Вирус болезни Борна 1 (BoDV-1) является зоонозным представителем семейства Bornaviridae, резервуаром которого является белобрюхая белозубка (Crocidura leucodon) и который может вызывать редкий, но тяжелый энцефалит у людей в Центральной Европе[1–3]. С вирусологической точки зрения BoDV-1 представляет собой оболочечный несегментированный вирус с отрицательной цепью RNA, относящийся к порядку Mononegavirales, с геномом размером около 8.9 kb, репликация и транскрипция которого происходят в ядре клетки хозяина[4, 5]. С момента молекулярного подтверждения инфекции у человека в 2018 году в Германии выявляется все большее число спорадических случаев и случаев, связанных с трансплантацией, при этом надзор был усилен за счет введения в 2020 году обязательной отчетности о прямом обнаружении патогена[6–8]. Эпидемиологический синтез указывает на то, что заболевание BoDV-1 сосредоточено в эндемичных регионах Германии и соседних стран (например, Австрии, Швейцарии, Лихтенштейна), и что пути передачи человеку остаются неопределенными, вероятно, включая воздействие вблизи жилых помещений в сельской местности, при этом трансплантация солидных органов представляет собой единственный четко задокументированный путь передачи от человека к человеку[4, 8, 9]. Клинически заболевание часто начинается с неспецифических гриппоподобных симптомов (например, лихорадки и головной боли) и быстро прогрессирует до тяжелой энцефалопатии, глубокой комы и смерти у большинства пациентов, при этом показатели летальности в опубликованных сериях обычно превышают 90%[5, 10, 11]. Диагностика затруднена, поскольку изменения в CSF могут быть незначительными, а RT-qPCR в CSF имеет ограниченную чувствительность, что требует параллельного проведения серологических исследований (например, IFAT с подтверждающим лайн-блотом) и, в некоторых случаях, биопсии/аутопсии мозга с иммуногистохимическим исследованием или обнаружением RNA[5, 12, 13]. Проверенной куративной терапии не существует, хотя ribavirin и favipiravir продемонстрировали активность in vitro и использовались off-label в некоторых случаях без четко установленной пользы[5, 13, 14]. Таким образом, приоритеты общественного здравоохранения подчеркивают осведомленность клиницистов, целевое тестирование в эндемичных районах и подходы One Health, интегрирующие надзор за резервуарами в дикой природе и надзор за людьми, признавая при этом, что конкретные профилактические меры ограничены неопределенными путями передачи[1, 15].
1. Introduction
BoDV-1 на протяжении десятилетий признавался возбудителем болезни Борна у животных — тяжелого и часто смертельного неврологического заболевания, поражающего в основном лошадей и овец в эндемичных регионах Центральной Европы[5, 9]. В отношении людей споры о патогенности BoDV-1 велись годами, но инфекция у человека была впервые доказана в 2018 году, и последующие исследования утвердили BoDV-1 в качестве причины тяжелого, часто смертельного энцефалита в Германии[6, 7]. Ключевой поворотный момент в клиническом признании произошел после сообщений о возможной передаче вируса при трансплантации в 2018 году, когда у группы реципиентов солидных органов от одного донора в южной Германии развился острый энцефалит/энцефалопатия и двое реципиентов скончались[16]. Этот кластер, наряду с последующими спорадическими случаями и ретроспективными подтверждениями в архивных тканях мозга, перевел BoDV-1 из статуса спорной ассоциации в статус молекулярно подтвержденного зоонозного патогена, вызывающего характерный, высоколетальный энцефалит в определенных эндемичных регионах[8, 10].
2. Virology and Taxonomy
BoDV-1 классифицируется в семействе Bornaviridae и в некоторых источниках описывается как вид Orthobornavirus bornaense, в то время как в другой клинической литературе и литературе по эпиднадзору он упоминается как вид Mammalian orthobornavirus 1 (или Mammalian 1 orthobornavirus) в роде Orthobornavirus[1, 2, 17]. Структурно и геномно BoDV-1 представляет собой оболочечный несегментированный одноцепочечный RNA-вирус с отрицательной цепью в составе порядка Mononegavirales[4, 18]. Его геном составляет около 8.9 kb и, как описывается, кодирует шесть структурных белков, при этом дополнительный белок X также имеет регуляторные функции, что отражает номенклатуру белков в различных источниках литературы[5].
Репликация и транскрипция BoDV-1 происходят в ядре клетки хозяина и связаны с персистирующей инфекцией[4, 5]. Вирусные белки, обсуждаемые в источниках, включают гликозилированный мембранный белок G, обеспечивающий проникновение, матриксный белок M и нуклеокапсидный белок N, который связывает вирусную RNA и формирует рибонуклеопротеидный комплекс вместе с фосфопротеином P и большим белком L (RNA-зависимая RNA-полимераза)[5]. Вспомогательный белок X описывается как обладающий регуляторными функциями, а анализ дивергенции последовательностей выявил сравнительно более высокую вариабельность белков G и X по сравнению с N, M и P в доступных сравнениях последовательностей[5, 19]. У людей и других случайных хозяев BoDV-1 описывается как нейротропный, прочно связанный с клетками и нецитопатогенный, при этом в контексте заболеваний человека инфекция регистрируется не только в нейронах, но и в астроцитах и олигодендроцитах[10].
3. Natural Reservoir, Geographic Range, and Spillover
Единственным известным видом природного резервуара, идентифицированным в многочисленных источниках, является насекомоядная белобрюхая белозубка (Crocidura leucodon)[2, 14]. У хозяев-резервуаров инфекция BoDV-1 может протекать бессимптомно и сопровождаться выделением вируса с различными экскретами, включая слюну, мочу, фекалии и кожные чешуйки, что подтверждает версию о загрязнении окружающей среды как о вероятном интерфейсе для межвидовой передачи[9, 20]. Хотя географический ареал C. leucodon охватывает широкие умеренные зоны, BoDV-1 представляется эндемичным только в региональных субпопуляциях в пределах более узкой полосы Центральной Европы, что согласуется с ограниченным распространением случаев заболевания животных и людей в частях Германии и соседних стран[1].
Эндемичные по BoDV-1 регионы неоднократно выявлялись в Германии, Швейцарии, Австрии и Лихтенштейне, и многочисленные источники подчеркивают, что эндемичная зона BoDV-1 «заметно ограничена» этими частями Центральной Европы[8, 9]. В пределах Германии эндемичный регион описывается как простирающийся от Баварии на юге до более северных и восточных федеральных земель; серии случаев документируют, что, хотя большинство случаев заболевания людей регистрируется в Баварии, случаи также описывались на севере и востоке Германии[5, 7]. При расследовании отдельных случаев факторами риска часто являются проживание в сельской местности, сельскохозяйственные работы, контакты с животными и придомовая обстановка, где можно предположить присутствие землероек, но оно не подтверждено напрямую, что подчеркивает трудность реконструкции конкретных событий передачи[1].
Точный путь передачи человеку остается не до конца определенным во всей включенной литературе, при этом в нескольких источниках прямо указывается, что событие передачи неизвестно или неясно[1, 21]. Гипотезы включают попадание контаминированных частиц через обонятельный путь и воздействие внешней среды вблизи жилья, в то время как формальные доказательства прямой передачи от землеройки к человеку ограничены, а устойчивая передача от человека к человеку не была продемонстрирована за пределами условий трансплантации[8, 19, 22]. Инфекция, связанная с трансплантацией, представляет собой отдельный механизм, так как передача BoDV-1 от донора реципиентам была зарегистрирована и в некоторых резюме описывается как единственный подтвержденный путь передачи от человека к человеку[4, 17].
4. Epidemiology and Recognition of Human Disease
Появление BoDV-1 в качестве признанного патогена человека связано с молекулярным подтверждением и кластерными сообщениями в 2018 году, когда Германия сообщила о четырех случаях острого энцефалита/энцефалопатии у людей, ассоциированных с BoDV-1, включая три случая в кластере реципиентов солидных органов от одного донора и один дополнительный смертельный случай в южной Германии[16]. Параллельно с этим клинические и лабораторные исследования подчеркивали, что в случаях, имевших место до 2018 года, диагноз часто ставился ретроспективно, тогда как прижизненная диагностика стала более возможной после 2018 года по мере роста осведомленности и расширения тестирования[12]. Более широкий вывод о том, что борнавирусы млекопитающих могут вызывать смертельный энцефалит у людей, был также подкреплен более ранним признанием VSBV-1 в кластере энцефалитов, связанном с разведением пестрых белок в 2015 году, что позволило рассматривать борнавирусы как зоонозные агенты вне рамок классических ветеринарных парадигм[5].
В Германии инфраструктура эпиднадзора расширилась, когда в 2020 году в соответствии с Законом о защите от инфекций прямое обнаружение зоонозных борнавирусов в образцах человека стало подлежать обязательной регистрации, и многочисленные источники связывают повышение осведомленности и активный поиск случаев с ростом выявления как ретроспективных, так и новых случаев заболевания[21, 23]. По состоянию на начало 2023 года в Германии было зарегистрировано почти 50 случаев энцефалита BoDV-1 у людей, большинство из которых выявлено ретроспективно, что указывает на то, что историческое выявление случаев продолжает формировать наблюдаемую структуру заболеваемости[7]. Более поздний синтез сообщает об идентификации 50 молекулярно подтвержденных (частично ретроспективных) спорадических случаев у людей по состоянию на декабрь 2024 года, с акцентом на Баварию, и отмечает, что почти все случаи (49/50) закончились летально, что иллюстрирует сохраняющуюся высокую смертность, наблюдаемую в данных надзора[8].
Хотя Бавария остается основным очагом регистрируемых заболеваний во многих наборах данных, отчеты о случаях и сводки надзора документируют случаи за пределами Баварии, включая смертельный случай в Бранденбурге в регионе, ранее не известном по инфекциям у людей, и дополнительные диагнозы в северных и восточных землях Германии (например, Тюрингия, Саксония-Анхальт, Нижняя Саксония) в 2021 году среди жителей известных эндемичных по животным районов[1, 24]. Эпидемиологические интервью и усилия по методу «случай-контроль» подчеркнули сложность выявления конкретного события воздействия, при этом присутствие землероек вблизи жилья подтверждает гипотезы о передаче через окружающую среду, несмотря на отсутствие сообщений о прямом контакте с землеройками[3].
В таблице ниже обобщены ключевые этапы признания и надзора, которые напрямую подтверждаются представленными источниками.
5. Clinical Features
В многочисленных сериях случаев и обзорах энцефалит BoDV-1 обычно начинается с короткого неспецифического продромального периода, часто описываемого как гриппоподобные симптомы с лихорадкой и головной болью, за которыми следуют неврологические симптомы, такие как спутанность сознания, психомоторная заторможенность, атаксия или судороги[10, 25]. Крупные обобщения сообщают, что общие ранние проявления включают сонливость, лихорадку и головную боль, и что у части пациентов наблюдается прогрессирующая потеря сознания или ранние судороги в течение первой недели после появления симптомов[11]. Клиническое ухудшение часто происходит быстро, с прогрессированием до глубокой комы в течение нескольких дней и смертью через несколько недель во многих зарегистрированных когортах[10].
Описания динамики событий иллюстрируют типичный темп тяжелого заболевания: в одном клиническом анализе сообщалось, что пациентам требовалась защитная интубация примерно на 13-й день после появления симптомов, а смерть наступала в среднем примерно через 30 дней после начала заболевания (диапазон в этой когорте составил 23–40 дней)[25]. Другой набор данных сообщает о среднем периоде в 38 дней от появления симптомов до смерти у пациентов с доступными данными, что согласуется с подчеркиваемой в других источниках продолжительностью в несколько недель[23]. В более широком обзоре 37 случаев 34/37 пациентов скончались, при этом медиана выживаемости составила четыре недели после начала клинического синдрома, что подчеркивает высокую летальность и относительно короткое течение у большинства пациентов[11].
Летальность последовательно оценивается как очень высокая: в многочисленных источниках указывается, что показатели летальности превышают 90%, а в сводках эпиднадзора сообщается о почти повсеместной гибели в подтвержденных случаях[5, 8]. В комплексной подборке данных о 46 пациентах с инфекцией BoDV-1 энцефалит был диагностирован у 45 пациентов, а смертельный исход наступил у 44, что соответствует известному уровню летальности 97.8% в этом наборе данных[9]. Выжившие встречаются редко, и у них могут сохраняться значительные последствия, включая тяжелую инвалидность, требующую ухода в доме престарелых, или атрофию зрительного нерва, задокументированную при выживании после трансплантации и в других отчетах о случаях[18, 21].
6. Neuropathology and Neuroimaging
С нейропатологической точки зрения энцефалит BoDV-1 описывается как негнойный панэнцефалит или панэнцефаломиелит, характеризующийся лимфоцитарным воспалением, формированием периваскулярных «муфт» и выраженной активацией микроглии во всех отделах CNS, что соответствует иммуноопосредованному патологическому процессу у случайных хозяев[10, 26]. При систематическом аутопсийном анализе выявляются такие признаки, как лимфоцитарный склерозирующий панэнцефаломиелит с интенсивным формированием микроглиальных узелков, воспалительными изменениями в стволе мозга и спинном мозге и менее выраженным поражением мозжечка в некоторых сериях[26]. Классические внутриядерные включения (тельца Йоста-Дегена) были описаны в случаях у людей, включая эозинофильные сферические внутриядерные включения в нейронах и астроцитах, обнаруженные в сериях аутопсий, хотя их выраженность и выявляемость могут варьироваться в зависимости от случая и метода исследования[1, 26].
Картины нейровизуализации могут подкреплять подозрения, но они не всегда присутствуют на ранних стадиях заболевания; во многих отчетах подчеркивается, что MRI на ранних этапах может быть без особенностей, что способствует задержке диагностики[14, 27]. В одной когорте, ориентированной на MRI, сообщалось, что воспалительные поражения возникали в основном в головке хвостатого ядра с вовлечением прилегающего островка, таламуса и оперкулума; ограничение диффузии T2-гиперинтенсивных поражений было обычным явлением, в то время как BBB оставался интактным в большинстве случаев[23]. Обзор визуализации в зарегистрированных случаях аналогичным образом отмечает вовлечение диэнцефальной области и базальных ганглиев, включая аномалии головки хвостатого ядра, а также изменения островковой и височной долей у части пациентов[11].
В отдельных случаях также наблюдается диссоциация между результатами MRI и патоморфологией, включая сообщения, в которых повторные сканирования MRI не отражали тяжесть диффузного панэнцефаломиелита, выявленного при вскрытии[22]. Данные CSF вариабельны и могут быть умеренными или даже отсутствовать на ранних этапах, при этом в некоторых исследованиях отмечается, что изменения в CSF могут напоминать другие вирусные энцефалиты и включать только легкий лимфоцитарный плеоцитоз, в то время как в других случаях наблюдается прогрессирующий плеоцитоз и повышение уровня белка и лактата на более поздних стадиях[12, 22]. Эти особенности подтверждают повторяющийся тезис о том, что опора только на раннюю визуализацию или стандартные параметры CSF может привести к пропуску энцефалита BoDV-1 в терапевтически значимом диагностическом окне[5, 8].
7. Diagnosis
Прижизненная диагностика энцефалита BoDV-1 повсеместно описывается как сложная задача из-за неспецифических ранних симптомов, поздней сероконверсии и ограниченной чувствительности RT-qPCR в CSF по сравнению с тканью головного мозга, что послужило основанием для рекомендаций по использованию комбинированных и повторных подходов к тестированию[5, 12]. Молекулярное подтверждение может быть достигнуто с помощью qRT-PCR, обнаруживающего RNA BoDV-1 в CSF, биоптате мозга или аутопсийной ткани; при этом в некоторых сериях случаев указывается, что для подтвержденного диагноза требуется обнаружение специфических для BoDV-1 RNA или белков, что отражает градиентные определения случаев, используемые в Германии[5, 10]. Поскольку вирусная нагрузка RNA в CSF относительно низка, RT-qPCR из CSF может обладать лишь ограниченной чувствительностью и иногда требует проведения биопсии мозга или исследования посмертных тканей для соответствия определению подтвержденного случая, что обосновывает стратегии параллельного серологического тестирования[5].
Серологические алгоритмы, используемые в эндемичных условиях, обычно включают скрининг методом непрямой иммунофлуоресценции (IFAT) с последующим подтверждающим тестированием, таким как лайн-блот; во многих источниках они описываются как установленные диагностические инструменты для BoDV-1[13, 14]. В анализе диагностической эффективности специфичность IFAT и лайн-блота в сыворотке и CSF, а также PCR-тестирования в CSF составила 100%, в то время как чувствительность PCR в CSF была вариабельной (сообщалось о 25–67%), что подтверждает практику сочетания молекулярных и серологических методов в подозрительных случаях[28]. Серологические тесты могут стать положительными только после начала заболевания: антитела обнаруживались уже через 12 дней после появления симптомов в одном исследовании, а в некоторых отдельных случаях сероконверсия происходила позже, что диктует необходимость повторного забора проб при сохранении подозрения[14, 28].
Гистопатологические и тканевые методы подтверждения включают иммуногистохимическое исследование на антигены BoDV-1 и гибридизацию in situ для выявления вирусной RNA; эти методы использовались как в ретроспективных исследованиях, так и в случаях, связанных с трансплантацией, где метагеномное секвенирование позволило собрать почти полные геномы BoDV-1 из образцов биопсии мозга или аутопсии[1, 17]. В ретроспективном смертельном случае энцефалита в Бранденбурге BoDV-1 был продемонстрирован методом RT-qPCR в нескольких отделах мозга в образцах FFPE с высокой вирусной нагрузкой и подтвержден иммуногистохимией и гибридизацией in situ, которая показала преимущественно ядерные сигналы вирусной геномной RNA и mRNA[1]. В совокупности эти результаты подтверждают диагностический принцип, подчеркиваемый во всех источниках: тестирование должно основываться на клинических и эпидемиологических подозрениях, включая проживание в эндемичных районах или поездки в них, а также совместимые синдромы энцефалита неизвестной этиологии после получения отрицательных результатов стандартных панелей[20, 29].
8. Treatment and Outcomes
В сериях случаев и обзорах не существует установленной или доказанной куративной терапии энцефалита BoDV-1, и многочисленные источники подчеркивают отсутствие этиотропного лечения наряду с чрезвычайно высокой летальностью[8, 14]. Противовирусные препараты, такие как ribavirin и favipiravir, продемонстрировали активность против борнавирусов in vitro, и в некоторых случаях предпринимались попытки их использования off-label, включая схемы комбинированной терапии, начатые после молекулярной диагностики в отдельных случаях[13, 14]. Однако обобщение клинического опыта показывает, что устойчивого клинического улучшения на фоне экспериментальной терапии обычно не наблюдалось, на что, вероятно, повлияли поздняя диагностика и запущенная стадия заболевания на момент начала лечения[15].
До установления диагноза часто назначается эмпирическая терапия, направленная на альтернативные этиологии энцефалита, включая противовирусные (например, acyclovir) и иммуномодулирующие схемы (например, высокие дозы кортикостероидов), в рамках предполагаемых диагнозов, таких как аутоиммунный или паранеопластический энцефалит. Это иллюстрирует, как клиническая неопределенность может задерживать целевое тестирование и попытки экспериментального лечения[1, 22]. В одном подробном отчете прием favipiravir был начат на поздней стадии клинического течения (36-й день) без клинического улучшения, и пациент скончался на 43-й день, что согласуется с частым несоответствием между моментом распознавания болезни и быстрым развитием необратимого повреждения мозга[6]. Иммуносупрессивные стратегии обсуждались как потенциальный терапевтический подход при иммуноопосредованной патологии: в некоторых исследованиях отмечалось, что иммуносупрессия может замедлить течение заболевания, а модели на грызунах предполагают, что подавление T-лимфоцитов может предотвратить иммунопатологию, но эти наблюдения пока не переведены в доказательные рекомендации по лечению людей[26].
В данных об исходах по-прежнему преобладает летальность: в данных эпиднадзора и обзорах сообщается о показателях летальности выше 90% и почти повсеместной смерти в подтвержденных случаях, включая 49/50 смертельных случаев в одном синтезе надзора и 34/37 смертей в когорте литературного обзора[8, 11]. В случаях выживания регистрируются тяжелые долгосрочные последствия, такие как атрофия зрительного нерва у реципиента трансплантата в стадии ремиссии и стойкая инвалидность в остром случае, диагностированном в 2021 году, что подчеркивает: «выживание» часто сопряжено со значительным неврологическим дефицитом[17, 24].
9. Public Health, Prevention, and Surveillance
Меры общественного здравоохранения в ответ на энцефалит BoDV-1 в Германии включали усиление эпиднадзора за счет обязательной отчетности о прямом обнаружении патогена, введенной в 2020 году, что во многих источниках связывают с улучшением выявления случаев и более точной характеристикой структуры заболеваемости в эндемичных районах[8, 21]. Также были реализованы кампании по информированию врачей, диагностических лабораторий и нейропатологов, включая общенациональную кампанию по информированию врачей, описанную в 2019 году, которая предшествовала выявлению острых случаев в ходе рутинной диагностики в 2021 году, что иллюстрирует влияние коммуникации на выявляемость редких заболеваний[21]. В некоторых отчетах по эпиднадзору отмечается, что о выявленных случаях немедленно уведомляются местные органы здравоохранения, что способствует быстрому информированию о ситуации в области общественного здравоохранения после получения лабораторного подтверждения[13].
Профилактика ограничена неопределенностью в отношении событий и путей передачи, и в нескольких источниках прямо заявляется, что предлагать профилактические меры сложно, поскольку передача, вероятно, происходит скрыто в придомовой обстановке и может быть опосредованной через окружающую среду, загрязненную экскрементами землероек[8, 15]. Поскольку вакцины против этого почти повсеместно смертельного заболевания отсутствуют, а события воздействия часто трудно идентифицировать, предлагаемые профилактические подходы подчеркивают сокращение контактов с резервуаром, повышение осведомленности клиницистов и ветеринаров, а также визуализацию зон риска для реализации практических мер по снижению воздействия резервуара в затронутых регионах[9]. В контексте трансплантации ECDC и другие организации подчеркивают, что специалисты по трансплантации и клиницисты должны быть осведомлены о возможном энцефалите, связанном с BoDV-1, и потенциальной передаче через донорские органы, особенно в эндемичных районах, что отражает роль случаев, связанных с трансплантацией, как индикаторов риска для человека[16, 18].
Open Questions and Future Directions
Сквозной темой эпидемиологических, клинических и медико-санитарных источников является то, что пути передачи человеку остаются неясными или неопределенными, причем во многих исследованиях не удается выявить дискретные события воздействия, несмотря на идентификацию резервуара и гипотезы о придомовом риске[3, 8]. Эта неопределенность осложняет планирование целевой профилактики и постэкспозиционной профилактики, при этом авторы прямо заявляют, что формулирование показаний для пост- или преэкспозиционной профилактики BoDV-1 представляется невозможным, учитывая, что события воздействия обычно остаются невыясненными[8, 20]. Это также обуславливает необходимость продолжения исследований в рамках концепции One Health, интегрирующих экологию резервуара, пути воздействия окружающей среды и улучшенный диагностический надзор для уточнения карт рисков и понимания того, почему случаи у людей кажутся географически кластеризованными и остаются редкими, несмотря на присутствие резервуара[1, 9].
В терапевтическом плане признается необходимость исследований, оценивающих стратегии подавления вируса и комбинированные подходы, которые могли бы объединить противовирусные агенты с иммуномодуляцией, что отражает как иммуноопосредованную нейропатологию, описанную у случайных хозяев, так и ограниченный успех поздней экспериментальной терапии при запущенном заболевании[15, 25]. Разработка вакцин сталкивается с концептуальными и практическими проблемами, связанными с размером целевой группы населения и редкостью заболевания у людей, включая оценки того, что миллионы сельских жителей теоретически могут подвергаться риску, в то время как число лиц, которых необходимо вакцинировать для предотвращения одного случая, будет очень большим, что подразумевает необходимость исключительно высокого профиля безопасности и обширных испытаний для любой вакцины для человека[8].
Conclusion
На сегодняшний день BoDV-1 признан зоонозным борнавирусом, способным вызывать тяжелый и часто смертельный энцефалит у людей в Центральной Европе, причем признание этого факта ускорилось благодаря молекулярному подтверждению и таким знаковым событиям, как кластеры передачи при трансплантации, зарегистрированные в 2018 году[1, 16]. Роль Crocidura leucodon в качестве резервуара хорошо обоснована, а эндемичные регионы относительно ограничены, но точные механизмы межвидовой передачи человеку остаются неопределенными, что ограничивает специфичность профилактических рекомендаций помимо повышения осведомленности, целевого тестирования и сокращения контактов с резервуаром, где это возможно[2, 8]. Учитывая неизменно высокую летальность, регистрируемую в когортах и данных эпиднадзора, а также отсутствие доказанной терапии, более раннее распознавание с помощью комбинированной молекулярной и серологической диагностики в эндемичных условиях остается важнейшим краткосрочным приоритетом, пока исследования направлены на изучение путей передачи, патогенеза и эффективных мер противодействия[5, 8].
