ไวรัสโรคบอร์นา 1 (BoDV-1) เป็นสมาชิกชนิดติดต่อจากสัตว์สู่คนในวงศ์ Bornaviridae ที่มีหนูผีฟันขาวสองสี (Crocidura leucodon) เป็นโฮสต์กักเก็บ และสามารถก่อให้เกิดโรคสมองอักเสบในมนุษย์ที่พบได้ยากแต่มีความรุนแรงในยุโรปกลาง [1–3] ในทางไวรัสวิทยา BoDV-1 เป็นไวรัสชนิด RNA สายลบแบบไม่แบ่งส่วนและมีเปลือกหุ้ม (enveloped) ภายในอันดับ Mononegavirales โดยมีจีโนมขนาดประมาณ 8.9 kb ซึ่งมีการจำลองตัวและการถอดรหัสเกิดขึ้นในนิวเคลียสของเซลล์โฮสต์ [4, 5] นับตั้งแต่มีการยืนยันทางโมเลกุลของการติดเชื้อในมนุษย์ในปี 2018 มีการตรวจพบผู้ป่วยที่เกิดขึ้นประปรายและผู้ป่วยที่เกี่ยวข้องกับการปลูกถ่ายอวัยวะเพิ่มขึ้นในเยอรมนี โดยมีการเฝ้าระวังที่เข้มงวดขึ้นจากการบังคับรายงานผลการตรวจพบเชื้อก่อโรคโดยตรงที่เริ่มนำมาใช้ในปี 2020 [6–8] การสังเคราะห์ข้อมูลทางระบาดวิทยาระบุว่าโรค BoDV-1 กระุกตัวอยู่ในภูมิภาคที่มีโรคประจำถิ่นของเยอรมนีและประเทศเพื่อนบ้าน (เช่น ออสเตรีย, สวิตเซอร์แลนด์, ลิกเตนสไตน์) และเส้นทางการแพร่เชื้อสู่มนุษย์ยังคงไม่แน่นอน โดยมีความเป็นไปได้ว่าเกี่ยวข้องกับการสัมผัสในบริเวณรอบที่พักอาศัยในสภาพแวดล้อมชนบท โดยการปลูกถ่ายอวัยวะเป็นเส้นทางเดียวที่มีการบันทึกไว้อย่างชัดเจนว่าเป็นการแพร่เชื้อจากคนสู่คน [4, 8, 9] ในทางคลินิก อาการเจ็บป่วยมักเริ่มต้นด้วยอาการคล้ายไข้หวัดใหญ่ที่ไม่จำเพาะเจาะจง (เช่น ไข้และปวดศีรษะ) และลุกลามอย่างรวดเร็วไปสู่ภาวะสมองอักเสบรุนแรง อาการโคม่าลึก และเสียชีวิตในผู้ป่วยส่วนใหญ่ ส่งผลให้อัตราป่วยตาย (case-fatality rates) โดยทั่วไปสูงเกินกว่า 90% จากชุดข้อมูลที่มีการเผยแพร่ [5, 10, 11] การวินิจฉัยทำได้ยากเนื่องจากความผิดปกติของน้ำไขสันหลัง (CSF) อาจไม่รุนแรง และการตรวจ CSF RT-qPCR มีความไวจำกัด จึงจำเป็นต้องทำการตรวจทางน้ำเหลือง (serology) ควบคู่กัน (เช่น IFAT พร้อมการตรวจยืนยันด้วย line blot) และในบางกรณีอาจต้องใช้การตรวจชิ้นเนื้อสมอง/การชันสูตรศพด้วยวิธีอิมมูโนฮิสโตเคมีหรือการตรวจหา RNA [5, 12, 13] ปัจจุบันยังไม่มีการรักษาที่พิสูจน์แล้วว่าได้ผลขาด แม้ว่า ribavirin และ favipiravir จะแสดงฤทธิ์ในหลอดทดลอง (in vitro) และมีการนำมาใช้แบบ off-label ในบางรายโดยยังไม่มีประโยชน์ที่ชัดเจน [5, 13, 14] ดังนั้นลำดับความสำคัญด้านสาธารณสุขจึงเน้นไปที่การสร้างความตระหนักรู้ในหมู่แพทย์ การทดสอบกลุ่มเป้าหมายในพื้นที่ที่มีโรคประจำถิ่น และแนวทางสุขภาพหนึ่งเดียว (One Health) ที่บูรณาการการเฝ้าระวังสัตว์ป่าและมนุษย์เข้าด้วยกัน ในขณะที่ยอมรับว่ามาตรการป้องกันเฉพาะเจาะจงยังคงมีข้อจำกัดเนื่องจากเส้นทางการแพร่เชื้อที่ยังไม่แน่ชัด [1, 15]
1. Introduction
BoDV-1 เป็นที่รู้จักมานานหลายทศวรรษในฐานะสาเหตุของโรคบอร์นาในสัตว์ ซึ่งเป็นโรคทางระบบประสาทที่รุนแรงและมักเป็นอันตรายถึงชีวิต โดยเฉพาะในม้าและแกะในภูมิภาคที่มีโรคประจำถิ่นของยุโรปกลาง [5, 9] สำหรับในมนุษย์ ข้อถกเถียงเกี่ยวกับความเป็นพยาธิสภาพของ BoDV-1 ดำเนินมานานหลายปี แต่การติดเชื้อในมนุษย์ได้รับการพิสูจน์ครั้งแรกในปี 2018 และการสืบสวนต่อมาได้ยืนยันว่า BoDV-1 เป็นสาเหตุของโรคสมองอักเสบรุนแรงที่มักนำไปสู่การเสียชีวิตในเยอรมนี [6, 7] จุดเปลี่ยนสำคัญในการรับรู้ทางคลินิกเกิดขึ้นจากรายงานความเป็นไปได้ของการแพร่เชื้อที่เกี่ยวข้องกับการปลูกถ่ายอวัยวะในปี 2018 ซึ่งพบกลุ่มผู้รับบริจาคอวัยวะจากผู้บริจาครายเดียวในตอนใต้ของเยอรมนีเกิดอาการสมองอักเสบ/ภาวะทางสมองเฉียบพลัน และผู้รับบริจาคสองรายเสียชีวิต [16] กลุ่มผู้ป่วยนี้ประกอบกับผู้ป่วยประปรายในเวลาต่อมาและการยืนยันย้อนหลังจากเนื้อเยื่อสมองที่เก็บรักษาไว้ ได้เปลี่ยนสถานะของ BoDV-1 จากความเกี่ยวข้องที่ยังเป็นข้อถกเถียงไปสู่เชื้อก่อโรคติดต่อจากสัตว์สู่คนที่ได้รับการยืนยันทางโมเลกุล ซึ่งก่อให้เกิดโรคสมองอักเสบที่มีลักษณะเฉพาะและมีอัตราการเสียชีวิตสูงมากในภูมิภาคที่มีโรคประจำถิ่นที่กำหนดไว้ [8, 10]
2. Virology and Taxonomy
BoDV-1 ถูกจัดจำแนกอยู่ในวงศ์ Bornaviridae และถูกระบุว่าเป็นชนิด Orthobornavirus bornaense ในบางแหล่งข้อมูล ขณะที่วรรณกรรมทางคลินิกและการเฝ้าระวังอื่นๆ อ้างถึงว่าเป็นชนิด Mammalian orthobornavirus 1 (หรือ Mammalian 1 orthobornavirus) ภายในสกุล Orthobornavirus [1, 2, 17] ในเชิงโครงสร้างและจีโนม BoDV-1 เป็นไวรัสชนิด RNA สายเดี่ยวลบแบบไม่แบ่งส่วนและมีเปลือกหุ้ม ภายในอันดับ Mononegavirales [4, 18] จีโนมมีความยาวประมาณ 8.9 kb และได้รับการอธิบายว่ารหัสพันธุกรรมสร้างโปรตีนโครงสร้าง 6 ชนิด ขณะที่มีรายงานว่าโปรตีนเสริม X มีหน้าที่ในการควบคุม ซึ่งสะท้อนถึงระบบการเรียกชื่อโปรตีนในวรรณกรรมจากแหล่งต่างๆ [5]
การจำลองตัวและการถอดรหัสของ BoDV-1 เกิดขึ้นในนิวเคลียสของเซลล์โฮสต์และเกี่ยวข้องกับการติดเชื้อเรื้อรัง [4, 5] โปรตีนของไวรัสที่กล่าวถึงในแหล่งข้อมูลที่รวบรวมมา ได้แก่ เมมเบรนโปรตีนที่มีไกลโคซิเลชัน (G) ซึ่งทำหน้าที่นำเข้าเซลล์, โปรตีนเมทริกซ์ (M), และนิวคลีโอแคปซิดโปรตีน (N) ที่จับกับ RNA ของไวรัสและสร้างเป็น ribonucleoprotein complex ร่วมกับฟอสโฟโปรตีน (P) และโปรตีนขนาดใหญ่ (L) (RNA-dependent RNA polymerase) [5] โปรตีนเสริม X ได้รับการอธิบายว่ามีหน้าที่ในการควบคุม และการวิเคราะห์ความแตกต่างของลำดับพันธุกรรมได้เน้นให้เห็นถึงความแปรปรวนที่ค่อนข้างสูงในโปรตีน G และ X เมื่อเทียบกับ N, M และ P ในการเปรียบเทียบลำดับพันธุกรรมที่มีอยู่ [5, 19] ในมนุษย์และโฮสต์โดยบังเอิญอื่นๆ BoDV-1 ถูกระบุว่ามีคุณสมบัติชอบระบบประสาท (neurotropic) ยึดเกาะกับเซลล์อย่างแน่นหนา และไม่ก่อให้เกิดพยาธิสภาพต่อเซลล์โดยตรง (non-cytopathogenic) โดยมีรายงานการติดเชื้อไม่เพียงแต่ในเซลล์ประสาทเท่านั้น แต่ยังพบในเซลล์แอสโทรไซต์และโอลิโกเดนโดรไซต์ในบริบทของโรคในมนุษย์ด้วย [10]
3. Natural Reservoir, Geographic Range, and Spillover
โฮสต์กักเก็บตามธรรมชาติเพียงชนิดเดียวที่ระบุในแหล่งข้อมูลหลายแห่งคือ หนูผีฟันขาวสองสีที่กินแมลงเป็นอาหาร (Crocidura leucodon) [2, 14] ในโฮสต์กักเก็บ การติดเชื้อ BoDV-1 อาจไม่แสดงอาการและเกี่ยวข้องกับการแพร่เชื้อผ่านสิ่งขับถ่ายหลายชนิด รวมถึงน้ำลาย ปัสสาวะ อุจจาระ และสะเก็ดผิวหนัง ซึ่งสนับสนุนข้อสมมติฐานที่ว่าการปนเปื้อนในสิ่งแวดล้อมเป็นจุดเชื่อมต่อที่เป็นไปได้สำหรับการแพร่กระจายข้ามสายพันธุ์ (spillover) [9, 20] แม้ว่าการกระจายตัวทางภูมิศาสตร์ของ C. leucodon จะครอบคลุมเขตอบอุ่นที่กว้างขวาง แต่ BoDV-1 ดูเหมือนจะเป็นโรคประจำถิ่นเฉพาะในประชากรย่อยระดับภูมิภาคภายในแถบยุโรปกลางที่แคบกว่า ซึ่งสอดคล้องกับการกระจายตัวที่จำกัดของผู้ป่วยในสัตว์และมนุษย์ในบางส่วนของเยอรมนีและประเทศเพื่อนบ้าน [1]
ภูมิภาคที่มีโรค BoDV-1 ประจำถิ่นถูกระบุซ้ำๆ ในเยอรมนี สวิตเซอร์แลนด์ ออสเตรีย และลิกเตนสไตน์ และแหล่งข้อมูลหลายแห่งเน้นย้ำว่าพื้นที่โรคประจำถิ่นของ BoDV-1 นั้น "จำกัดอย่างมาก" อยู่ในส่วนเหล่านี้ของยุโรปกลาง [8, 9] ภายในเยอรมนี พื้นที่โรคประจำถิ่นถูกอธิบายว่าครอบคลุมตั้งแต่รัฐบาวาเรียทางตอนใต้ไปจนถึงรัฐทางตอนเหนือและตะวันออก และชุดข้อมูลผู้ป่วยระบุว่าแม้ผู้ป่วยในมนุษย์ส่วนใหญ่จะมีรายงานจากบาวาเรีย แต่ก็มีการอธิบายถึงผู้ป่วยจากตอนเหนือและตะวันออกของเยอรมนีด้วยเช่นกัน [5, 7] ในการสืบสวนผู้ป่วยรายบุคคล การสัมผัสมักรวมถึงการอาศัยอยู่ในชนบท งานเกษตรกรรม การสัมผัสสัตว์ และสภาพแวดล้อมรอบที่พักอาศัยที่อาจสงสัยว่ามีหนูผีอยู่แต่ไม่มีการยืนยันโดยตรง ซึ่งตอกย้ำถึงความยากลำบากในการจำลองเหตุการณ์การแพร่กระจายเชื้อที่เฉพาะเจาะจง [1]
เส้นทางการแพร่เชื้อที่แม่นยำสู่มนุษย์ยังคงไม่ได้รับการกำหนดอย่างสมบูรณ์ในวรรณกรรมที่รวบรวมมา โดยหลายแหล่งระบุอย่างชัดเจนว่าเหตุการณ์การแพร่เชื้อนั้นไม่เป็นที่รู้จักหรือไม่ชัดเจน [1, 21] ข้อสมมติฐานรวมถึงการรับอนุภาคที่ปนเปื้อนผ่านทางระบบการดมกลิ่นและการสัมผัสสิ่งแวดล้อมรอบที่พักอาศัย ในขณะที่หลักฐานที่เป็นทางการสำหรับการแพร่เชื้อโดยตรงจากหนูผีสู่มนุษย์นั้นมีจำกัด และยังไม่มีการพิสูจน์การแพร่เชื้อจากคนสู่คนอย่างต่อเนื่องนอกเหนือจากบริบทของการปลูกถ่ายอวัยวะ [8, 19, 22] การติดเชื้อที่เกี่ยวข้องกับการปลูกถ่ายอวัยวะแสดงถึงกลไกที่แตกต่างออกไป เนื่องจากมีการรายงานการแพร่เชื้อ BoDV-1 จากผู้บริจาคสู่ผู้รับ และถูกระบุว่าเป็นเส้นทางการแพร่เชื้อจากคนสู่คนเพียงทางเดียวที่ได้รับการยืนยันในบทสรุปบางฉบับ [4, 17]
4. Epidemiology and Recognition of Human Disease
การปรากฏตัวของ BoDV-1 ในฐานะเชื้อก่อโรคในมนุษย์ที่ได้รับการยอมรับนั้นยึดโยงกับการยืนยันทางโมเลกุลและรายงานกลุ่มผู้ป่วยในปี 2018 เมื่อเยอรมนีรายงานผู้ป่วยสมองอักเสบ/ภาวะทางสมองเฉียบพลันในมนุษย์ 4 รายที่เกี่ยวข้องกับ BoDV-1 ซึ่งรวมถึง 3 รายในกลุ่มผู้รับอวัยวะจากผู้บริจาครายเดียว และอีก 1 รายที่เสียชีวิตในตอนใต้ของเยอรมนี [16] ในขณะเดียวกัน การสืบสวนทางคลินิกและห้องปฏิบัติการได้เน้นย้ำว่าการวินิจฉัยมักทำเป็นการย้อนหลังในกรณีที่เกิดขึ้นก่อนปี 2018 ในขณะที่การวินิจฉัยขณะมีชีวิต (intra vitam) เริ่มมีความเป็นไปได้มากขึ้นหลังปี 2018 เมื่อความตระหนักและการทดสอบขยายตัวขึ้น [12] นัยที่กว้างขึ้นที่ว่าไวรัสบอร์นาในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมสามารถก่อให้เกิดโรคสมองอักเสบในมนุษย์จนถึงแก่ชีวิตได้นั้น ยังได้รับการสนับสนุนจากการตรวจพบ VSBV-1 ก่อนหน้านี้ในกลุ่มผู้ป่วยสมองอักเสบที่เชื่อมโยงกับการเพาะเลี้ยงกระรอกหลากสีในปี 2015 ซึ่งทำให้ไวรัสบอร์นาถูกจัดอยู่ในบริบทของตัวแทนโรคติดต่อจากสัตว์สู่คนนอกเหนือจากกระบวนทัศน์โรคทางสัตวแพทย์แบบดั้งเดิม [5]
ในเยอรมนี โครงสร้างพื้นฐานการเฝ้าระวังได้ขยายตัวขึ้นเมื่อการตรวจพบเชื้อไวรัสบอร์นาจากสัตว์สู่คนโดยตรงในตัวอย่างของมนุษย์กลายเป็นโรคที่ต้องแจ้งความในปี 2020 ภายใต้พระราชบัญญัติคุ้มครองการติดเชื้อ และแหล่งข้อมูลหลายแห่งเชื่อมโยงความตระหนักรู้ที่เพิ่มขึ้นและการค้นหาผู้ป่วยเชิงรุกกับการตรวจพบที่เพิ่มขึ้นทั้งในกรณีประวัติย้อนหลังและกรณีที่เกิดขึ้นใหม่ [21, 23] ข้อมูล ณ ต้นปี 2023 มีผู้ป่วยสมองอักเสบจาก BoDV-1 ในมนุษย์เกือบ 50 รายที่ลงทะเบียนในเยอรมนี โดยส่วนใหญ่ตรวจพบย้อนหลัง ซึ่งบ่งชี้ว่าการตรวจหาผู้ป่วยในอดีตยังคงส่งผลต่อรูปแบบอุบัติการณ์ที่สังเกตได้ [7] การสังเคราะห์ข้อมูลล่าสุดรายงานการตรวจพบผู้ป่วยประปรายในมนุษย์ที่ยืนยันทางโมเลกุลได้ 50 ราย (ส่วนหนึ่งเป็นการย้อนหลัง) ณ เดือนธันวาคม 2024 โดยเน้นที่รัฐบาวาเรีย และระบุว่าเกือบทุกราย (49/50) เสียชีวิต ซึ่งแสดงให้เห็นถึงอัตราการตายที่สูงอย่างต่อเนื่องที่สังเกตได้จากข้อมูลการเฝ้าระวัง [8]
แม้ว่าบาวาเรียยังคงเป็นแหล่งหลักของโรคที่มีรายงานในชุดข้อมูลจำนวนมาก แต่รายงานผู้ป่วยและบทสรุปการเฝ้าระวังได้บันทึกกรณีศึกษานอกบาวาเรียด้วย รวมถึงผู้ป่วยที่เสียชีวิตในบรันเดินบวร์คในภูมิภาคที่ไม่เคยทราบมาก่อนว่ามีการติดเชื้อในมนุษย์ และการวินิจฉัยเพิ่มเติมในรัฐทางตอนเหนือและตะวันออกของเยอรมนี (เช่น ทือริงเงิน, ซัคเซิน-อันฮัลท์, นีเดอร์ซัคเซิน) ในปี 2021 ท่ามกลางผู้อยู่อาศัยในพื้นที่ที่ทราบว่าเป็นแหล่งโรคประจำถิ่นในสัตว์ [1, 24] การสัมภาษณ์ทางระบาดวิทยาและความพยายามในการศึกษาแบบย้อนหลัง (case-control) ได้ตอกย้ำความท้าทายในการระบุเหตุการณ์การสัมผัสที่เฉพาะเจาะจง โดยการมีอยู่ของหนูผีรอบที่พักอาศัยสนับสนุนข้อสมมติฐานการแพร่เชื้อผ่านสิ่งแวดล้อมแม้จะไม่มีรายงานการสัมผัสหนูผีโดยตรงก็ตาม [3]
ตารางด้านล่างสรุปเหตุการณ์สำคัญในการรับรู้และการเฝ้าระวังที่ได้รับการสนับสนุนโดยตรงจากแหล่งข้อมูลที่จัดหาให้
5. Clinical Features
จากชุดข้อมูลผู้ป่วยและบทวิจารณ์หลายฉบับ โรคสมองอักเสบจาก BoDV-1 มักเริ่มต้นด้วยอาการนำ (prodrome) สั้นๆ ที่ไม่จำเพาะเจาะจง มักอธิบายว่าเป็นอาการคล้ายไข้หวัดใหญ่พร้อมไข้และปวดศีรษะ ตามด้วยอาการทางระบบประสาท เช่น ความสับสน, การเคลื่อนไหวช้าลง (psychomotor slowing), อาการเดินเซ (ataxia) หรืออาการชัก [10, 25] การสังเคราะห์ข้อมูลขนาดใหญ่รายงานว่าอาการเริ่มแรกที่พบบ่อย ได้แก่ อาการง่วงซึม ไข้ และปวดศีรษะ และผู้ป่วยกลุ่มย่อยจะประสบกับการสูญเสียความรู้สึกตัวอย่างต่อเนื่องหรืออาการชักในช่วงแรกภายในสัปดาห์แรกที่เริ่มมีอาการ [11] ความทรุดโทรมทางคลินิกมักเกิดขึ้นอย่างรวดเร็ว โดยลุกลามไปสู่ภาวะโคม่าลึกภายในไม่กี่วัน และเสียชีวิตหลังจากผ่านไปหลายสัปดาห์ในกลุ่มตัวอย่างที่มีรายงานจำนวนมาก [10]
คำอธิบายระยะเวลาของการดำเนินโรคแสดงให้เห็นถึงจังหวะปกติของโรคที่รุนแรง โดยการวิเคราะห์ทางคลินิกหนึ่งรายงานว่าผู้ป่วยจำเป็นต้องได้รับการใส่ท่อช่วยหายใจในช่วงวันที่ 13 หลังจากเริ่มมีอาการ และเสียชีวิตโดยเฉลี่ยประมาณ 30 วันหลังจากเริ่มมีอาการ (ช่วงที่รายงานคือ 23–40 วันในกลุ่มนั้น) [25] อีกชุดข้อมูลหนึ่งรายงานค่าเฉลี่ยประมาณ 38 วันนับจากเริ่มมีอาการจนถึงเสียชีวิตในผู้ป่วยที่มีข้อมูล ซึ่งสอดคล้องกับระยะเวลาหลายสัปดาห์ที่เน้นย้ำในแหล่งอื่น [23] ในการทบทวนผู้ป่วย 37 ราย พบว่า 34/37 รายเสียชีวิต โดยมีระยะเวลาการรอดชีวิตเฉลี่ยอยู่ที่ 4 สัปดาห์หลังจากเริ่มแสดงอาการทางคลินิก ซึ่งเน้นย้ำถึงอัตราการตายที่สูงและระยะเวลาดำเนินโรคที่ค่อนข้างสั้นในผู้ป่วยส่วนใหญ่ [11]
อัตราป่วยตายมีรายงานว่าสูงมากอย่างต่อเนื่อง โดยแหล่งข้อมูลหลายแห่งระบุว่าอัตราป่วยตายเกิน 90% และการสังเคราะห์ข้อมูลเฝ้าระวังรายงานการเสียชีวิตเกือบทั้งหมดในกรณีที่ได้รับการยืนยัน [5, 8] ในการรวบรวมข้อมูลผู้ป่วยติดเชื้อ BoDV-1 ครอบคลุม 46 ราย พบว่าได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นสมองอักเสบ 45 ราย และเกิดผลลัพธ์ที่เป็นอันตรายถึงชีวิต 44 ราย ซึ่งคิดเป็นอัตราป่วยตายที่ทราบเท่ากับ 97.8% ในชุดข้อมูลนั้น [9] ผู้รอดชีวิตพบได้ยากและอาจหลงเหลือความผิดปกติที่รุนแรง รวมถึงความทุพพลภาพรุนแรงที่ต้องได้รับการดูแลในสถานพักฟื้น หรือภาวะประสาทตาฝ่อ (optic nerve atrophy) ที่บันทึกไว้ในผู้รอดชีวิตจากการปลูกถ่ายอวัยวะและรายงานผู้ป่วยรายอื่นๆ [18, 21]
6. Neuropathology and Neuroimaging
ในทางพยาธิวิทยาประสาท โรคสมองอักเสบจาก BoDV-1 ถูกอธิบายว่าเป็นภาวะสมองอักเสบหรือสมองและไขสันหลังอักเสบแบบไม่มีหนอง (non-purulent panencephalitis หรือ panencephalomyelitis) ที่มีลักษณะเด่นคือการอักเสบของลิมโฟไซต์, การมีเซลล์อักเสบรอบหลอดเลือด (perivascular cuffing) และการกระตุ้นเซลล์ไมโครเกลียอย่างชัดเจนทั่วภูมิภาค CNS ซึ่งสอดคล้องกับกระบวนการโรคที่สื่อผ่านระบบภูมิคุ้มกันในโฮสต์ที่มีการแพร่กระจายข้ามสายพันธุ์ [10, 26] ในการวิเคราะห์การชันสูตรศพอย่างเป็นระบบ ลักษณะที่พบได้แก่ lymphocytic sclerosing panencephalomyelitis พร้อมการก่อตัวของกลุ่มเซลล์ไมโครเกลีย (microglial nodules) อย่างเข้มข้น โดยมีการเปลี่ยนแปลงจากการอักเสบในก้านสมองและไขสันหลัง และการมีส่วนร่วมของสมองน้อยที่ไม่รุนแรงนักในบางชุดข้อมูล [26] มีการอธิบายถึง inclusion bodies ภายในนิวเคลียสแบบดั้งเดิม (Joest-Degen bodies) ในผู้ป่วยที่เป็นมนุษย์ รวมถึง eosinophilic spherical intranuclear inclusions ในเซลล์ประสาทและแอสโทรไซต์ที่มีรายงานในชุดการชันสูตรศพ แม้ว่าความเด่นชัดและการตรวจพบอาจแตกต่างกันไปตามกรณีและวิธีการ [1, 26]
รูปแบบการถ่ายภาพทางประสาทสามารถสนับสนุนการสงสัยโรคได้แต่ไม่ได้ปรากฏให้เห็นในระยะแรกของโรคเสมอไป และรายงานหลายฉบับเน้นย้ำว่า MRI อาจไม่พบความผิดปกติในระยะแรก ซึ่งส่งผลให้เกิดความล่าช้าในการวินิจฉัย [14, 27] ในกลุ่มตัวอย่างที่เน้นการทำ MRI มีรายงานว่ารอยโรคจากการอักเสบส่วนใหญ่เกิดขึ้นที่ส่วนหัวของ caudate nucleus โดยมีการลามไปยัง insula, thalamus และ operculum ที่อยู่ติดกัน และพบการจำกัดของการแพร่กระจาย (diffusion restriction) ของรอยโรคชนิด T2-hyperintense ได้บ่อย ในขณะที่ blood–brain barrier ยังคงสมบูรณ์ในผู้ป่วยส่วนใหญ่ [23] การทบทวนการถ่ายภาพในผู้ป่วยที่มีรายงานระบุในทำนองเดียวกันถึงการมีส่วนร่วมของ diencephalon และ basal ganglia รวมถึงความผิดปกติที่ส่วนหัวของ caudate nucleus ตลอดจนการเปลี่ยนแปลงของ insular และ temporal pole ในผู้ป่วยกลุ่มย่อย [11]
ผู้ป่วยบางรายยังแสดงให้เห็นถึงความไม่สัมพันธ์กันระหว่างผล MRI และพยาธิวิทยา รวมถึงรายงานที่พบว่าการสแกน MRI ซ้ำๆ ไม่สะท้อนถึงความรุนแรงของภาวะ diffuse panencephalomyelitis ที่แสดงให้เห็นในการชันสูตรศพ [22] ผลตรวจ CSF มีความแปรปรวนและอาจไม่รุนแรงหรือแม้แต่ปกติในช่วงแรก โดยบางการศึกษาตั้งข้อสังเกตว่าการเปลี่ยนแปลงของ CSF อาจคล้ายคลึงกับสมองอักเสบจากไวรัสชนิดอื่น และอาจพบเพียงภาวะเซลล์ในน้ำไขสันหลังสูงเล็กน้อย (mild lymphocytic pleocytosis) ขณะที่กรณีอื่นๆ แสดงให้เห็นถึงภาวะ pleocytosis ที่ลุกลาม รวมถึงโปรตีนและแลคเตทที่สูงขึ้นในระยะต่อมา [12, 22] ลักษณะเหล่านี้สนับสนุนประเด็นที่เน้นย้ำอยู่เสมอว่าการพึ่งพาเพียงการถ่ายภาพในช่วงแรกหรือพารามิเตอร์มาตรฐานของ CSF เพียงอย่างเดียวอาจทำให้พลาดการวินิจฉัยสมองอักเสบจาก BoDV-1 ในช่วงเวลาที่ยังสามารถรักษาได้ [5, 8]
7. Diagnosis
การวินิจฉัยโรคสมองอักเสบจาก BoDV-1 ก่อนเสียชีวิต (antemortem) ได้รับการอธิบายอย่างกว้างขวางว่ามีความท้าทาย เนื่องจากอาการเริ่มแรกที่ไม่จำเพาะเจาะจง การสร้างแอนติบอดีที่เกิดขึ้นช้า (late seroconversion) และความไวที่จำกัดของการตรวจ RT-qPCR จาก CSF เมื่อเทียบกับเนื้อเยื่อสมอง นำไปสู่คำแนะนำให้ใช้แนวทางการทดสอบแบบผสมผสานและทำซ้ำ [5, 12] การยืนยันทางโมเลกุลสามารถทำได้โดยวิธี qRT-PCR เพื่อตรวจหา RNA ของ BoDV-1 ใน CSF, การตรวจชิ้นเนื้อสมอง หรือเนื้อเยื่อจากการชันสูตรศพ และบางชุดข้อมูลผู้ป่วยระบุว่าการวินิจฉัยที่ยืนยันแล้วต้องอาศัยการตรวจพบ RNA หรือโปรตีนที่เฉพาะเจาะจงกับ BoDV-1 ซึ่งสะท้อนถึงคำจำกัดความผู้ป่วยแบบแบ่งระดับที่ใช้ในเยอรมนี [5, 10] เนื่องจากปริมาณไวรัส RNA ใน CSF ค่อนข้างต่ำ การตรวจ RT-qPCR จาก CSF อาจมีความไวจำกัดและบางครั้งจำเป็นต้องใช้การตรวจชิ้นเนื้อสมองหรือเนื้อเยื่อหลังเสียชีวิตเพื่อให้เข้าเกณฑ์ผู้ป่วยที่ยืนยันแล้ว ซึ่งเป็นการตอกย้ำกลยุทธ์การทดสอบทางน้ำเหลืองควบคู่กัน [5]
ขั้นตอนการตรวจทางน้ำเหลืองที่ใช้ในพื้นที่ที่มีโรคประจำถิ่นมักรวมถึงการคัดกรองด้วยวิธี indirect immunofluorescence assay (IFAT) ร่วมกับการทดสอบยืนยัน เช่น line blot และแหล่งข้อมูลหลายแห่งระบุว่าสิ่งเหล่านี้เป็นเครื่องมือวินิจฉัยที่จัดตั้งขึ้นสำหรับ BoDV-1 [13, 14] ในการวิเคราะห์ประสิทธิภาพการวินิจฉัย ความจำเพาะของ IFAT และ line blot จากเซรั่มและ CSF รวมถึงการทดสอบ PCR จาก CSF มีรายงานอยู่ที่ 100% ขณะที่ความไวสำหรับ PCR ใน CSF มีความแปรปรวน (รายงานที่ 25–67%) ซึ่งสนับสนุนแนวทางปฏิบัติในการรวมวิธีการทางโมเลกุลและทางน้ำเหลืองเข้าด้วยกันในผู้ป่วยที่สงสัย [28] การตรวจทางน้ำเหลืองอาจให้ผลบวกหลังจากเริ่มมีโรคไปแล้ว โดยตรวจพบแอนติบอดีได้เร็วที่สุด 12 วันหลังจากเริ่มมีอาการในการศึกษาหนึ่ง และการสร้างแอนติบอดีอาจเกิดขึ้นช้ากว่านั้นในบางราย ซึ่งเน้นย้ำถึงความจำเป็นในการเก็บตัวอย่างซ้ำเมื่อยังคงมีความสงสัย [14, 28]
แนวทางการยืนยันทางจุลพยาธิวิทยาและจากเนื้อเยื่อรวมถึงอิมมูโนฮิสโตเคมีสำหรับแอนติเจนของ BoDV-1 และการทำ in situ hybridization สำหรับไวรัส RNA และวิธีการเหล่านี้ได้ถูกนำมาใช้ทั้งในการสืบสวนย้อนหลังและในกรณีที่เกี่ยวข้องกับการปลูกถ่ายอวัยวะ ซึ่งการหาลำดับพันธุกรรมแบบ metagenomic สามารถประกอบจีโนมของ BoDV-1 ได้เกือบสมบูรณ์จากตัวอย่างชิ้นเนื้อสมองหรือการชันสูตรศพ [1, 17] ในกรณีสมองอักเสบที่เสียชีวิตย้อนหลังในบรันเดินบวร์ค มีการตรวจพบ BoDV-1 ด้วยวิธี RT-qPCR ในหลายภูมิภาคของสมองจากตัวอย่าง FFPE ที่มีปริมาณไวรัสสูง และได้รับการสนับสนุนโดยอิมมูโนฮิสโตเคมีและ in situ hybridization ที่แสดงสัญญาณส่วนใหญ่ในนิวเคลียสสำหรับไวรัสจีโนมิก RNA และ mRNA [1] โดยรวมแล้ว ข้อค้นพบเหล่านี้สนับสนุนหลักการวินิจฉัยที่เน้นย้ำในทุกแหล่งข้อมูล นั่นคือการทดสอบควรได้รับคำแนะนำจากความสงสัยทางคลินิกและทางระบาดวิทยา รวมถึงการอาศัยอยู่ในหรือการเดินทางไปยังพื้นที่ที่มีโรคประจำถิ่น และกลุ่มอาการสมองอักเสบที่ไม่ทราบสาเหตุหลังจากแผงการตรวจมาตรฐานให้ผลลบ [20, 29]
8. Treatment and Outcomes
จากชุดข้อมูลผู้ป่วยและบทวิจารณ์ ปัจจุบันยังไม่มีการรักษาที่เป็นที่ยอมรับหรือพิสูจน์แล้วว่าสามารถรักษาโรคสมองอักเสบจาก BoDV-1 ให้หายขาดได้ และแหล่งข้อมูลหลายแห่งเน้นย้ำถึงการขาดการรักษาที่ต้นเหตุควบคู่ไปกับอัตราการเสียชีวิตที่สูงมาก [8, 14] ยาต้านไวรัส เช่น ribavirin และ favipiravir ได้แสดงฤทธิ์ในหลอดทดลอง (in vitro) ต่อไวรัสบอร์นา และมีการพยายามนำมาใช้แบบ off-label ในผู้ป่วยบางราย รวมถึงสูตรยาผสมที่เริ่มใช้หลังจากการวินิจฉัยทางโมเลกุลในกรณีที่เลือกไว้ [13, 14] อย่างไรก็ตาม การสังเคราะห์ประสบการณ์ทางคลินิกระบุว่าโดยทั่วไปไม่พบการดีขึ้นทางคลินิกที่ยั่งยืนภายใต้การรักษาเชิงทดลอง ซึ่งน่าจะได้รับอิทธิพลจากการวินิจฉัยที่ล่าช้าและสภาวะโรคที่ลุกลามไปมากขณะเริ่มการรักษา [15]
การรักษาตามประสบการณ์ที่พุ่งเป้าไปยังสาเหตุของสมองอักเสบอื่นๆ มักจะเกิดขึ้นก่อนการวินิจฉัย รวมถึงยาต้านไวรัส (เช่น acyclovir) และสูตรยาปรับภูมิคุ้มกัน (เช่น คอร์ติโคสเตียรอยด์ขนาดสูง) ที่ให้ภายใต้การวินิจฉัยเบื้องต้นว่าเป็นสมองอักเสบจากภูมิคุ้มกันตนเองหรือกลุ่มอาการพารานีโอพลาสติก ซึ่งแสดงให้เห็นว่าความไม่แน่นอนทางคลินิกสามารถชะลอการทดสอบที่เฉพาะเจาะจงและความพยายามในการรักษาเชิงทดลองได้อย่างไร [1, 22] ในรายงานรายละเอียดหนึ่ง มีการเริ่มใช้ favipiravir ในระยะท้ายของการดำเนินโรคทางคลินิก (วันที่ 36) โดยไม่มีอาการดีขึ้นทางคลินิก และผู้ป่วยเสียชีวิตในวันที่ 43 ซึ่งสอดคล้องกับความไม่สอดคล้องกันที่พบบ่อยระหว่างการรับรู้โรคกับการดำเนินไปอย่างรวดเร็วสู่ความเสียหายของสมองที่ไม่อาจย้อนกลับได้ [6] กลยุทธ์การกดภูมิคุ้มกันได้รับการพูดถึงว่าเป็นมุมมองการรักษาที่มีศักยภาพในพยาธิวิทยาที่สื่อผ่านภูมิคุ้มกัน โดยบางการศึกษาตั้งข้อสังเกตว่าการกดภูมิคุ้มกันอาจชะลอการดำเนินโรค และแบบจำลองในสัตว์ฟันแทะชี้ให้เห็นว่าการกด T-lymphocyte สามารถป้องกันพยาธิสภาพทางภูมิคุ้มกันได้ แต่ข้อสังเกตเหล่านี้ยังไม่ได้ถูกเปลี่ยนเป็นคำแนะนำการรักษาในมนุษย์ที่อิงตามหลักฐาน [26]
ข้อมูลผลลัพธ์ยังคงถูกครอบงำด้วยการเสียชีวิต โดยชุดข้อมูลการเฝ้าระวังและบทวิจารณ์รายงานอัตราป่วยตายสูงกว่า 90% และการเสียชีวิตเกือบทั้งหมดในกรณีที่ได้รับการยืนยัน รวมถึงผู้ป่วยเสียชีวิต 49/50 รายในการสังเคราะห์ข้อมูลเฝ้าระวังแห่งหนึ่ง และการเสียชีวิต 34/37 รายในกลุ่มทบทวนวรรณกรรม [8, 11] เมื่อเกิดการรอดชีวิต มีรายงานความผิดปกติระยะยาวที่รุนแรง เช่น ภาวะประสาทตาฝ่อในผู้รับการปลูกถ่ายอวัยวะที่อยู่ในระยะโรคสงบ และความทุพพลภาพถาวรในผู้ป่วยเฉียบพลันที่ได้รับการวินิจฉัยในปี 2021 ซึ่งเน้นย้ำว่า "การรอดชีวิต" มักแลกมาด้วยภาระทางระบบประสาทที่หนักหน่วง [17, 24]
9. Public Health, Prevention, and Surveillance
การตอบสนองด้านสาธารณสุขต่อโรคสมองอักเสบจาก BoDV-1 ในเยอรมนีรวมถึงการเพิ่มการเฝ้าระวังผ่านการบังคับรายงานผลการตรวจพบเชื้อก่อโรคโดยตรงที่เริ่มใช้ในปี 2020 ซึ่งแหล่งข้อมูลหลายแห่งเชื่อมโยงกับการค้นหาผู้ป่วยที่ดียิ่งขึ้นและการระบุลักษณะรูปแบบอุบัติการณ์ในพื้นที่ที่มีโรคประจำถิ่นได้ดีขึ้น [8, 21] แคมเปญสร้างความตระหนักรู้ที่มุ่งเป้าไปยังแพทย์ ห้องปฏิบัติการวินิจฉัย และนักพยาธิวิทยาประสาทก็ได้ถูกนำมาใช้เช่นกัน รวมถึงแคมเปญสร้างความตระหนักรู้ในหมู่แพทย์ทั่วประเทศที่อธิบายในปี 2019 ซึ่งเกิดขึ้นก่อนการตรวจพบผู้ป่วยเฉียบพลันในระหว่างการวินิจฉัยตามปกติในปี 2021 แสดงให้เห็นว่าการสื่อสารสามารถมีอิทธิพลต่อการตรวจพบผู้ป่วยสำหรับโรคที่พบยากได้อย่างไร [21] รายงานที่เน้นการเฝ้าระวังบางฉบับระบุว่ากรณีที่ตรวจพบจะได้รับการแจ้งไปยังหน่วยงานสาธารณสุขในพื้นที่ทันที ซึ่งช่วยสนับสนุนการรับรู้สถานการณ์สาธารณสุขอย่างรวดเร็วเมื่อได้รับการยืนยันจากห้องปฏิบัติการ [13]
การป้องกันถูกจำกัดด้วยความไม่แน่นอนเกี่ยวกับเหตุการณ์และเส้นทางการแพร่เชื้อ และแหล่งข้อมูลหลายแห่งระบุอย่างชัดเจนว่าเป็นเรื่องท้าทายที่จะเสนอมาตรการป้องกัน เนื่องจากการแพร่เชื้อมักเกิดขึ้นอย่างลับๆ ในสภาพแวดล้อมรอบที่พักอาศัย และอาจเป็นการแพร่เชื้อทางอ้อมจากสิ่งแวดล้อมที่ปนเปื้อนด้วยสิ่งขับถ่ายของหนูผี [8, 15] เนื่องจากยังไม่มีวัคซีนสำหรับโรคที่เกือบจะเป็นอันตรายถึงชีวิตนี้ และเหตุการณ์การสัมผัสมักตรวจหาได้ยาก แนวทางการป้องกันโรคที่เสนอจึงเน้นไปที่การลดการสัมผัสกับโฮสต์กักเก็บ การเพิ่มความตระหนักรู้ในหมู่แพทย์และสัตวแพทย์ และการจัดทำแผนที่พื้นที่เสี่ยงเพื่อนำมาตรการในทางปฏิบัติมาใช้เพื่อลดการสัมผัสโฮสต์กักเก็บในภูมิภาคที่ได้รับผลกระทบ [9] ในบริบทของการปลูกถ่ายอวัยวะ ECDC และการประเมินอื่นๆ เน้นย้ำว่าผู้เชี่ยวชาญด้านการปลูกถ่ายและแพทย์ควรตระหนักถึงความเป็นไปได้ของโรคสมองอักเสบที่เกี่ยวข้องกับ BoDV-1 และศักยภาพในการแพร่เชื้อผ่านอวัยวะบริจาค โดยเฉพาะในพื้นที่ที่มีโรคประจำถิ่น ซึ่งสะท้อนถึงบทบาทสำคัญของกรณีที่เกี่ยวข้องกับการปลูกถ่ายในการรับรู้ความเสี่ยงในมนุษย์ [16, 18]
Open Questions and Future Directions
ประเด็นที่สอดคล้องกันในแหล่งข้อมูลทางระบาดวิทยา คลินิก และสาธารณสุขคือเส้นทางการแพร่เชื้อสู่มนุษย์ยังคงไม่ชัดเจนหรือไม่แน่นอน โดยการสืบสวนจำนวนมากไม่สามารถระบุเหตุการณ์การสัมผัสที่ชัดเจนได้ แม้จะมีการระบุโฮสต์กักเก็บและมีข้อสมมติฐานความเสี่ยงรอบที่พักอาศัยก็ตาม [3, 8] ความไม่แน่นอนนี้ทำให้การวางแผนการป้องกันเฉพาะจุดและการป้องกันหลังสัมผัส (post-exposure prophylaxis) มีความซับซ้อน โดยผู้เขียนระบุอย่างชัดเจนว่าการกำหนดข้อบ่งชี้สำหรับการป้องกันก่อนหรือหลังสัมผัสนั้นดูเหมือนจะเป็นไปไม่ได้สำหรับ BoDV-1 เนื่องจากเหตุการณ์การสัมผัสมักตรวจหาได้ยาก [8, 20] นอกจากนี้ยังกระตุ้นให้เกิดความต้องการการวิจัยด้านสุขภาพหนึ่งเดียวอย่างต่อเนื่องที่บูรณาการนิเวศวิทยาของโฮสต์กักเก็บ เส้นทางการสัมผัสสิ่งแวดล้อม และการเฝ้าระวังการวินิจฉัยที่ดียิ่งขึ้น เพื่อปรับปรุงแผนที่ความเสี่ยงและทำความเข้าใจว่าเหตุใดผู้ป่วยในมนุษย์จึงดูเหมือนจะกระจุกตัวทางภูมิศาสตร์และยังคงพบได้ยากแม้จะมีโฮสต์กักเก็บอยู่ก็ตาม [1, 9]
ในด้านการรักษา มีความต้องการที่ชัดเจนสำหรับการศึกษาเพื่อประเมินกลยุทธ์การกดไวรัสและแนวทางผสมผสานที่อาจรวมยาต้านไวรัสเข้ากับการปรับภูมิคุ้มกัน ซึ่งสะท้อนถึงทั้งพยาธิวิทยาประสาทที่สื่อผ่านภูมิคุ้มกันที่อธิบายไว้ในโฮสต์ที่มีการแพร่กระจายข้ามสายพันธุ์ และความสำเร็จที่จำกัดของการรักษาเชิงทดลองในระยะท้ายของโรค [15, 25] การพัฒนาวัคซีนเผชิญกับความท้าทายทางแนวคิดและในทางปฏิบัติที่เกี่ยวข้องกับขนาดประชากรเป้าหมายและความหายากของโรคในมนุษย์ รวมถึงการประมาณการว่าผู้อยู่อาศัยในชนบทหลายล้านคนอาจมีความเสี่ยงในทางทฤษฎี ในขณะที่จำนวนผู้ที่ต้องฉีดวัคซีนเพื่อป้องกันผู้ป่วยรายเดียว (number needed to vaccinate) จะสูงมาก ซึ่งหมายความว่าวัคซีนสำหรับมนุษย์จะต้องมีโปรไฟล์ความปลอดภัยที่สูงเป็นพิเศษและผ่านการทดสอบอย่างกว้างขวาง [8]
Conclusion
ปัจจุบัน BoDV-1 ได้รับการยืนยันแล้วว่าเป็นเชื้อไวรัสบอร์นาจากสัตว์สู่คนที่สามารถก่อให้เกิดโรคสมองอักเสบในมนุษย์ที่รุนแรงและมักเป็นอันตรายถึงชีวิตในยุโรปกลาง โดยการรับรู้ถูกเร่งขึ้นจากการยืนยันทางโมเลกุลและเหตุการณ์สำคัญ เช่น กลุ่มการแพร่เชื้อที่เกี่ยวข้องกับการปลูกถ่ายอวัยวะที่มีรายงานในปี 2018 [1, 16] โฮสต์กักเก็บใน Crocidura leucodon ได้รับการสนับสนุนอย่างดี และภูมิภาคที่มีโรคประจำถิ่นมีการระบุขอบเขตไว้อย่างค่อนข้างชัดเจน แต่กลไกการแพร่กระจายข้ามสายพันธุ์ที่แม่นยำสู่มนุษย์ยังคงไม่แน่นอน ซึ่งจำกัดความเฉพาะเจาะจงของคำแนะนำในการป้องกันนอกเหนือจากการสร้างความตระหนักรู้ การทดสอบตามเป้าหมาย และการลดการสัมผัสโฮสต์กักเก็บในกรณีที่ทำได้ [2, 8] เมื่อพิจารณาจากอัตราป่วยตายที่สูงอย่างต่อเนื่องที่มีรายงานในทุกกลุ่มประชากรและชุดข้อมูลการเฝ้าระวัง รวมถึงการขาดการรักษาที่พิสูจน์แล้ว การรับรู้โรคให้เร็วขึ้นผ่านการวินิจฉัยทางโมเลกุลและทางน้ำเหลืองแบบผสมผสานในบริบทของพื้นที่ที่มีโรคประจำถิ่นจึงยังคงเป็นลำดับความสำคัญเร่งด่วนในระยะสั้น ในขณะที่งานวิจัยต้องมุ่งแก้ปัญหาเรื่องการแพร่เชื้อ พยาธิกำเนิด และมาตรการตอบโต้ที่มีประสิทธิภาพ [5, 8]
