Borna hastalığı virüsü 1 (BoDV-1), iki renkli beyaz dişli sivri fare (Crocidura leucodon) tarafından taşınan ve Orta Avrupa'da nadir ancak şiddetli insan ensefalitine neden olabilen Bornaviridae ailesinin zoonotik bir üyesidir[1–3]. Virolojik olarak BoDV-1, Mononegavirales takımı içinde yer alan, yaklaşık 8.9 kb büyüklüğünde bir genoma sahip, replikasyonu ve transkripsiyonu konak hücre çekirdeğinde gerçekleşen, zarflı, segmente olmamış, negatif sarmallı bir RNA virüsüdür[4, 5]. 2018 yılında insan enfeksiyonunun moleküler olarak doğrulanmasından bu yana, Almanya'da artan sayıda sporadik ve nakil ilişkili vaka saptanmış; 2020'de yürürlüğe giren doğrudan patojen tespitinin zorunlu bildirimi ile sürveyans güçlendirilmiştir[6–8]. Epidemiyolojik sentezler, BoDV-1 hastalığının Almanya ve komşu ülkelerin (örneğin Avusturya, İsviçre, Lihtenştayn) endemik bölgelerinde yoğunlaştığını ve insanlara bulaşma yollarının belirsizliğini koruduğunu, muhtemelen kırsal alanlardaki ev çevresi maruziyeti içerdiğini, katı organ naklinin ise açıkça belgelenmiş tek insandan insana bulaşma yolunu temsil ettiğini göstermektedir[4, 8, 9]. Klinik olarak hastalık genellikle spesifik olmayan grip benzeri semptomlarla (örneğin ateş ve baş ağrısı) başlar ve çoğu hastada hızla şiddetli ensefalopati, derin koma ve ölüme ilerleyerek yayınlanan serilerde genellikle %90'ı aşan vaka-ölüm oranlarına yol açar[5, 10, 11]. Tanı koymak zordur çünkü beyin omurilik sıvısı (CSF) anormallikleri hafif olabilir ve CSF RT-qPCR sınırlı duyarlılığa sahiptir; bu durum paralel seroloji (örneğin doğrulayıcı line blot ile IFAT) ve bazı vakalarda immünohistokimya veya RNA tespiti ile beyin biyopsisi/otopsisi gerektirir[5, 12, 13]. Kanıtlanmış bir küratif tedavi bulunmamaktadır; ancak ribavirin ve favipiravir in vitro aktivite göstermiş ve bazı vakalarda açıkça belirlenmiş bir fayda sağlanamadan endikasyon dışı kullanılmıştır[5, 13, 14]. Bu nedenle halk sağlığı öncelikleri, spesifik önleyici tedbirlerin belirsiz bulaşma yolları nedeniyle kısıtlı olduğunu kabul ederek klinisyen farkındalığını, endemik bölgelerde hedefe yönelik testleri ve yaban hayatı rezervuarları ile insan sürveyansını entegre eden Tek Sağlık yaklaşımlarını vurgulamaktadır[1, 15].
1. Giriş
BoDV-1, on yıllardır hayvanlarda Borna hastalığının etkeni olarak bilinmektedir; bu hastalık özellikle Orta Avrupa'nın endemik bölgelerindeki atları ve koyunları etkileyen şiddetli ve sıklıkla ölümcül bir nörolojik hastalıktır[5, 9]. İnsanlarda BoDV-1 patojenitesi hakkındaki tartışmalar yıllarca sürmüş, ancak insan enfeksiyonu ilk kez 2018'de kanıtlanmış ve sonraki araştırmalar BoDV-1'i Almanya'da şiddetli, sıklıkla ölümcül ensefalitin bir nedeni olarak belirlemiştir[6, 7]. Klinik tanınmada kilit bir dönüm noktası, 2018 yılında güney Almanya'da tek bir donörden katı organ alan bir grup alıcının akut ensefalit/ensefalopati geliştirdiği ve iki alıcının öldüğü muhtemel nakil ilişkili bulaşma raporları ile yaşanmıştır[16]. Bu vaka kümesi, sonraki sporadik vakalar ve arşivlenmiş beyin dokularından yapılan retrospektif doğrulamalarla birleşerek BoDV-1'i tartışmalı bir ilişkiden, tanımlanmış endemik bölgelerde kendine özgü, yüksek derecede öldürücü ensefalite neden olan moleküler olarak doğrulanmış bir zoonotik patojene dönüştürmüştür[8, 10].
2. Viroloji ve Taksonomi
BoDV-1, Bornaviridae ailesi içinde sınıflandırılır ve bazı kaynaklarda Orthobornavirus bornaense türü olarak tanımlanırken, diğer klinik ve sürveyans literatüründe Orthobornavirus cinsi içinde Mammalian orthobornavirus 1 (veya Mammalian 1 orthobornavirus) türü olarak anılır[1, 2, 17]. Yapısal ve genomik olarak BoDV-1, Mononegavirales takımı içinde yer alan zarflı, segmente olmamış, negatif sarmallı, tek sarmallı bir RNA virüsüdür[4, 18]. Genomu yaklaşık 8.9 kb büyüklüğündedir ve altı yapısal proteini kodladığı tanımlanmıştır; ayrıca aksesuar bir X proteininin de düzenleyici işlevlere sahip olduğu bildirilmiş olup bu durum literatürdeki protein isimlendirmelerini yansıtmaktadır[5].
BoDV-1 replikasyonu ve transkripsiyonu konak hücre çekirdeğinde gerçekleşir ve persistan enfeksiyonla ilişkilidir[4, 5]. İncelenen kaynaklarda tartışılan viral proteinler arasında girişi sağlayan glikozillenmiş membran proteini G, matris proteini M ve viral RNA'ya bağlanarak fosfoprotein P ve büyük protein L (RNA bağımlı RNA polimeraz) ile birlikte ribonükleoprotein kompleksini oluşturan nükleokapsid proteini N yer almaktadır[5]. Aksesuar X proteini düzenleyici işlevlere sahip olarak tanımlanmış ve sekans sapma analizleri, mevcut sekans karşılaştırmalarında N, M ve P'ye kıyasla G ve X'te nispeten daha yüksek değişkenliği vurgulamıştır[5, 19]. İnsanlarda ve diğer tesadüfi konaklarda BoDV-1 nörotropik, güçlü bir şekilde hücreye bağlı ve non-sitopatojenik olarak tanımlanmış; insan hastalığı bağlamında enfeksiyonun sadece nöronlarda değil, aynı zamanda astrositlerde ve oligodendrositlerde de olduğu bildirilmiştir[10].
3. Doğal Rezervuar, Coğrafi Dağılım ve Yayılım
Birden fazla kaynakta tanımlanan bilinen tek doğal rezervuar konak türü, böcekçil bir tür olan iki renkli beyaz dişli sivri faredir (Crocidura leucodon)[2, 14]. Rezervuar konaklarda BoDV-1 enfeksiyonu asemptomatik olabilir ve tükürük, idrar, dışkı ve deri pulları dahil olmak üzere birden fazla salgı ile dışarı atılmaktadır; bu durum çevresel kontaminasyonun türler arası geçiş için olası bir arayüz olduğunu desteklemektedir[9, 20]. Her ne kadar C. leucodon'un coğrafi dağılımı geniş ılıman bölgeleri kapsasa da BoDV-1, Almanya'nın bazı bölgeleri ve komşu ülkelerdeki hayvan ve insan vakalarının kısıtlı dağılımıyla uyumlu olarak, yalnızca daha dar bir Orta Avrupa kuşağı içindeki bölgesel alt popülasyonlarda endemik görünmektedir[1].
BoDV-1'in endemik olduğu bölgeler Almanya, İsviçre, Avusturya ve Lihtenştayn'da mükerrer olarak tanımlanmıştır ve birçok kaynak BoDV-1'in endemik alanının Orta Avrupa'nın bu bölümleriyle "dikkat çekici derecede kısıtlı" olduğunu vurgulamaktadır[8, 9]. Almanya içinde endemik bölgenin güneydeki Bavyera'dan kuzey ve doğu eyaletlerine kadar uzandığı tanımlanmış; vaka serileri çoğu insan vakasının Bavyera'dan bildirildiğini belgelese de Almanya'nın kuzey ve doğusundan da vakalar bildirilmiştir[5, 7]. Bireysel vaka incelemelerinde maruziyetler genellikle kırsal ikamet, tarımsal çalışma, hayvan temasları ve sivri fare varlığından şüphelenilen ancak doğrudan doğrulanmayan ev çevresi ortamları içermekte olup bu durum spesifik yayılım olaylarını yeniden kurgulamanın zorluğunu vurgulamaktadır[1].
İnsanlara kesin bulaşma yolu, incelenen literatürde tam olarak tanımlanmamış olup birkaç kaynak bulaşma olayının bilinmediğini veya belirsiz olduğunu açıkça belirtmektedir[1, 21]. Hipotezler arasında kontamine partiküllerin olfaktör yolla alınması ve ev çevresindeki çevresel maruziyet yer alırken, sivri fareden insana doğrudan bulaşmaya dair resmi kanıtlar sınırlıdır ve nakil ortamları dışında sürdürülebilir insandan insana bulaşma gösterilmemiştir[8, 19, 22]. Nakil ilişkili enfeksiyon farklı bir mekanizmayı temsil etmektedir; zira donör kaynaklı BoDV-1'in alıcılara bulaştığı bildirilmiş ve bazı özetlerde bu, onaylanmış tek insandan insana bulaşma yolu olarak tanımlanmıştır[4, 17].
4. Epidemiyoloji ve İnsan Hastalığının Tanınması
BoDV-1'in tanınan bir insan patojeni olarak ortaya çıkışı, 2018'deki moleküler doğrulama ve kümelenmiş raporlara dayanmaktadır; bu dönemde Almanya, tek bir donörden gelen katı organ alıcı kümesindeki üç vaka ve güney Almanya'daki bir diğer ölümcül vaka dahil olmak üzere, BoDV-1 ile ilişkili dört akut ensefalit/ensefalopati vakası bildirmiştir[16]. Buna paralel olarak, klinik ve laboratuvar araştırmaları tanının genellikle 2018'den önce meydana gelen vakalarda retrospektif olarak konulduğunu, ancak 2018'den sonra farkındalık ve testler arttıkça intra vitam tanının daha mümkün hale geldiğini vurgulamıştır[12]. Memeli bornavirüslerinin ölümcül insan ensefalitine neden olabileceğine dair daha geniş kapsamlı çıkarım, 2015 yılında alaca sincap yetiştiriciliği ile bağlantılı bir ensefalit kümesinde VSBV-1'in daha önce tanınmasıyla da desteklenmiş; bu durum bornavirüsleri klasik veterinerlik hastalığı paradigmalarının ötesinde zoonotik ajanlar olarak konumlandırmıştır[5].
Almanya'da, 2020 yılında Enfeksiyon Koruma Yasası kapsamında insan örneklerinde zoonotik bornavirüslerin doğrudan tespitinin bildirimi zorunlu hale geldiğinde sürveyans altyapısı genişlemiş ve birçok kaynak artan farkındalık ile aktif vaka bulma çalışmalarını hem retrospektif hem de yeni vakaların tanımlanmasındaki artışla ilişkilendirmiştir[21, 23]. 2023 başı itibarıyla Almanya'da yaklaşık 50 insan BoDV-1 ensefalit vakası kaydedilmiş olup bunların çoğu retrospektif olarak tespit edilmiştir; bu durum geçmiş vakaların belirlenmesinin gözlemlenen insidans modellerini şekillendirmeye devam ettiğini göstermektedir[7]. Daha güncel bir sentez, Aralık 2024 itibarıyla Bavyera odaklı 50 moleküler olarak doğrulanmış (kısmen retrospektif) sporadik insan vakasının tanımlandığını bildirmekte ve vakaların neredeyse tamamının (49/50) ölümcül olduğunu belirterek sürveyans verilerinde gözlemlenen kalıcı yüksek öldürücülüğü örneklemektedir[8].
Birçok veri setinde Bavyera baskın hastalık odağı olmaya devam etse de vaka raporları ve sürveyans özetleri Bavyera dışındaki vakaları da belgelemektedir; bunlar arasında daha önce insan enfeksiyonlarıyla bilinmeyen bir bölge olan Brandenburg'daki ölümcül bir vaka ve 2021 yılında bilinen hayvan-endemik bölgelerinde ikamet edenler arasında kuzey ve doğu Alman eyaletlerinde (örneğin Thüringen, Saksonya-Anhalt, Aşağı Saksonya) konulan ek tanılar yer almaktadır[1, 24]. Epidemiyolojik görüşmeler ve vaka-kontrol çalışmaları, doğrudan sivri fare teması bildirilmemesine rağmen ev çevresinde sivri fare varlığının çevresel bulaşma hipotezlerini desteklemesiyle, spesifik bir maruziyet olayını belirlemenin zorluğunu vurgulamıştır[3].
Aşağıdaki tablo, sunulan kaynaklar tarafından doğrudan desteklenen tanınma ve sürveyanstaki temel dönüm noktalarını özetlemektedir.
5. Klinik Özellikler
Çok sayıda vaka serisi ve incelemede BoDV-1 ensefaliti tipik olarak kısa, spesifik olmayan bir prodrom ile başlar; bu durum genellikle ateş ve baş ağrısı ile seyreden grip benzeri semptomlar olarak tanımlanır ve bunu konfüzyon, psikomotor yavaşlama, ataksi veya nöbetler gibi nörolojik semptomlar izler[10, 25]. Geniş sentezler, yaygın erken belirtilerin uyuşukluk, ateş ve baş ağrısı olduğunu ve hastaların bir kısmının semptom başlangıcından sonraki ilk hafta içinde ilerleyici bilinç kaybı veya erken nöbetler yaşadığını bildirmektedir[11]. Klinik kötüleşme genellikle hızlıdır; bildirilen birçok kohortta günler içinde derin komaya ilerleme ve birkaç hafta sonra ölüm gerçekleşmektedir[10].
Olay-zaman tanımlamaları şiddetli hastalığın tipik temposunu örneklemektedir; bir klinik analiz, hastaların semptom başlangıcından yaklaşık 13 gün sonra koruyucu entübasyona ihtiyaç duyduğunu ve başlangıçtan ortalama 30 gün sonra öldüğünü (bu kohortta bildirilen aralık 23–40 gün) bildirmektedir[25]. Başka bir veri seti, verileri mevcut olan hastalar arasında semptom başlangıcından ölüme kadar geçen sürenin ortalama 38 gün olduğunu bildirmekte olup bu durum başka yerlerde vurgulanan birkaç haftalık süre ile uyumludur[23]. 37 vakalık daha geniş bir incelemede, 34/37 hasta ölmüş; medyan sağkalım klinik sendromun başlangıcından sonra dört hafta olarak bildirilmiştir; bu da çoğu hastada yüksek öldürücülüğü ve nispeten kısa seyri vurgulamaktadır[11].
Vaka-ölüm oranı sürekli olarak çok yüksek bildirilmektedir; birden fazla kaynak vaka-ölüm oranlarının %90'ı aştığını ve sürveyans sentezleri doğrulanmış vakalarda neredeyse evrensel bir ölüm oranı bildirmektedir[5, 8]. BoDV-1 enfeksiyonu olan 46 hastadan oluşan kapsamlı bir derlemede, 45 hastaya ensefalit tanısı konulmuş ve 44 hastada ölümcül sonuç meydana gelmiştir; bu durum söz konusu veri setinde %97.8'lik bir vaka-ölüm oranına karşılık gelmektedir[9]. Hayatta kalanlar nadirdir ve nakil ilişkili sağkalımda ve diğer vaka raporlarında belgelendiği üzere, huzurevi bakımı gerektiren ağır engellilik veya optik sinir atrofisi gibi önemli sekellerle kalabilirler[18, 21].
6. Nöropatoloji ve Nörogörüntüleme
Nöropatolojik olarak BoDV-1 ensefaliti, MSS bölgeleri boyunca lenfositik inflamasyon, perivasküler manşetlenme ve belirgin mikroglial aktivasyon ile karakterize non-pürülan bir panensefalit veya panensefalomiyelit olarak tanımlanır; bu durum yayılım konakçılarındaki immün aracılı bir hastalık süreciyle uyumludur[10, 26]. Sistematik otopsi analizlerinde özellikler arasında, beyin sapı ve omurilikte inflamatuar değişiklikler ve bazı serilerde daha hafif serebellar tutulum ile birlikte mikroglial nodüllerin güçlü oluşumuyla seyreden lenfositik sklerozan panensefalomiyelit yer almaktadır. Klasik intranükleer inklüzyon cisimcikleri (Joest-Degen cisimcikleri) insan vakalarında tanımlanmıştır; bunlar arasında otopsi serilerinde bildirilen nöron ve astrositlerdeki eozinofilik küresel intranükleer inklüzyonlar yer alsa da bunların belirginliği ve saptanabilirliği vakalar ve yöntemler arasında farklılık gösterebilir[1, 26].
Nörogörüntüleme modelleri şüpheyi destekleyebilir ancak hastalığın erken dönemlerinde tek tip olarak mevcut değildir ve birçok rapor MRI'ın erken evrelerde dikkat çekici olmayabileceğini, bunun da tanısal gecikmeye katkıda bulunduğunu vurgulamaktadır[14, 27]. MRI odaklı bir kohortta inflamatuar lezyonların esas olarak kaudat nükleus başından kaynaklandığı ve komşu insula, talamus ve operkulumu tuttuğu bildirilmiş; T2-hiperintens lezyonların difüzyon kısıtlaması yaygın görülürken çoğu vakada kan-beyin bariyeri bozulmadan kalmıştır[23]. Bildirilen vakalar üzerindeki görüntüleme incelemesi de benzer şekilde diensefalon ve bazal ganglion tutulumuna, kaudat nükleus başı anomalileri dahil olmak üzere ve hastaların bir kısmında insüler ve temporal pol değişikliklerine dikkat çekmektedir[11].
Münferit vakalar ayrıca MRI-patoloji uyumsuzluğunu da göstermektedir; bunlar arasında tekrarlanan MRI taramalarının otopside gösterilen diffüz panensefalomiyelit şiddetini yansıtmadığı raporlar bulunmaktadır[22]. CSF bulguları değişkendir ve erken dönemde hafif hatta hiç olmayabilir; bazı çalışmalar CSF değişikliklerinin diğer viral ensefalitlere benzeyebileceğini ve yalnızca hafif lenfositik pleositoz içerebileceğini, diğer vakaların ise ilerleyen dönemlerde progresif pleositoz ile yüksek protein ve laktat gösterdiğini belirtmektedir[12, 22]. Bu özellikler, yalnızca erken görüntülemeye veya standart CSF parametrelerine güvenmenin, tedavi edilebilir bir tanı penceresinde BoDV-1 ensefalitini gözden kaçırabileceği yönündeki yinelenen temayı desteklemektedir[5, 8].
7. Tanı
BoDV-1 ensefalitinin antemortem tanısı, spesifik olmayan erken semptomlar, geç serokonversiyon ve beyin dokusuna kıyasla CSF'den yapılan RT-qPCR'ın sınırlı duyarlılığı nedeniyle yaygın olarak zorlu olarak tanımlanmakta ve kombine, tekrarlanan test yaklaşımları önerilmektedir[5, 12]. Moleküler doğrulama CSF, beyin biyopsisi veya otopsi dokusunda BoDV-1 RNA'sını tespit eden qRT-PCR ile sağlanabilir; bazı vaka serileri doğrulanmış tanının BoDV-1'e özgü RNA veya proteinlerin tespitini gerektirdiğini belirtmekte ve bu durum Almanya'da kullanılan dereceli vaka tanımlarını yansıtmaktadır[5, 10]. CSF'deki viral RNA yükleri nispeten düşük olduğundan CSF'den RT-qPCR sınırlı duyarlılığa sahip olabilir ve bazen doğrulanmış vaka tanımlarını karşılamak için beyin biyopsisi veya post mortem doku gerektirebilir; bu da paralel serolojik test stratejilerini pekiştirmektedir[5].
Endemik ortamlarda kullanılan serolojik iş akışları genellikle line blot gibi doğrulayıcı testlerle birlikte indirekt immünofloresan analizi (IFAT) taramasını içerir ve birden fazla kaynak bunları BoDV-1 için yerleşik tanı araçları olarak tanımlamaktadır[13, 14]. Bir tanısal performans analizinde serum ve CSF'den IFAT ve line blotun yanı sıra CSF'den PCR testinin özgüllüğü %100 olarak bildirilirken, CSF'deki PCR duyarlılığı değişken ( %25–67 olarak bildirilmiş) bulunmuştur; bu da şüpheli vakalarda moleküler ve serolojik yöntemlerin birleştirilmesi uygulamasını desteklemektedir[28]. Seroloji ancak hastalık başlangıcından sonra pozitifleşebilir; bir çalışmada semptom başlangıcından 12 gün kadar erken bir sürede antikorlar saptanmış ve bazı bireysel vakalarda serokonversiyon daha geç gerçekleşmiştir; bu durum şüphe devam ettiğinde tekrarlanan örnekleme ihtiyacını pekiştirmektedir[14, 28].
Histopatolojik ve doku bazlı doğrulama yaklaşımları, BoDV-1 antijenleri için immünohistokimya ve viral RNA için in situ hibridizasyonu içerir; bu yöntemler hem retrospektif incelemelerde hem de metagenomik sekanslamanın beyin biyopsisi veya otopsi örneklerinden neredeyse tam BoDV-1 genomlarını bir araya getirdiği nakil ilişkili vakalarda kullanılmıştır[1, 17]. Brandenburg'daki retrospektif bir ölümcül ensefalit vakasında BoDV-1, yüksek viral yüklü FFPE örneklerinden birden fazla beyin bölgesinde RT-qPCR ile gösterilmiş; ayrıca viral genomik RNA ve mRNA için ağırlıklı olarak nükleer sinyaller gösteren immünohistokimya ve in situ hibridizasyon ile desteklenmiştir[1]. Kolektif olarak bu bulgular kaynaklar arasında vurgulanan bir tanı ilkesini desteklemektedir: testler, endemik bölgelerde ikamet veya seyahat geçmişi ve standart paneller negatif çıktıktan sonra etiyolojisi bilinmeyen uyumlu ensefalit sendromları dahil olmak üzere klinik ve epidemiyolojik şüpheye göre yönlendirilmelidir[20, 29].
8. Tedavi ve Sonuçlar
Vaka serileri ve incelemeler genelinde BoDV-1 ensefaliti için yerleşik veya kanıtlanmış bir küratif tedavi bulunmamaktadır ve birçok kaynak son derece yüksek ölüm oranlarının yanı sıra nedensel tedavinin yokluğunu vurgulamaktadır[8, 14]. Ribavirin ve favipiravir gibi antiviraller bornavirüslere karşı in vitro aktivite göstermiştir ve seçilmiş vakalarda moleküler tanıdan sonra başlatılan kombinasyon rejimleri de dahil olmak üzere bazı hastalarda endikasyon dışı kullanım denenmiştir[13, 14]. Ancak klinik deneyimlerin bir sentezi, muhtemelen geç tanı ve tedavi başlangıcındaki ilerlemiş hastalık durumundan etkilenerek deneysel tedavi altında sürdürülebilir klinik iyileşmenin genellikle gözlemlenmediğini göstermektedir[15].
Alternatif ensefalit etiyolojilerine yönelik ampirik tedaviler tanıdan önce yaygındır; bunlar arasında otoimmün veya paraneoplastik ensefalit gibi muhtemel tanılar altında verilen antiviral (örneğin asiklovir) ve immünomodülatör rejimler (örneğin yüksek doz kortikosteroidler) yer almaktadır; bu durum klinik belirsizliğin hedefe yönelik testleri ve deneysel tedavi girişimlerini nasıl geciktirebileceğini göstermektedir[1, 22]. Detaylı bir raporda favipiravir klinik seyrin geç bir aşamasında (36. gün) klinik iyileşme sağlanamadan başlatılmış ve hasta 43. günde ölmüştür; bu durum tanınma ile geri dönüşü olmayan beyin hasarına hızlı ilerleme arasındaki sık rastlanan uyumsuzlukla tutarlıdır[6]. İmmün baskılayıcı stratejiler, immün aracılı patolojide potansiyel bir terapötik açı olarak tartışılmıştır; bazı çalışmalar immün süpresyonun hastalık seyrini yavaşlatabileceğini belirtmekte ve kemirgen modelleri T-lenfosit süpresyonunun immünopatolojiyi önleyebileceğini öne sürmektedir, ancak bu gözlemler henüz kanıta dayalı insan tedavi önerilerine dönüşmemiştir[26].
Sonuç verileri ölümlerin baskınlığı altındadır; sürveyans ve inceleme veri setleri %90'ın üzerinde vaka-ölüm oranları ve doğrulanmış vakalarda neredeyse evrensel ölüm bildirmektedir; bunlar arasında bir sürveyans sentezindeki 49/50 ölümcül vaka ve bir literatür inceleme kohortundaki 34/37 ölüm yer almaktadır[8, 11]. Hayatta kalma gerçekleştiğinde, remisyondaki bir nakil alıcısında görülen optik sinir atrofisi ve 2021'de teşhis edilen akut bir vakadaki kalıcı engellilik gibi ciddi uzun vadeli sekeller bildirilmekte; bu da "sağkalımın" genellikle önemli bir nörolojik yük getirdiğini vurgulamaktadır[17, 24].
9. Halk Sağlığı, Önleme ve Sürveyans
Almanya'da BoDV-1 ensefalitine yönelik halk sağlığı yanıtları, 2020'de yürürlüğe giren doğrudan patojen tespitinin zorunlu bildirimi yoluyla geliştirilmiş sürveyansı içermektedir; birçok kaynak bunu vaka bulmanın iyileştirilmesi ve endemik bölgelerdeki insidans modellerinin daha iyi karakterize edilmesiyle ilişkilendirmektedir[8, 21]. Klinisyenlere, tanı laboratuvarlarına ve nöropatologlara yönelik farkındalık kampanyaları da uygulanmıştır; bunlar arasında 2019'da tanımlanan ve 2021'deki rutin tanı sırasında akut vakaların tespitinden önce gelen ülke çapında bir klinisyen farkındalık kampanyası yer almaktadır; bu durum iletişimin nadir hastalıklar için vaka tespitini nasıl etkileyebileceğini göstermektedir[21]. Bazı sürveyans odaklı raporlar, tespit edilen vakaların derhal yerel sağlık yetkililerine bildirildiğini ve laboratuvar onayı alındıktan sonra hızlı halk sağlığı durumsal farkındalığını desteklediğini belirtmektedir[13].
Önleme, bulaşma olayları ve yolları hakkındaki belirsizlik nedeniyle kısıtlıdır ve birkaç kaynak bulaşmanın muhtemelen ev çevresindeki ortamlarda gizlice gerçekleşmesi ve sivri fare salgılarıyla kontamine olmuş ortamlardan dolaylı olabilmesi nedeniyle önleyici tedbirler önermenin zor olduğunu açıkça belirtmektedir[8, 15]. Neredeyse tamamen ölümcül olan bu hastalık için aşı bulunmadığından ve maruziyet olayları genellikle belirsiz olduğundan, önerilen profilaktik yaklaşımlar rezervuara maruziyeti azaltmayı, klinisyenler ve veteriner hekimler arasındaki farkındalığı artırmayı ve etkilenen bölgelerde rezervuar maruziyetini azaltan pratik önlemleri uygulamak için risk alanlarını görselleştirmeyi vurgulamaktadır[9]. Nakil bağlamında ECDC ve diğer değerlendirmeler, nakil uzmanlarının ve klinisyenlerin, özellikle endemik bölgelerde, olası BoDV-1 ile ilişkili ensefalit ve bağışlanan organlar yoluyla potansiyel bulaşma konusunda farkında olmaları gerektiğini vurgulamakta; bu durum nakil ilişkili vakaların insan riskini tanımadaki öncü rolünü yansıtmaktadır[16, 18].
Açık Sorular ve Gelecekteki Yönelimler
Epidemiyolojik, klinik ve halk sağlığı kaynakları arasındaki tutarlı bir tema, rezervuar tanımlanmasına ve ev çevresi risk hipotezlerine rağmen birçok araştırmanın belirgin maruziyet olaylarını tanımlayamaması nedeniyle insanlara bulaşma yollarının belirsizliğini korumasıdır[3, 8]. Bu belirsizlik, hedefe yönelik önleme ve maruziyet sonrası profilaksi planlamasını karmaşıklaştırmaktadır; yazarlar maruziyet olaylarının genellikle belirsiz kalması nedeniyle BoDV-1 için maruziyet sonrası veya öncesi profilaksi endikasyonları oluşturmanın imkansız göründüğünü açıkça belirtmektedir[8, 20]. Bu durum aynı zamanda rezervuar ekolojisini, çevresel maruziyet yollarını ve risk haritalarını iyileştirmek için geliştirilmiş tanısal sürveyansı entegre eden sürekli Tek Sağlık araştırmalarına duyulan ihtiyacı motive etmektedir; böylece insan vakalarının neden coğrafi olarak kümelendiği ve rezervuar varlığına rağmen neden nadir kaldığı anlaşılabilecektir[1, 9].
Terapötik olarak hem yayılım konakçılarında tanımlanan immün aracılı nöropatolojiyi hem de ilerlemiş hastalıkta geç deneysel tedavinin sınırlı başarısını yansıtacak şekilde viral supresyon stratejilerini ve antiviral ajanları immünomodülasyon ile entegre edebilecek kombinasyon yaklaşımlarını değerlendiren çalışmalara ihtiyaç duyulduğu kabul edilmektedir[15, 25]. Aşı geliştirme, hedef popülasyon büyüklüğü ve insan hastalığının nadirliği ile ilgili kavramsal ve pratik zorluklarla karşı karşıyadır; bunlar arasında milyonlarca kırsal sakinin teorik olarak risk altında olabileceği, ancak tek bir vakayı önlemek için aşılanması gereken kişi sayısının çok fazla olacağı tahminleri yer almaktadır; bu da herhangi bir insan aşısının son derece yüksek bir güvenlik profili ve kapsamlı testler gerektireceği anlamına gelmektedir[8].
Sonuç
BoDV-1, artık Orta Avrupa'da şiddetli ve sıklıkla ölümcül insan ensefalitine neden olabilen zoonotik bir bornavirüs olarak kabul edilmiştir; bu durumun tanınması moleküler doğrulama ve 2018'de bildirilen nakil ilişkili bulaşma kümeleri gibi öncü olaylarla hızlanmıştır[1, 16]. Crocidura leucodon'daki rezervuar iyi desteklenmektedir ve endemik bölgeler nispeten sınırlıdır; ancak insanlara kesin yayılım mekanizmaları belirsizliğini korumaktadır; bu durum farkındalık, hedefe yönelik testler ve mümkün olduğunda rezervuar maruziyetinin azaltılması dışındaki önleyici rehberliğin spesifikliğini kısıtlamaktadır[2, 8]. Kohortlar ve sürveyans veri setleri genelinde bildirilen sürekli yüksek vaka-ölüm oranı ve kanıtlanmış tedavinin yokluğu göz önüne alındığında, araştırmalar bulaşma, patogenez ve etkili karşı önlemleri ele alırken, endemik bağlamlarda kombine moleküler ve serolojik diyagnostik yoluyla daha erken tanıma kritik bir yakın vadeli öncelik olmaya devam etmektedir[5, 8].
