATなどの統合システムを介した、疫学情報と遺伝子型情報のほぼリアルタイムの報告と連携が強調されている[18]。
3.3 Transmission routes
ノロウイルスは複数の伝播経路を通じて広がり、ヒトからヒトへの伝播および食品媒介伝播が最も重要であると記述されており、アウトブレイクの制御は手指衛生、感染者への曝露制限、徹底的な環境除染などの介入に依存している[11]。フォーマイト（無生物媒介物）伝播の実験的研究では、汚染された指が最大7つの清潔な表面にノロウイルスを順次転換させ得ることが示されており、接触頻度の高い文脈における急速な環境拡散のメカニズム的根拠を支持している[35]。監視に焦点を当てた報告によれば、汚染された食品への直接曝露は一部の推定で症例の20%未満を占めるに過ぎず、直接接触や環境拡散などの他の経路の寄与が大きいことを示唆している[4]。
3.4 Strain evolution and pandemic GII.4 variants
公衆衛生研究所の監視は、集団におけるGII.4ウイルスの優位性を実証しており、疾患の重症度が必ずしも増大しなくても、新たなGII.4バリアントの出現がより高いレベルの感染およびアウトブレイク数の増加に関連していることを浮き彫りにしている[32]。分子生物学的研究は、多様な遺伝子型の中でGII.4が特異的にパンデミックに関連しており、主要なGII.4株はより高い変異率と進化率（カプシド配列内で平均1.7倍高い進化率を含む）を持ち、免疫選択下での急速な抗原原性ドリフトを支持していることを示唆している[36]。アウトブレイク由来のVP1配列の系統解析では、GII.4ウイルスは複数のサブクラスターに分類でき、サブクラスター分類のための5%のアミノ酸変異カットオフ案と、インフルエンザウイルスで記述されているパターンと同様に、新しいサブクラスターが以前の優勢株を徐々に置き換えていく進化パターンが示された[34]。
組換えおよびポリメラーゼとカプシドのペアリングも、現代の分子疫学において重要である。米国では、新規のGII.P16ポリメラーゼを保有する組換えGII.4 Sydneyが2015年に出現し、GII.Pe-GII.4 Sydney株に取って代わり、2018–2019シーズンまで優勢であり続けた。また、GII.P16ポリメラーゼは複数のカプシド遺伝子型においても出現している[37]。全ゲノムシーケンシングおよび系統解析は、GII.P16-GII.4 Sydney 2012系統が2014年10月以前から複数の地域で循環しており、特有のカプシドの変化ではなくポリメラーゼの置換によって伝播性が高まった可能性があることをさらに示唆している[38]。
3.5 Seasonality
ノロウイルスの活動は、多くの設定で冬季の季節性を示すことが多く、米国に焦点を当てた要約では、アウトブレイクは11月から4月にかけて最も一般的であると記述されている[24]。台湾における集団ベースの入院モデリングでも同様に、12月–3月にピークを伴う冬季の季節性が観察され、流行年は非流行年よりもピーク時期が早く（10月–1月）、ピークシーズンは新株の出現とそれに伴うパンデミックと一致していた[39]。
4. Clinical Disease
ノロウイルス感染は、最も一般的には急性胃腸炎として発症するが、特定のハイリスク群では重症化または疾患の長期化を招く可能性があり、高感度な分子検査の時代においては、長期の排出や無症候者からの検出が診断の解釈を複雑にしている[9, 40]。
4.1 Acute gastroenteritis
典型的な疾患には悪心、嘔吐、下痢、腹痛が含まれ、小児、高齢者、基礎疾患のある個人では症状が重くなる可能性があり、脱水症状を引き起こし、まれに死亡することもある[9]。潜伏期間は平均約1.2日と短期間であると推定されており、これが爆発的なアウトブレイク動態を裏付け、症例の封じ込めを困難にしている[41]。ある統合報告では、症状は通常軽度であり発症後48時間以内に消失すると記述されているが、重症度は様々であり、成人における定量的な重症度データは限られている[41]。下痢は症例の約90%で主要な症状として報告され、嘔吐は約75%で報告されており、ノロウイルスの監視と疾病負担推定において嘔吐のみの疾患を含める症例定義を支持している[23, 41]。
ウイルスの排出は症状の発現前から始まり、曝露後4日目頃に便1グラムあたり約 個のウイルス粒子でピークに達することがあり、一般集団では数週間、免疫不全者では数ヶ月間持続することがある。これは、ハイリスクな環境において症状消失後も感染制御を継続する必要性を支持している[41]。
4.2 Diagnostic methods
臨床報告では、タイムリーな診断には核酸増幅検査が必要であることが強調されており、臨床医は血液悪性腫瘍や移植医療などのハイリスクな環境において、タイムリーな診断と管理のためにPCR検査を行うことが推奨されている[42]。小児腫瘍学において、症状のある小児からマルチプレックスPCRを用いてノロウイルス感染が検出されており、複雑な患者におけるノロウイルス診断における症候群別分子パネルの実用的な役割が示されている[43]。集団レベルでは、高感度RT-qPCRにより健康な個人の便からノロウイルスが検出されることが注目されており、疾患の因果関係の特定や陽性結果の解釈を困難にしている[40]。
4.3 Special populations
免疫不全児において、ノロウイルス感染はより頻回の下痢とより長いウイルス排出を伴って発現することがあり、免疫正常児と比較して発熱の頻度が低い可能性があるため、全身症状に基づく臨床的な認識を困難にする可能性がある[44]。成人の腎同種移植レシピエントにおいて、少なくとも3ヶ月間にわたる繰り返しの便陽性として定義される慢性感染は、97–898日間持続する長期排出および24–898日間持続する長期症状に関連しており、一部の患者では重度の脱水および同種移植片機能不全による入院が報告されている[10]。その移植シリーズでは、免疫抑制の減量により全患者で臨床的な改善または回復が得られたが、ウイルス排出が停止したのは一部の患者のみであり、症状のコントロールとウイルスの消失との間の乖離が示された[10]。
血液悪性腫瘍およびHSCT関連のコホートにおいて、ノロウイルス関連下痢症は重症化する可能性があり、ノロウイルス自体に直接起因しないかなりの短期的死亡率と、ノロウイルス標的療法の比較的まれな使用が報告されており、支持療法による管理と診断の警戒の重要性が再確認されている[42]。
4.4 Complications and extra-intestinal manifestations
ノロウイルスは主に腸管病原体であるが、症例ベースの統合報告では、17症例にわたってALT（146–458 IU/L）およびAST（700–1150 IU/L）の上昇を伴うノロウイルス誘発性肝炎が記述されており、患者の多くは18歳未満で、多くが支持療法として静脈内輸液を受けていた[9]。その集計では、全症例が完全に回復し死亡例は報告されておらず、トランスアミナーゼ上昇は起こり得るものの、報告された症例では支持療法により良好な転帰が得られる可能性が示唆されている[9]。これらの症例のうち免疫不全の肝移植レシピエントは、症状および肝機能検査値異常の回復期間が長期化したことが報告されており、免疫抑制が腸管疾患と並んで全身症状を長期化させ得ることが示されている[9]。
5. Prevention
ノロウイルスの予防には、即時的なアウトブレイク制御策と、ワクチンのような長期的な戦略の両方が必要であるが、どちらのアプローチも、環境安定性、高い排出量、広範な遺伝的多様性を特徴とする病原体に対処しなければならない[11, 45]。
5.1 Vaccine development
候補ワクチンは、ワクチン設計やヒトチャレンジモデルにおいてHBGA遮断が中和の代替マーカーであることと一致し、HBGA結合をブロックする血清および粘膜抗体の誘導をますます標的としている[6]。世界的に普及している3つの遺伝子型（GII.4、GI.3、GII.3）由来のVP1をコードする3価mRNAベースのワクチン候補（mRNA-1403）は、18–80歳の成人を対象とした進行中の第1/2相ランダム化プラセボ対照用量設定試験において評価されており、8ヶ月間にわたり良好な耐容性を示した。また、1回の接種により、用量レベルを問わず投与1ヶ月後に、ワクチンに合致する遺伝子型に対する堅牢な血清HBGA遮断抗体および結合抗体が誘導され、第3相試験の用量選択に役立てられている[12]。
経口ワクチンアプローチは、対照ヒト感染モデルにおいて評価されている。非複製アデノウイルスベクター熱安定性経口ワクチン（VXA-G1.1-NN）の二重盲検プラセボ対照経口チャレンジ試験では、165名の成人がランダム化され、適格な141名の被験者に ゲノムコピーのNV GI.1が投与された。このワクチンはノロウイルス胃腸炎の予防に対して21%の有効性、感染の予防に対して29%の有効性を示し、便中の幾何平均ウイルス排出量の85%減少に関連していた。これは、排出量減少を通じたアウトブレイク緩和効果の可能性を支持している[13]。
以下の表は、提供された情報源に記載されている選択されたワクチン候補の主要な定量的特徴をまとめたものである。
5.2 Challenges
複数の情報源は、ノロウイルスの遺伝的および抗原的な多様性が広範に有効なワクチンの開発を困難にしていること、また遺伝子型を超えた防御は限定的であることを強調しており、多価製剤の作成や株の進化に合わせた更新の必要性を促している[45, 46]。ワクチンのパイプラインに関する要約ではさらに、ノロウイルス免疫は短期間であり、一般に強い交叉株免疫を提供しないこと、およびほとんどの研究で同一株に対する免疫は6ヶ月未満しか持続しないことが判明していることが記されており、持続的な防御にはブースター接種やカバー範囲の拡大が必要である可能性を示唆している[47]。同パイプライン要約では、高い遺伝子型カバー率（例：85%）を達成するには多価ワクチン構想に複数の遺伝子型を含める必要がある可能性が示唆されており、循環株の幅広さを反映している[47]。
5.3 Non-pharmaceutical interventions
ノロウイルスのアウトブレイクは、感染価が低く、排出量が多く、環境安定性が高いため、予防および制御が困難である。アウトブレイク管理は手指衛生、感染者への曝露制限、および徹底的な環境除染に依存している[11]。消毒に関するエビデンスの構築は、歴史的にヒトノロウイルスを培養できなかったことにより制限されてきたが、培養可能な代替ウイルスを用いた新しい実験データや環境生存性研究が、消毒の実践を洗練させていると記述されている[11]。
メカニズム的な汚染研究によれば、汚染された糞便物質から指や布を介して手指接触表面へ転換されることでウイルスが拡散する可能性があり、目に見える汚れを落とすだけの洗剤のみによる洗浄では汚染を排除できない場合がある一方、次亜塩素酸塩／洗剤の組み合わせ製剤は、糞便による汚れがある条件下でも、検出可能なウイルスを減少させる（ただし常に排除できるわけではない）ことが示されている[35]。ひどい汚れの下では、一貫した衛生管理のために、消毒薬を塗布する前に洗剤で表面を拭き取って清潔にすることが必要であり、ノロウイルスアウトブレイク制御における「消毒前の洗浄」プロトコルの重要性が浮き彫りになっている[35]。
6. Treatment
ヒトノロウイルスに対して承認された抗ウイルス薬は確立されておらず、臨床管理は主に支持療法であるが、研究段階の治療法は宿主標的型アプローチ、直接作用型ポリメラーゼおよびプロテアーゼ阻害薬、HBGAs相互作用を標的とする侵入阻害薬にわたっており、レプリコンシステムやエンテロイド培養モデルによる評価がますます可能になっている[9, 14, 16, 48]。
6.1 Supportive care
ノロウイルス関連肝炎および胃腸炎の臨床的な統合報告では、管理は主に支持療法であり、急性ウイルス性胃腸炎への一般的なアプローチと一致して、水分補給および電解質異常の補正に焦点を当てることが強調されている[9]。重度の脱水は、慢性感染を伴う腎移植レシピエントを含む免疫不全患者において入院を必要とする場合があり、脆弱な集団における中核的な介入としての水分補給と支持的なモニタリングの重要性を再確認させている[10]。
6.2 Investigational antivirals
nitazoxanideは、免疫不全宿主における重症ノロウイルス胃腸炎の臨床症例の文脈で使用されてきた。ある報告では、経口nitazoxanide 500 mgを1日2回投与開始後、24時間以内に排便頻度が急速に低下し、4日以内にベースラインに戻ったことが記述されているが、無症候性の排出は30日以上持続した[49]。その報告におけるメカニズム的な議論では、nitazoxanideがPKRを増強しeIF2αをリン酸化することによって宿主の抗ウイルス経路を調節し、それによってウイルスタンパク質の合成を停止させる可能性が示唆されている[49]。
レプリコンベースのスクリーニングシステムは、抗ウイルス薬候補の定量的な評価をサポートする。NVレプリコン保有細胞において、IFN-αは72時間で約2 units/mLのED50でNVタンパク質およびゲノムコピーを減少させ、IFN-γは約40 units/mLのED50で複製を阻害し、ribavirinは約40 μMのED50でNVゲノムおよびタンパク質を阻害した。また、IFN-αとribavirinの併用による相加効果や、ヌクレオチド枯渇メカニズムと一致するグアノシンによる部分的な回復が観察された[14]。免疫不全マウスにおける持続性マウスノロウイルス感染モデルにおいて、ヌクレオシドポリメラーゼ阻害薬 2′-C-methylcytidine (2CMC) は糞便中の排出を急速に減少させ、治療中にウイルスRNAを検出不能にしたが、投与中止後にはリバウンドが続き、シーケンシングされたサンプルに薬物耐性変異の証拠は認められなかった。一方、同モデルにおいてfavipiravirはウイルス排出を減少させなかった[15]。
favipiravirは、免疫不全患者の慢性ノロウイルス感染の臨床症例においても記述されており、治療は下痢およびウイルス量の減少に関連していたが、肝酵素の上昇により中断と再発を余儀なくされた。またウイルスシーケンシングでは、変異圧と一致する、治療中の特異的なウイルスバリアントの選択とマイノリティ変異の増加が示された[50]。
6.3 Immunotherapy
血液悪性腫瘍およびHSCTの設定において、ノロウイルスを標的とした治療には、少数ながらnitazoxanideや静脈内免疫グロブリン製剤が含まれており、免疫療法および抗ウイルス薬の試験はいまだ限定的であり、多くの場合、重症例や持続性の疾患に限定されていることを示している[42]。慢性感染の報告では、免疫抑制の強度が移植レシピエントの下痢症状と相関しており、減量によって排出が持続する場合でも臨床的改善が得られる可能性があるため、実行可能な場合には免疫抑制を減量することの重要性も指摘されている[10]。
6.4 Drug discovery enabled by enteroid systems
ウイルスとHBGAsの相互作用を標的とする治療戦略は、HBGA結合インターフェースを定義する構造生物学や、カプシドとHBGAsの結合を遮断できる小分子を特定するスクリーニングアプローチによって裏付けられている[51, 52]。GII.4 VA387構造モデルを用いたバーチャルスクリーニングおよび実験的検証では、2.07 million個の化合物ライブラリから阻害薬が特定され、40 μM未満の濃度で50%以上の阻害を示す20個の化合物と、IC50 <10 μMの5個の化合物が得られた。CC50値は~170–267 μMの範囲で報告されており、侵入阻害戦略のためのリード最適化を支持している[51]。
オルガノイドおよびエンテロイド培養システムは、さらなる評価プラットフォームを提供している。ヒト腸管エンテロイドシステムに関するレビューでは、ウイルスの中和および不活化の測定、ならびに消毒薬やサニタイザーの有効性評価における有用性が強調されており、治療薬と感染制御策の両方において発見とトランスレーショナルな評価を橋渡ししている[16]。
7. Future Directions
今後の進展は、株の出現を予測するために分子監視をメカニズム的なウイルス学と統合すること、および急速な進化、組換え、限定的な遺伝子型間免疫を考慮した広範な防御ワクチンおよび治療薬を開発することにかかっている[32, 45, 53]。監視の枠組みでは、アウトブレイク数や検査報告は感染レベルを示すものの、統合された遺伝子型決定システムがなければ循環株を直接特定できないため、疫学とウイルス学を結びつけることが鍵であると強調されており、NoroSTATやCaliciNetの連携といったシステムの継続的な拡大と現代化を促している[32, 54]。分子進化解析によれば、パンデミックGII.4ウイルスはパンデミックとしての出現が認識される数年前から多様化し拡散している可能性があり、宿主集団免疫の変化が抗原的に事前適応したバリアントのパンデミック拡散を可能にしている。これは、未サンプリングのリザーバーにおけるサンプリングの改善が、予測やワクチン株の選択を向上させ得ることを示唆している[53]。
免疫学的観点からは、同一株に対する免疫が短期間である可能性や、株間の交叉免疫が限定的であるという証拠は、次世代ワクチンが多価である必要があり、他の急速に進化するウイルスに用いられるアプローチと同様に、新しいバリアントが出現するたびに更新される必要がある可能性を示唆している[46, 47]。治療面では、承認された抗ウイルス薬の欠如と、レプリコンシステム、動物モデル、および臨床症例報告におけるプルーフ・オブ・コンセプトの結果は、厳格な臨床試験の必要性、およびin vitroでの抗ウイルス活性と多様な患者集団における臨床的有効性の間のギャップを埋めるためにヒトエンテロイドモデルを活用する必要性を裏付けている[15, 16, 48]。
8. Conclusion
ノロウイルスは依然として世界的に急性胃腸炎の主要な原因であり、世界的な推定では年間約685 million件の下痢症症例と200,000人以上の死亡が発生し、多大な社会的コストを伴っており、継続的な公衆衛生上の重要性が強調されている[4, 5, 33]。このウイルスの生物学（複製および構造タンパク質をコードするRNAゲノム、高度に可変的なP2表面を持つVP1ベースのカプシド、宿主遺伝学によって調節される遺伝子型依存的なHBGA結合）は、観察される株の優位性パターン、アウトブレイク傾向、および免疫逃避にメカニズム的に関連している[6, 7, 21, 30]。臨床的には、ほとんどの感染は自己限定的であるが、ハイリスク群では重症化や持続排出を伴う慢性疾患を経験することがあり、支持療法と並んで標的を絞った診断戦略と感染制御が必要である[10, 41, 42]。ワクチン候補や研究段階の抗ウイルス薬は、特にHBGA遮断反応を誘導するものやチャレンジモデルで排出を減少させるものにおいて有意義な進展を示しているが、多様性と短期間の免疫が依然として中心的な障害となっており、統合的な監視、多価ワクチンの設計、および現代のヒト関連培養システムでテストされた治療薬の必要性を再確認させている[12, 13, 16, 47]。
