O vírus da doença de Borna 1 (BoDV-1) é um membro zoonótico da família Bornaviridae que é hospedado pelo musaranho-de-dentes-brancos (Crocidura leucodon) e pode causar encefalite humana rara, porém grave, na Europa Central[1–3]. Virologicamente, o BoDV-1 é um vírus de RNA de sentido negativo, não segmentado e envelopado, pertencente à ordem Mononegavirales, com um genoma de aproximadamente 8.9 kb cuja replicação e transcrição ocorrem no núcleo da célula hospedeira[4, 5]. Desde a confirmação molecular da infecção humana em 2018, um número crescente de casos esporádicos e associados a transplantes tem sido reconhecido na Alemanha, com a vigilância reforçada pela notificação obrigatória da detecção direta do patógeno introduzida em 2020[6–8]. Sínteses epidemiológicas indicam que a doença por BoDV-1 concentra-se em regiões endêmicas da Alemanha e países vizinhos (ex.: Áustria, Suíça, Liechtenstein), e que as rotas de transmissão para humanos permanecem incertas, provavelmente envolvendo exposição peridoméstica em ambientes rurais, com o transplante de órgãos sólidos representando a única rota de humano para humano claramente documentada[4, 8, 9]. Clinicamente, a enfermidade frequentemente inicia-se com sintomas semelhantes aos da gripe não específicos (ex.: febre e cefaleia) e progride rapidamente para encefalopatia grave, coma profundo e morte na maioria dos pacientes, resultando em taxas de letalidade que geralmente excedem 90% nas séries publicadas[5, 10, 11]. O diagnóstico é desafiador porque as anormalidades no líquido cefalorraquidiano (CSF) podem ser leves e a RT-qPCR no CSF possui sensibilidade limitada, necessitando de sorologia paralela (ex.: IFAT com confirmatório por line blot) e, em alguns casos, biópsia cerebral/autópsia com imuno-histoquímica ou detecção de RNA[5, 12, 13]. Não existe terapia curativa comprovada, embora a ribavirina e o favipiravir tenham demonstrado atividade in vitro e tenham sido utilizados off-label em alguns casos sem benefício claramente estabelecido[5, 13, 14]. As prioridades de saúde pública, portanto, enfatizam a conscientização clínica, testes direcionados em áreas endêmicas e abordagens de One Health que integrem reservatórios de vida selvagem e vigilância humana, reconhecendo que medidas preventivas específicas são limitadas por vias de transmissão incertas[1, 15].
1. Introdução
O BoDV-1 é reconhecido há décadas como o agente causador da doença de Borna em animais, uma doença neurológica grave e frequentemente fatal que afeta particularmente cavalos e ovelhas em regiões endêmicas da Europa Central[5, 9]. Em humanos, os debates sobre a patogenicidade do BoDV-1 persistiram por anos, mas a infecção humana foi comprovada pela primeira vez em 2018 e investigações subsequentes estabeleceram o BoDV-1 como uma causa de encefalite grave e frequentemente fatal na Alemanha[6, 7]. Um ponto de virada fundamental no reconhecimento clínico ocorreu com relatos de possível transmissão associada a transplante em 2018, no qual um grupo de receptores de órgãos sólidos de um único doador no sul da Alemanha desenvolveu encefalite/encefalopatia aguda e dois receptores faleceram[16]. Este cluster, juntamente com casos esporádicos subsequentes e confirmações retrospectivas de tecidos cerebrais arquivados, mudou o BoDV-1 de uma associação contestada para um patógeno zoonótico confirmado molecularmente, causando encefalite distinta e altamente letal em regiões endêmicas definidas[8, 10].
2. Virologia e Taxonomia
O BoDV-1 é classificado dentro da família Bornaviridae e é descrito como a espécie Orthobornavirus bornaense em algumas fontes, enquanto outras literaturas clínicas e de vigilância referem-se a ele como a espécie Mammalian orthobornavirus 1 (ou Mammalian 1 orthobornavirus) dentro do gênero Orthobornavirus[1, 2, 17]. Estrutural e genomicamente, o BoDV-1 é um vírus de RNA de fita simples, sentido negativo, não segmentado e envelopado, pertencente à ordem Mononegavirales[4, 18]. Seu genoma possui aproximadamente 8.9 kb e foi descrito como codificando seis proteínas estruturais, enquanto uma proteína acessória X também é relatada como tendo funções regulatórias, refletindo a nomenclatura proteica da literatura entre as fontes[5].
A replicação e a transcrição do BoDV-1 ocorrem no núcleo da célula hospedeira e estão associadas à infecção persistente[4, 5]. As proteínas virais discutidas nas fontes incluídas incluem a proteína de membrana glicosilada G, que media a entrada, a proteína da matriz M e a proteína do nucleocopsídeo N, que se liga ao RNA viral e forma o complexo de ribonucleoproteína juntamente com a fosfoproteína P e a proteína grande L (RNA-polimerase dependente de RNA)[5]. A proteína acessória X foi descrita como tendo funções regulatórias, e as análises de divergência de sequência destacaram uma variabilidade comparativamente maior em G e X em relação a N, M e P nas comparações de sequências disponíveis[5, 19]. Em humanos e outros hospedeiros acidentais, o BoDV-1 é descrito como neurotrópico, fortemente ligado à célula e não citopatogênico, com infecção relatada não apenas em neurônios, mas também em astrócitos e oligodendrócitos em contextos de doença humana[10].
3. Reservatório Natural, Distribuição Geográfica e Spillover
A única espécie de hospedeiro reservatório natural conhecida, identificada em múltiplas fontes, é o musaranho-de-dentes-brancos insetívoro (Crocidura leucodon)[2, 14]. Nos hospedeiros reservatórios, a infecção por BoDV-1 pode ser assintomática e está associada à eliminação em múltiplas excreções, incluindo saliva, urina, fezes e escamas de pele, sustentando a contaminação ambiental como uma interface plausível para o spillover[9, 20]. Embora a distribuição geográfica de C. leucodon abranja amplas zonas temperadas, o BoDV-1 parece endêmico apenas em subpopulações regionais dentro de uma faixa mais estreita da Europa Central, consistente com a distribuição restrita de casos animais e humanos em partes da Alemanha e países vizinhos[1].
Regiões endêmicas de BoDV-1 são repetidamente identificadas na Alemanha, Suíça, Áustria e Liechtenstein, e múltiplas fontes enfatizam que a área endêmica do BoDV-1 é “notavelmente restrita” a essas partes da Europa Central[8, 9]. Na Alemanha, a região endêmica é descrita como estendendo-se da Baviera, no sul, até estados federais mais ao norte e leste, e séries de casos documentaram que, embora a maioria dos casos humanos seja relatada na Baviera, também foram descritos casos no norte e leste da Alemanha[5, 7]. Em investigações de casos individuais, as exposições frequentemente incluem residência rural, trabalho agrícola, contatos com animais e ambientes peridomésticos onde a presença de musaranhos pode ser suspeitada, mas não confirmada diretamente, ressaltando a dificuldade de reconstruir eventos específicos de spillover[1].
A rota precisa de transmissão para humanos permanece incompletamente definida na literatura incluída, com várias fontes afirmando explicitamente que o evento de transmissão é desconhecido ou incerto[1, 21]. As hipóteses incluem a captação de partículas contaminadas via rota olfativa e exposição ambiental peridoméstica, enquanto as evidências formais para a transmissão direta de musaranho para humano são limitadas, e a transmissão sustentada de humano para humano não foi demonstrada fora de contextos de transplante[8, 19, 22]. A infecção associada ao transplante representa um mecanismo distinto, uma vez que a transmissão de BoDV-1 derivado do doador para os receptores foi relatada e é descrita como a única rota de transmissão humano-humano confirmada em alguns resumos[4, 17].
4. Epidemiologia e Reconhecimento da Doença Humana
A emergência do BoDV-1 como um patógeno humano reconhecido está ancorada na confirmação molecular e em relatos de clusters em 2018, quando a Alemanha relatou quatro casos humanos de encefalite/encefalopatia aguda associada ao BoDV-1, incluindo três casos em um cluster de receptores de órgãos sólidos de um único doador e um caso fatal adicional no sul da Alemanha[16]. Paralelamente, investigações clínicas e laboratoriais enfatizaram que o diagnóstico era frequentemente feito de forma retrospectiva em casos ocorridos antes de 2018, enquanto o diagnóstico intra vitam tornou-se mais viável após 2018, à medida que a conscientização e os testes se expandiram[12]. A implicação mais ampla — de que bornavírus de mamíferos podem causar encefalite humana fatal — também foi apoiada pelo reconhecimento anterior do VSBV-1 em um cluster de encefalite ligado à criação de esquilos variados em 2015, o que contextualizou os bornavírus como agentes zoonóticos além dos paradigmas clássicos da medicina veterinária[5].
Na Alemanha, a infraestrutura de vigilância expandiu-se quando a detecção direta de bornavírus zoonóticos em amostras humanas tornou-se notificável em 2020 sob a Lei de Proteção contra Infecções, e múltiplas fontes vinculam o aumento da conscientização e a busca ativa de casos ao aumento da identificação de casos tanto retrospectivos quanto incidentes[21, 23]. Até o início de 2023, quase 50 casos de encefalite humana por BoDV-1 foram registrados na Alemanha, com a maioria detectada retrospectivamente, indicando que a verificação de casos históricos continua a moldar os padrões de incidência observados[7]. Uma síntese mais recente relata a identificação de 50 casos humanos esporádicos confirmados molecularmente (parcialmente retrospectivos) até dezembro de 2024, com foco na Baviera, e observa que quase todos os casos (49/50) foram fatais, ilustrando a letalidade persistentemente alta observada nos dados de vigilância[8].
Embora a Baviera continue sendo o locus predominante da doença relatada em muitos conjuntos de dados, relatos de casos e resumos de vigilância documentam casos fora da Baviera, incluindo um caso fatal em Brandemburgo, em uma região anteriormente não conhecida por infecções humanas, e diagnósticos adicionais nos estados do norte e leste da Alemanha (ex.: Turíngia, Saxônia-Anhalt, Baixa Saxônia) em 2021 entre residentes de áreas conhecidas por serem endêmicas em animais[1, 24]. Entrevistas epidemiológicas e esforços de caso-controle ressaltaram o desafio de identificar um evento de exposição específico, com a presença peridoméstica de musaranhos apoiando hipóteses de transmissão ambiental, apesar da ausência de relatos de contato direto com musaranhos[3].
A tabela abaixo resume os marcos principais no reconhecimento e vigilância que são diretamente apoiados pelas fontes fornecidas.
5. Características Clínicas
Em múltiplas séries de casos e revisões, a encefalite por BoDV-1 começa tipicamente com um pródromo curto e não específico, frequentemente descrito como sintomas semelhantes aos da gripe com febre e cefaleia, seguidos por sintomas neurológicos como confusão, lentificação psicomotora, ataxia ou convulsões[10, 25]. Grandes sínteses relatam que as manifestações iniciais comuns incluem sonolência, febre e cefaleia, e que um subgrupo de pacientes apresenta perda progressiva de consciência ou convulsões precoces na primeira semana após o início dos sintomas[11]. A deterioração clínica é frequentemente rápida, com progressão para coma profundo em poucos dias e morte após várias semanas em muitas coortes relatadas[10].
As descrições de tempo até o evento ilustram o ritmo típico da doença grave, com uma análise clínica relatando que os pacientes necessitaram de intubação protetora por volta do dia 13 após o início dos sintomas e faleceram, em média, cerca de 30 dias após o início (intervalo relatado como 23–40 dias naquela coorte)[25]. Outro conjunto de dados relata uma média de aproximadamente 38 dias desde o início dos sintomas até a morte entre pacientes com dados disponíveis, consistente com a duração de várias semanas destacada em outros lugares[23]. Em uma revisão mais ampla de 37 casos, 34/37 pacientes morreram, com sobrevida mediana relatada como quatro semanas após o início da síndrome clínica, enfatizando a alta letalidade e o curso relativamente curto na maioria dos pacientes[11].
A letalidade é consistentemente relatada como muito alta, com múltiplas fontes afirmando que as taxas de letalidade excedem 90% e sínteses de vigilância relatando fatalidade quase universal em casos confirmados[5, 8]. Em uma compilação abrangente de 46 pacientes com infecção por BoDV-1, a encefalite foi diagnosticada em 45 pacientes e o desfecho fatal ocorreu em 44, correspondendo a uma taxa de letalidade conhecida de 97.8% naquele conjunto de dados[9]. Sobreviventes são raros e podem apresentar sequelas significativas, incluindo incapacidade grave que requer cuidados em lares de idosos ou atrofia do nervo óptico documentada em sobrevivência associada a transplante e outros relatos de casos[18, 21].
6. Neuropatologia e Neuroimagem
Neuropatologicamente, a encefalite por BoDV-1 é descrita como uma panencefalite ou panencefalomielite não purulenta, caracterizada por inflamação linfocitária, manguitos perivasculares e ativação microglial proeminente em todas as regiões do CNS, consistente com um processo de doença mediado pelo sistema imunológico em hospedeiros de spillover[10, 26]. Em análises sistemáticas de autópsia, as características incluem panencefalomielite esclerosante linfocitária com forte formação de nódulos microgliais, com alterações inflamatórias no tronco encefálico e medula espinhal e envolvimento cerebelar mais leve em algumas séries[26]. Corpos de inclusão intranucleares clássicos (corpos de Joest-Degen) foram descritos em casos humanos, incluindo inclusões intranucleares esféricas eosinofílicas em neurônios e astrócitos relatadas em séries de autópsia, embora sua proeminência e detectabilidade possam variar entre os casos e métodos[1, 26].
Os padrões de neuroimagem podem apoiar a suspeita, mas não estão uniformemente presentes no início da doença, e múltiplos relatos enfatizam que a MRI pode ser normal nas fases iniciais, contribuindo para o atraso diagnóstico[14, 27]. Em uma coorte focada em MRI, relatou-se que lesões inflamatórias surgiram principalmente da cabeça do núcleo caudado com envolvimento da ínsula adjacente, tálamo e opérculo, e a restrição de difusão de lesões hiperintensas em T2 foi comum, enquanto a barreira hematoencefálica permaneceu intacta na maioria dos casos[23]. Uma revisão de imagem em casos relatados observa de forma semelhante o envolvimento do diencéfalo e gânglios da base, incluindo anomalias na cabeça do núcleo caudado, bem como alterações insulares e no polo temporal em um subgrupo de pacientes[11].
Casos individuais também demonstram dissociação entre MRI e patologia, incluindo relatos onde exames de MRI repetidos não refletiram a gravidade da panencefalomielite difusa demonstrada na autópsia[22]. Os achados no CSF são variáveis e podem ser leves ou até ausentes inicialmente, com alguns estudos observando que as alterações no CSF podem assemelhar-se a outras encefalites virais e podem incluir apenas pleocitose linfocitária leve, enquanto outros casos mostram pleocitose progressiva e níveis elevados de proteína e lactato mais tarde no curso[12, 22]. Essas características reforçam o tema recorrente de que a dependência apenas da imagem inicial ou de parâmetros padrão do CSF pode não detectar a encefalite por BoDV-1 em uma janela diagnóstica tratável[5, 8].
7. Diagnóstico
O diagnóstico antemortem da encefalite por BoDV-1 é amplamente descrito como desafiador devido aos sintomas iniciais inespecíficos, soroconversão tardia e sensibilidade limitada da RT-qPCR no CSF em relação ao tecido cerebral, motivando recomendações para abordagens de testes combinados e repetidos[5, 12]. A confirmação molecular pode ser alcançada por qRT-PCR detectando o RNA do BoDV-1 no CSF, biópsia cerebral ou tecido de autópsia, e algumas séries de casos descrevem que o diagnóstico confirmado requer a detecção de RNA ou proteínas específicas do BoDV-1, refletindo as definições graduais de caso usadas na Alemanha[5, 10]. Como as cargas de RNA viral no CSF são relativamente baixas, a RT-qPCR no CSF pode ter apenas sensibilidade limitada e, por vezes, necessita de biópsia cerebral ou tecido post mortem para preencher as definições de caso confirmado, reforçando as estratégias de testes sorológicos paralelos[5].
Os fluxos de trabalho sorológicos usados em ambientes endêmicos comumente incluem a triagem por ensaio de imunofluorescência indireta (IFAT) com testes confirmatórios como line blot, e múltiplas fontes descrevem-nos como ferramentas diagnósticas estabelecidas para o BoDV-1[13, 14]. Em uma análise de desempenho diagnóstico, a especificidade do IFAT e do line blot no soro e CSF, bem como o teste de PCR no CSF, foi relatada como 100%, enquanto a sensibilidade para PCR no CSF foi variável (relatada como 25–67%), apoiando a prática de combinar métodos moleculares e sorológicos em casos suspeitos[28]. A sorologia pode tornar-se positiva apenas após o início da doença, com anticorpos detectados já aos 12 dias após o início dos sintomas em um estudo e a soroconversão ocorrendo mais tarde em alguns casos individuais, reforçando a necessidade de amostragem repetida quando a suspeita persiste[14, 28].
Abordagens de confirmação histopatológica e baseada em tecidos incluem imuno-histoquímica para antígenos de BoDV-1 e hibridização in situ para RNA viral, e esses métodos têm sido usados tanto em investigações retrospectivas quanto em casos associados a transplantes onde a sequenciação metagenômica montou genomas de BoDV-1 quase completos a partir de biópsia cerebral ou amostras de autópsia[1, 17]. Em um caso retrospectivo de encefalite fatal em Brandemburgo, o BoDV-1 foi demonstrado por RT-qPCR em múltiplas regiões cerebrais de amostras de FFPE com altas cargas virais e apoiado por imuno-histoquímica e hibridização in situ que mostraram sinais predominantemente nucleares para RNA genômico viral e mRNA[1]. Coletivamente, esses achados apoiam um princípio diagnóstico enfatizado em várias fontes: os testes devem ser guiados pela suspeita clínica e epidemiológica, incluindo residência ou viagem para áreas endêmicas e síndromes de encefalite compatíveis de etiologia desconhecida após painéis padrão resultarem negativos[20, 29].
8. Tratamento e Desfechos
Entre as séries de casos e revisões, não há terapia curativa estabelecida ou comprovada para a encefalite por BoDV-1, e múltiplas fontes enfatizam a ausência de tratamento causal juntamente com a fatalidade extremamente alta[8, 14]. Antivirais como a ribavirina e o favipiravir demonstraram atividade in vitro contra bornavírus, e o uso off-label foi tentado em alguns pacientes, incluindo regimes combinados iniciados após o diagnóstico molecular em casos selecionados[13, 14]. No entanto, uma síntese da experiência clínica indica que a melhora clínica sustentável sob terapia experimental geralmente não foi observada, provavelmente influenciada pelo diagnóstico tardio e pelo estado avançado da doença no início do tratamento[15].
Terapias empíricas direcionadas a etiologias alternativas de encefalite são comuns antes do diagnóstico, incluindo regimes antivirais (ex.: aciclovir) e imunomoduladores (ex.: corticosteroides em altas doses) administrados sob diagnósticos presuntivos, como encefalite autoimune ou paraneoplásica, ilustrando como a incerteza clínica pode atrasar testes direcionados e tentativas de tratamento experimental[1, 22]. Em um relato detalhado, o favipiravir foi iniciado tardiamente no curso clínico (dia 36) sem melhora clínica, e o paciente faleceu no dia 43, consistente com o frequente descompasso entre o reconhecimento e a evolução rápida para lesão cerebral irreversível[6]. Estratégias imunossupressoras têm sido discutidas como um potencial ângulo terapêutico na patologia mediada pelo sistema imunológico, com alguns estudos observando que a imunossupressão pode desacelerar o curso da doença e modelos em roedores sugerindo que a supressão de linfócitos T pode prevenir a imunopatologia, mas essas observações ainda não se traduziram em recomendações de tratamento humano baseadas em evidências[26].
Os dados de desfecho permanecem dominados pela fatalidade, com conjuntos de dados de vigilância e revisão relatando taxas de letalidade acima de 90% e morte quase universal em casos confirmados, incluindo 49/50 casos fatais em uma síntese de vigilância e 34/37 mortes em uma coorte de revisão de literatura[8, 11]. Quando ocorre a sobrevivência, sequelas graves de longo prazo são relatadas, como atrofia do nervo óptico em um receptor de transplante em remissão e incapacidade permanente em um caso agudo diagnosticado em 2021, enfatizando que a "sobrevivência" muitas vezes acarreta um ônus neurológico substancial[17, 24].
9. Saúde Pública, Prevenção e Vigilância
As respostas de saúde pública à encefalite por BoDV-1 na Alemanha incluíram uma vigilância aprimorada através da notificação obrigatória da detecção direta do patógeno introduzida em 2020, a qual múltiplas fontes vinculam à melhoria na descoberta de casos e melhor caracterização dos padrões de incidência em áreas endêmicas[8, 21]. Campanhas de conscientização direcionadas a clínicos, laboratórios de diagnóstico e neuropatologistas também foram implementadas, incluindo uma campanha nacional de conscientização clínica descrita em 2019 que precedeu a detecção de casos agudos durante diagnósticos de rotina em 2021, ilustrando como a comunicação pode influenciar a verificação de casos para doenças raras[21]. Alguns relatórios orientados para a vigilância observam que os casos detectados são notificados às autoridades de saúde locais imediatamente, apoiando a consciência situacional rápida da saúde pública uma vez obtida a confirmação laboratorial[13].
A prevenção é limitada pela incerteza sobre os eventos e rotas de transmissão, e várias fontes afirmam explicitamente que é desafiador propor medidas preventivas porque a transmissão provavelmente ocorre de forma oculta em ambientes peridomésticos e pode ser indireta a partir de ambientes contaminados com excreções de musaranhos[8, 15]. Como não há vacinas disponíveis para esta doença quase uniformemente fatal e os eventos de exposição são frequentemente elusivos, as abordagens profiláticas propostas enfatizam a redução da exposição ao reservatório, a melhoria da conscientização entre médicos e veterinários e a visualização de áreas de risco para implementar medidas práticas que reduzam a exposição ao reservatório em regiões afetadas[9]. No contexto de transplantes, o ECDC e outras avaliações enfatizam que profissionais de transplante e clínicos devem estar cientes de possíveis encefalites relacionadas ao BoDV-1 e da potencial transmissão através de órgãos doados, especialmente em áreas endêmicas, refletindo o papel sentinela dos casos associados a transplantes no reconhecimento do risco humano[16, 18].
Questões em Aberto e Direções Futuras
Um tema consistente entre as fontes epidemiológicas, clínicas e de saúde pública é que as rotas de transmissão para humanos permanecem obscuras ou incertas, com muitas investigações incapazes de identificar eventos de exposição discretos, apesar da identificação do reservatório e das hipóteses de risco peridoméstico[3, 8]. Essa incerteza complica o planejamento da prevenção direcionada e da profilaxia pós-exposição, com autores afirmando explicitamente que formular indicações para profilaxia pós- ou pré-exposição parece impossível para o BoDV-1, dado que os eventos de exposição geralmente permanecem elusivos[8, 20]. Isso também motiva a necessidade de pesquisa contínua em One Health que integre a ecologia do reservatório, vias de exposição ambiental e vigilância diagnóstica aprimorada para refinar mapas de risco e entender por que os casos humanos parecem agrupados geograficamente e permanecem raros apesar da presença do reservatório[1, 9].
Terapeuticamente, há uma necessidade reconhecida de estudos avaliando estratégias de supressão viral e abordagens combinadas que possam integrar agentes antivirais com imunomodulação, refletindo tanto a neuropatologia mediada pelo sistema imunológico descrita em hospedeiros de spillover quanto o sucesso limitado da terapia experimental tardia em doença avançada[15, 25]. O desenvolvimento de vacinas enfrenta desafios conceituais e práticos relacionados ao tamanho da população-alvo e à raridade da doença humana, incluindo estimativas de que milhões de residentes rurais poderiam teoricamente estar em risco, enquanto o número necessário para vacinar para prevenir um único caso seria muito grande, implicando que qualquer vacina humana exigiria um perfil de segurança excepcionalmente alto e testes extensivos[8].
Conclusão
O BoDV-1 está agora estabelecido como um bornavírus zoonótico capaz de causar encefalite humana grave e frequentemente fatal na Europa Central, com o reconhecimento acelerado pela confirmação molecular e eventos sentinela, como clusters de transmissão associados a transplantes relatados em 2018[1, 16]. O reservatório em Crocidura leucodon é bem sustentado e as regiões endêmicas são relativamente circunscritas, mas os mecanismos precisos de spillover para humanos permanecem incertos, limitando a especificidade da orientação preventiva além da conscientização, testes direcionados e redução da exposição ao reservatório onde for viável[2, 8]. Dada a letalidade consistentemente alta relatada em coortes e conjuntos de dados de vigilância e a ausência de terapia comprovada, o reconhecimento precoce através de diagnósticos moleculares e sorológicos combinados em contextos endêmicos continua sendo uma prioridade crítica a curto prazo, enquanto a pesquisa aborda a transmissão, patogênese e contramedidas eficazes[5, 8].
