Borna disease virus 1 (BoDV-1)は、Bornaviridae科に属する人獣共通感染症ウイルスであり、ジンムシクビトガリネズミ（Crocidura leucodon）を宿主とし、中央ヨーロッパにおいて稀ではあるが重篤なヒト脳炎を引き起こす可能性がある[1–3]。ウイルス学的には、BoDV-1はMononegavirales目に属する、エンベロープを有する分節のないマイナス鎖RNAウイルスであり、その複製と転写が宿主細胞の核内で行われる約8.9 kbのゲノムを持つ[4, 5]。2018年にヒトへの感染が分子生物学的に確認されて以来、ドイツでは散発的および移植に関連した症例が相次いで認識されており、2020年に導入された直接的な病原体検出の義務報告制度によって監視体制が強化されている[6–8]。疫学的統合解析によると、BoDV-1疾患はドイツおよび近隣諸国（オーストリア、スイス、リヒテンシュタインなど）の流行地域に集中しており、ヒトへの感染経路は依然として不明であるが、農村部における住居周辺での曝露が関与している可能性が高く、臓器移植が唯一明確に記録されているヒトからヒトへの感染経路である[4, 8, 9]。臨床的には、多くの場合、非特異的なインフルエンザ様症状（発熱や頭痛など）で始まり、急速に重度の脳症、深い昏睡へと進行し、ほとんどの患者が死に至る。公表されている一連の症例における致命率は、一般的に90%を超えている[5, 10, 11]。脳脊髄液（CSF）の異常が軽微である場合があり、CSFのRT-qPCRは感度が限られているため、診断は困難である。このため、並行した血清学的検査（確認用のラインブロットを伴うIFATなど）が必要であり、症例によっては、免疫組織化学またはRNA検出を伴う脳生検や剖検が必要となる[5, 12, 13]。実証された根治的治療法は存在しないが、ribavirinやfavipiravirはin vitroでの活性が示されており、明確に確立された利益はないものの、一部の症例で適応外使用されている[5, 13, 14]。したがって、公衆衛生上の優先事項は、臨床医の意識向上、流行地域での標的を絞った検査、および野生動物の宿主とヒトの監視を統合するOne Healthアプローチを強調することであるが、特定の予防策は不確実な感染経路によって制約されていることも事実である[1, 15]。
1. Introduction
BoDV-1は数十年にわたり、動物のボルナ病の病原体として認識されてきた。ボルナ病は、中央ヨーロッパの流行地域において、特に馬や羊に影響を及ぼす重篤でしばしば致命的な神経疾患である[5, 9]。ヒトにおけるBoDV-1の病原性に関する議論は長年続いていたが、2018年にヒトの感染が初めて証明され、その後の調査により、ドイツにおける重篤で頻繁に致命的となる脳炎の原因としてBoDV-1が確立された[6, 7]。臨床的認識における重要な転換点は、2018年に報告された移植に伴う感染の可能性に関する報告であり、ドイツ南部の単一のドナーからの複数の臓器受容者が急性脳炎・脳症を発症し、2名が死亡した[16]。このクラスターに加え、その後の散発的な症例や保存された脳組織からの遡及的な確認により、BoDV-1は議論の対象から、特定の流行地域において特徴的で極めて致死率の高い脳炎を引き起こす、分子生物学的に確認された人獣共通感染症の病原体へと変化した[8, 10]。
2. Virology and Taxonomy
BoDV-1はBornaviridae科に分類され、一部の資料ではOrthobornavirus bornaense種として記載されているが、他の臨床および監視文献ではOrthobornavirus属のMammalian orthobornavirus 1（またはMammalian 1 orthobornavirus）種として言及されている[1, 2, 17]。構造およびゲノムに関しては、BoDV-1はMononegavirales目に属する、エンベロープを有する分節のないマイナス鎖の単鎖RNAウイルスである[4, 18]。そのゲノムは約8.9 kbであり、6つの構造タンパク質をコードしていると記載されている。一方、アクセサリータンパク質であるXタンパク質も調節機能を持つことが報告されており、これは各資料におけるタンパク質の命名法を反映している[5]。
BoDV-1の複製と転写は宿主細胞の核内で行われ、持続感染に関連している[4, 5]。対象となった資料で議論されているウイルス蛋白には、エントリーを媒介する糖鎖付加された膜蛋白G、マトリックスタンパク質M、ウイルスのRNAに結合し、ホスホタンパク質Pおよびラージタンパク質L（RNA依存性RNAポリメラーゼ）と共にリボヌクレオプロテイン複合体を形成するヌクレオカプシドタンパク質Nが含まれる[5]。アクセサリータンパク質Xは調節機能を持つと記載されており、配列の多様性分析では、入手可能な配列比較において、N、M、Pと比較してGおよびXの変異性が比較的高いことが強調されている[5, 19]。ヒトやその他の偶発的宿主において、BoDV-1は神経向性、強力な細胞結合性、および非細胞病原性として記載されており、ヒトの疾患状況においてはニューロンだけでなく、アストロサイトやオリゴデンドロサイトにも感染が報告されている[10]。
3. Natural Reservoir, Geographic Range, and Spillover
複数の資料で特定されている唯一の既知の自然宿主種は、食虫性のジンムシクビトガリネズミ（Crocidura leucodon）である[2, 14]。宿主において、BoDV-1感染は無症状である場合があり、唾液、尿、糞便、皮膚の鱗屑を含む複数の排泄物への排出を伴うことから、環境汚染がスピルオーバー（異種間伝播）の妥当な界面として支持されている[9, 20]。C. leucodonの地理的分布は広範な温帯域に及ぶが、BoDV-1は中央ヨーロッパのより狭い帯状の地域内の局所的な亜集団においてのみ流行しているようであり、これはドイツの一部および近隣諸国における動物およびヒトの症例の限定的な分布と一致している[1]。
BoDV-1の流行地域は、ドイツ、スイス、オーストリア、およびリヒテンシュタインで繰り返し特定されており、複数の資料がBoDV-1の流行地域がこれら中央ヨーロッパの一部に「著しく限定」されていることを強調している[8, 9]。ドイツ国内では、流行地域は南部のバイエルン州から北部および東部の連邦州へと広がっていると記載されており、症例シリーズによれば、ほとんどのヒトの症例はバイエルン州から報告されているものの、ドイツの北部および東部からも症例が報告されている[5, 7]。個々の症例調査において、曝露には農村部での居住、農作業、動物との接触、およびトガリネズミの存在が疑われるが直接確認はされていない住居周辺の設定が含まれることが多く、特定のスピルオーバー事象を再構成することの難しさが浮き彫りになっている[1]。
ヒトへの正確な伝播経路は、対象とした文献全体を通じて不完全に定義されたままであり、いくつかの資料は伝播事象が未知または不明確であると明確に述べている[1, 21]。仮説としては、嗅覚経路を介した汚染粒子の取り込みや住居周辺の環境曝露が挙げられるが、トガリネズミからヒトへの直接伝播に関する正式な証拠は限られており、移植の設定以外での持続的なヒトからヒトへの伝播は実証されていない[8, 19, 22]。移植に伴う感染は明確なメカニズムであり、ドナー由来のBoDV-1の受容者への伝播が報告されており、一部の要約では唯一確認されたヒトからヒトへの伝播経路として記載されている[4, 17]。
4. Epidemiology and Recognition of Human Disease
BoDV-1が認知されたヒト病原体として出現した背景には、2018年の分子生物学的確認とクラスター報告がある。この際、ドイツはBoDV-1に関連した急性脳炎・脳症のヒト症例4例を報告した。これには、単一のドナーからの臓器受容者クラスターにおける3例と、ドイツ南部での追加の死亡例1例が含まれる[16]。並行して、臨床および実験室調査では、2018年以前に発生した症例では診断が遡及的になされることが多かったのに対し、意識の向上と検査の拡大により、2018年以降は生前（intra vitam）診断がより可能になったことが強調されている[12]。哺乳類ボルナウイルスが致命的なヒト脳炎を引き起こし得るというより広い示唆は、2015年のシマリス飼育に関連した脳炎クラスターにおけるVSBV-1の早期認識によっても裏付けられ、ボルナウイルスを古典的な獣医学的疾患パラダイムを超えた人獣共通感染症因子として位置づけた[5]。
ドイツでは、2020年に感染症法に基づき、ヒト検体からの人獣共通感染症ボルナウイルスの直接検出が報告義務化されたことで監視インフラが拡大した。複数の資料が、意識の向上と積極的な症例検索を、遡及的症例と新規症例の両方の特定増加に結びつけている[21, 23]。2023年初頭の時点で、ドイツでは50例近いヒトBoDV-1脳炎の症例が登録されており、そのほとんどが遡及的に検出されたものである。これは、過去の症例把握が依然として観察される発生パターンを形成していることを示している[7]。より最近の統合報告では、2024年12月の時点で分子生物学的に確認された（一部は遡及的な）散発的なヒト症例50例が特定されており、バイエルン州に焦点を当てている。また、ほとんどすべての症例（49/50）が致命的であったことが記されており、監視データで観察される持続的な高致死率を物語っている[8]。
バイエルン州は多くのデータセットにおいて依然として報告された疾患の主要な発生地であるが、症例報告や監視の要約では、以前はヒトの感染が知られていなかった地域のブランデンブルク州での死亡例や、2021年に既知の動物流行地域の居住者の間で診断された北部および東部ドイツの諸州（テューリンゲン州、ザクセン＝アンハルト州、ニーダーザクセン州など）での追加診断が記録されている[1, 24]。疫学的聞き取り調査や症例対照研究の取り組みにより、特定の曝露事象を特定することの難しさが浮き彫りになっており、トガリネズミとの直接接触の報告はないものの、住居周辺でのトガリネズミの存在が環境伝播の仮説を支持している[3]。
以下の表は、提供された資料によって直接裏付けられている、認知と監視における主要なマイルストーンをまとめたものである。
5. Clinical Features
複数の症例シリーズおよびレビューにおいて、BoDV-1脳炎は通常、発熱や頭痛を伴うインフルエンザ様症状として記載される短期間の非特異的な前駆症状で始まり、その後に意識混濁、精神運動遅滞、運動失調、または痙攣などの神経症状が続く[10, 25]。大規模な統合解析によると、一般的な初期症状には傾眠、発熱、頭痛が含まれ、患者の一部は発症後最初の1週間以内に進行性の意識消失または初期の痙攣を経験する[11]。臨床的悪化はしばしば急速であり、報告された多くのコホートにおいて、数日以内に深い昏睡へと進行し、数週間後に死亡する[10]。
イベントまでの時間の記述は、この重篤な疾患の典型的なテンポを示している。ある臨床分析では、患者は発症後13日頃に保護的挿管を必要とし、発症後平均30日頃に死亡した（そのコホートでの報告範囲は23–40日）と報告されている[25]。別のデータセットでは、利用可能なデータを持つ患者において、発症から死亡まで平均約38日と報告されており、他で強調されている数週間の持続期間と一致している[23]。37例を対象としたより広範なレビューでは、34/37の患者が死亡し、生存期間の中央値は臨床症候群の発現から4週間と報告されており、ほとんどの患者における高い致死率と比較的短い経過が強調されている[11]。
致命率は一貫して非常に高いと報告されており、複数の資料が致命率は90%を超えると述べており、監視の統合解析では確認された症例においてほぼ全員が死亡していることが報告されている[5, 8]。BoDV-1感染患者46例の包括的な集計では、45例で脳炎と診断され、44例で死亡が確認されており、そのデータセットにおける既知の致命率は97.8%に相当する[9]。生存者は稀であり、介護施設でのケアを必要とする重度の障害や、移植に伴う生存例およびその他の症例報告で記録されている視神経萎縮を含む、重大な後遺症が残る可能性がある[18, 21]。
6. Neuropathology and Neuroimaging
神経病理学的には、BoDV-1脳炎は非化膿性全脳炎または全脳脊髄炎として記載され、CNS領域全体におけるリンパ球性炎症、血管周囲性袖口状細胞浸潤（perivascular cuffing）、および顕著なミクログリア活性化を特徴とする。これは、スピルオーバー宿主における免疫介在性の疾患プロセスと一致している[10, 26]。系統的な剖検分析における特徴には、ミクログリア結節の強力な形成を伴うリンパ球性硬化性全脳脊髄炎が含まれ、脳幹および脊髄の炎症性変化を伴い、一部のシリーズでは軽度の小脳病変も見られる[26]。古典的な核内封入体（Joest-Degen小体）がヒトの症例で報告されており、これには剖検シリーズで報告されたニューロンおよびアストロサイトにおける好酸球性で球状の核内封入体が含まれるが、その顕著さや検出可能性は症例や方法によって異なる可能性がある[1, 26]。
神経画像パターンは疑いを支持する場合があるが、疾患の早期に一様に現れるわけではなく、複数の報告が早期段階ではMRIで特記すべき所見がない場合があり、それが診断の遅れにつながっていることを強調している[14, 27]。MRIに焦点を当てたあるコホートでは、炎症性病変は主に尾状核頭部から発生し、隣接する島回、視床、および弁蓋部を巻き込むと報告されており、T2高信号病変の拡散制限が一般的であった一方、ほとんどの症例で血液脳関門（BBB）は維持されていた[23]。報告された症例の画像のレビューにおいても同様に、間脳および基底核の関与（尾状核頭部の異常を含む）、ならびに一部の患者における島回および側頭極の変化が認められている[11]。
個々の症例ではMRIと病理の解離も見られ、繰り返しのMRIスキャンが剖検で示されたびまん性全脳脊髄炎の重症度を反映していなかった報告も存在する[22]。CSF所見は多様であり、早期には軽微または消失していることさえある。一部の研究では、CSFの変化が他のウイルス性脳炎に類似している場合があり、軽度のリンパ球性髄液細胞増加症のみを含む可能性がある一方、他の症例では経過の後半に進行性の細胞増加、ならびにタンパク質および乳酸の上昇を示すことが指摘されている[12, 22]。これらの特徴は、早期画像診断や標準的なCSFパラメータのみに依存すると、治療可能な診断の機会においてBoDV-1脳炎を見逃す可能性があるという繰り返されるテーマを裏付けている[5, 8]。
7. Diagnosis
BoDV-1脳炎の生前診断は、初期症状の非特異性、遅い血清転換、および脳組織と比較してCSFからのRT-qPCRの感度が限られているため、広く困難であるとされており、組み合わせた反復検査アプローチが推奨されている[5, 12]。分子生物学的確認は、CSF、脳生検、または剖検組織においてBoDV-1 RNAを検出するqRT-PCRによって達成可能であり、一部の症例シリーズでは、確定診断にはBoDV-1特異的なRNAまたはタンパク質の検出が必要であるとされており、これはドイツで使用されている段階的な症例定義を反映している[5, 10]。CSF中のウイルスRNA量は比較的低いため、CSFからのRT-qPCRは感度が限られている場合があり、確定症例の定義を満たすために脳生検または死後の組織が必要となることがあり、並行した血清学的検査戦略を強化している[5]。
流行地域で使用される血清学的ワークフローには、通常、間接免疫蛍光法（IFAT）スクリーニングとラインブロットなどの確認検査が含まれ、複数の資料がこれらをBoDV-1の確立された診断ツールとして記載している[13, 14]。診断性能の分析では、血清およびCSFからのIFATおよびラインブロット、ならびにCSFからのPCR検査の特異度は100%と報告されているが、CSFにおけるPCRの感度は可変的（25–67%と報告）であり、疑い例において分子生物学的手法と血清学的手法を組み合わせる手法を支持している[28]。血清学的検査は疾患発症後にのみ陽性となる場合があり、ある研究では発症後12日という早期に抗体が検出されたが、個々の症例によっては血清転換がより遅く起こることもあり、疑いが持続する場合には繰り返し採血を行う必要性を強調している[14, 28]。
組織病理学的および組織ベースの確認アプローチには、BoDV-1抗原の免疫組織化学およびウイルスRNAのin situハイブリダイゼーションが含まれ、これらの方法は遡及的調査と、メタゲノムシーケンスによって脳生検または剖検サンプルからほぼ完全なBoDV-1ゲノムが構築された移植関連症例の両方で使用されてきた[1, 17]。ブランデンブルク州の遡及的な致命的脳炎症例では、高ウイルス量のFFPEサンプルから複数の脳領域でRT-qPCRによりBoDV-1が証明され、ウイルスゲノムRNAおよびmRNAの主に核内のシグナルを示す免疫組織化学およびin situハイブリダイゼーションによって裏付けられた[1]。総じて、これらの知見は、各資料で強調されている診断原則を支持している。すなわち、検査は、標準的なパネルが陰性であった後の流行地域への居住または旅行、および適合する原因不明の脳炎症候群を含む、臨床的および疫学的な疑いに基づいて行われるべきである[20, 29]。
8. Treatment and Outcomes
症例シリーズやレビュー全体を通じて、BoDV-1脳炎に対して確立された、あるいは実証された根治的治療法は存在せず、複数の資料が、極めて高い死亡率と並んで原因療法の欠如を強調している[8, 14]。ribavirinやfavipiravirなどの抗ウイルス薬はin vitroでボルナウイルスに対する活性を示しており、選択された症例において分子診断後に開始された併用療法を含む、一部の患者で適応外使用が試みられている[13, 14]。しかし、臨床経験の統合解析によると、実験的治療による持続的な臨床改善は一般的に観察されておらず、これは診断の遅れや治療開始時の進行した病態に影響されている可能性が高い[15]。
他の脳炎の原因を対象とした経験的治療は診断前によく行われており、自己免疫性または副腫瘍性脳炎などの推定診断の下で投与される抗ウイルス薬（acyclovirなど）や免疫調節療法（高用量コルチコステロイドなど）が含まれる。これは、臨床的な不確実性が標的を絞った検査や実験的治療の試みをいかに遅らせ得るかを示している[1, 22]。ある詳細な報告では、favipiravirが臨床経過の後半（36日目）に開始されたが臨床的改善は見られず、患者は43日目に死亡した。これは、認知と、不可逆的な脳損傷への急速な進展との間の頻繁な不一致と一致している[6]。免疫抑制戦略は、免疫介在性の病理における潜在的な治療の視点として議論されており、免疫抑制が疾患経過を遅らせる可能性を指摘する研究や、Tリンパ球抑制が免疫病理を防ぐことができることを示唆するげっ歯類モデルも存在するが、これらの観察結果はまだ証拠に基づいたヒトの治療推奨には結びついていない[26]。
アウトカムデータは依然として死亡が支配的であり、監視およびレビューのデータセットでは致命率が90%を超え、確定症例ではほぼ全員が死亡していることが報告されている。これには、ある監視統合解析における49/50の死亡例、および文献レビューコホートにおける34/37の死亡が含まれる[8, 11]。生存した場合でも、寛解期の移植受容者における視神経萎縮や、2021年に診断された急性症例における永久的な障害など、重度の長期的な後遺症が報告されており、「生存」がしばしば多大な神経学的負担を伴うことが強調されている[17, 24]。
9. Public Health, Prevention, and Surveillance
ドイツにおけるBoDV-1脳炎への公衆衛生上の対応には、2020年に導入された直接的な病原体検出の義務報告による監視の強化が含まれており、複数の資料がこれを流行地域における症例発見の改善と発生パターンのより良い特徴付けに結びつけている[8, 21]。臨床医、診断研究所、および神経病理学者を対象とした啓発キャンペーンも実施されており、2019年に記載された全国的な臨床医啓発キャンペーンは、2021年の日常的な診断中の急性症例の検出に先行しており、コミュニケーションがいかに希少疾患の症例把握に影響を与え得るかを示している[21]。一部の監視指向の報告では、検出された症例は直ちに地方保健当局に通知され、検査室での確認が得られた後の迅速な公衆衛生上の状況把握を支援していることが記されている[13]。
予防策は、伝播事象や経路に関する不確実性によって制約されており、いくつかの資料は、伝播がおそらく住居周辺の設定で密かに行われ、トガリネズミの排泄物で汚染された環境からの間接的なものである可能性があるため、予防策を提案することは困難であると明確に述べている[8, 15]。ほぼ一様に致命的なこの疾患に対するワクチンは利用可能ではなく、曝露事象も特定困難であることが多いため、提案されている予防的アプローチは、宿主への曝露を減らすこと、臨床医や獣医師の意識を向上させること、およびリスク領域を可視化して影響を受ける地域で宿主への曝露を減らすための実践的な対策を実施することを強調している[9]。移植の文脈では、ECDCやその他の評価において、移植の専門家や臨床医は、特に流行地域においてBoDV-1関連脳炎の可能性および提供された臓器を通じた伝播の可能性を認識すべきであると強調されており、ヒトのリスクを認識する上での移植関連症例の監視役としての役割を反映している[16, 18]。
Open Questions and Future Directions
疫学的、臨床的、および公衆衛生上の資料に共通するテーマは、ヒトへの伝播経路が依然として不明または不確実であるということであり、宿主の特定や住居周辺のリスク仮説にもかかわらず、多くの調査で個別の曝露事象を特定できていない[3, 8]。この不確実性は、標的を絞った予防や曝露後予防の計画を複雑にしており、曝露事象が通常不明なままであることを考えると、BoDV-1に対して曝露後または曝露前の予防の適応を策定することは不可能であるように思われると著者は明言している[8, 20]。また、宿主の生態、環境曝露経路、および改善された診断監視を統合するOne Health研究を継続し、リスクマップを精緻化し、宿主が存在するにもかかわらず、なぜヒトの症例が地理的に密集し、依然として稀であるのかを理解する必要性を動機づけている[1, 9]。
治療面では、ウイルス抑制戦略や、抗ウイルス剤と免疫調節を統合する可能性のある併用アプローチを評価する研究の必要性が認識されている。これは、スピルオーバー宿主で記載されている免疫介在性の神経病理と、進行した病態における後半の実験的治療の限られた成功の両方を反映している[15, 25]。ワクチン開発は、対象人口の規模とヒト疾患の稀少性に関連する概念的および実践的な課題に直面している。これには、理論的には数百万人の農村住民がリスクにさらされる可能性がある一方で、単一の症例を予防するためにワクチンを接種する必要がある人数は非常に多くなるとの推定が含まれ、ヒト用ワクチンには極めて高い安全性プロファイルと広範な試験が必要になることを示唆している[8]。
Conclusion
BoDV-1は現在、中央ヨーロッパにおいて重篤で頻繁に致命的となるヒト脳炎を引き起こす可能性のある人獣共通感染症ボルナウイルスとして確立されており、その認識は分子生物学的確認や2018年に報告された移植に伴う伝播クラスターなどのセンチネルイベントによって加速された[1, 16]。Crocidura leucodonにおける宿主については十分に裏付けられており、流行地域は比較的限定されているが、ヒトへの正確なスピルオーバーメカニズムは依然として不確実であり、意識向上、標的を絞った検査、および可能な限りの宿主への曝露軽減以外の具体的な予防ガイダンスは限られている[2, 8]。各コホートや監視データセットで報告されている一貫して高い致命率と、実証された治療法の欠如を考慮すると、研究が伝播、発症機序、および効果的な対策に取り組む一方で、流行地域における分子診断と血清診断を組み合わせた早期認識は、依然として重要な短期的優先事項である[5, 8]。
