Borna hastalığı virüsü 1 (BoDV-1), çift renkli beyaz dişli fare (Crocidura leucodon) tarafından barındırılan ve Orta Avrupa'da nadir ancak şiddetli insan ensefalitine neden olabilen Bornaviridae ailesinin zoonotik bir üyesidir[1–3]. Virolojik açıdan BoDV-1; yaklaşık 8.9 kb'lık bir genomu olan, Mononegavirales takımına ait, zarflı, segmentli olmayan, negatif yönelimli bir RNA virüsüdür; replikasyonu ve transkripsiyonu konak hücre çekirdeğinde gerçekleşir[4, 5]. İnsan enfeksiyonunun 2018 yılında moleküler olarak doğrulanmasından bu yana Almanya'da artan sayıda sporadik ve transplantasyon ilişkli vaka tespit edilmiş olup, gözetim 2020 yılında yürürlüğe konan doğrudan patojen tespiti zorunlu bildirimi ile güçlendirilmiştir[6–8]. Epidemiyolojik sentezler, BoDV-1 hastalığının Almanya ve komşu ülkelerin (örn. Avusturya, İsviçre, Lihtenştayn) endemik bölgelerinde yoğunlaştığını, insanlara bulaş yollarının belirsizliğini koruduğunu, muhtemelen kırsal kesimlerdeki peridomestik maruziyeti içerdiğini ve katı organ naklinin net olarak belgelenen tek insandan insana bulaş yolu olduğunu göstermektedir[4, 8, 9]. Klinik olarak hastalık genellikle spesifik olmayan grip benzeri semptomlarla (örn. ateş ve baş ağrısı) başlar ve hastaların çoğunda hızla şiddetli ensefalopatiye, derin komaya ve ölüme ilerler; yayınlanan serilerde vaka ölüm oranları genellikle %90'ı aşmaktadır[5, 10, 11]. Beyin omurilik sıvısı (BOS) anormallikleri hafif olabileceğinden ve BOS RT-qPCR testi sınırlı duyarlılığa sahip olduğundan tanı zordur; bu durum paralel seroloji (örn. konfirmatuar line blot testli IFAT) ve bazı durumlarda immünohistokimya veya RNA tespiti içeren beyin biyopsisi/otopsisi gerektirir[5, 12, 13]. Ribavirin ve favipiravir in vitro aktivite göstermiş ve net olarak kanıtlanmış bir fayda olmaksızın bazı durumlarda etiket dışı (off-label) olarak kullanılmış olsa da kanıtlanmış küratif bir tedavi mevcut değildir[5, 13, 14]. Bu nedenle halk sağlığı öncelikleri, spesifik önleyici tedbirlerin belirsiz bulaş yolları nedeniyle kısıtlı olduğunu kabul ederken, klinisyen farkındalığını, endemik bölgelerde hedeflenmiş testleri ve yaban hayatı rezervuarlarını ve insan gözetimini entegre eden Tek Sağlık yaklaşımlarını vurgulamaktadır[1, 15].
1. Giriş
BoDV-1, Orta Avrupa'nın endemik bölgelerinde özellikle atları ve koyunları etkileyen, hayvanlarda Borna hastalığının şiddetli ve genellikle ölümcül bir nörolojik hastalığı etkeni olarak onlarca yıldır bilinmektedir[5, 9]. İnsanlarda BoDV-1 patojenisitesi hakkındaki tartışmalar yıllarca sürmüştür, ancak insan enfeksiyonu ilk kez 2018'de kanıtlanmış ve sonraki araştırmalar BoDV-1'i Almanya'da şiddetli, sıklıkla ölümcül ensefalitin bir nedeni olarak ortaya koymuştur[6, 7]. Klinik tanımda önemli bir dönüm noktası, güney Almanya'daki tek bir vericiden organ alan bir grup katı organ alıcısının akut ensefalit/ensefalopati geliştirdiği ve iki alıcının öldüğü, 2018 yılındaki olası nakil ilişkili bulaş raporlarıyla gerçekleşmiştir[16]. Bu vaka kümesi, sonraki sporadik vakalar ve arşivlenmiş beyin dokularından yapılan retrospektif doğrulamalarla birleştiğinde, BoDV-1'i tartışmalı bir ilişkiden, belirli endemik bölgelerde ayırt edici, son derece yüksek ölüm oranına sahip ensefalite neden olan moleküler olarak doğrulanmış zoonotik bir patojene dönüştürmüştür[8, 10].
2. Viroloji ve Taksonomi
BoDV-1, Bornaviridae ailesi içinde sınıflandırılır ve bazı kaynaklarda Orthobornavirus bornaense türü olarak tanımlanırken, diğer klinik ve gözetim literatüründe Orthobornavirus cinsi içinde Mammalian orthobornavirus 1 (veya Mammalian 1 orthobornavirus) türü olarak anılmaktadır[1, 2, 17]. Yapısal ve genomik olarak BoDV-1, Mononegavirales takımına ait, zarflı, segmentli olmayan, negatif yönelimli, tek sarmallı bir RNA virüsüdür[4, 18]. Genomu yaklaşık 8.9 kb'dir ve altı yapısal protein kodladığı tanımlanmıştır; ayrıca kaynaklar arasındaki protein adlandırma farklılıklarını yansıtacak şekilde düzenleyici işlevlere sahip olduğu bildirilen aksesuar bir X proteini de bulunmaktadır[5].
BoDV-1 replikasyonu ve transkripsiyonu konak hücre çekirdeğinde gerçekleşir ve kalıcı enfeksiyonla ilişkilidir[4, 5]. Dahil edilen kaynaklarda tartışılan viral proteinler arasında girişe aracılık eden glikozillenmiş membran proteini G, matris proteini M ve viral RNA'ya bağlanan ve fosfoprotein P ile büyük protein L (RNA bağımlı RNA polimeraz) ile birlikte ribonükleoprotein kompleksini oluşturan nükleokapsit proteini N yer alır[5]. Aksesuar X proteininin düzenleyici işlevlere sahip olduğu tanımlanmıştır ve dizi sapması analizleri, mevcut dizi karşılaştırmalarında G ve X'in N, M ve P'ye kıyasla nispeten daha yüksek değişkenliğe sahip olduğunu vurgulamıştır[5, 19]. İnsanlarda ve diğer rastlantısal konaklarda BoDV-1 nörotropik, güçlü bir şekilde hücreye bağlı ve sitopatojenik olmayan bir virüs olarak tanımlanmakta olup, insan hastalığı bağlamında enfeksiyonun sadece nöronlarda değil aynı zamanda astrositlerde ve oligodendrositlerde de rapor edildiği belirtilmektedir[10].
3. Doğal Rezervuar, Coğrafi Dağılım ve Bulaşma (Spillover)
Birden fazla kaynakta tanımlanan bilinen tek doğal rezervuar konak türü, böcekçil çift renkli beyaz dişli faredir (Crocidura leucodon)[2, 14]. Rezervuar konaklarda BoDV-1 enfeksiyonu asemptomatik olabilir ve tükürük, idrar, dışkı ve deri kepekleri dahil olmak üzere birden fazla salgı yoluyla saçılımla ilişkilidir; bu durum çevresel kontaminasyonu olası bir bulaşma arayüzü olarak desteklemektedir[9, 20]. C. leucodon'un coğrafi dağılımı geniş ılıman kuşakları kapsasa da BoDV-1 görünüşe göre yalnızca daha dar bir Orta Avrupa kuşağındaki bölgesel alt popülasyonlarda endemiktir; bu durum Almanya ve komşu ülkelerdeki hayvansal ve insan vakalarının kısıtlı dağılımıyla tutarlıdır[1].
BoDV-1'in endemik olduğu bölgeler Almanya, İsviçre, Avusturya ve Lihtenştayn'da defalarca tespit edilmiştir ve birden fazla kaynak BoDV-1'in endemik alanının Orta Avrupa'nın bu bölgeleriyle "dikkat çekici bir şekilde kısıtlı" olduğunu vurgulamaktadır[8, 9]. Almanya içinde endemik bölgenin güneydeki Bavyera'dan daha kuzey ve doğudaki federal eyaletlere kadar uzandığı tanımlanmaktadır ve vaka serileri, insan vakalarının çoğunun Bavyera'dan bildirilmesine rağmen Almanya'nın kuzeyinden ve doğusundan da vakaların tanımlandığını belgelemiştir[5, 7]. Bireysel vaka araştırmalarında maruziyetler genellikle kırsal ikameti, tarımsal çalışmaları, hayvan temaslarını ve fare varlığından şüphelenilen ancak doğrudan doğrulanmayan peridomestik ortamları içermekte olup, bu durum spesifik bulaşma olaylarını yeniden oluşturmanın zorluğunu ortaya koymaktadır[1].
İnsanlara kesin bulaş yolu dahil edilen literatürde tam olarak tanımlanmamış kalmış olup, çeşitli kaynaklar bulaşma olayının bilinmediğini veya belirsiz olduğunu açıkça belirtmektedir[1, 21]. Hipotezler koku alma yoluyla kontamine partiküllerin alımını ve peridomestik çevresel maruziyeti içerirken, doğrudan fareden insana bulaş için resmi kanıtlar sınırlıdır ve transplantasyon ayarları dışında insandan insana sürekli bulaş gösterilmemiştir[8, 19, 22]. Vericiden alıcıya BoDV-1 bulaşı rapor edildiği ve bazı özetlerde doğrulanmış tek insandan insana bulaş yolu olarak tanımlandığı için nakil ilişkili enfeksiyon ayrı bir mekanizmayı temsil etmektedir[4, 17].
4. Epidemiyoloji ve İnsan Hastalığının Tanınması
BoDV-1'in tanınan bir insan patojeni olarak ortaya çıkışı, Almanya'nın BoDV-1 ile ilişkili dört insan akut ensefalit/ensefalopati vakasını bildirdiği 2018 yılındaki moleküler doğrulama ve kümelenmiş raporlara dayanmaktadır; bu vakalar tek bir vericiden gelen katı organ alıcısı kümesindeki üç vakayı ve güney Almanya'daki ölümcül ek bir vakayı içermektedir[16]. Buna paralel olarak, klinik ve laboratuvar araştırmaları, farkındalık ve testler genişledikçe intra vitam tanı 2018'den sonra daha uygulanabilir hale gelirken, 2018'den önce ortaya çıkan vakalarda tanının genellikle retrospektif olarak konulduğunu vurgulamıştır[12]. Memeli bornavirüslerinin ölümcül insan ensefalitine neden olabileceği yönündeki daha geniş çıkarım, bornavirüsleri klasik veterinerlik hastalığı paradigmalarının ötesinde zoonotik etkenler olarak bağlamlandıran, 2015 yılında alaca sincap yetiştiriciliğiyle bağlantılı bir ensefalit kümesinde VSBV-1'in daha önceki tanınmasıyla da desteklenmiştir[5].
Almanya'da gözetim altyapısı, insan örneklerinde zoonotik bornavirüslerin doğrudan tespitinin 2020 yılında Enfeksiyon Koruma Yasası kapsamında zorunlu hale gelmesiyle genişlemiş olup, birden fazla kaynak artan farkındalığı ve aktif vaka bulmayı hem retrospektif hem de insidans vakalarının artan tanımlanmasıyla ilişkilendirmektedir[21, 23]. 2023 başları itibarıyla Almanya'da yaklaşık 50 insan BoDV-1 ensefaliti vakası kaydedilmiş olup, bunların çoğu retrospektif olarak tespit edilmiştir; bu durum tarihsel vaka tespitinin gözlenen insidans kalıplarını şekillendirmeye devam ettiğini göstermektedir[7]. Daha güncel bir sentez, Aralık 2024 itibarıyla Bavyera odaklı 50 moleküler olarak doğrulanmış (kısmen retrospektif) sporadik insan vakasının tespit edildiğini bildirmekte ve neredeyse tüm vakaların (49/50) ölümcül olduğunu belirterek gözetim verilerinde gözlenen kalıcı olarak yüksek öldürücülüğü göstermektedir[8].
Bavyera birçok veri setinde bildirilen hastalığın baskın odağı olmaya devam etse de, vaka raporları ve gözetim özetleri; insan enfeksiyonları açısından daha önce bilinmeyen bir bölgede Brandenburg'daki ölümcül bir vaka ve bilinen hayvani-endemik alanların sakini olan 2021 yılındaki kuzey ve doğu Alman eyaletlerindeki (örn. Thüringen, Saksonya-Anhalt, Aşağı Saksonya) ek tanıları içeren Bavyera dışındaki vakaları da belgelemektedir[1, 24]. Epidemiyolojik mülakatlar ve vaka-kontrol çalışmaları, doğrudan fare temas raporlarının yokluğuna rağmen çevresel bulaş hipotezlerini destekleyen peridomestik fare varlığı ile belirli bir maruziyet olayını tanımlamanın zorluğunu vurgulamıştır[3].
Aşağıdaki tablo, sağlanan kaynaklar tarafından doğrudan desteklenen tanıma ve gözetimdeki temel kilometre taşlarını özetlemektedir.
5. Klinik Özellikler
Birden fazla vaka serisi ve derlemede BoDV-1 ensefaliti tipik olarak, ateş ve baş ağrısı ile grip benzeri semptomlar olarak tanımlanan kısa, spesifik olmayan bir prodrom ile başlar, ardından konfüzyon, psikomotor yavaşlama, ataksi veya nöbetler gibi nörolojik semptomlar takip eder[10, 25]. Büyük sentezler, yaygın erken belirtilerin uykululuk hali, ateş ve baş ağrısı içerdiğini ve hastaların bir alt kümesinin semptom başlangıcından sonraki ilk hafta içinde ilerleyici bilinç kaybı veya erken nöbetler yaşadığını bildirmektedir[11]. Klinik kötüleşme genellikle hızlıdır; bildirilen birçok kohortta günler içinde derin komaya ilerleme ve birkaç hafta sonra ölüm görülür[10].
Olay zamanı tanımlamaları, hastaların semptom başlangıcından yaklaşık 13 gün sonra koruyucu entübasyona ihtiyaç duyduğunu ve başlangıçtan sonra ortalama 30 gün civarında öldüğünü bildiren bir klinik analizle şiddetli hastalığın tipik temposunu göstermektedir (bu kohortta 23-40 gün olarak bildirilmiştir)[25]. Başka bir veri seti, mevcut verileri olan hastalar arasında semptom başlangıcından ölüme kadar ortalama yaklaşık 38 gün olduğunu bildirmekte olup, bu durum başka yerlerde vurgulanan birkaç haftalık süre ile tutarlıdır[23]. 37 vakanın daha geniş bir derlemesinde, 34/37 hasta ölmüştür; klinik sendromun başlangıcından sonra medyan sağkalım dört hafta olarak bildirilmiştir, bu da çoğu hastada yüksek öldürücülüğü ve nispeten kısa seyri vurgulamaktadır[11].
Vaka ölüm oranı, birden fazla kaynağın vaka ölüm oranlarının %90'ı aştığını belirtmesi ve gözetim sentezlerinin doğrulanmış vakalarda neredeyse evrensel ölüm bildirmesi ile sürekli olarak çok yüksek rapor edilmektedir[5, 8]. BoDV-1 enfeksiyonu geçiren 46 hastanın kapsamlı bir derlemesinde, 45 hastaya ensefalit tanısı konulmuş ve 44'ünde ölümcül sonuç meydana gelmiştir; bu da o veri setindeki %97,8'lik bilinen vaka ölüm oranına karşılık gelmektedir[9]. Kurtulanlar nadirdir ve nakil ilişkili sağkalımda ve diğer vaka raporlarında belgelenen huzurevi bakımı gerektiren ağır engellilik veya optik sinir atrofisi dahil olmak üzere önemli sekellerle baş başa kalabilirler[18, 21].
6. Nöropatoloji ve Nörogörüntüleme
Nöropatolojik olarak BoDV-1 ensefaliti, MSS bölgelerinde lenfositik inflamasyon, perivasküler manşetleme ve belirgin mikroglial aktivasyon ile karakterize, pürülan olmayan bir panensefalit veya panensefalomiyelit olarak tanımlanır; bu durum, sıçrama konaklarında (spillover host) immün aracılı bir hastalık süreciyle tutarlıdır[10, 26]. Sistematik otopsi analizlerinde özellikler arasında, güçlü mikroglial nodül oluşumu ile birlikte lenfositik sklerozan panensefalomiyelit, beyin sapı ve omurilikte inflamatuar değişiklikler ve bazı serilerde daha hafif beyincik tutulumu yer alır[26]. Klasik intranükleer inklüzyon cisimcikleri (Joest-Degen cisimcileri), otopsi serilerinde bildirilen nöron ve astrositlerdeki eozinofilik küresel intranükleer inklüzyonlar dahil olmak üzere insan olgularında tanımlanmıştır; ancak bunların belirginliği ve saptanabilirliği olgular ve yöntemler arasında değişiklik gösterebilir[1, 26].
Nörogörüntüleme örüntüleri şüpheyi destekleyebilir ancak hastalığın erken evrelerinde her zaman mevcut değildir ve birden fazla rapor, erken evrelerde MRG'nin normal olabileceğini vurgulayarak tanı gecikmesine katkıda bulunduğunu belirtmektedir[14, 27]. MRG odaklı bir kohortta, inflamatuar lezyonların başlıca kaukiat çekirdeğin başından kaynaklandığı ve komşu insula, talamus ile operkülümü tuttuğu bildirilmiş olup, kan-beyin bariyeri çoğu vakada sağlam kalırken T2-hiperintens lezyonların difüzyon kısıtlaması yaygındı[23]. Bildirilen vakalardaki görüntüleme incelemeleri de benzer şekilde, hastaların bir alt kümesinde insular ve temporal pol değişikliklerinin yanı sıra kaudat çekirdek başı anomalileri dahil diensefalon ve bazal ganglion tutulumuna dikkat çekmektedir[11].
Bireysel vakalar ayrıca, otopsi sırasında gösterilen yaygın panensefalomiyelit şiddetini tekrar eden MRG taramalarının yansıtmadığı raporlar dahil olmak üzere MRG-patoloji disosiyasyonunu göstermektedir[22]. BOS bulguları değişken olup erken dönemde hafif hatta hiç olmayabilir; bazı çalışmalar BOS değişikliklerinin diğer viral ensefalitlere benzeyebileceğini ve yalnızca hafif lenfositik pleositoz içerebileceğini belirtirken, diğer vakalar seyrin ilerleyen dönemlerinde progresif pleositoz ile yüksek protein ve laktat göstermektedir[12, 22]. Bu özellikler, yalnızca erken görüntüleme veya standart BOS parametrelerine güvenmenin tedavi edilebilir bir tanı penceresinde BoDV-1 ensefalitini gözden kaçırabileceği yönündeki yinelenen temayı desteklemektedir[5, 8].
7. Tanı
BoDV-1 ensefalitinin semptom öncesi (antemortem) tanısı, spesifik olmayan erken semptomlar, geç serokonversiyon ve beyin dokusuna kıyasla BOS'tan RT-qPCR'ın sınırlı duyarlılığı nedeniyle yaygın olarak zorlu şeklinde tanımlanmakta ve kombine, tekrarlayan test yaklaşımları için önerileri tetiklemektedir[5, 12]. Moleküler doğrulama, BOS, beyin biyopsisi veya otopsi dokusunda BoDV-1 RNA'sını saptayan qRT-PCR ile elde edilebilir ve bazı vaka serileri, Almanya'da kullanılan dereceli vaka tanımlarını yansıtacak şekilde, doğrulanmış tanı için BoDV-1'e spesifik RNA veya proteinlerin saptanmasını gerektirdiğini tanımlamaktadır[5, 10]. BOS'taki viral RNA yükleri nispeten düşük olduğundan, BOS'tan RT-qPCR yalnızca sınırlı duyarlılığa sahip olabilir ve bazen doğrulanmış vaka tanımlarını karşılamak için beyin biyopsisi veya post mortem doku gerektirir, bu da paralel serolojik test stratejilerini güçlendirir[5].
Endemik ortamlarda kullanılan serolojik iş akışları yaygın olarak, çizgi blot (line blot) gibi doğrulama testiyle birlikte dolaylı immünofloresan tayin (IFAT) taramasını içerir ve birden fazla kaynak bunları BoDV-1 için yerleşik tanı araçları olarak tanımlar[13, 14]. Bir tanısal performans analizinde, serum ve BOS'tan IFAT ile çizgi blotun özgüllüğü ve BOS'tan PCR testinin özgüllüğü %100 olarak bildirilirken, BOS'ta PCR duyarlılığı değişken (şüpheli vakalarda moleküler ve serolojik yöntemlerin bir arada kullanılmasını destekleyecek şekilde %25-67 olarak bildirildi) bulunmuştur[28]. Seroloji yalnızca hastalık başlangıcından sonra pozitif hale gelebilir; bir çalışmada semptom başlangıcından 12 gün gibi erken bir sürede antikorlar saptanmış ve bazı bireysel vakalarda serokonversiyon daha geç gerçekleşmiştir; bu da şüphe devam ettiğinde tekrarlayan numune alımının gerekliliğini pekiştirmektedir[14, 28].
Histopatolojik ve doku tabanlı doğrulama yaklaşımları, BoDV-1 antijenleri için immünohistokimya ve viral RNA için in situ hibridizasyonu içerir ve bu yöntemler hem retrospektif araştırmalarda hem de metagenomik dizilemenin beyin biyopsisi veya otopsi örneklerinden neredeyse tam BoDV-1 genomlarını birleştirdiği nakil ilişkili vakalarda kullanılmıştır[1, 17]. Brandenburg'daki retrospektif fatal ensefalit vakasında BoDV-1, yüksek viral yüke sahip FFPE örneklerinden çok sayıda beyin bölgesinde RT-qPCR ile gösterilmiş ve viral genomik RNA ile mRNA için ağırlıklı olarak nükleer sinyaller gösteren immünohistokimya ve in situ hibridizasyon ile desteklenmiştir[1]. Toplu olarak bu bulgular, kaynaklar arasında vurgulanan bir tanısal ilkeyi desteklemektedir: test, endemik bölgelerde ikamet etme veya buralara seyahat etme ve standart paneller negatif çıktıktan sonra bilinmeyen etiyolojili uyumlu ensefalit sendromları dahil olmak üzere klinik ve epidemiyolojik şüphe ile yönlendirilmelidir[20, 29].
8. Tedavi ve Sonuçlar
Vaka serileri ve derlemeler genelinde BoDV-1 ensefaliti için kurulmuş veya kanıtlanmış iyileştirici bir tedavi yoktur ve birden fazla kaynak, son derece yüksek ölüm oranının yanı sıra nedensel tedavinin yokluğunu vurgulamaktadır[8, 14]. Ribavirin ve favipiravir gibi antiviraller bornavirüslere karşı in vitro aktivite göstermiştir ve seçilmiş vakalarda moleküler tanı sonrasında başlatılan kombinasyon rejimleri dahil olmak üzere bazı hastalarda endikasyon dışı kullanım denenmiştir[13, 14]. Bununla birlikte, klinik deneyimlerin bir sentezi, deneysel tedavi altında sürdürülebilir klinik iyileştirmenin genellikle gözlenmediğini, bunun muhtemelen geç tanı ve tedavi başlangıcındaki ilerlemiş hastalık durumundan etkilendiğini göstermektedir[15].
Alternatif ensefalit etiyolojilerine yönelik ampirik tedaviler, otoimmün veya paranecoplastik ensefalit gibi varsayımsal tanılar altında verilen antiviral (örn. asiklovir) ve immünomodülatör rejimler (örn. yüksek doz kortikosteroidler) dahil olmak üzere tanı öncesinde yaygındır; bu da klinik belirsizliğin hedefe yönelik testi ve deneysel tedavi girişimlerini nasıl geciktirebileceğini göstermektedir[1, 22]. Ayrıntılı bir raporda, klinik iyileşme olmaksızın klinik seyrin geç bir döneminde (36. gün) favipiravir başlatılmış ve hasta 43. günde hayatını kaybetmiştir; bu durum, tanı ile geri dönüşü olmayan beyin hasarına doğru hızlı evrim arasındaki sık uyumsuzlukla tutarlıdır[6]. İmmünosüpresif stratejiler, immün aracılı patolojide potansiyel bir terapötik açı olarak tartışılmıştır; bazı çalışmalar immünosüpresyonun hastalık seyrini yavaşlatabileceğini ve kemirgen modellerinin T-lenfosit süpresyonunun immünopatolojiyi önleyebileceğini öne sürdüğünü belirtirken, bu gözlemler henüz kanıta dayalı insan tedavi önerilerine dönüşmemiştir[26].
Sonuç verilerine ölüm oranı hâkim olmaya devam etmekte olup; gözetim ve derleme veri setleri %90'ın üzerinde vaka ölüm oranları ve doğrulanmış vakalarda neredeyse evrensel ölüm bildirmektedir; buna bir gözetim sentezindeki 50 ölümcül vakanın 49'u ve bir literatür taraması kohortundaki 37 ölümün 34'ü dahildir[8, 11]. Sağkalım gerçekleştiğinde, remisyondaki bir nakil alıcısında optik sinir atrofisi ve 2021'de tanısı konan akut bir vakada kalıcı sakatlık gibi şiddetli uzun vadeli sekeller bildirilmekte olup, bu durum "sağkalımın" genellikle önemli bir nörolojik yük gerektirdiğini vurgulamaktadır[17, 24].
9. Halk Sağlığı, Önleme ve Gözetim
Almanya'daki BoDV-1 ensefalitine yönelik halk sağlığı yanıtları, birden fazla kaynağın endemik bölgelerdeki vaka bulgusunun iyileştirilmesi ve insidans örüntülerinin daha iyi karakterize edilmesi ile ilişkilendirdiği, 2020 yılında getirilen doğrudan patojen saptamanın zorunlu raporlanması yoluyla gelişmiş gözetimi içermiştir[8, 21]. Klinisyenleri, tanı laboratuvarlarını ve nöropatologları hedefleyen farkındalık kampanyaları da uygulanmıştır; buna, 2021'deki rutin tanı sırasında akut vakaların tespit edilmesinden önce gelen ve 2019'da tanımlanan ülke çapındaki bir klinisyen farkındalık kampanyası dahildir; bu durum iletişimin nadir hastalıklar için vaka tespitini nasıl etkileyebileceğini göstermektedir[21]. Gözetim odaklı bazı raporlar, tespit edilen vakaların derhal yerel sağlık otoritelerine bildirildiğini, laboratuvar onayı alındıktan sonra hızlı halk sağlığı durumsal farkındalığını desteklediğini kaydetmektedir[13].
Önleme, bulaşma olayları ve yolları hakkındaki belirsizlik nedeniyle kısıtlanmıştır ve çeşitli kaynaklar, bulaşmanın muhtemelen peridomestik ortamlarda gizli bir şekilde gerçekleşmesi ve sivrisinek/fare (shrew) dışkılarıyla kontamine olmuş ortamlardan dolaylı olabilmesi nedeniyle önleyici tedbirler önermenin zor olduğunu açıkça belirtmektedir[8, 15]. Neredeyse tamamen ölümcül olan bu hastalık için aşıların bulunmaması ve maruziyet olaylarının genellikle belirsiz olması nedeniyle, önerilen profilaktik yaklaşımlar rezervuara maruziyeti azaltmayı, klinisyenler ve veterinerler arasında farkındalığı artırmayı ve etkilenen bölgelerde rezervuar maruziyetini azaltan pratik önlemler uygulamak için risk alanlarını görselleştirmeyi vurgulamaktadır[9]. Transplantasyon bağlamında ECDC ve diğer değerlendirmeler, transplantasyon profesyonellerinin ve klinisyenlerin olası BoDV-1 ilişkili ensefalit ve bağışlanan organlar yoluyla potansiyel bulaşma konusunda, özellikle endemik bölgelerde farkında olması gerektiğini vurgulamakta ve bu durum nakil ilişkili vakaların insan riskini tanımadaki nöbetçi rolünü yansıtmaktadır[16, 18].
Açık Sorular ve Gelecek Yönelimler
Epidemiyolojik, klinik ve halk sağlığı kaynakları arasında tutarlı bir tema, insanlara bulaşma yollarının belirsiz veya şüpheli kalmasıdır; rezervuar tanımlamasına ve peridomestik risk hipotezlerine rağmen birçok araştırma ayrıntılı maruziyet olaylarını belirleyememiştir[3, 8]. Bu belirsizlik, hedefe yönelik önleme ve maruziyet sonrası profilaksi planlamasını karmaşıklaştırmakta olup yazarlar, maruziyet olaylarının genellikle belirsiz kalması göz önüne alındığında BoDV-1 için maruziyet sonrası veya öncesi profilaksi endikasyonları formüle etmenin imkansız göründüğünü açıkça belirtmektedir[8, 20]. Bu durum ayrıca, risk haritalarını iyileştirmek ve insan vakalarının neden coğrafi olarak kümelenmiş göründüğünü ve rezervuar varlığına rağmen nadir kaldığını anlamak için rezervuar ekolojisini, çevresel maruziyet yollarını ve gelişmiş tanısal gözetimi entegre eden sürekli Tek Sağlık (One Health) araştırmalarına duyulan ihtiyacı motive etmektedir[1, 9].
Terapötik olarak, hem sıçrama konaklarında (spillover host) tanımlanan immün aracılı nöropatolojiyi hem de ileri hastalıkta geç deneysel tedavinin sınırlı başarısını yansıtan, antiviral ajanları immünomodülasyon ile entegre edebilecek viral süpresyon stratejilerini ve kombinasyon yaklaşımlarını değerlendiren çalışmalara duyulan ihtiyaç kabul edilmektedir[15, 25]. Aşı geliştirme, hedef popülasyon büyüklüğü ve insan hastalığının nadirliği ile ilgili kavramsal ve pratik zorluklarla karşı karşıyadır; milyonlarca kırsal sakinin teorik olarak risk altında olabileceği ancak tek bir vakayı önlemek için aşılanması gereken kişi sayısının çok büyük olacağı tahminleri de dahildir, bu da herhangi bir insan aşısının olağanüstü yüksek bir güvenlik profili ve kapsamlı test gerektireceğini ima etmektedir[8].
Sonuç
BoDV-1 artık Orta Avrupa'da şiddetli ve sıklıkla ölümcül insan ensefalitine neden olabilen zoonotik bir bornavirüs olarak kabul edilmekte olup, moleküler doğrulama ve 2018'de bildirilen nakil ilişkili bulaşma kümeleri gibi nöbetçi olaylarla tanınması hızlanmıştır[1, 16]. Crocidura leucodon'daki rezervuar iyi desteklenmektedir ve endemik bölgeler nispeten sınırlıdır, ancak insanlara kesin sıçrama mekanizmaları belirsiz kalmaya devam etmekte ve farkındalık, hedefe yönelik testler ve mümkün olan yerlerde rezervuar maruziyetinin azaltılması ötesindeki önleyici rehberliğin özgüllüğünü sınırlamaktadır[2, 8]. Kohortlar ve gözetim veri setlerinde bildirilen tutarlı yüksek vaka ölüm oranı ve kanıtlanmış tedavinin yokluğu göz önüne alındığında, endemik bağlamlarda kombine moleküler ve serolojik tanı yoluyla daha erken tanıma, araştırmalar bulaşmayı, patogenezi ve etkili karşı önlemleri ele alırken kritik bir yakın vadeli öncelik olmaya devam etmektedir[5, 8].
