博纳病病毒 1 (BoDV-1) 是博纳病毒科 (Bornaviridae) 的一种人畜共患成员，由双色白齿鼩 (Crocidura leucodon) 携带，可在中欧引起罕见但严重的人类脑炎 [1–3]。在病毒学上，BoDV-1 属于单股负链病毒目 (Mononegavirales)，是一种有包膜的、非分节段的负链 RNA 病毒，其基因组约为 8.9 kb，复制和转录发生在宿主细胞核中 [4, 5]。自 2018 年分子生物学证实人类感染以来，德国公认的散发病例和移植相关病例数量不断增加，随着 2020 年引入病原体直接检测的强制报告制度，监测工作得到了加强 [6–8]。流行病学综合分析表明，BoDV-1 疾病集中在德国及其邻国（如奥地利、瑞士、列支敦士登）的流行地区，其向人类的传播途径尚不确定，可能涉及农村环境中的居所周围暴露，而实质器官移植是唯一有明确记录的人际传播途径 [4, 8, 9]。在临床上，病情通常以非特异性流感样症状（如发热和头痛）开始，并迅速进展为严重的脑病、深度昏迷，大多数患者最终死亡，在已发表的病例系列中，病死率通常超过 90% [5, 10, 11]。诊断具有挑战性，因为脑脊液 (CSF) 异常可能较轻，且 CSF RT-qPCR 的敏感性有限，需要并行开展血清学检测（例如 IFAT 辅以确认性 line blot），在某些情况下，还需要进行脑活检/尸检，并配合免疫组织化学或 RNA 检测 [5, 12, 13]。目前尚无证明有效的治愈疗法，尽管 ribavirin 和 favipiravir 已显示出体外活性，并在某些病例中超说明书使用，但尚无明确确立的获益 [5, 13, 14]。因此，公共卫生的重点在于提高临床医生的意识、在流行地区开展针对性检测，以及整合野生动物宿主和人类监测的“全健康” (One Health) 方法，同时也承认特定的预防措施受制于不确定的传播途径 [1, 15]。
1. 引言
几十年来，BoDV-1 一直被认为是动物博纳病的病原体，这是一种严重且往往致命的神经系统疾病，尤其影响中欧流行地区的马和羊 [5, 9]。关于 BoDV-1 对人类致病性的争论持续了多年，但人类感染直到 2018 年才首次得到证实，随后的调查确立了 BoDV-1 是德国严重且频繁致死性脑炎的病因 [6, 7]。临床认知的关键转折点出现在 2018 年关于可能通过移植传播的报告中，当时德国南部来自同一供体的一组实质器官受者发生了急性脑炎/脑病，其中两名受者死亡 [16]。这一聚集性病例，加上随后的散发病例以及对存档脑组织的追溯确认，使 BoDV-1 从一个有争议的关联因素转变为一种经分子生物学证实的动物源性病原体，在特定的流行地区引起独特的、高致死性的脑炎 [8, 10]。
2. 病毒学与分类学
BoDV-1 归类于博纳病毒科 (Bornaviridae)，在某些来源中被描述为 *Orthobornavirus bornaense* 物种，而其他临床和监测文献则将其称为博纳病毒属 (Orthobornavirus) 中的 *Mammalian orthobornavirus 1*（或 *Mammalian 1 orthobornavirus*）物种 [1, 2, 17]。从结构和基因组上看，BoDV-1 属于单股负链病毒目 (Mononegavirales)，是一种有包膜的、非分节段的负链单股 RNA 病毒 [4, 18]。其基因组约为 8.9 kb，据报道编码六种结构蛋白，而辅助蛋白 X 据报道也具有调节功能，这反映了各来源文献中蛋白质命名的异同 [5]。
BoDV-1 的复制和转录发生在宿主细胞核中，并与持续性感染有关 [4, 5]。所包含资料中讨论的病毒蛋白包括介导进入的糖基化膜蛋白 G、基质蛋白 M，以及结合病毒 RNA 并与磷蛋白 P 和大蛋白 L（RNA 依赖性 RNA 聚合酶）共同形成核糖核蛋白复合物的核衣壳蛋白 N [5]。辅助蛋白 X 被描述为具有调节功能，现有序列比较的序列差异分析强调，相对于 N、M 和 P，G 和 X 具有更高的变异性 [5, 19]。在人类和其他偶然宿主中，BoDV-1 被描述为嗜神经性的、强细胞结合且非细胞致病性的，据报道，在人类疾病背景下，不仅在神经元中，在星形胶质细胞和少突胶质细胞中也发现了感染 [10]。
3. 自然宿主、地理范围与溢出
多个来源确定的唯一已知自然宿主物种是食虫性的双色白齿鼩 (Crocidura leucodon) [2, 14]。在自然宿主中，BoDV-1 感染可以是无症状的，并伴随多种排泄物的排毒，包括唾液、尿液、粪便和皮肤鳞屑，这支持了环境污染作为溢出的合理界面的观点 [9, 20]。尽管 *C. leucodon* 的地理分布横跨广泛的温带地区，但 BoDV-1 似乎仅在中欧较窄地带的区域亚群中呈流行性，这与德国部分地区及邻国动物和人类病例的有限分布一致 [1]。
BoDV-1 流行地区在德国、瑞士、奥地利和列支敦士登被反复确定，多个来源强调 BoDV-1 的流行区“显著局限”于中欧的这些地区 [8, 9]。在德国境内，流行区被描述为从南部的巴伐利亚州延伸到更北和更东的联邦州，病例系列记录显示，虽然大多数人类病例报告自巴伐利亚州，但德国北部和东部也有病例描述 [5, 7]。在个体病例调查中，暴露因素通常包括农村居住、农业工作、动物接触以及怀疑有鼩鼩存在但未直接证实的居所周围环境，这凸显了重建特定溢出事件的难度 [1]。
在现有文献中，向人类传播的确切途径仍未完全明确，多个来源明确指出传播事件未知或不清楚 [1, 21]。假设包括通过嗅觉途径摄入受污染的颗粒以及居所周围的环境暴露，而鼩鼩直接传人的正式证据有限，并且在移植背景之外尚未证实持续的人际传播 [8, 19, 22]。移植相关感染代表了一种独特的机制，因为已有供体来源的 BoDV-1 向受者传播的报告，并且在某些摘要中被描述为唯一确认的人际传播途径 [4, 17]。
4. 流行病学与人类疾病的认知
BoDV-1 作为公认的人类病原体的出现，源于 2018 年的分子确认和聚集性报告。当时德国报告了四例与 BoDV-1 相关的急性脑炎/脑病病例，其中包括一个来自同一供体的实质器官受者集群中的三例病例，以及德国南部的一例额外死亡病例 [16]。与此同时，临床和实验室调查强调，2018 年之前发生的病例通常是追溯诊断的，而随着意识的提高和检测的扩大，2018 年之后 intra vitam 诊断变得更加可行 [12]。2015 年在与花松鼠养殖相关的脑炎集群中首次发现 VSBV-1，这也支持了一个更广泛的启示，即哺乳动物博纳病毒可导致致命的人类脑炎，这使得博纳病毒超出了传统的兽医学范畴，被视为 zoonotic 病原体 [5]。
在德国，当人类样本中 zoonotic 博纳病毒的直接检测于 2020 年根据《感染保护法》成为法定报告项目时，监测基础设施得到了扩展，多个来源将意识的提高和主动病例搜索与追溯性病例和新发病例识别的增加联系起来 [21, 23]。截至 2023 年初，德国登记了近 50 例人类 BoDV-1 脑炎病例，其中大多数是追溯检测到的，这表明历史病例查明继续影响着观察到的发病模式 [7]。一份较新的综述报告称，截至 2024 年 12 月，共识别出 50 例经分子生物学确认的（部分为追溯性的）散发人类病例，重点集中在巴伐利亚州，并指出几乎所有病例 (49/50) 都是致命的，说明了监测数据中观察到的持续高致死率 [8]。
尽管在许多数据集中巴伐利亚州仍然是报告疾病的主要地点，但病例报告和监测摘要记录了巴伐利亚州以外的病例，包括勃兰登堡州一例此前不为人知的人类感染死亡病例，以及 2021 年在已知动物流行区居民中，在德国北部和东部联邦州（如图林根州、萨克森-安哈尔特州、下萨克森州）增加的诊断 [1, 24]。流行病学访谈和病例对照研究强调了识别特定暴露事件的挑战，居所周围鼩鼩的存在支持了环境传播的假设，尽管缺乏直接的鼩鼩接触报告 [3]。
下表总结了所提供资料直接支持的认知和监测方面的关键里程碑。
5. 临床特征
在多个病例系列和评论中，BoDV-1 脑炎通常以短暂的、非特异性的前驱症状开始，常被描述为伴有发热和头痛的流感样症状，随后出现神经系统症状，如意识模糊、精神运动迟缓、共济失调或癫痫发作 [10, 25]。大型综合分析报告称，常见的早期表现包括嗜睡、发热和头痛，部分患者在症状出现后的第一周内出现进行性意识丧失或早期癫痫发作 [11]。临床恶化通常很快，在许多报告的队列中，几天内就会进展为深度昏迷，并在数周后死亡 [10]。
事件时间描述说明了严重疾病的典型节奏，一项临床分析报告称，患者在症状出现后第 13 天左右需要保护性插管，并在发病后平均约 30 天死亡（该队列报告的范围为 23–40 天） [25]。另一个数据集报告称，在有可用数据的患者中，从症状出现直到死亡的平均时间约为 38 天，这与别处强调的数周持续时间一致 [23]。在对 37 例病例的广泛回顾中，34/37 名患者死亡，据报道，临床综合征出现后的中位生存期为四周，强调了大多数患者的高致死率和相对较短的病程 [11]。
病死率的一致报告极高，多个来源指出病死率超过 90%，监测综述报告确诊病例几乎普遍死亡 [5, 8]。在一份包含 46 名 BoDV-1 感染患者的综合汇编中，45 名患者诊断为脑炎，44 名患者最终死亡，对应于该数据集中的已知病死率为 97.8% [9]。幸存者罕见，且可能留有严重的后遗症，包括需要疗养院护理的严重残疾，或在移植相关的生存病例和其他病例报告中记录的视神经萎缩 [18, 21]。
6. 神经病理学与神经影像学
在神经病理学上，BoDV-1 脑炎被描述为一种非化脓性全脑炎或全脑脊髓炎，其特征是中枢神经系统各区域的淋巴细胞性炎症、血管周套和显著的小胶质细胞激活，这与溢出宿主中免疫介导的疾病过程一致 [10, 26]。在系统的尸检分析中，特征包括伴有强烈小胶质细胞结节形成的淋巴细胞性硬化性全脑脊髓炎，炎症改变出现在脑干和脊髓，在某些系列中，小脑受累较轻 [26]。在人类病例中描述了经典的核内包涵体 (Joest-Degen bodies)，包括尸检系列中报告的神经元和星形胶质细胞中的嗜酸性球形核内包涵体，尽管其显著性和可检测性在不同病例和方法之间可能有所不同 [1, 26]。
神经影像学模式可以支持怀疑，但在疾病早期并不统一出现，多份报告强调 MRI 在早期阶段可能无明显异常，从而导致诊断延迟 [14, 27]。在一个以 MRI 为重点的队列中，据报道，炎症病变主要起源于尾状核头，并累及相邻的岛叶、丘脑和岛盖，T2 高信号病变的弥散受限很常见，而大多数病例的血脑屏障保持完整 [23]。对报告病例影像学的回顾同样注意到间脑和基底节的受累，包括尾状核头异常，以及部分患者的岛叶和颞极改变 [11]。
个别病例还表现出 MRI 与病理的分离，包括有报告称重复的 MRI 扫描未能反映尸检证实的弥漫性全脑脊髓炎的严重程度 [22]。CSF 结果多变，早期可能较轻甚至无异常，一些研究指出 CSF 改变可能类似于其他病毒性脑炎，可能仅包括轻微的淋巴细胞性脑脊液增多，而其他病例在病程后期表现出进行性脑脊液增多以及蛋白质和乳酸水平升高 [12, 22]。这些特征支持了一个反复出现的主题：仅依靠早期影像学或标准 CSF 参数可能会在可治疗的诊断窗口期漏诊 BoDV-1 脑炎 [5, 8]。
7. 诊断
BoDV-1 脑炎的生前诊断被广泛描述为具有挑战性，原因是早期症状不典型、血清转化晚，以及相对于脑组织，脑脊液 RT-qPCR 的敏感性有限，因此建议采取联合、重复的检测方法 [5, 12]。分子确认可通过检测 CSF、脑活检或尸检组织中 BoDV-1 RNA 的 qRT-PCR 来实现，一些病例系列描述确诊需要检测到 BoDV-1 特异性 RNA 或蛋白质，这反映了德国使用的分级病例定义 [5, 10]。由于 CSF 中的病毒 RNA 载量相对较低，CSF RT-qPCR 的敏感性可能有限，有时需要脑活检或死后组织来满足确诊病例的定义，这强化了并行血清学检测的策略 [5]。
流行地区使用的血清学流程通常包括间接免疫荧光法 (IFAT) 筛查以及 line blot 等确认性检测，多个来源将其描述为 BoDV-1 的既定诊断工具 [13, 14]。在一次诊断效能分析中，血清和 CSF 的 IFAT 及 line blot，以及 CSF 的 PCR 检测，其特异性据报道为 100%，而 CSF 中 PCR 的敏感性则各有不同（据报道为 25–67%），支持了在疑似病例中结合分子和血清学方法的做法 [28]。血清学可能仅在发病后才转为阳性，一项研究中最早在症状出现后 12 天检测到抗体，而某些个别病例的血清转化发生得更晚，强化了在怀疑持续存在时重复采样的必要性 [14, 28]。
基于组织学的和基于组织的确认方法包括 BoDV-1 抗原的免疫组织化学和病毒 RNA 的原位杂交，这些方法既用于追溯性调查，也用于移植相关病例，在这些病例中，宏基因组测序从脑活检或尸检样本中组装出了近乎完整的 BoDV-1 基因组 [1, 17]。在勃兰登堡州的一例追溯性致命脑炎病例中，通过对具有高病毒载量的 FFPE 样本的多个脑区进行 RT-qPCR 证实了 BoDV-1，并得到了免疫组织化学和原位杂交的支持，后者显示了病毒基因组 RNA 和 mRNA 的主要核内信号 [1]。总之，这些发现支持了各来源强调的诊断原则：检测应以临床和流行病学怀疑为导向，包括在流行地区的居住或旅游史，以及在标准检测组结果为阴性后，出现病因不明的相符脑炎综合征 [20, 29]。
8. 治疗与结局
在各个病例系列和综述中，目前尚无公认或证明有效的 BoDV-1 脑炎治愈疗法，多个来源强调在极高致死率的同时缺乏对因治疗 [8, 14]。ribavirin 和 favipiravir 等抗病毒药物已证明具有抗博纳病毒的体外活性，且已在部分患者中尝试超说明书使用，包括在选定病例的分子诊断后启动的联合用药方案 [13, 14]。然而，对临床经验的总结表明，在实验性治疗下通常未观察到可持续的临床改善，这可能受到诊断较晚以及治疗开始时疾病状态已处于晚期的影响 [15]。
在确诊前，针对其他脑炎病因的经验性治疗很常见，包括在自身免疫性或副肿瘤性脑炎等推定诊断下给予的抗病毒（如阿昔洛韦）和免疫调节方案（如大剂量皮质类固醇），这说明了临床不确定性如何推迟针对性检测和实验性治疗尝试 [1, 22]。在详细报告的一例病例中，favipiravir 在临床病程晚期（第 36 天）启动，未见临床改善，患者于第 43 天死亡，这与认知滞后与向不可逆脑损伤迅速演变之间的频繁错位一致 [6]。免疫抑制策略已被讨论作为免疫介导病理学中的潜在治疗角度，一些研究指出免疫抑制可能会减缓病程，啮齿动物模型表明 T 淋巴细胞抑制可以预防免疫病理损伤，但这些观察结果尚未转化为基于证据的人类治疗建议 [26]。
结局数据仍以死亡为主，监测和综述数据集报告的病死率高于 90%，确诊病例几乎普遍死亡，包括一份监测综述中的 49/50 例死亡病例，以及一份文献综述队列中的 34/37 例死亡 [8, 11]。发生生存时，据报道会有严重的长期后遗症，例如一名处于缓解期的移植受者出现视神经萎缩，以及 2021 年诊断的一例急性病例出现永久性残疾，强调了“生存”通常伴随着沉重的神经系统负担 [17, 24]。
9. 公共卫生、预防与监测
德国对 BoDV-1 脑炎的公共卫生响应包括通过 2020 年引入的病原体直接检测强制报告来加强监测，多个来源将其与流行地区病例查明的改进和发病模式的更好表征联系起来 [8, 21]。还实施了针对临床医生、诊断实验室和神经病理学家的意识提升活动，包括 2019 年描述的一项全国性临床医生意识提升活动，该活动早于 2021 年常规诊断过程中急性病例的检测，说明了沟通如何影响罕见病的病例查明 [21]。一些以监测为导向的报告指出，检测到的病例会立即通报当地卫生部门，从而支持在获得实验室确认后迅速掌握公共卫生状况 [13]。
预防受制于传播事件和途径的不确定性，多个来源明确指出，由于传播可能在居所周围环境中隐蔽发生，且可能来自被鼩鼩排泄物污染的环境的间接传播，因此提出预防措施具有挑战性 [8, 15]。由于这种几乎百分之百致命的疾病目前尚无疫苗，且暴露事件往往难以捉摸，拟议的预防方法重点在于减少与宿主的接触、提高临床医生和兽医的意识，以及风险区域的可视化，以便实施在受影响地区减少宿主暴露的务实措施 [9]。在移植背景下，ECDC 和其他评估强调，移植专业人员和临床医生应意识到可能的 BoDV-1 相关脑炎以及通过捐献器官进行潜在传播的可能性，特别是在流行地区，这反映了移植相关病例在认识人类风险方面的哨点作用 [16, 18]。
开放性问题与未来方向
流行病学、临床和公共卫生来源的一个共同主题是，向人类的传播途径仍不清楚或不确定，尽管已确定宿主并提出了居所周围风险假设，但许多调查仍无法确定离散的暴露事件 [3, 8]。这种不确定性使针对性预防和暴露后预防计划复杂化，作者明确指出，鉴于暴露事件通常难以捉摸，为 BoDV-1 制定暴露后或暴露前预防指征似乎是不可能的 [8, 20]。这也激发了对持续开展“全健康” (One Health) 研究的需求，该研究应整合宿主生态学、环境暴露途径和改进的诊断监测，以完善风险地图，并了解为什么尽管存在宿主，人类病例在地理上仍呈现集群分布且保持罕见 [1, 9]。
在治疗方面，公认需要开展研究来评估病毒抑制策略和可能整合抗病毒药物与免疫调节的联合方案，这反映了溢出宿主中描述的免疫介导神经病理学，以及晚期实验性治疗在晚期疾病中取得的有限成功 [15, 25]。疫苗研发面临与目标人群规模和人类疾病罕见性相关的理念和实践挑战，包括估计数百万农村居民理论上可能处于风险之中，而为预防单个病例而需要接种的人数将非常庞大，这意味着任何人类疫苗都需要极其高的安全性和广泛的测试 [8]。
结论
BoDV-1 现已确立为一种人畜共患博纳病毒，能够在中欧引起严重且频繁致命的人类脑炎，分子生物学确认和 2018 年报告的移植相关传播集群等哨点事件加速了对其认知 [1, 16]。*Crocidura leucodon* 作为宿主的证据充分，流行地区相对局限，但向人类溢出的确切机制仍不确定，这限制了除提高意识、针对性检测和在可行情况下减少宿主暴露之外的预防指导的特异性 [2, 8]。鉴于各队列和监测数据集中报告的病死率持续处于高位且缺乏经证实的疗法，在流行背景下通过分子和血清学联合诊断进行早期识别仍是近期的关键重点，同时研究应着力解决传播、发病机制和有效对策等问题 [5, 8]。
