บทคัดย่อ Noroviruses เป็นไวรัสรูปทรงยี่สิบหน้าขนาดเล็กแบบไม่มีเปลือกหุ้มในวงศ์ Caliciviridae ซึ่งเป็นสาเหตุของโรคทางเดินอาหารอักเสบเฉียบพลันในสัดส่วนที่สำคัญทั่วโลก และเป็นตัวขับเคลื่อนทั้งโรคในระดับชุมชนและการแพร่ระบาดในสถานพยาบาลและสถานที่รวมกลุ่มอื่นๆ [1–3] การประมาณการภาระโรคทั่วโลกพบว่ามีผู้ป่วยโรคอุจจาระร่วงประมาณ 685 ล้านรายต่อปีที่มีสาเหตุมาจาก norovirus และมีผู้เสียชีวิตประมาณ 212,489 ราย โดยการเสียชีวิตส่วนใหญ่กระจุกตัวอยู่ในประเทศกำลังพัฒนา [4] กรณีเหล่านี้ทำให้เกิดความสูญเสียทางเศรษฐกิจอย่างมหาศาล รวมถึงการประมาณการต้นทุนทางสังคมต่อปีที่ประมาณ 60 พันล้านดอลลาร์ และส่วนใหญ่มาจากความสูญเสียด้านผลิตภาพ (93%) [5] ในด้านไวรัสวิทยา noroviruses มีจีโนมแบบ positive-sense single-stranded RNA ขนาดประมาณ 7.5 kb ซึ่งจัดอยู่ในกรอบการอ่านเปิด (open reading frames) ที่รหัสโปรตีนสำหรับการจำลองตัวที่ไม่ใช่โครงสร้างและโปรตีนแคปซิด VP1 และ VP2 โดยมี VP1 จำนวน 180 สำเนาประกอบกันเป็นอนุภาครูปทรงยี่สิบหน้า [6] ความไวต่อการติดเชื้อของโฮสต์และทรอปิซึม (tropism) ถูกกำหนดอย่างมากจากการปฏิสัมพันธ์ระหว่างส่วนยื่น (protruding หรือ P domain) ของแคปซิดกับ histo-blood group antigens (HBGAs) ด้วยกลไกการจับที่จำเพาะต่อจีโนไทป์และการส่งเสริมเพิ่มเติมโดยปัจจัยต่างๆ เช่น กรดน้ำดี ในขณะที่ตัวรับบนเซลล์ที่แน่นอนสำหรับ human norovirus ยังคงไม่เป็นที่ทราบแน่ชัด [7, 8] ในทางคลินิก การติดเชื้อมักทำให้เกิดอาการคลื่นไส้ อาเจียน ท้องร่วง และปวดท้อง และอาจรุนแรงในเด็กเล็ก ผู้สูงอายุ และผู้ป่วยที่มีภูมิคุ้มกันบกพร่อง รวมถึงการแพร่กระจายเชื้อที่ยาวนานและโรคเรื้อรังในผู้รับการปลูกถ่ายอวัยวะ [9, 10] การป้องกันอาศัยมาตรการควบคุมการติดเชื้อเมื่อเกิดการระบาด (สุขอนามัยของมือ การจำกัดการสัมผัส และการปนเปื้อนในสิ่งแวดล้อม) และการพัฒนาวัคซีน รวมถึงวัคซีนต้นแบบชนิด oral vectored และ mRNA ที่กระตุ้นแอนติบอดีที่ขัดขวางการจับกับ HBGA และในบางสภาวะจะช่วยลดการแพร่กระจายของไวรัส [11–13] การรักษาส่วนใหญ่เป็นการรักษาตามอาการ แต่กลยุทธ์เชิงทดลองรวมถึงการใช้ยาต้านไวรัสที่มุ่งเป้าไปที่โฮสต์หรือออกฤทธิ์โดยตรง (เช่น nitazoxanide, ribavirin, nucleoside polymerase inhibitors) และสารยับยั้งการเข้าสู่เซลล์ที่ขัดขวางการปฏิสัมพันธ์กับ HBGA โดยระบบการเพาะเลี้ยงแบบ organoid และ enteroid ช่วยให้สามารถประเมินประสิทธิภาพของยาต้านไวรัสและสารฆ่าเชื้อได้มากขึ้น [9, 14–16]
1. บทนำ
Norovirus ได้รับการอธิบายว่าเป็นสาเหตุที่พบบ่อยที่สุดของโรคทางเดินอาหารอักเสบเฉียบพลันทั่วโลก และมีความเกี่ยวข้องกับอาการท้องร่วงและอาเจียนที่เกิดขึ้นอย่างเฉียบพลัน [17] ไวรัสชนิดนี้ไม่มีเปลือกหุ้มและเป็นสมาชิกรูปทรงยี่สิบหน้าของวงศ์ Caliciviridae โดยมีเส้นผ่านศูนย์กลางของอนุภาคประมาณ ~38 nm [1] ในสหรัฐอเมริกา norovirus ได้รับการระบุว่าเป็นสาเหตุหลักของโรคทางเดินอาหารอักเสบเฉียบพลัน และเกี่ยวข้องกับภาระความเจ็บป่วยและการระบาดประจำปีที่สำคัญ รวมถึงระบบเฝ้าระวังที่มุ่งเน้นการรายงานการระบาดและการระบุสายพันธุ์ [3, 18] ความท้าทายหลักในการประเมินด้านสาธารณสุขคือ ผู้ป่วยจำนวนมากไม่ได้รับการวินิจฉัยหรือทดสอบ และกรณีรายบุคคลมักไม่ได้ถูกรายงานไปยังระบบระดับชาติอย่างสม่ำเสมอ ซึ่งส่งผลให้มีการประเมินภาระโรคที่เกิดขึ้นเป็นครั้งคราวต่ำกว่าความเป็นจริง และทำให้มีการให้ความสำคัญกับการเฝ้าระวังจากการระบาดเป็นหลัก [19, 20]
2. ไวรัสวิทยา
ชีววิทยาของ norovirus ถูกกำหนดโดยจีโนม RNA ขนาดเล็ก โครงสร้างแคปซิดที่ขับเคลื่อนโดย VP1 พร้อมพื้นผิวด้านนอกที่มีความแปรผันสูง และการปฏิสัมพันธ์ที่จำเพาะต่อสายพันธุ์กับไกลแคนของโฮสต์ ซึ่งส่งผลต่อความไวในการติดเชื้อและน่าจะมีส่วนกำหนดวิวัฒนาการในระดับประชากร [6, 7, 21]
2.1 การจัดระเบียบและโครงสร้างจีโนม
จีโนมของ norovirus คือโมเลกุล positive-sense, single-stranded, polyadenylated RNA ขนาดประมาณ 7.5 kb ซึ่งจัดอยู่ในสาม (หรือในการอธิบายบางแหล่งคือสามหรือสี่) กรอบการอ่านเปิด [6] ORF1 รหัสโปรตีนที่ไม่ใช่โครงสร้างชุดหนึ่งที่เกี่ยวข้องกับการจำลองตัว รวมถึง NS1/2, NTPase (NS3), 3A-like (NS4), VPg (NS5), protease (NS6) และ RNA-dependent RNA polymerase (NS7) [6] ORF2 และ ORF3 รหัสโปรตีนแคปซิดหลัก VP1 และโปรตีนแคปซิดรอง VP2 ตามลำดับ [6] คำอธิบายเชิงโครงสร้างระบุว่าวิริออนประกอบด้วย VP1 จำนวน 180 สำเนา (90 ไดเมอร์) ในการจัดเรียงรูปทรงยี่สิบหน้าแบบ T=3 [6] VP1 แบ่งออกเป็นส่วน shell และส่วน protruding โดยส่วน protruding ถูกระบุว่าเป็นตำแหน่งหลักสำหรับความเป็นแอนติเจนและการปฏิสัมพันธ์กับปัจจัยระดับเซลล์ เช่น HBGAs [6]
2.2 จีโนกรุ๊ปและจีโนไทป์
Noroviruses มีความหลากหลายทางพันธุกรรม และการจำแนกประเภทตามลำดับ VP1 ถูกนำมาใช้เพื่อกำหนดจีโนกรุ๊ปและกลุ่มที่เกี่ยวข้องกับโฮสต์ในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมหลากหลายชนิด [22] รูปแบบการจำแนกประเภทที่กว้างขวางขึ้นซึ่งอธิบายไว้ในการสังเคราะห์ล่าสุดระบุว่า noroviruses สามารถจำแนกได้เป็นอย่างน้อยสิบจีโนกรุ๊ป (GI–GX) และมากกว่าสี่สิบจีโนไทป์ [6] การระบุประเภทระดับโมเลกุลได้รับการปรับปรุงให้รวมกรอบการระบุประเภทแบบคู่ (dual-typing) ที่ใช้ทั้งบริเวณที่รหัส RdRp และบริเวณแคปซิด ทำให้ได้ชื่อสายพันธุ์ เช่น GI.1[P1] [6] บทสรุปเชิงระบาดวิทยาและการเฝ้าระวังเน้นย้ำว่าในบรรดาจีโนกรุ๊ปที่ได้รับการยอมรับ GI และ GII เป็นสาเหตุของความเจ็บป่วยส่วนใหญ่ในมนุษย์ โดยจีโนไทป์ GII.4 เป็นสาเหตุของการระบาดส่วนใหญ่ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมาในบางพื้นที่ [23, 24]
2.3 ตัวรับบนเซลล์และทรอปิซึม
ข้อมูลเชิงลึกทางกลไกที่สำคัญเกี่ยวกับความไวต่อ norovirus คือการเกาะติดของไวรัสกับเซลล์โฮสต์ในลำไส้นั้นถูกสื่อผ่านการปฏิสัมพันธ์กับ histo-blood group antigens (HBGAs) ซึ่งสามารถอธิบายฟีโนไทป์ของการดื้อต่อการติดเชื้อหรือความไวในการติดเชื้อได้ [7] วิธีการทางโครงสร้างและในหลอดทดลองหลายวิธี (รวมถึง ELISA, surface plasmon resonance และ crystallography ของ P domains) แสดงให้เห็นว่าคุณสมบัติการจับจะแตกต่างกันไปตามสายพันธุ์ และขึ้นอยู่กับส่วนปลาย (terminal residues) และโครงสร้างคาร์โบไฮเดรตภายในของไกลแคนของโฮสต์ [7] มีการอธิบายรูปแบบการจับที่ขึ้นกับจีโนกรุ๊ป รวมถึงการสังเกตว่าไวรัส GI ส่วนใหญ่ปฏิสัมพันธ์กับแอนติเจน A และ Lewis a ในขณะที่ไวรัส GII แสดงรูปแบบการจับกับ HBGA ที่หลากหลายกว่า รวมถึงการจับกับแอนติเจน B ในบางสายพันธุ์ [7] งานวิจัยเชิงทดลองด้วย recombinant Norwalk virus VLPs แสดงให้เห็นการเกาะติดกับเซลล์เยื่อบุผิวส่วนต้นของลำไส้เล็กและส่วนประกอบของน้ำลายจากผู้บริจาคที่เป็นกลุ่ม secretor เท่านั้น และแสดงให้เห็นว่าการจับสามารถถูกยกเลิกได้โดยการบำบัดด้วย α-fucosidase และถูกยับยั้งโดยการแข่งขันกับ H type 1 และ H type 3 trisaccharides ซึ่งสนับสนุนความต้องการลิแกนด์ที่มีน้ำตาลฟูโคสในบุคคลที่เป็นกลุ่ม secretor [25]
พันธุกรรมของโฮสต์ยังช่วยปรับความไวในการติดเชื้อผ่านสถานะ secretor (secretor status) โดยความหลากหลายทางพันธุกรรมใน FUT2 จะสร้างเอนไซม์ที่ไม่ทำงานในคนประมาณ 20–30% และส่งผลให้มีสถานะ "nonsecretor" ซึ่งขัดขวางการหลั่งแอนติเจน ABO ในของเหลวในร่างกาย [8] บุคคลกลุ่ม nonsecretor แสดงการดื้อต่อการติดเชื้ออย่างมีนัยสำคัญต่อบางสายพันธุ์ รวมถึง GI.1 และ GII.4 แม้ว่าการดื้อต่อการติดเชื้อจะไม่สมบูรณ์และอาจเกิดการติดเชื้อไวรัสบางชนิดได้ [8] นอกเหนือจากไกลแคน กรอบการเข้าสู่เซลล์สำหรับไวรัสที่ไม่มีเปลือกหุ้มประกอบด้วยการเกาะติดตามลำดับ การจับกับตัวรับ การนำเข้าสู่เซลล์ (endocytosis) การเจาะเยื่อหุ้มเซลล์ และการถอดเปลือกหุ้ม และในตัวอย่างของ calicivirus การจับกับตัวรับสามารถกระตุ้นการสร้างรูพรุนที่สื่อโดย VP2 เพื่ออนุญาตให้มีการส่งจีโนมเข้าสู่ไซโทซอล [8] แม้ว่า CD300lf จะถูกระบุว่าเป็นตัวรับของ murine norovirus และมีความจำเป็นและเพียงพอสำหรับการติดเชื้อในหนู แต่ตัวรับสำหรับ human norovirus ยังคงไม่เป็นที่ทราบแน่ชัด ซึ่งตอกย้ำถึงช่องว่างความรู้ที่สำคัญเกี่ยวกับทรอปิซึมในมนุษย์ [8]
การเกาะติดของ norovirus สามารถปรับได้โดยปัจจัยเพิ่มเติม รวมถึงกรดน้ำดีและโมเลกุลที่เกี่ยวข้องซึ่งทำหน้าที่เป็นปัจจัยร่วมในการเกาะติดในบางระบบ [8] ในระบบการจำลองตัวที่ใช้ enteroid จำเป็นต้องใช้น้ำดีจากภายนอกสำหรับการจำลองตัวของเชื้อ GII.3 ที่แยกได้จากมนุษย์ และช่วยเพิ่มการจำลองตัวของเชื้อ GII.4 ที่แยกได้จากมนุษย์ ซึ่งสนับสนุนผลของน้ำดีที่ขึ้นกับสายพันธุ์ในไวรัสของมนุษย์ [8]
2.4 วงจรการจำลองตัว
คำอธิบายโดยตรงของวงจรการจำลองตัวของ human norovirus แบบเต็มรูปแบบยังคงถูกจำกัดด้วยข้อจำกัดในอดีตของระบบการเพาะเลี้ยงในมนุษย์ที่มีประสิทธิภาพ และเอกสารเน้นย้ำว่า noroviruses ถูกพิจารณาว่าไม่สามารถเพาะเลี้ยงได้ในเซลล์เพาะเลี้ยงมาตรฐานมาเป็นเวลานาน ทำให้ระบบที่ใช้ VLP เป็นศูนย์กลางของการอนุมานทางกลไก [26] ภายในหลักฐานทางกลไกที่มีอยู่ การเข้าสู่เซลล์ถูกอธิบายว่าเป็นกระบวนการหลายขั้นตอนตั้งแต่การเกาะติดไปจนถึงการนำเข้าสู่เซลล์และการส่งจีโนม โดยโปรตีนแคปซิดรอง VP2 ถูกระบุว่ามีความจำเป็นสำหรับการติดเชื้อและเป็นตัวกลางที่อาจมีส่วนร่วมในเหตุการณ์การเจาะเยื่อหุ้มเซลล์ใน caliciviruses ที่เกี่ยวข้อง [8]
2.5 ระบบการเพาะเลี้ยง
เอนเทอรอยด์ในลำไส้มนุษย์ที่ได้จากเซลล์ต้นกำเนิดซึ่งรองรับการจำลองตัวของ human norovirus ช่วยให้สามารถสาธิตเชิงทดลองได้ว่า แอนติบอดีชนิดโมโนโคลนอลของมนุษย์ที่มีฤทธิ์ยับยั้ง HBGA สามารถลบล้างฤทธิ์ (neutralize) ของ human norovirus ได้ ซึ่งช่วยเสริมสร้างความเชื่อมโยงเชิงหน้าที่ระหว่างการยับยั้ง HBGA และการลบล้างฤทธิ์ในโมเดลที่มีความเกี่ยวข้องทางสรีรวิทยา [6] บทวิจารณ์เกี่ยวกับระบบ organoid และ enteroid เน้นย้ำว่าแพลตฟอร์มในหลอดทดลองเหล่านี้รองรับการจำลองตัวของหลายจีโนไทป์ และเป็นเครื่องมือที่ใช้ได้จริงสำหรับการพัฒนาวัคซีนและการรักษา รวมถึงการประเมินการลบล้างฤทธิ์และการทำลายฤทธิ์ของไวรัส และการวัดประสิทธิภาพของยาฆ่าเชื้อหรือน้ำยาทำความสะอาด [16]
2.6 การตอบสนองทางภูมิคุ้มกันของโฮสต์และความแปรผันของแอนติเจน
แนวคิดหลักในด้านวิทยาภูมิคุ้มกันของ norovirus คือ ตัวบ่งชี้แทนการลบล้างฤทธิ์ (neutralization surrogates) ได้รับการกำหนดขึ้นจากการยับยั้งการปฏิสัมพันธ์กับคาร์โบไฮเดรต HBGA โดยเฉพาะในบริบทที่ระบบการเพาะเลี้ยงแบบดั้งเดิมไม่สามารถใช้งานได้ในอดีต และแอนติบอดีที่ยับยั้ง HBGA ได้รับการปฏิบัติเสมือนเป็นตัวบ่งชี้ความสัมพันธ์กับการป้องกัน (correlates of protection) ในกรอบการออกแบบวัคซีน [6] งานวิจัยเชิงทดลองเกี่ยวกับการยับยั้งด้วยแอนติบอดีแสดงให้เห็นว่า แอนติซีรั่มของมนุษย์ในระยะฟื้นไข้สามารถยับยั้งการจับของ Norwalk VLP กับ H type 1 และคาร์โบไฮเดรตที่เกี่ยวข้องได้อย่างมีประสิทธิภาพ ในขณะที่แอนติซีรั่มก่อนการติดเชื้อทำไม่ได้ และแอนติซีรั่มที่กระตุ้นโดยวัคซีนในหนูสามารถยับยั้งการจับกับ H type 1 ได้เกือบ 100% ซึ่งเป็นสะพานเชื่อมทางกลไกระหว่างการตอบสนองของแอนติบอดีและการยับยั้งการจับกับตัวรับ [27]
ในระดับโครงสร้างแอนติเจน ส่วน P2 มักถูกอธิบายว่าเป็นส่วนประกอบที่มีความหลากหลายและยื่นออกมามากที่สุดของแคปซิด และมีส่วนเกี่ยวข้องกับการปฏิสัมพันธ์กับโฮสต์และการจดจำของระบบภูมิคุ้มกัน [1, 21] การวิเคราะห์ตามลำดับในไวรัส GII.4 ระบุความแปรผันสูง (hypervariability) ในส่วน VP1 P2 และในบริเวณ VP2 ที่เกี่ยวข้องกับการปฏิสัมพันธ์กับ VP1 และแสดงให้เห็นค่าความคล้ายคลึงของนิวคลีโอไทด์แบบคู่ที่ต่ำสุดที่ 77–90% ในบริเวณที่มีความแปรผันสูงเหล่านี้ แม้ว่าเอกลักษณ์ของนิวคลีโอไทด์ VP1/VP2 โดยรวมจะอยู่ที่ ~95% ในสายพันธุ์ที่เรียงลำดับตามเวลาก็ตาม [28] มีการสังเกตวิวัฒนาการภายในโฮสต์ในการติดเชื้อเรื้อรังในช่วงหลายเดือน โดยมี quasispecies ของ VP1 และ VP2 ที่กลายพันธุ์อย่างรวดเร็ว และรหัสพันธุกรรม (codons) อยู่ภายใต้แรงกดดันจากการคัดเลือกเชิงบวกในทั้งสองยีน ซึ่งสนับสนุนแรงกดดันจากการคัดเลือกทางภูมิคุ้มกันและ/หรือเชิงหน้าที่ในระหว่างการติดเชื้อที่คงอยู่ [28]
หลักฐานหลายสายเชื่อมโยง antigenic drift และภูมิคุ้มกันระดับประชากรเข้ากับพลวัตของการแพร่ระบาดใน GII.4 ตัวอย่างเช่น การวิเคราะห์ที่เปรียบเทียบ GII.4 2012 และ GII.4 2015 ระบุว่าการแทนที่ในเอพิโทป (epitopes) ของแอนติบอดีที่ยับยั้งส่งผลต่อทั้งความเป็นแอนติเจนและคุณสมบัติการจับกับลิแกนด์ รวมถึงการสูญเสียการตอบสนองโดยสิ้นเชิงของแอนติบอดีที่ยับยั้งกลุ่มหนึ่งเนื่องจากการเปลี่ยนแปลงของ epitope A และการลดลง 32% ของศักยภาพการยับยั้งของเซรั่มในระดับประชากร [29] สอดคล้องกับกระบวนทัศน์ "epochal evolution" รายงานที่เกี่ยวข้องกับการเฝ้าระวังอธิบายถึงการเกิดขึ้นอย่างต่อเนื่องของสายพันธุ์ GII.4 ใหม่ที่สามารถแทนที่สายพันธุ์ที่เคยเด่นอยู่ก่อนหน้าและทำให้เกิดการระบาดใหญ่ครั้งใหม่ โดยมีการเปลี่ยนแปลงกรดอะมิโนในเอพิโทปหลักที่ตั้งอยู่ในบริเวณ P2 ในระหว่างเหตุการณ์การเกิดขึ้นดังกล่าว [30]
ชีววิทยาของโปรตีนโครงสร้างรองยังมีอิทธิพลต่อการประกอบแคปซิดและอาจรวมถึงการบรรจุจีโนม VP2 เชื่อมโยงกับพื้นผิวด้านในของส่วน VP1 shell และกรดอะมิโน VP1 Ile-52 ภายในโมทีฟ IDPWI ที่อนุรักษ์ไว้ถูกระบุว่าเป็นตัวกำหนดที่สำคัญสำหรับการเชื่อมโยงระหว่าง VP1–VP2 เนื่องจากการกลายพันธุ์ที่ตำแหน่งนี้ขัดขวางการรวมตัวของ VP2 เข้ากับ VLPs ในขณะที่ยังคงรักษากระบวนการเกิดไดเมอร์ของ VP1 และการสร้าง VLPs ขนาด ~35–40 nm [31] การวิเคราะห์ทางไฟฟ้าสถิตของพื้นผิวด้านในของ VP1 ระบุบริเวณที่มีประจุลบเฉพาะจุดซึ่งครอบคลุม VP1 ไดเมอร์ใกล้กับช่อง Ile-52 และ VP2 ถูกอธิบายว่ามีความเป็นด่างสูง (ทำนายค่า pI ~10.3) ซึ่งสนับสนุนบทบาทที่นำเสนอสำหรับ VP2 ในการต่อต้านแรงผลักทางไฟฟ้าสถิตระหว่าง RNA และแคปซิด และการทำให้จีโนมที่ถูกบรรจุในแคปซิดมีความเสถียร [31]
3. ระบาดวิทยา
ระบาดวิทยาของโนโรไวรัสมีลักษณะเฉพาะคือมีอุบัติการณ์ทั่วโลกสูง มีแนวโน้มการระบาดสูงในสถานที่รวมกลุ่ม การตรวจพบผู้ป่วยประปรายที่ต่ำกว่าความเป็นจริงอย่างมาก และวิวัฒนาการของไวรัสที่รวดเร็ว โดยเฉพาะใน GII.4 ซึ่งเปลี่ยนลำดับความโดดเด่นของสายพันธุ์และกิจกรรมของโรคเป็นระยะๆ [4, 32, 33]
3.1 ภาระโรคทั่วโลก
การประมาณการของ WHO ระบุว่าโนโรไวรัสเป็นสาเหตุของโรคอุจจาระร่วงประมาณ 685 ล้านรายต่อปี (95% CI 491 ล้าน–1.1 พันล้าน) และมีผู้เสียชีวิต 212,489 ราย (95% CI 160,595–278,420) โดยประมาณ 85% ของการเจ็บป่วยและประมาณ 99% ของการเสียชีวิตเกิดขึ้นในประเทศกำลังพัฒนา [4] การสังเคราะห์ข้อมูลเสริมเน้นย้ำว่าโนโรไวรัสเกี่ยวข้องกับโรคอุจจาระร่วงประมาณ 18% ทั่วโลก (95% CI 17–20) และประมาณการว่าเป็นสาเหตุของการเสียชีวิต 212,000 รายต่อปีทั่วโลก โดยประมาณ 99% ของการเสียชีวิตอยู่ในประเทศที่มีอัตราการเสียชีวิตระดับปานกลางและสูง [33] การวิเคราะห์ทางเศรษฐกิจประมาณค่ามัธยฐานของต้นทุนทางสังคมต่อปีที่ 60 พันล้านดอลลาร์ (95% UI 40–100 พันล้านดอลลาร์) โดยมี 4.2 พันล้านดอลลาร์เป็นต้นทุนระบบสุขภาพโดยตรง และ 60.3 พันล้านดอลลาร์เป็นความสูญเสียด้านผลิตภาพ และมีภาระโรคสูงในเด็กอายุต่ำกว่า 5 ปี [5]
3.2 สถานที่เกิดการระบาด
การเฝ้าระวังการระบาดจากสหรัฐอเมริการะบุว่า การระบาดของโนโรไวรัสส่วนใหญ่เกิดขึ้นในสถานดูแลระยะยาว และมักเกี่ยวข้องกับการแพร่กระจายจากคนสู่คน ซึ่งสะท้อนถึงความสามารถในการแพร่เชื้อที่สูงและความเปราะบางของสถานที่ในสภาพแวดล้อมที่เป็นสถาบัน [3] การวิเคราะห์การระบาดในอดีตพบในทำนองเดียวกันว่า การระบาดของ GII.4 เกิดขึ้นบ่อยกว่าในสถานดูแลระยะยาวและเรือสำราญมากกว่าสถานที่อื่นๆ ในขณะที่ GI และไวรัส GII อื่นๆ มักเกี่ยวข้องกับร้านอาหารและงานเลี้ยง ซึ่งบ่งชี้ว่าการกระจายตัวตามสถานที่อาจแตกต่างกันไปตามจีโนกรุ๊ปและสายเลือด [34] การเฝ้าระวังด้านสาธารณสุขเน้นย้ำถึงการรายงานแบบเกือบเรียลไทม์และการเชื่อมโยงข้อมูลทางระบาดวิทยาและการระบุจีโนไทป์ผ่านระบบบูรณาการ เช่น NoroSTAT ซึ่งเชื่อมต่อรายงานการระบาดกับข้อมูลสายพันธุ์เพื่อประเมินกิจกรรมการระบาดและลักษณะเฉพาะของแต่ละสายพันธุ์ [18]
3.3 เส้นทางการแพร่เชื้อ
โนโรไวรัสแพร่กระจายผ่านหลายเส้นทาง โดยการแพร่เชื้อจากคนสู่คนและผ่านอาหารได้รับการอธิบายว่าสำคัญที่สุด และการควบคุมการระบาดอาศัยการแทรกแซง เช่น สุขอนามัยของมือ การจำกัดการสัมผัสกับบุคคลที่ติดเชื้อ และการฆ่าเชื้อในสิ่งแวดล้อมอย่างทั่วถึง [11] การศึกษาเชิงทดลองของการแพร่กระจายผ่านสิ่งของเครื่องใช้ (fomite) แสดงให้เห็นว่านิ้วที่ปนเปื้อนสามารถส่งต่อโนโรไวรัสไปยังพื้นผิวที่สะอาดได้มากถึงเจ็ดพื้นผิวอย่างต่อเนื่อง ซึ่งสนับสนุนพื้นฐานทางกลไกสำหรับการแพร่กระจายอย่างรวดเร็วในสิ่งแวดล้อมในบริบทที่มีการสัมผัสสูง [35] รายงานที่มุ่งเน้นการเฝ้าระวังระบุว่าการสัมผัสโดยตรงกับอาหารที่ปนเปื้อนคิดเป็นสัดส่วนน้อยกว่า 20% ของผู้ป่วยในการประมาณการบางแหล่ง ซึ่งบ่งบอกถึงการมีส่วนร่วมอย่างมากจากเส้นทางอื่นๆ เช่น การสัมผัสโดยตรงและการแพร่กระจายในสิ่งแวดล้อม [4]
3.4 วิวัฒนาการของสายพันธุ์และสายพันธุ์ GII.4 ที่ระบาดใหญ่
การเฝ้าระวังของห้องปฏิบัติการสาธารณสุขแสดงให้เห็นถึงความโดดเด่นของไวรัส GII.4 ในประชากร และเน้นย้ำว่าการเกิดขึ้นของสายพันธุ์ GII.4 ใหม่มีความเกี่ยวข้องกับระดับการติดเชื้อที่สูงขึ้นและจำนวนการระบาดที่เพิ่มขึ้น แม้ว่าความรุนแรงของโรคจะไม่จำเป็นต้องเพิ่มขึ้นก็ตาม [32] การศึกษาทางอณูชีววิทยาชี้ให้เห็นว่า GII.4 มีความเกี่ยวข้องกับการระบาดใหญ่อย่างมีเอกลักษณ์ท่ามกลางจีโนไทป์ที่หลากหลาย และสายพันธุ์ GII.4 ที่เด่นมีอัตราการกลายพันธุ์และวิวัฒนาการที่สูงกว่า รวมถึงอัตราวิวัฒนาการที่สูงกว่าเฉลี่ย 1.7 เท่าภายในลำดับแคปซิด ซึ่งสนับสนุน antigenic drift ที่รวดเร็วภายใต้การคัดเลือกทางภูมิคุ้มกัน [36] การวิเคราะห์ทางวิวัฒนาการของลำดับ VP1 ที่ได้จากการระบาดพบว่าไวรัส GII.4 สามารถแบ่งออกเป็นกลุ่มย่อยหลายกลุ่ม โดยมีข้อเสนอเกณฑ์การแปรผันของกรดอะมิโนที่ 5% สำหรับการจำแนกกลุ่มย่อย และรูปแบบวิวัฒนาการที่กลุ่มย่อยใหม่ค่อยๆ เข้ามาแทนที่สายพันธุ์ที่เคยเด่นก่อนหน้า คล้ายกับรูปแบบที่อธิบายไว้สำหรับไวรัสไข้หวัดใหญ่ [34]
การรวมกลุ่มใหม่ (recombination) และการจับคู่ระหว่าง polymerase-capsid ก็มีความสำคัญในระบาดวิทยาเชิงโมเลกุลร่วมสมัย ในสหรัฐอเมริกา สายพันธุ์ลูกผสม GII.4 Sydney ที่มีเอนไซม์ GII.P16 polymerase ชนิดใหม่ได้เกิดขึ้นในปี 2015 เข้าแทนที่สายพันธุ์ GII.Pe-GII.4 Sydney และยังคงโดดเด่นตลอดฤดูกาล 2018–2019 โดยที่ GII.P16 polymerase ยังปรากฏในจีโนไทป์แคปซิดหลายชนิดด้วย [37] การถอดรหัสจีโนมทั้งหมดและการวิเคราะห์ทางวิวัฒนาการยังชี้ให้เห็นว่าสายเลือด GII.P16-GII.4 Sydney 2012 ได้แพร่กระจายมาตั้งแต่เดือนตุลาคม 2014 หรือเร็วกว่านั้นในหลายภูมิภาค และอาจมีความสามารถในการแพร่เชื้อเพิ่มขึ้นซึ่งขับเคลื่อนโดยการแทนที่ใน polymerase มากกว่าการเปลี่ยนแปลงของแคปซิดที่ไม่เหมือนใคร [38]
3.5 ฤดูกาล
กิจกรรมของโนโรไวรัสมักแสดงความเป็นฤดูกาลในฤดูหนาวในหลายพื้นที่ และบทสรุปที่มุ่งเน้นในสหรัฐอเมริกาอธิบายว่าการระบาดพบบ่อยที่สุดตั้งแต่เดือนพฤศจิกายนถึงเมษายน [24] โมเดลการรับเข้ารักษาในโรงพยาบาลในระดับประชากรในไต้หวันสังเกตเห็นความเป็นฤดูกาลในฤดูหนาวเช่นเดียวกัน โดยมีจุดสูงสุดในเดือนธันวาคม–มีนาคม โดยปีที่มีการแพร่ระบาดใหญ่จะแสดงช่วงเวลาสูงสุดที่เร็วกว่า (ตุลาคม–มกราคม) กว่าปีที่ไม่มีการแพร่ระบาด และฤดูกาลสูงสุดจะตรงกับการเกิดขึ้นของสายพันธุ์ใหม่และการระบาดใหญ่ที่ตามมา [39]
4. โรคทางคลินิก
การติดเชื้อโนโรไวรัสมักมาด้วยอาการทางเดินอาหารอักเสบเฉียบพลัน แต่อาจนำไปสู่โรครุนแรงหรือยืดเยื้อในกลุ่มเสี่ยงเฉพาะ และการตีความการวินิจฉัยมีความซับซ้อนเนื่องจากการแพร่เชื้อที่ยาวนานและการตรวจพบในบุคคลที่ไม่มีอาการในยุคของการทดสอบระดับโมเลกุลที่มีความไวสูง [9, 40]
4.1 โรคทางเดินอาหารอักเสบเฉียบพลัน
อาการเจ็บป่วยทั่วไป ได้แก่ คลื่นไส้ อาเจียน ท้องร่วง และปวดท้อง และอาการอาจรุนแรงในเด็ก ผู้สูงอายุ และบุคคลที่มีโรคประจำตัว ซึ่งอาจทำให้เกิดภาวะขาดน้ำและเสียชีวิตได้ในกรณีที่พบได้ยาก [9] ระยะฟักตัวได้รับการประมาณการว่าสั้น โดยเฉลี่ยประมาณ 1.2 วัน ซึ่งสนับสนุนจลนศาสตร์ของการระบาดที่รวดเร็วและท้าทายต่อการควบคุมผู้ป่วย [41] ในการสังเคราะห์ข้อมูลแหล่งหนึ่ง อาการมักถูกอธิบายว่าไม่รุนแรงและหายไปภายใน 48 ชั่วโมงหลังจากเริ่มมีอาการ แม้ว่าความรุนแรงจะแตกต่างกันไปและข้อมูลความรุนแรงเชิงปริมาณในผู้ใหญ่ยังมีจำกัด [41] มีรายงานว่าอาการท้องร่วงเป็นอาการเด่นในประมาณ 90% ของกรณี และการอาเจียนในประมาณ 75% ของกรณี ซึ่งสนับสนุนนิยามผู้ป่วยที่รวมถึงอาการอาเจียนอย่างเดียวสำหรับการเฝ้าระวังโนโรไวรัสและการประมาณการภาระโรค [23, 41]
การแพร่กระจายของไวรัสเริ่มต้นก่อนเริ่มมีอาการ โดยอาจสูงสุดที่อนุภาคไวรัสประมาณ 108–109 อนุภาคต่อกรัมของอุจจาระประมาณวันที่ 4 หลังการสัมผัสเชื้อ และอาจคงอยู่ได้นานหลายสัปดาห์ในประชากรทั่วไป หรือนานเป็นเดือนในบุคคลที่มีภูมิคุ้มกันบกพร่อง ซึ่งสนับสนุนความจำเป็นในการควบคุมการติดเชื้ออย่างต่อเนื่องหลังจากอาการหายไปในสถานที่ที่มีความเสี่ยงสูง [41]
4.2 วิธีการวินิจฉัย
รายงานทางคลินิกเน้นย้ำว่าการวินิจฉัยที่ทันท่วงทีต้องอาศัยการทดสอบด้วย nucleic acid amplification และแพทย์ได้รับคำแนะนำให้ส่งตรวจ PCR เพื่อการวินิจฉัยและการจัดการที่รวดเร็วในสถานที่ที่มีความเสี่ยงสูง เช่น การดูแลผู้ป่วยมะเร็งทางโลหิตวิทยาและการปลูกถ่ายอวัยวะ [42] ในด้านกุมารเวชศาสตร์มะเร็งวิทยา มีการตรวจพบการติดเชื้อโนโรไวรัสโดยใช้ multiplex PCR ในเด็กที่มีอาการ ซึ่งแสดงให้เห็นถึงบทบาทในทางปฏิบัติของชุดตรวจระดับโมเลกุลแบบระบุกลุ่มอาการ (syndromic panels) ในการวินิจฉัยโนโรไวรัสในผู้ป่วยที่มีความซับซ้อน [43] ในระดับประชากร พบว่า RT-qPCR ที่มีความไวสูงสามารถตรวจพบโนโรไวรัสในอุจจาระของบุคคลที่มีสุขภาพดีได้ ซึ่งทำให้การระบุสาเหตุของโรคและการตีความผลการทดสอบที่เป็นบวกมีความซับซ้อนขึ้น [40]
4.3 ประชากรกลุ่มพิเศษ
ในเด็กที่มีภูมิคุ้มกันบกพร่อง การติดเชื้อโนโรไวรัสสามารถมาด้วยความถี่ของอาการท้องร่วงที่สูงขึ้นและการแพร่กระจายของไวรัสที่นานขึ้น และไข้อาจพบน้อยกว่าเมื่อเทียบกับเด็กที่มีภูมิคุ้มกันปกติที่ติดเชื้อโนโรไวรัส ซึ่งอาจทำให้การวินิจฉัยทางคลินิกตามอาการทางระบบมีความซับซ้อนขึ้น [44] ในผู้ใหญ่ที่ได้รับปลูกถ่ายไต การติดเชื้อเรื้อรังที่นิยามโดยผลการตรวจอุจจาระเป็นบวกซ้ำๆ ในช่วงเวลาอย่างน้อยสามเดือนมีความเกี่ยวข้องกับการแพร่กระจายของเชื้อที่ยาวนาน 97–898 วัน และอาการที่ยาวนาน 24–898 วัน โดยมีรายงานการรับเข้ารักษาในโรงพยาบาลเนื่องจากภาวะขาดน้ำรุนแรงและการทำงานของอวัยวะปลูกถ่ายผิดปกติในผู้ป่วยบางราย [10] ในซีรีส์ผู้ป่วยปลูกถ่ายนั้น การลดขนาดยากดภูมิคุ้มกันนำไปสู่การดีขึ้นทางคลินิกหรือการฟื้นตัวในผู้ป่วยทุกราย แต่การแพร่กระจายของไวรัสหยุดลงในผู้ป่วยเพียงบางส่วนเท่านั้น ซึ่งแสดงให้เห็นถึงความไม่สอดคล้องกันระหว่างการควบคุมอาการและการกำจัดไวรัส [10]
ในกลุ่มผู้ป่วยมะเร็งทางโลหิตวิทยาและผู้ป่วยที่เกี่ยวข้องกับ HSCT อาการท้องร่วงที่เกี่ยวข้องกับโนโรไวรัสอาจรุนแรง โดยมีรายงานอัตราการเสียชีวิตในระยะสั้นที่สำคัญซึ่งไม่ได้มีสาเหตุโดยตรงมาจากโนโรไวรัสเอง และมีการใช้การรักษาที่มุ่งเป้าไปที่โนโรไวรัสไม่บ่อยนัก ซึ่งตอกย้ำถึงความสำคัญของการจัดการตามอาการและการเฝ้าระวังในการวินิจฉัย [42]
4.4 ภาวะแทรกซ้อนและอาการนอกระบบทางเดินอาหาร
แม้ว่าโนโรไวรัสจะเป็นเชื้อก่อโรคในทางเดินอาหารเป็นหลัก แต่การสังเคราะห์กรณีศึกษาได้อธิบายถึงตับอักเสบที่เกิดจากโนโรไวรัส โดยมีค่า ALT สูงขึ้น (146–458 IU/L) และ AST (700–1150 IU/L) ใน 17 ราย โดยผู้ป่วยส่วนใหญ่มีอายุต่ำกว่า 18 ปี และส่วนใหญ่ได้รับน้ำเกลือทางหลอดเลือดดำตามอาการ [9] ในการรวบรวมข้อมูลดังกล่าว ผู้ป่วยทุกรายฟื้นตัวเต็มที่โดยไม่มีรายงานผู้เสียชีวิต ซึ่งบ่งชี้ว่าแม้จะเกิดภาวะเอนไซม์ตับสูง (transaminitis) ได้ แต่ผลลัพธ์อาจอยู่ในเกณฑ์ดีด้วยการรักษาตามอาการในกรณีที่มีรายงาน [9] มีรายงานว่าผู้รับการปลูกถ่ายตับที่มีภูมิคุ้มกันบกพร่องในกรณีเหล่านี้มีระยะเวลาการฟื้นตัวของอาการและความผิดปกติของการทดสอบการทำงานของตับที่ยาวนานขึ้น ซึ่งบ่งชี้ว่าภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่องสามารถทำให้เกิดอาการทางระบบยาวนานควบคู่ไปกับโรคทางเดินอาหาร [9]
5. การป้องกัน
การป้องกันโนโรไวรัสต้องอาศัยทั้งมาตรการควบคุมการระบาดในทันทีและกลยุทธ์ระยะยาว เช่น การฉีดวัคซีน แต่ทั้งสองแนวทางต้องจัดการกับเชื้อก่อโรคที่มีลักษณะเด่นคือความเสถียรในสิ่งแวดล้อม การแพร่กระจายของเชื้อที่สูง และความหลากหลายทางพันธุกรรมที่กว้างขวาง [11, 45]
5.1 การพัฒนาวัคซีน
วัคซีนต้นแบบมุ่งเป้าไปที่การกระตุ้นแอนติบอดีในเซรั่มและเยื่อเมือกที่ยับยั้งการจับกับ HBGA มากขึ้น ซึ่งสอดคล้องกับการยับยั้ง HBGA ในฐานะเครื่องหมายแทนการลบล้างฤทธิ์ในการออกแบบวัคซีนและโมเดลการทดสอบในมนุษย์ [6] วัคซีนต้นแบบชนิด mRNA แบบสามสายพันธุ์ (mRNA-1403) ที่รหัส VP1 จากสามจีโนไทป์ที่แพร่หลายทั่วโลก (GII.4, GI.3 และ GII.3) ได้รับการประเมินในการศึกษาแบบสุ่ม ควบคุมด้วยยาหลอก และปรับขนาดยาในระยะที่ 1/2 ในผู้ใหญ่อายุ 18–80 ปี ซึ่งพบว่าทนต่อยาได้ดีตลอด 8 เดือน และการฉีดเพียงครั้งเดียวสามารถกระตุ้นแอนติบอดีที่ยับยั้ง HBGA ในเซรั่มและแอนติบอดีที่จับกับจีโนไทป์ที่ตรงกับวัคซีนได้อย่างรุนแรงที่ 1 เดือนหลังการฉีดในทุกระดับขนาดยา ซึ่งให้ข้อมูลสำหรับการเลือกขนาดยาในระยะที่ 3 [12]
แนวทางการฉีดวัคซีนทางปากได้รับการประเมินในโมเดลการติดเชื้อในมนุษย์ที่มีการควบคุม ในการศึกษาการทดสอบทางปากแบบ double-blind และควบคุมด้วยยาหลอกของวัคซีนชนิด nonreplicating adenovirus-vectored thermostable oral vaccine (VXA-G1.1-NN) ผู้ใหญ่ 165 รายถูกสุ่มและผู้ที่มีคุณสมบัติ 141 รายได้รับการทดสอบด้วย NV GI.1 จำนวน 108.4 genomic copies วัคซีนแสดงประสิทธิภาพ 21% ในการป้องกันโรคทางเดินอาหารอักเสบจากโนโรไวรัส และประสิทธิภาพ 29% ในการป้องกันการติดเชื้อ และมีความเกี่ยวข้องกับการลดลง 85% ของค่าเฉลี่ยทางเรขาคณิตของการแพร่กระจายไวรัสในอุจจาระ ซึ่งสนับสนุนผลที่อาจช่วยลดการระบาดผ่านการลดการแพร่เชื้อ [13]
ตารางด้านล่างสรุปคุณลักษณะเชิงปริมาณที่สำคัญของวัคซีนต้นแบบที่เลือกซึ่งอธิบายไว้ในแหล่งข้อมูลที่ให้มา
5.2 ความท้าทาย
แหล่งข้อมูลหลายแหล่งเน้นย้ำว่าความหลากหลายทางพันธุกรรมและแอนติเจนของโนโรไวรัสทำให้การพัฒนาวัคซีนที่มีประสิทธิภาพกว้างขวางมีความซับซ้อน และการป้องกันข้ามจีโนไทป์นั้นมีจำกัด จึงกระตุ้นให้เกิดสูตรวัคซีนแบบหลายสายพันธุ์ (multivalent) และการปรับปรุงที่อาจเกิดขึ้นเมื่อสายพันธุ์มีวิวัฒนาการ [45, 46] บทสรุปของลำดับการพัฒนาวัคซีนยังระบุเพิ่มเติมว่าภูมิคุ้มกันต่อโนโรไวรัสนั้นมีอายุสั้นและโดยทั่วไปไม่ได้ให้ภูมิคุ้มกันข้ามสายพันธุ์ที่แข็งแกร่ง และการศึกษาส่วนใหญ่พบว่าภูมิคุ้มกันต่อสายพันธุ์เดียวกันจะอยู่ได้ไม่ถึงหกเดือน ซึ่งบ่งบอกว่าการป้องกันที่ยั่งยืนอาจต้องมีการฉีดกระตุ้นหรือขยายความครอบคลุมให้กว้างขึ้น [47] บทสรุปเดิมยังแนะนำว่าการบรรลุความครอบคลุมจีโนไทป์ที่สูง (เช่น 85%) อาจต้องรวมหลายจีโนไทป์ไว้ในแนวคิดวัคซีนแบบหลายสายพันธุ์ ซึ่งสะท้อนถึงความกว้างของสายพันธุ์ที่แพร่กระจายอยู่ [47]
5.3 มาตรการที่ไม่ใช่เภสัชกรรม
การระบาดของโนโรไวรัสยากที่จะป้องกันและควบคุมเนื่องจากใช้ปริมาณเชื้อในการติดเชื้อต่ำ มีระดับการแพร่กระจายสูง และมีความเสถียรในสิ่งแวดล้อม และการจัดการการระบาดอาศัยสุขอนามัยของมือ การจำกัดการสัมผัสกับบุคคลที่ติดเชื้อ และการฆ่าเชื้อในสิ่งแวดล้อมอย่างทั่วถึง [11] การพัฒนาหลักฐานสำหรับการฆ่าเชื้อโรคถูกจำกัดโดยการไม่สามารถเพาะเลี้ยง human norovirus ได้ในอดีต แต่ข้อมูลเชิงทดลองใหม่ๆ ที่ใช้เชื้อตัวแทนที่เพาะเลี้ยงได้และการศึกษาความอยู่รอดในสิ่งแวดล้อมถูกอธิบายว่าเป็นการช่วยปรับปรุงแนวปฏิบัติในการฆ่าเชื้อโรค [11]
การศึกษาการปนเปื้อนทางกลไกแสดงให้เห็นว่าการส่งผ่านจากอุจจาระที่ปนเปื้อนผ่านนิ้วมือและผ้าไปยังพื้นผิวที่มือสัมผัสสามารถแพร่กระจายไวรัสได้ และการทำความสะอาดด้วยน้ำยาซักฟอกเพียงอย่างเดียวที่ทำให้พื้นผิวดูสะอาดด้วยตาเปล่าอาจไม่สามารถกำจัดการปนเปื้อนได้ ในขณะที่สูตรผสม hypochlorite/detergent สามารถลดแต่ไม่ได้กำจัดไวรัสที่ตรวจพบได้เสมอไปภายใต้สภาวะที่มีการปนเปื้อนของอุจจาระ [35] ภายใต้สภาวะที่มีการปนเปื้อนหนัก สุขอนามัยที่สม่ำเสมอต้องการการเช็ดพื้นผิวให้สะอาดด้วยน้ำยาซักฟอกก่อนการใช้ยาฆ่าเชื้อ ซึ่งเน้นย้ำถึงความสำคัญของระเบียบปฏิบัติ "ทำความสะอาดก่อนฆ่าเชื้อ" ในการควบคุมการระบาดของโนโรไวรัส [35]
6. การรักษา
ยังไม่มีการกำหนดให้มียาต้านไวรัสที่ได้รับอนุญาตสำหรับ human norovirus และการจัดการทางคลินิกส่วนใหญ่เป็นการรักษาตามอาการ แต่การรักษาเชิงทดลองครอบคลุมถึงแนวทางที่มุ่งเป้าไปที่โฮสต์ ยายับยั้ง polymerase และ protease ที่ออกฤทธิ์โดยตรง และยายับยั้งการเข้าสู่เซลล์ที่มุ่งเป้าไปที่การปฏิสัมพันธ์กับ HBGA โดยมีการประเมินที่ทำได้มากขึ้นผ่านระบบ replicon และโมเดลการเพาะเลี้ยง enteroid [9, 14, 16, 48]
6.1 การรักษาตามอาการ
การสังเคราะห์ทางคลินิกของตับอักเสบและทางเดินอาหารอักเสบที่เกี่ยวข้องกับโนโรไวรัสเน้นย้ำว่าการจัดการส่วนใหญ่เป็นการรักษาตามอาการ โดยมุ่งเน้นที่การทดแทนน้ำและแก้ไขความผิดปกติของอิเล็กโทรไลต์ ซึ่งสอดคล้องกับแนวทางทั่วไปสำหรับโรคทางเดินอาหารอักเสบจากไวรัสเฉียบพลัน [9] ภาวะขาดน้ำรุนแรงอาจต้องรับเข้ารักษาในโรงพยาบาลในผู้ป่วยที่มีภูมิคุ้มกันบกพร่อง รวมถึงผู้รับการปลูกถ่ายไตที่มีการติดเชื้อเรื้อรัง ซึ่งตอกย้ำว่าการทดแทนน้ำและการเฝ้าสังเกตตามอาการเป็นการแทรกแซงหลักในประชากรที่เปราะบาง [10]
6.2 ยาต้านไวรัสเชิงทดลอง
มีการใช้ Nitazoxanide ในบริบทกรณีศึกษาทางคลินิกสำหรับโรคทางเดินอาหารอักเสบจากโนโรไวรัสที่รุนแรงในโฮสต์ที่มีภูมิคุ้มกันบกพร่อง โดยมีรายงานหนึ่งระบุถึงการเริ่มให้ nitazoxanide ทางปาก 500 mg วันละสองครั้ง และความถี่ในการขับถ่ายลดลงอย่างรวดเร็วภายใน 24 ชั่วโมง และกลับสู่สภาวะปกติภายใน 4 วัน แม้ว่าการแพร่กระจายเชื้อแบบไม่มีอาการที่ยาวนานจะคงอยู่มากกว่า 30 วันก็ตาม [49] การอภิปรายเชิงกลไกในรายงานนั้นเสนอว่า nitazoxanide อาจปรับวิถีต้านไวรัสของโฮสต์โดยการเสริมฤทธิ์ PKR และเติมหมู่ฟอสเฟตให้ eIF2α ซึ่งจะทำให้การสังเคราะห์โปรตีนของไวรัสหยุดชะงัก [49]
ระบบการคัดกรองที่ใช้ replicon สนับสนุนการประเมินเชิงปริมาณของยาต้านไวรัสต้นแบบ ในเซลล์ที่มี NV replicon พบว่า IFN-α ช่วยลดโปรตีนและจีโนมของ NV โดยมี ED50 ประมาณ 2 units/mL ที่ 72 ชั่วโมง, IFN-γ ยับยั้งการจำลองตัวด้วย ED50 ประมาณ 40 units/mL และ ribavirin ยับยั้งจีโนมและโปรตีนของ NV ด้วย ED50 ประมาณ 40 μM โดยสังเกตผลเสริมฤทธิ์กันสำหรับ IFN-α ร่วมกับ ribavirin และการย้อนกลับบางส่วนด้วย guanosine ซึ่งสอดคล้องกับกลไกการลดจำนวนนิวคลีโอไทด์ [14] ในโมเดลการติดเชื้อ murine norovirus ที่คงอยู่ในหนูที่มีภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่อง ยายับยั้ง nucleoside polymerase ที่ชื่อ 2′-C-methylcytidine (2CMC) ช่วยลดการแพร่กระจายในอุจจาระได้อย่างรวดเร็ว ทำให้ไม่สามารถตรวจพบ RNA ของไวรัสได้ในระหว่างการรักษา แต่ตามมาด้วยการกลับคืนมาหลังจากหยุดยาโดยไม่มีหลักฐานของการกลายพันธุ์ที่ดื้อยาในตัวอย่างที่ถอดรหัส ในขณะที่ favipiravir ไม่ได้ลดการแพร่กระจายของไวรัสในโมเดลนั้น [15]
Favipiravir ยังได้รับการอธิบายในกรณีศึกษาทางคลินิกของการติดเชื้อโนโรไวรัสเรื้อรังในผู้ป่วยที่มีภูมิคุ้มกันบกพร่อง โดยการรักษามีความเกี่ยวข้องกับอาการท้องร่วงและปริมาณไวรัสที่ลดลง แต่มีความซับซ้อนเนื่องจากเอนไซม์ตับที่สูงขึ้นทำให้ต้องหยุดยาและเกิดการกลับเป็นซ้ำ และการถอดรหัสไวรัสแสดงให้เห็นการคัดเลือกสายพันธุ์ไวรัสที่แตกต่างออกไปและการเพิ่มขึ้นของการกลายพันธุ์ส่วนน้อยในระหว่างการรักษา ซึ่งสอดคล้องกับแรงกดดันจากการกลายพันธุ์ [50]
6.3 การบำบัดด้วยภูมิคุ้มกัน
ในบริบทของมะเร็งทางโลหิตวิทยาและ HSCT การรักษาที่มุ่งเป้าไปที่โนโรไวรัสรวมถึง nitazoxanide หรืออิมมูโนโกลบูลินทางหลอดเลือดดำในผู้ป่วยส่วนน้อย ซึ่งบ่งชี้ว่าการทดลองการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันและยาต้านไวรัสยังคงมีจำกัด และมักสงวนไว้สำหรับกรณีที่รุนแรงหรือโรคที่คงอยู่ [42] รายงานการติดเชื้อเรื้อรังยังระบุถึงความสำคัญของการลดขนาดยากดภูมิคุ้มกันเมื่อทำได้ เนื่องจากความเข้มข้นของการกดภูมิคุ้มกันสัมพันธ์กับอาการท้องร่วงในผู้รับการปลูกถ่าย และการลดขนาดยาอาจทำให้อาการทางคลินิกดีขึ้นแม้ว่าจะยังมีการแพร่กระจายเชื้ออยู่ก็ตาม [10]
6.4 การค้นพบยาที่อาศัยระบบ enteroid
กลยุทธ์การรักษาที่มุ่งเป้าไปที่การปฏิสัมพันธ์ระหว่างไวรัสกับ HBGA ได้รับการสนับสนุนโดยชีววิทยาเชิงโครงสร้างที่กำหนดพื้นผิวการจับของ HBGA และโดยแนวทางการคัดกรองที่ระบุโมเลกุลขนาดเล็กที่สามารถยับยั้งการจับระหว่างแคปซิดกับ HBGA [51, 52] การคัดกรองเสมือนจริงและการตรวจสอบความถูกต้องเชิงทดลองโดยใช้โมเดลโครงสร้าง GII.4 VA387 ระบุสารยับยั้งจากคลังสารประกอบ 2.07 ล้านรายการ โดยได้สารประกอบ 20 รายการที่มีการยับยั้ง >50% ที่ความเข้มข้นต่ำกว่า 40 μM และสารประกอบ 5 รายการที่มี IC50 <10 μM โดยมีค่า CC50 อยู่ในระดับ ~170–267 μM ซึ่งสนับสนุนการเพิ่มประสิทธิภาพสารนำทางสำหรับกลยุทธ์การยับยั้งการเข้าสู่เซลล์ [51]
ระบบการเพาะเลี้ยง organoid และ enteroid เป็นแพลตฟอร์มการประเมินเพิ่มเติม บทวิจารณ์ระบบ enteroid ในลำไส้ของมนุษย์เน้นย้ำถึงประโยชน์ในการวัดการลบล้างฤทธิ์และการทำลายฤทธิ์ของไวรัส และในการประเมินประสิทธิภาพของยาฆ่าเชื้อหรือน้ำยาทำความสะอาด ซึ่งเป็นสะพานเชื่อมระหว่างการค้นพบและการประเมินเพื่อการนำไปใช้จริงสำหรับทั้งการรักษาและมาตรการควบคุมการติดเชื้อ [16]
7. ทิศทางในอนาคต
ความก้าวหน้าในอนาคตจะขึ้นอยู่กับการบูรณาการการเฝ้าระวังระดับโมเลกุลเข้ากับไวรัสวิทยาเชิงกลไกเพื่อคาดการณ์การเกิดขึ้นของสายพันธุ์ และการพัฒนาวัคซีนและการรักษาที่มีการป้องกันกว้างขวางซึ่งคำนึงถึงวิวัฒนาการที่รวดเร็ว การรวมกลุ่มใหม่ และภูมิคุ้มกันข้ามจีโนไทป์ที่จำกัด [32, 45, 53] กรอบการเฝ้าระวังเน้นย้ำว่าการเชื่อมโยงระบาดวิทยาเข้ากับไวรัสวิทยาเป็นหัวใจสำคัญ เนื่องจากจำนวนการระบาดและรายงานจากห้องปฏิบัติการบ่งบอกถึงระดับการติดเชื้อแต่ไม่ได้ระบุสายพันธุ์ที่แพร่กระจายโดยตรงหากไม่มีระบบการระบุจีโนไทป์แบบบูรณาการ ซึ่งกระตุ้นให้เกิดการขยายตัวและพัฒนาให้ทันสมัยอย่างต่อเนื่องของระบบต่างๆ เช่น NoroSTAT และการเชื่อมโยง CaliciNet [32, 54] การวิเคราะห์วิวัฒนาการระดับโมเลกุลบ่งชี้ว่าไวรัส GII.4 ที่ระบาดใหญ่สามารถสร้างความหลากหลายและแพร่กระจายได้นานหลายปีก่อนที่จะมีการตรวจพบการระบาดใหญ่ และการเปลี่ยนแปลงในภูมิคุ้มกันของประชากรโฮสต์ทำให้เกิดการแพร่กระจายไปทั่วโลกของสายพันธุ์ที่มีการปรับตัวทางแอนติเจนไว้ล่วงหน้า ซึ่งบ่งบอกว่าการปรับปรุงการเก็บตัวอย่างจากแหล่งสะสมที่ยังไม่เคยสำรวจอาจช่วยปรับปรุงการพยากรณ์โรคและการเลือกสายพันธุ์วัคซีนได้ [53]
จากมุมมองทางภูมิคุ้มกัน หลักฐานที่ว่าภูมิคุ้มกันต่อสายพันธุ์เดียวกันสามารถอยู่ได้สั้นและภูมิคุ้มกันข้ามสายพันธุ์มีจำกัด บ่งบอกว่าวัคซีนรุ่นต่อไปอาจจำเป็นต้องเป็นแบบหลายสายพันธุ์และอาจต้องปรับปรุงเมื่อมีสายพันธุ์ใหม่เกิดขึ้น คล้ายกับแนวคิดที่ใช้สำหรับไวรัสชนิดอื่นที่มีวิวัฒนาการอย่างรวดเร็ว [46, 47] ในด้านการรักษา การไม่มียาต้านไวรัสที่ได้รับอนุญาตควบคู่ไปกับผลการทดสอบพิสูจน์แนวคิดในระบบ replicon, โมเดลสัตว์ และรายงานกรณีศึกษาทางคลินิก ตอกย้ำถึงความจำเป็นในการทดลองทางคลินิกที่เข้มงวดและการใช้โมเดล enteroid ของมนุษย์เพื่อเชื่อมช่องว่างระหว่างฤทธิ์ต้านไวรัสในหลอดทดลองและประสิทธิภาพทางคลินิกในประชากรผู้ป่วยที่หลากหลาย [15, 16, 48]
8. บทสรุป
โนโรไวรัสยังคงเป็นสาเหตุหลักของโรคทางเดินอาหารอักเสบเฉียบพลันทั่วโลก โดยมีการประมาณการผู้ป่วยโรคอุจจาระร่วงประมาณ 685 ล้านราย และผู้เสียชีวิตกว่า 200,000 รายต่อปีทั่วโลก พร้อมทั้งมีต้นทุนทางสังคมที่มหาศาล ซึ่งตอกย้ำถึงความสำคัญด้านสาธารณสุขอย่างต่อเนื่อง [4, 5, 33] ชีววิทยาของไวรัส—จีโนม RNA ที่รหัสโปรตีนสำหรับการจำลองตัวและโครงสร้าง แคปซิดที่ใช้ VP1 พร้อมพื้นผิว P2 ที่มีความแปรผันสูง และการจับกับ HBGA ที่ขึ้นกับจีโนไทป์ซึ่งปรับตามพันธุกรรมของโฮสต์—เชื่อมโยงเชิงกลไกกับรูปแบบการครอบครองพื้นที่ของสายพันธุ์ แนวโน้มการระบาด และการหลบหลีกภูมิคุ้มกันที่สังเกตได้ [6, 7, 21, 30] ในทางคลินิก การติดเชื้อส่วนใหญ่หายได้เอง แต่กลุ่มเสี่ยงสูงอาจพบโรครุนแรงและเรื้อรังพร้อมการแพร่กระจายเชื้อที่ยาวนาน ซึ่งจำเป็นต้องมีกลยุทธ์การวินิจฉัยที่ตรงจุดและการควบคุมการติดเชื้อควบคู่ไปกับการรักษาตามอาการ [10, 41, 42] วัคซีนต้นแบบและยาต้านไวรัสเชิงทดลองแสดงให้เห็นถึงความก้าวหน้าที่มีความหมาย โดยเฉพาะอย่างยิ่งยาที่กระตุ้นการตอบสนองที่ยับยั้ง HBGA หรือลดการแพร่กระจายเชื้อในโมเดลการทดสอบ แต่ความหลากหลายและภูมิคุ้มกันที่มีอายุสั้นยังคงเป็นอุปสรรคสำคัญที่ตอกย้ำความจำเป็นในการเฝ้าระวังแบบบูรณาการ การออกแบบวัคซีนแบบหลายสายพันธุ์ และการรักษาที่ทดสอบในระบบการเพาะเลี้ยงสมัยใหม่ที่เกี่ยวข้องกับมนุษย์ [12, 13, 16, 47]
