Özet
Birden fazla psikiyatrik durum genelinde, birleşen kanıtlar bağırsak mikrobiyomu disbiyozunu; immün aktivasyon, bariyer disfonksiyonu, nöroendokrin stres sinyalleşmesi, vagal aferentler ve mikrobiyal kaynaklı metabolitler (özellikle kısa zincirli yağ asitleri ve triptofan–kinürenin metabolitleri) aracılığıyla ruhsal hastalıklara bağlamaktadır.[1–4] Majör depresif bozuklukta (MDD), tekrarlayan bir sinyal, bütirat üreten bakterilerin bolluğunun azalması ve SCFA eksikliğinin yanı sıra endotoksin bağlantılı immün aktivasyon ve HPA ekseni tutulumudur.[5–8] Anksiyete bozukluklarında kanıtlar, tek bir taksonomik imzadan ziyade stres kaynaklı geçirgenlik ve enflamatuar–metabolit yolları üzerinde daha güçlü bir şekilde birleşmektedir; probiyotik deneme sonuçları heterojendir ve FMT klinik kanıtları sınırlıdır.[9, 10] Şizofreni ve ilk atak psikozda (FEP), mikrobiyal çeşitlilik azalmaları ve semptom şiddeti korelasyonları sıklıkla tanımlanmaktadır, ancak takson düzeyindeki bulgular değişkendir; translasyonel FMT çalışmaları glutamat–glutamin–GABA metabolizması ve davranış üzerindeki etkileri desteklemektedir.[11, 12] Otizm spektrum bozukluğunda (ASD), incelemeler bariyer disfonksiyonu (“sızdıran bağırsak”), sitokin aracılı BBB etkileri ve değişen SCFA'lar ve kinürenin yolu metabolitleri ile disbiyozu defalarca vurgulamaktadır; küçük denemeler/açık etiketli çalışmalar FMT/MTT ve bazı probiyotiklerin GI semptomlarını ve bazı davranışsal sonuçları iyileştirebileceğini düşündürmektedir.[13–17] Bipolar bozukluk çalışmaları defalarca azalmış Faecalibacterium bildirmekte ve mikrobiyom durumu ile duygu durum şiddeti arasında bağlantılar öne sürmektedir; probiyotikle ilişkili semptom iyileşmelerine ve anksiyete benzeri davranış ve sosyalliği etkileyen FMT tabanlı translasyonel modellere dair erken kanıtlar mevcuttur.[18–21]
Bu sentezlere dayanarak, SCFA/bütirat fonksiyonu, immün kaynaklı kinürenin yanlılığı, vagal bağımlılık, bozukluğa özgü mikrobiyal fonksiyonel modüller (örneğin, sosyal anksiyetede aspartat degradasyonu) ve sirkadiyen–mikrobiyom etkileşimlerini kapsayan yedi yanlışlanabilir hipotez öneriyoruz.[5, 6, 22–25]
Giriş
Mikrobiyota–bağırsak–beyin ekseni (MGBA), bağırsak ekosistemi ile merkezi sinir sistemi arasındaki entegre sinirsel (ENS/ANS), endokrin (HPA ekseni), immün ve metabolik yollar aracılığıyla gerçekleşen çift yönlü iletişimi ifade eder.[1, 2, 26] Mekanistik olarak, bağırsak kaynaklı sinyaller, limbik uyarılabilirliği ve duygusal işlemeyi modüle eden vagal aferentler aracılığıyla beyne ulaşarak, mikrobiyal etkilerin davranış üzerindeki doğrudan sinirsel yolunu oluşturabilir.[1, 25] Paralel olarak, immün sinyalleşme, periferik sitokin ve enflamatuar mediyatör aktivitesini BBB geçirgenliği ve mikrogliyal aktivasyon ile birleştirir, böylece bağırsak sinyalleşmesini birden fazla psikiyatrik fenotip ile ilgili CNS enflamatuar ortamına genişletir.[3, 4]
Mikrobiyal metabolitler ve prekürsör yolları, bağırsak ekolojisinden nörokimyaya ek bir transdiyagnostik yol sağlar. SCFA'lar bağırsaktaki serotonerjik sinyalleşmeyi etkileyebilir ve vagal aktiviteyi ve serotonin taşıyıcısı (SERT) ekspresyonunu modüle ederek, fermantasyon çıktısı ile afektif durum regülasyonu arasında fonksiyonel bir bağlantıyı destekleyebilir.[7, 27] Triptofan metabolizması, özellikle enflamatuar koşullar altında mikrobiyotayı konakçı serotonin ve kinürenin yollarına bağlayarak, immün aktivasyon ile duygu durum/psikozla ilgili nöroaktif metabolitler arasında makul bir köprü sunar.[8, 9] Bu çok yollu modelle uyumlu olarak, azalan çeşitlilik ve azalan kısa zincirli yağ asidi üreten bakterilerle karakterize edilen disbiyoz modellerinin, çalışılan kohortlar ve inceleme düzeyindeki özetler genelinde artan depresyon ve anksiyete semptom şiddetini öngördüğü tanımlanmıştır.[28]
Yöntemler
Bu inceleme, majör psikiyatrik durumlar ve temel mekanistik alanlar (örneğin, SCFA'lar, triptofan–kinürenin, HPA ekseni, vagal sinyalleşme, nöroenflamasyon, FMT ve psikobiyotikler) genelinde yapılandırılmış çoklu sorgu keşif stratejisi kullanarak PRISMA bilgilendirmeli bir iş akışını takip etmiştir.[1, 8, 12] Arama stratejisi, her sorgu için 50'ye kadar sonuç veren (yaklaşık 500 elde edilen kaydı hedefleyen) on akademik sorgu olarak uygulanmış, ardından bağırsak–beyin ekseni odağına, psikiyatrik ilgiye, insan/translasyonel kanıtlara ve temel çalışma türlerine öncelik veren iki aşamalı bir tarama süreci izlenmiştir; bu, Sonuçlar genel bakışında özetlenen iş akışı sayılarını üretmiştir (500 elde edilen; ilk taramadan sonra 448; 281 yüksek kaliteli kaynak; 105 tam metin çıkarılmış).[3, 28]
Tarama kararları, çelişkili mikrobiyom bulgularına yol açabilen metodolojik ve popülasyon farklılıkları ile sekanslama yaklaşımlarının ve biyobelirteç tanımlarının standardizasyonu ihtiyacı dahil olmak üzere bu alandaki bilinen heterojenlik kaynaklarını ele alacak şekilde tasarlanmıştır.[3, 7] Kanıt sentezi (i) tutarlı fonksiyonel temalara (örneğin, SCFA kapasitesi, geçirgenlik/enflamasyon, kinürenin yanlılığı) ve (ii) nedensel hipotezleri doğrudan bilgilendiren temel translasyonel hayvan bulgularını korurken, daha yüksek kaliteli insan kanıtlarına (sistematik incelemeler/meta-analizler, RCT'ler ve büyük gözlemsel kohortlar) öncelik vermiştir.[28–30]
Bağırsak-beyin iletişiminin temel mekanizmaları
Birden fazla yol, ruhsal hastalıklarda mikrobiyom-beyin etkilerine makul bir şekilde aracılık etmektedir ve incelenen kaynaklar, immün modülasyon, sinirsel iletişim (özellikle vagus siniri yoluyla), mikrobiyal metabolit üretimi ve nörotransmitter sentezi/metabolizmasının izolasyon yerine kombinasyon halinde hareket ettiğini vurgulamaktadır.[1] Önemli bir nokta olarak, birçok çalışma yol fonksiyonunu doğrudan test etmemektedir, bu nedenle mekanistik çıkarım genellikle immünolojik, endokrin, metabolomik ve davranışsal uç noktalar arasındaki birleşen modellere dayanmaktadır.[29]
Mekanizma genel bakış
Aşağıdaki tablo temel MGBA yollarını özetlemekte ve bunların çıkarılan tam metinlerde temsil edilen bozukluklar genelinde nasıl desteklendiğini göstermektedir.
Vagal sinyalleşme
Vagus siniri, bağırsak–beyin iletişiminde kritik bir yol olarak defalarca tanımlanmakta olup, vagal aferent yollar mikrobiyal sinyalleri bağırsaktan limbik bölgelere iletir ve duygusal işlemeyi modüle eder.[1, 36] Translasyonel kanıtlar, subdiyafragmatik vagotominin mikrobiyota kaynaklı davranışsal ve nörojenez etkilerini ortadan kaldırabildiğini göstermektedir, bu da vagal bütünlüğün bazı mikrobiyom odaklı psikiyatrik fenotipler için gerekli olabileceğini düşündürmektedir.[23] SCFA'lar ayrıca vagal aktiviteyi ve SERT ekspresyonunu modüle ederek, fermantasyon çıktısını anksiyete ve depresyon sonuçlarıyla makul şekilde ölçeklenebilen nörokimyasal sinyalleşme yollarına bağlar.[27]
İmmün aktivasyon ve nöroenflamasyon
Bozukluklar genelinde tekrarlayan bir model, disbiyozun artan geçirgenlik ve mikrobiyal ürün tanıma (örneğin, Toll benzeri reseptörler aracılığıyla LPS) yoluyla immün aktivasyon ile birleşmesidir, bu da pro-enflamatuar faktör salgılanmasını ve sistemik enflamasyonu tetikleyebilir.[5, 25] Pro-enflamatuar sitokinler BBB boyunca göç edebilir ve mikrogliya kaynaklı nöroenflamatuar reaksiyonları uyarabilir, bu da duygu durum, anksiyete ve nörogelişimsel semptomlar için mekanistik bir temel sağlar.[4] ASD odaklı sentezlerde, IL-6 ve TNF-α özellikle BBB bütünlüğünü bozabilen ve davranışsal semptomlarla ilişkili sinirsel sinyalleşmeye müdahale edebilen mediyatörler olarak tanımlanmaktadır.[14]
Endokrin stres sinyalleşmesi
Bağırsak mikrobiyomu, HPA ekseni yanıt verebilirliğinin düzenlenmesinde rol oynamaktadır; mikrobiyotası yetkin hayvanlara kıyasla germ-free farelerin kısıtlama stresine karşı artan ACTH ve kortikosteron yanıtları sergilediği görülmüştür.[32] Depresyon incelemeleri, endotoksin kaynaklı immün sinyalleşmenin yanı sıra HPA ekseninin aktivasyonunu ve kortizolün bağırsak bütünlüğü ve mikrobiyota üzerindeki etkilerini vurgulayarak MDD'de çift yönlü bir stres–bağırsak–immün döngüsünü desteklemektedir.[7, 8] Daha geniş anlamda, stres hormonları sıkı bağlantıları çözebilir ve bariyer geçirgenliğini artırabilir, bu da potansiyel olarak anksiyete ve stresle ilgili bozukluklarla ilgili endotoksin translokasyonunu ve enflamatuar sinyalleşmeyi artırabilir.[10]
Mikrobiyal metabolitler ve nörotransmitter prekürsörleri
Birden fazla kaynak, mikrobiyal dopamin, norepinefrin, GABA, serotonin ve histamin gibi nörotransmitterleri üretme kapasitesinin yanı sıra SCFA'lar, triptofan ve diğer ara ürünler dahil olmak üzere metabolit sinyalleşmesini merkezi bir MGBA yolu olarak vurgulamaktadır.[10, 37] SCFA'lar bağırsakta serotonin salınımını uyarabilir ve BBB bütünlüğünü etkileyebilir, bu da fermantasyon kapasitesi ile merkezi nörokimyasal regülasyon arasında mekanistik bir köprü sağlar.[7, 34] Triptofan metabolizması, özellikle enflamasyon altında mikrobiyotayı serotonin ve kinürenin yollarına bağlayan, immün aktivasyonun depresyon ve psikozla ilgili nöroaktif metabolit değişimlerini tetiklediği bir modelle uyumlu olarak defalarca vurgulanmaktadır.[8, 9]
Bağırsak ve BBB geçirgenliği
Bağırsak disbiyozu ve enflamasyonu, bağırsak içeriğinin (gram-negatif LPS dahil) hapsedilmesinin azaldığı, sistemik ve merkezi enflamatuar yanıtları ortaya çıkaran ve immün baskıya tolerans gösteren taksonları seçen bir “sızdıran bağırsak” fenotipi üretebilir.[38] ASD odaklı sentezlerde, artan bağırsak geçirgenliği açıkça ilişkilendirilmekte; “sızdıran bağırsak” bakteriyel metabolitlerin bağırsak bariyerini geçmesine ve potansiyel olarak nöroaktif sinyaller olarak sistemik dolaşıma girmesine izin vermektedir.[13] Paralel olarak, immün–BBB eşleşmesi sitokinler ve enflamatuar mediyatörler tarafından dinamik olarak düzenlenen bir süreç olarak tanımlanmakta ve periferik enflamasyonun CNS immün tonunu ve davranışı değiştirebileceği olasılığını pekiştirmektedir.[3]
Bozukluklara göre kanıtlar
Durumlar genelinde, en tekrarlanabilir kanıtlar tek bir taksonomik “parmak izi” yerine fonksiyonel (örneğin, azalmış bütirat üretme kapasitesi, artan geçirgenlik/enflamasyon, kinürenin yanlılığı) olma eğilimindedir ve birçok kaynak, karıştırıcı faktörler ve metodolojik değişkenlik nedeniyle çelişkili insan bulgularını açıkça bildirmektedir.[7, 12, 32]
Majör depresif bozukluk
MDD sentezleri, bütirat üreten bakterilerin ve Faecalibacterium gibi taksonların (bazı çalışmaların Eggerthella artışını da not ettiği) azalmış bolluğunun yanı sıra genellikle artmış Actinobacteria ve bazen Fusobacteria içeren disbiyoz modellerini tutarlı bir şekilde rapor etmektedir.[5, 7] Bununla birlikte, çeşitlilik metrikleri evrensel bir fikir birliği göstermemektedir; incelemeler, yüksek kohortlar arası heterojenlikle uyumlu olarak çalışmalar arasında alfa ve beta çeşitliliğinde bir konsensüs olmadığını belirtmektedir.[7]
Mekanistik olarak, MDD kanıtları, bozulmuş bağırsak bariyeri bütünlüğü yoluyla endotoksin/LPS translokasyonunu ve aşağı yönlü immün aktivasyonu, buna eşlik eden HPA ekseni tutulumunu ve kortizol bağlantılı bağırsak bütünlüğü ve mikrobiyota üzerindeki etkileri defalarca vurgulamaktadır.[7, 8] SCFA'lar serotonerjik sinyalleşme ile ilgili (örneğin, bağırsakta serotonin salınımını uyarma) ve depresyonda sıklıkla eksik olduğu, takviyesinin ise depresif semptomları iyileştirebileceği şeklinde öne çıkarılmaktadır.[6, 7] Triptofan metabolizması da merkezidir; enflamasyon bağlantılı kinürenin koluna doğru kaymaların, beyindeki nöroenflamasyonu şiddetlendiren pro-enflamatuar ve nörotoksik metabolitlerin birikmesine yol açtığı tanımlanmaktadır.[8, 24]
Müdahale kanıtları en güçlü olarak yardımcı tedavi olarak probiyotikler için mevcuttur; meta-analitik sentezler, özellikle standart antidepresan tedavi ile birlikte kullanıldığında depresif semptomlarda mütevazı iyileşmeler olduğunu ve bazı denemelerin probiyotik grubunda azalmış kinürenin/triptofan oranı gibi biyokimyasal değişiklikler bildirdiğini göstermektedir.[8, 39] Translasyonel nedensel destek, MDD hastalarından FMT alan germ-free farelerin depresyon benzeri fenotipler sergilediği deneyleri ve sağlıklı mikrobiyota naklinin hayvan modellerinde depresif ve anksiyete benzeri davranışları azalttığına dair tamamlayıcı kanıtları içermektedir.[30, 40] Bu sinyallere rağmen, ilaç kaynaklı karıştırıcı etkiler önemlidir; antidepresan maruziyetinin, ilaç kullanan depresif hastalarda bakteriyel topluluk modellerini öngörmeyi zorlaştıran çeşitli değişikliklere yol açtığı tanımlanmaktadır.[7]
Anxiety bozuklukları
Dahil edilen anksiyete kanıtları genelinde disbiyoz modelleri, şiddetli anksiyete semptomları olan bireylerde düşük bütirat üreten bakteri raporlarını ve anksiyete ile ilişkili bağlamlarda Roseburia intestinalis ve Bifidobacterium longum gibi türlerdeki azalmaları içermektedir, ancak kohortlar arasında tutarlı taksonomik imzalar henüz oluşturulmamıştır.[32, 41, 42] Farelerde deneysel antibiyotik perturbasyonu, bağırsak bozulmasının; artan Proteobacteria (özellikle Klebsiella oxytoca), artan fekal ve kan LPS'si ve Lactobacillus reuteri dahil azalan laktobasiller ile birlikte anksiyete benzeri davranışı tetikleyebileceğine dair mekanistik destek sağlamaktadır.[31]
Anksiyete bozukluklarındaki mekanistik açıklamalar, bağırsak geçirgenliğinde stres kaynaklı artışları ve düşük dereceli enflamasyona yol açan endotoksin hareketini vurgulamaktadır; buna sitokin kaynaklı IDO/TDO aktivasyonu ve triptofan metabolizmasının kinürenin yoluna sapması, serotonin ve aşağı yönlü NAS/melatonin dönüşümünün azalması eşlik etmektedir.[9] Ek nedensel çıkarım yaklaşımları, anksiyete bozukluklarıyla varsayılan nedensel ilişkileri olan bakteriyel cinsleri tanımlayan ve triptofan, amino asitler ve kortizolü içeren metabolit bağımlı mekanizmalar öneren çift yönlü Mendel randomizasyonu analizlerini içermektedir.[43]
İnsan müdahale kanıtları karışıktır: kontrollü probiyotik denemeleri genellikle plasebo ile fark olmadığını rapor etmektedir, ancak bazı analizler anksiyete hafiflemesi bildirmektedir ve sistematik kaynaklar mikrobiyom modülasyonunu rutin anksiyete bozukluğu tedavi önerilerine dönüştürmek için henüz erken olduğu sonucuna varmaktadır.[10] Burada sunulan anksiyete odaklı inceleme kanıtlarında, anksiyete bozukluklarında fekal mikrobiyota transplantasyonunu inceleyen hiçbir klinik çalışma bulunmamaktadır; bu da probiyotikler/prebiyotikler ve diyetin ötesinde intervensiyonel nedensellik testi için açık bir boşluk bırakmaktadır.[10]
Yaygın anksiyete bozukluğu
Bu veri setinde sunulan GAD'a özgü kanıtlar, psikiyatrist onaylı tanı yerine kendi kendine uygulanan GAD-7 skorlamasını kullanan tek bir kesitsel kolayda örnekleme çalışmasıyla sınırlıdır, bu da çıkarım ve genellenebilirliği kısıtlamaktadır.[44] Bu çalışma kapsamında, anksiyeteli grup, anksiyetesi olmayan/düşük olan gruba kıyasla daha düşük Faecalibacterium ve Bifidobacterium (ve daha düşük Actinobacteria) bağıl bolluğu ve daha yüksek Clostridioides ve Bacteroides bolluğu göstermiştir.[44] Önerilen mekanizmalar SCFA ile ilgili yolları ve bariyer bütünlüğü değişiklikleri yoluyla immün aktivasyonu içerir, ancak çalışma kanda SCFA ölçümü yapmamış ve tüm analizlerde çoklu karşılaştırmalar için düzeltme uygulamamıştır; bu durum kanıt gücünün neden en iyi ihtimalle sonuçsuz olarak kabul edildiğini vurgulamaktadır.[44]
Sosyal anksiyete bozukluğu
SAD kanıtları yeni ortaya çıkmaktadır ve şu anda sınırlıdır. İnsan shotgun metagenomik vaka-kontrol çalışması, beta-çeşitlilik farklılıkları rapor etmiş ve SAD'da cins düzeyinde Anaeromassilibacillus ve Gordonibacter zenginleşmesi tanımlarken, Parasutterella'nın (Parasutterella excrementihominis dahil) kontrollerde zenginleştiğini saptamıştır.[22] Aynı çalışma, aspartat aminotransferaz (AspAT) yoluyla aspartat degradasyon kapasitesini tanımlayan bir mikrobiyal fonksiyonel modülün (“Aspartate Degradation I”) daha yüksek bolluğunu rapor ederek, SAD'da fonksiyonel metagenomik sinyallerin sadece takson bazlı belirteçlerden daha sağlam olabileceği olasılığını ortaya koymuştur.[22]
Mekanistik olarak, SAD fonksiyonel bulgusu doğrudan triptofan–kinürenin yolu ile bağlantılıdır; kinürenik asit (KYNA), kronik stres ve SAD dahil psikiyatrik durumlarda yükselen nöroaktif bir madde olarak tanımlanmaktadır.[22] Translasyonel nedensellik, SAD mikrobiyotası alan farelerin diğer test edilen davranışlar üzerinde etki olmaksızın sosyal korkuya karşı artan duyarlılık gösterdiğini saptayan bir insandan fareye FMT çalışmasıyla desteklenmektedir ve bu fenotip immün ve oksitosinle ilişkili değişikliklerle (örneğin, azalmış IL-17A yanıtları ve BNST'deki azalmış Oxt nöronları) birleşmiştir.[45] Temel kısıtlamalar arasında küçük örneklem büyüklüğü, tek zaman noktalı tasarım, SAD hastalarının üçte ikisinde psikotrop ilaç maruziyeti ve insan çalışmasında FDR düzeltmesinden sonra semptom–mikrobiyom ilişkilerinin bulunmaması yer almaktadır.[22]
Şizofreni
Şizofreni çalışmaları sağlıklı kontrollere kıyasla örneklem içi çeşitlilik ve zenginliğin azaldığını sıklıkla bildirmektedir ve çalışmalar genelinde, bağırsak mikrobiyomu özellikleri ile klinik ölçümler arasındaki korelasyonlar en tutarlı şekilde genel semptom şiddeti ve negatif semptom şiddeti için gösterilmiştir.[11, 12] Bununla birlikte, takson düzeyindeki yönelim kohortlar arasında oldukça değişkendir; incelemeler değişkenliği bölgesel ve metodolojik farklılıklara bağlarken, Lactobacilli yükselmesinin şizofreni ve artmış risk grupları genelinde en tutarlı bulgulardan biri olabileceğini vurgulamaktadır.[12, 35] Bireysel kohort bulguları, diğer taksonların zenginleşmesinin yanı sıra Faecalibacterium prausnitzii tükenmesini içermektedir, bu da standartlaştırılmış boru hatları ve dikkatli karıştırıcı kontrolü olmadan tekil taksonları biyobelirteç olarak genellemenin zorluğunu örneklemektedir.[46]
Önerilen mekanizmalar arasında bakteriyel metabolizma yan ürünlerinin BBB'yi geçmesi, artan bağırsak geçirgenliği ve immün stimülasyonun yanı sıra triptofan metabolizması, HPA ekseni etkileri ve vagal yollar yer almakta; bu durum tek bir nedensel zincir yerine çoklu yol modelini yansıtmaktadır.[12] Translasyonel kanıtlar nörokimyasal önemi desteklemektedir: şizofreni mikrobiyomu FMT'si alan germ-free fareler hipokampusta daha düşük glutamat ve daha yüksek glutamin ve GABA göstermiş ve glutamaterjik hipofonksiyon modelleriyle uyumlu şizofreni ile ilgili davranışlar sergilemiştir.[11] Metabolik ve epigenetik yollar da vurgulanmaktadır; bunlar arasında bilişle ilişkili tirozin sentez modülleri (dopamin prekürsör yolları) ve konakçı epigenetiğini modüle edebilen bir HDAC inhibitörü olarak bütirat yer almaktadır.[46, 47]
Müdahale kanıtları karışıktır. Randomize plasebo kontrollü bir probiyotik denemesi (Lactobacillus rhamnosus artı Bifidobacterium lactis Bb12), 14 hafta boyunca PANSS skorlarını değiştirmemiş, ancak bağırsak hareket zorlukları iyileşmiştir; başka bir çalışma ise Bifidobacterium breve A-1'in, sitokinlerdeki değişikliklerle (azalmış TNF-α dahil) birlikte PANSS ve anksiyete/depresyon skorlarını iyileştirdiğini rapor etmiştir.[35] Başlıca kısıtlamalar arasında kesitsel insan tasarımları ve FMT modellerinde gözlenen mikrobiyom etkilerinin hastalık durumu mikrobiyomundan ziyade “ilaçlı mikrobiyomu” yansıtabileceğine dair açık endişeler dahil yoğun ilaç karıştırıcı etkileri ve insanlarda nedensel çıkarım için gereken prospektif çalışmaların eksikliği yer almaktadır.[11, 35]
İlk atak psikoz
Psikoz ve FEP ile ilgili kanıtlar genelinde incelemeler, psikoz hastaları ile kontroller arasında beta çeşitliliğinde rapor edilen değişiklikler dahil olmak üzere bağırsak mikrobiyomunda önemli farklılıklar olduğunu vurgularken, çalışmalar arasında belirli taksonlara ilişkin tutarlı bulguların eksikliğini de kabul etmektedir.[48] Bir sentez, Lachnospiraceae, Bacteroides spp. ve Lactobacillus ile semptom şiddeti alanları arasındaki korelasyonları bildirmekte ve FEP kohortlarının Proteobacteria (cins düzeyi) ve Lactobacillaceae (aile düzeyi) artışları gösterebileceğini not etmektedir.[33, 48]
Mekanistik olarak, psikoz incelemeleri vagus sinirini içeren nöroimmün ve nöroendokrin yolları vurgulamaktadır; iletişim, bağırsak ve kan–beyin bariyerlerini geçebilen SCFA'lar ve triptofan metabolitleri dahil olmak üzere mikrobiyal kaynaklı moleküller aracılığıyla sağlanmaktadır.[48] Triptofan metabolizması yine merkezidir; FMT tabanlı “şizofrenik” fareler artan Kyn–Kyna aktivitesi ve azalmış serotonin kolu aktivitesi göstererek bağırsak ekolojisi ile nöroaktif metabolit yanlılığı arasındaki bağlantıyı desteklemektedir.[48]
Müdahale kanıtları öncü niteliğindedir. Randomize kontrollü bir deneme, Lactobacilli ve Bifidobacterium bifidum (D vitamini ile birlikte) içeren bir probiyotik takviyesinin CRP'yi düşürdüğünü ve genel ve toplam PANSS skorlarını iyileştirdiğini rapor etmiştir, ancak faydayı sağlayan aktif bileşen belirsizdir.[48] İncelemeler aynı zamanda MGBA araştırmalarının çoğunun hayvan modeli tabanlı kaldığı ve kemirgen FMT çalışmalarından yapılan çıkarımların mikrobiyomun insan hastalığındaki rolünü abartabileceği konusunda uyarıda bulunarak, daha büyük, daha iyi kontrollü erken psikoz kohortlarına duyulan ihtiyacı pekiştirmektedir.[48]
Otizm spektrum bozukluğu
ASD incelemeleri, bazı kohortlarda azalan Bacteroidetes-Firmicutes oranı gibi tekrarlayan disbiyoz temaları olarak azalmış bakteriyel çeşitlilik ve değişen filum oranlarını, bazı çalışmalarda ise spesifik Clostridium gruplarının yükselmesini yaygın olarak bildirmektedir.[15, 16] Bununla birlikte sentezler, filum, cins, tür ve çeşitlilik seviyelerindeki çelişkili bulgular nedeniyle ASD ile ilişkili tam mikrobiyal kompozisyonun belirsizliğini koruduğunu vurgulamaktadır.[49]
Mekanistik olarak, ASD odaklı literatür, bakteriyel metabolitlerin ve LPS gibi endotoksinlerin sistemik dolaşıma girmesine izin veren artan bağırsak geçirgenliğini (“sızdıran bağırsak”) vurgulamaktadır; aşağı yönlü pro-enflamatuar mediyatörler (IL-6 ve TNF-α dahil) BBB bütünlüğünü bozabilir ve davranışsal semptomlarla bağlantılı nöroenflamatuar kaskadları başlatabilir.[13, 14] Metabolit düzeyindeki kanıtlar, değişen SCFA konsantrasyonları (bazı sentezlerde daha düşük toplam SCFA'lar dahil) ve kinürenin yolu triptofan metabolitlerinin ksantürenik ve kinolinik asitlere kayması, serotonin/melatonin yolu ürünlerinin azalması raporlarını içermektedir.[15, 16]
Müdahale kanıtları, mikrobiyota nakli ve bazı probiyotik müdahalelerin GI semptomlarını ve bazen ASD ile ilgili davranışsal skorları iyileştirebileceğini düşündüren küçük/açık etiketli çalışmaları ve sınırlı kontrollü denemeleri içermektedir. Örneğin, 8 haftalık FMT tedavisinin 18 çocuktan 16'sında GI ve ASD ile ilgili semptomları iyileştirdiği bildirilmiş; ek sentezler kalıcı GI iyileşmesi ve ebeveyn izlenim ölçümlerinde davranışsal iyileşmeler kaydederken, gözlenen yan etkilere ve uzun vadeli güvenlik ve tolerabiliti netleştirmek için daha büyük çalışmalara duyulan ihtiyaca da dikkat çekmiştir.[13, 15, 17] L. plantarum WCSF1'in randomize plasebo kontrollü bir denemesi bağırsak semptomlarının hafiflediğini ve davranışsal skorlarda iyileşmeler olduğunu bildirmiş olsa da, diğer çalışmalar otizm şiddeti veya enflamatuar belirteçlerde anlamlı bir fark rapor etmemiştir; bu da heterojenliği ve büyük örneklemli, çok merkezli RCT'lere duyulan ihtiyacı örneklemektedir.[50, 51]
Bipolar bozukluk
Bipolar bozukluk kanıtları, BD kohortlarında Faecalibacterium'un azalan temsilini defalarca vurgulamakta ve Faecalibacterium'u BD bireyleri ile kontroller arasında ayırt edici bir özellik olarak tanımlayarak, azalmış bütirat ilişkili taksonların BD patofizyolojisindeki makul rolünü desteklemektedir.[18, 37] Duygu durum semptom şiddeti ilişkileri de bildirilmiş olup, en az bir veri setinde MADRS skorları ile Faecalibacterium bolluğu arasında negatif korelasyonlar saptanmıştır.[19]
Mekanistik sentezler, LPS'nin dolaşıma sızmasını ve merkezi/sistemik enflamatuar immün yanıtları içeren bağırsak enflamasyonu ve sızdıran bağırsak sinyalleşmesini vurgulamakta; bağırsak mikrobiyotası tarafından üretilen enflamatuar faktörlerin ve nöroaktif maddelerin BBB'yi geçebildiğini, HPA eksenini aktive edebildiğini ve beyin fonksiyonlarını bozabildiğini tanımlamaktadır.[20, 38] Translasyonel modeller, BD donör mikrobiyotasının alıcı farelerde anksiyete benzeri davranış ve azalmış sosyalliğe neden olabildiğini göstermektedir, bu da insanlarda yönelimi kanıtlamasa da mikrobiyom aracılı davranışsal modülasyon için nedensel bir olasılıkla uyumludur.[21]
Klinik müdahale kanıtları öncü niteliğindedir. Bir inceleme düzeyi atıfı, 8 haftalık bir probiyotik takviyesinin tip I BD'de depresyon ve mani şiddetini azalttığını ve 3 aylık bir probiyotik tedavisinin ötimik BD katılımcılarında dikkat ve yönetici fonksiyonları iyileştirdiğini rapor etmektedir; diğer çalışmalar ise ketiapin tedavisi sırasında depresif semptom iyileşmesinin Eubacterium rectale ve Bifidobacteria artışlarıyla çakıştığını bildirmekte, bu da mikrobiyom değişikliklerinin nedensel mi yoksa ilaç kaynaklı mı olduğu sorusunu açık bırakmaktadır.[20, 52] Boşluklar arasında kesitsel tasarımlar ve ilaç kullanımı veya standart diyet için kontrol yapılamaması yer almakta, bu da boylamsal, ataklara göre tabakalandırılmış denemelere ve metabolit çıktılarının mekanistik ölçümüne duyulan ihtiyacı desteklemektedir.[18, 37]
OCD
Çıkarılan metin tabanındaki OCD'ye özgü kanıtlar sınırlıdır ancak daha geniş “bütirat üretenlerin tükenmesi” temalarıyla uyumludur: bir çalışma OCD'de daha düşük alfa çeşitliliği ve anti-enflamatuar olduğu bilinen üç bütirat üreten cinsin (Oscillospira, Odoribacter, Anaerostipes) daha düşük bağıl bolluğunu saptadığı şeklinde tanımlanmakta; ek tartışmalar düşük Odoribacter'in (bir bütirat üreticisi) enflamasyonu artırabileceğini ve potansiyel olarak OCD başlangıcı ile ilişkili olabileceğini öne sürmektedir.[9, 53]
PTSD
Sağlanan PTSD odaklı kaynakta, bağırsak mikrobiyotası stres ve travma ile ilişkili immün ve HPA ekseni disregülasyonunun makul bir mediyatörü olarak tartışılmakta; artmış periferik pro-enflamatuar sitokinler ve düşük kortizolün travma sonrası bireyleri PTSD geliştirmeye yatkın hale getirdiği, stresin ise bağırsak mikrobiyotasını ve bariyer fonksiyonunu değiştiren ana faktör olduğu tanımlanmaktadır.[54] Ancak bu kaynak, yayını itibarıyla bağırsak mikrobiyotasının PTSD gelişimindeki rolünün hiç araştırılmadığını açıkça belirtmekte; sebep-sonuç ilişkilerinin kurulmasının zor olduğunu ve germ-free çalışma sonuçlarının insan sağlığı ve hastalığına dikkatle aktarılması gerektiğini vurgulamaktadır.[54]
ADHD
ADHD'ye özgü mikrobiyom imzaları burada kullanılan çıkarılan kanıt setinde oluşturulmamıştır, ancak bozukluklar genelinde vurgulanan temel MGBA yolları—nörotransmitterlerin ve nöroaktif ara maddelerin mikrobiyal üretimi, immün–BBB–mikrogliya eşleşmesi ve HPA ekseni modülasyonu—gelecekteki ADHD odaklı çalışmalarda dikkat ve yönetici fonksiyon alanlarını araştırmak için makul bir mekanistik temel sağlamaktadır.[3, 10, 25] Bilişsel alanın mikrobiyom müdahalelerine duyarlılığı olasılığıyla uyumlu olarak, probiyotik tedavisinin küçük bir ötimik bipolar bozukluk çalışmasında dikkat ve yönetici fonksiyonları artırdığı bildirilmiştir; bu da tanısal kategoriler farklı olsa bile bilişsel uç noktaların mikrobiyoma yanıt veren ölçümler olarak uygulanabilirliğini desteklemektedir.[20]
Diğer durumlar
Stresle ilişkili duygu durum bozukluğu sentezleri, kronik sirkadiyen ritim bozukluklarının, uyku kaybının ve depresyonun yerel bağırsak bakteri kompozisyonunu değiştirebildiğini (örneğin, Lactobacillaceae'yi azaltıp Enterococci ve Lachnospiraceae gibi taksonları artırarak) vurgulamakta, insan bulguları ise karıştırıcı faktörler nedeniyle sıklıkla çelişmektedir.[25, 32] Çıkarılan metinlerdeki eşik altı ve tekrarlayan depresif semptom kanıtları metabolit düzeyindeki sinyalleri öne çıkarmaktadır; bunlar arasında tekrarlayan C. difficile enfeksiyonu için başarılı FMT sonrası zihinsel sağlıkla ilgili SF-36 alanlarındaki iyileşmelere eşlik eden artmış dolaşımdaki bütirat ve ilgili kısa zincirli/karboksilik asitler ile tekrarlayan depresif semptomlarla üriner 3-indoksil sülfat ilişkileri yer almaktadır; bu durum mikrobiyal SCFA ve indol/triptofan metabolizma yollarının resmi MDD kohortları dışında bile klinik olarak ilgili olabileceği hipotezini desteklemektedir.[55, 56]
Çapraz kesen temalar
Bozukluklar genelinde tekrarlayan transdiyagnostik bir tema, fonksiyonel imzaların (azalmış bütirat üretme kapasitesi, değişen SCFA çıktısı, geçirgenlik/enflamasyon, kinürenin yanlılığı) spesifik takson listelerinden daha tekrarlanabilir görünmesidir; bu durum alfa/beta çeşitliliği konusunda sıklıkla “fikir birliği olmadığı” ve bulguların metodoloji ve popülasyon farklılıklarına göre değiştiği yönündeki genel gözlemle uyumludur.[7] Bu fonksiyonel yakınsama, disbiyozu artan geçirgenlik ve endotoksin translokasyonuna ve ardından gelen immün aktivasyona bağlayan çoklu kanıt hatlarıyla tutarlıdır; sitokin aracılı BBB geçirgenliği ve mikrogliyal aktivasyon üzerindeki etkiler bağırsak–beyin iletişiminin bir devamı olarak tanımlanmaktadır.[3, 7]
İkinci bir çapraz kesen tema, stresle ilgili geçirgenlik ve sitokinlerin IDO/TDO aktivasyonunu tetikleyebildiği ve triptofan metabolizmasını kinürenine saptırabildiği immün–metabolit eşleşmesinin merkeziliğidir; bozukluğa özgü sonuçlar farklılık gösterebilir (örneğin, depresyonda nörotoksik metabolitler; şizofrenide KYNA/NMDAR ile ilgili modülasyon; ASD'de değişen kinürenin metabolitleri).[9, 16, 24, 35] Üçüncü bir tema ise nedensellik asimetrisidir: FMT ve germ-free modelleri depresyon ve psikozla ilgili fenotipler için destekleyici nedensel sinyaller sağlarken, kaynaklar hayvan modellerinden insan hastalığına geçişin etkileri abartabileceği ve birçok insan çalışmasının kesitsel kaldığı konusunda uyarıda bulunmaktadır.[30, 35, 48]
Son olarak, müdahale heterojenliği yaygın bir temadır. Kontrollü probiyotik denemeleri, anksiyete ve genel olarak psikobiyotik çalışmalarında sıklıkla karışık etkinlik göstermektedir ve incelemeler birçok çalışmanın yetersiz güçte, heterojen ve kısa süreli olduğunu vurgulayarak, biyobelirteç rehberliğinde ve mekanistik olarak temellendirilmiş deneme tasarımlarını teşvik etmektedir.[1, 10, 28]
Gerekçelendirilmiş hipotezler
Aşağıdaki hipotezler test edilebilir ve yanlışlanabilir şekilde tasarlanmış olup, her biri çıkarılan tam metinlerden gelen birleşen mekanistik ve/veveya intervensiyonel sinyallere dayanmaktadır.
H1
H1, bağırsak kaynaklı bütirat/SCFA sinyalleşmesinin azalmasının depresif ve anksiyete semptom şiddetini nedensel olarak artırdığını ve SCFA çıktısının geri kazandırılmasının MDD ve komorbid anksiyete fenotipleri genelinde semptomları azaltacağını önermektedir.[5, 6] Bu, disbiyozu LPS translokasyonu ve enflamasyona bağlayan kanıtlarla ve pro-enflamatuar sitokinleri artıran ve triptofan metabolizmasını kinürenine saptıran stresle ilgili geçirgenlik yollarıyla, ayrıca probiyotik takviyesinin depresyon ve anksiyete skorlarını düşürebildiğine ve buna olumlu stres/enflamatuar biyobelirteç değişikliklerinin eşlik ettiğine dair deneme kanıtlarıyla mekanistik olarak gerekçelendirilmektedir.[5, 9, 57] Önemli bir kısıt, anksiyetede birçok kontrollü probiyotik denemesinin plasebo farkı göstermemesi ve çeşitlilik/takson bulgularının depresyon kohortları arasında tutarsız kalmasıdır; bu da SCFA tabanlı müdahalelerin başlangıç enflamasyonu, SCFA çıktısı ve ilaç maruziyeti gibi karıştırıcı faktörlere göre tabakalandırılması gerektiğini ima etmektedir.[7, 10]
H2
H2, SAD'da artan mikrobiyal aspartat degradasyon kapasitesinin (AspAT; “Aspartate Degradation I”), sosyal korkuya katkıda bulunan aşağı yönlü triptofan–kinürenin dengesizliğini (KYNA yükselmesi dahil) tetiklediğini ve bu mikrobiyal fonksiyonun modüle edilmesinin SAD şiddetini azaltacağını ve kinürenin yolu biyobelirteçlerini normalize edeceğini önermektedir.[22] Destek, SAD'da gözlenen fonksiyonel ve taksonomik farklılıklardan ve SAD mikrobiyotası transferinden sonra sosyal korku duyarlılığının arttığını, buna immün ve oksitosinle ilişkili değişikliklerin eşlik ettiğini gösteren nedensel FMT-fare kanıtlarından gelmektedir; ancak insan çalışmasının küçük örneklemi ve FDR düzeltmesinden sonra semptom ilişkilerinin eksikliği nedensel güveni sınırlandırmaktadır.[22, 45]
H3
H3, mikrobiyomun psikiyatrik semptomlar üzerindeki etkilerinin sağlam vagal sinyalleşmeye bağlı olduğunu ve vagal fonksiyonu ve tonu korunmuş bireylerde SCFA artırıcı müdahalelerin daha büyük antidepresan/anksiyoliti etkileri olacağını öngörmektedir.[1, 23] Bu, mikrobiyota kaynaklı davranışsal/nörojenez etkilerini ortadan kaldıran vagotomi deneyleri ve SCFA'ların vagal aktiviteyi ve SERT ekspresyonunu modüle ettiğine dair kanıtlarla desteklenmektedir, ancak vagal moderasyonun doğrudan insan testleri sunulmamıştır ve birçok çalışma yol fonksiyonunu doğrudan test etmemektedir.[23, 27, 29]
H4
H4, immün kaynaklı kinürenin yolu yanlılığının depresyon, sosyal anksiyete ve şizofreni/FEP genelinde birleştirici bir mekanizma olduğunu, bağırsak bağlantılı immün aktivasyonun triptofan metabolizmasını semptom sonuçlarıyla birlikte kinürenin/KYNA'ya kaydırdığını ve bağırsak kaynaklı immün aktivasyonu azaltan müdahalelerin kinürenin belirteçlerini normalize ederek sonuçları iyileştireceğini önermektedir.[9, 24, 48] Destekleyici kanıtlar arasında kinürenin kolu nörotoksik metabolit birikimine ilişkin depresyona özgü tanımlamalar, probiyotikle ilişkili kinürenin/triptofan oranındaki azalma, SAD ve şizofrenide KYNA ilgisi ve şizofreni modellerinde kinürenatın NMDAR hipofonksiyonu ile mekanistik bağlantısı yer alırken; kısıtlamalar arasında takson bulgularının heterojenliği ve şizofreni çalışmalarındaki kesitsel sınırlamalar bulunmaktadır.[7, 22, 24, 35, 39]
H5
H5, azalmış bütirat ilişkili taksonların (özellikle Faecalibacterium ile ilgili fonksiyonun) BBB geçirgenliğini ve nöroenflamasyonu artırarak şizofreni spektrum bozukluklarında negatif semptomları ve bilişi kötüleştirdiğini ve bütirat üretme kapasitesinin geri kazandırılmasının negatif ve bilişsel uç noktaları iyileştireceğini önermektedir.[12] Mekanistik makuliyet, bütiratın bir HDAC inhibitörü olarak rolü ve şizofreni ile ilgili davranışlarla birlikte değişen hipokampal glutamat–glutamin–GABA profillerini gösteren şizofreni FMT kanıtlarıyla desteklenmektedir; ancak önemli bir kısıt olarak şizofreni alıntılarında BBB geçirgenlik ölçümleri doğrudan sunulmamıştır ve ilaç karıştırıcı etkisi önemli düzeydedir.[11, 47]
H6
H6, mikrobiyota hedefli tedavilerden elde edilen ASD davranışsal iyileşmelerine, BBB'yi bozan LPS/TLR kaynaklı enflamasyonun azalmasının ve SCFA bağımlı bariyer bütünlüğünün ve triptofan metabolizma dengesinin kinürenin metabolitlerinden uzaklaşıp serotonin/melatonin yollarına doğru normalleşmesinin aracılık ettiğini önermektedir.[14–16] Bu, ASD'deki “sızdıran bağırsak” tanımlamaları, sitokin aracılı BBB bozulma mekanizmaları ve davranışsal iyileşmelerin yanı sıra GI semptomlarında FMT/MTT ile ilişkili iyileşmelere dair çok sayıda raporla desteklenmektedir; karşı kanıtlar ise tutarsız ASD mikrobiyal imzalarını, probiyotiklerin otizm şiddeti veya enflamatuar belirteçler üzerindeki etkisizliğine dair raporları ve FMT için daha büyük denemeler gerektiren güvenlik/tolerabilite endişelerini içermektedir.[13–15, 17, 49, 50]
H7
H7, sirkadiyen bozulma ve uyku kaybının HPA ekseni aşırı duyarlılığını ve enflamatuar aktivasyonu artıran disbiyozu tetiklediğini ve stresle ilgili duygu durum bozukluklarında kronobiyotik uyum ile mikrobiyom modülasyonunun birleştirilmesinin tek başına mikrobiyom modülasyonundan daha üstün olacağını önermektedir.[25, 32] Destek, sirkadiyen/uyku bozukluğunun mikrobiyota kompozisyonunu değiştirdiği, germ-free stres yanıtlarının artan ACTH/kortikosteron dinamikleri gösterdiği ve probiyotiklerin stres modellerinde HPA aşırı duyarlılığını azaltabildiği kanıtlarından gelmektedir; temel kısıtlamalar arasında incelemelerde vurgulanan doğru uyku kalitesi testlerinin eksikliği ve müdahale yöntemleri ile sonuçlarının heterojenliği yer almaktadır.[10, 25, 32, 58]
Mevcut kanıt tabanının kısıtlılıkları
Bozukluklar genelinde, tutarsız alfa/beta çeşitliliği sonuçları ve değişken takson bulguları translasyon için ana engeller olmaya devam etmektedir; depresyonda çeşitlilik konusunda hiçbir fikir birliğinin olmadığı ve insan bulgularının karıştırıcı faktörler ve metodolojik farklılıklar nedeniyle sıklıkla çeliştiği açıkça ifade edilmektedir.[7, 32] İlaç etkileri, hastalık durumu imzaları ve nedensel yönelim hakkındaki çıkarımları karmaşıklaştıran antidepresan ve antipsikotik ilişkili mikrobiyom değişiklikleri dahil olmak üzere merkezi bir karıştırıcı faktördür.[7, 11] Birçok şizofreni çalışması kesitseldir ve prospektif değildir, bu da nedensel ilişkileri imkansız kılmaktadır; benzer kesitsel kısıtlamalar SAD ve GAD kanıt tabanlarını da sınırlamaktadır.[22, 35, 44]
Müdahale denemeleri sıklıkla yetersiz güçte ve heterojendir; karışık metodolojik kalite ve uzun vadeli etkileri kaçırabilecek kısa sürelerle sınırlıdır; incelemeciler tekrarlanabilirliği artırmak için standartlaştırılmış sekanslama yöntemleri ve biyobelirteç belirleme çağrısında bulunmaktadır.[1, 3, 28] Spesifik olarak FMT için, kanıtlar bazı alanlarda (anksiyete dahil) insanlarda sınırlı olarak tanımlanmakta ve ASD sentezleri güvenlik/tolerabilite belirsizliklerini ve donör/protokol değişkenliğini vurgulayarak, neden standartlaştırılmış, iyi karakterize edilmiş mikrobiyota ürünlerine ve titiz izlemeye ihtiyaç duyulduğunu pekiştirmektedir.[10, 17, 32]
Gelecek yönelimler
Durumlar genelinde tekrarlayan bir öneri; yalnızca kesitsel takson ilişkilerine güvenmek yerine, mikrobiyom kompozisyonunu ölçülen fonksiyonel çıktılarla (SCFA'lar, triptofan/kinürenin metabolitleri), geçirgenlik belirteçleriyle, immün fenotiplemeyle ve semptom alanı sonuçlarıyla birleştiren standartlaştırılmış, boylamsal ve mekanistik olarak derin çalışmalardır.[3, 8, 59] Bozukluğa özgü ihtiyaçlar şunlardır: AspAT ile ilgili sinyalleri doğrulamak için boylamsal semptom takibi ve fonksiyonel metagenomik içeren daha büyük SAD kohortları; hastalık başlangıcına daha yakın hedefli müdahaleleri mümkün kılmak için erken başlangıçlı psikoz/FEP çalışmaları; ve mikrobiyota odaklı tedavilerin etkinliğini ve uzun vadeli güvenliğini netleştirmek için çok merkezli, büyük örneklemli randomize tasarımlara sahip ASD denemeleri.[22, 33, 51]
Probiyotik etkilerinin denemeler arasında tutarsız olması ve başlangıç mikrobiyom durumu ile yol aktivasyonuna bağlı olabilmesi nedeniyle, müdahale geliştirme biyobelirteç rehberliğinde tabakalandırmadan (örneğin, başlangıç enflamasyonu, kinürenin/triptofan oranı veya fonksiyonel SCFA eksikliği) fayda sağlayacaktır.[8, 10, 39] Son olarak, mekanistik testler yol fonksiyonunu (vagal, immün, endokrin, metabolit) açıkça nicelleştirmelidir; çünkü çoğu çalışma her bir yolu doğrudan test etmemekte, bu da şu anda rakip nedensel modelleri yanlışlama yeteneğini sınırlamaktadır.[29]
Sonuç
MDD, anksiyete bozuklukları, şizofreni/FEP, ASD ve bipolar bozukluk genelinde çıkarılan kanıtlar; takson düzeyinde önemli heterojenlik ve ilaçlar ile çalışma tasarımı farklılıklarından kaynaklanan güçlü karıştırıcı etkilere rağmen, disbiyoz, azalmış SCFA/bütirat ilişkili kapasite, bariyer disfonksiyonu, immün aktivasyon, stres ekseni modülasyonu ve triptofan–kinürenin değişimlerinin psikiyatrik semptomları etkilemek üzere etkileşime girdiği çok yollu bir MGBA modelini desteklemektedir.[5, 7, 9, 11, 49] Translasyonel FMT ve germ-free modelleri, mikrobiyom odaklı davranışsal ve nörokimyasal değişiklikler için önemli nedensel destek sağlarken, insan intervensiyonel kanıtları en çok suş ve bağlam bağımlı probiyotikler/psikobiyotikler için ve seçilmiş ASD veya GI ile ilişkili bağlamlarda FMT/MTT için düşündürücüdür (ancak kesin değildir).[8, 11, 17, 30, 32] Burada önerilen hipotezler; SCFA'lar/bütirat, kinürenin yanlılığı, vagal bağımlılık, bariyer-immün sinyalleşmesi ve sirkadiyen–mikrobiyom eşleşmesi gibi fonksiyon öncelikli, yolak odaklı hedefleri, biyobelirteç rehberliğindeki yeni nesil klinik denemeler için uygulanabilir ve yanlışlanabilir yönler olarak önceliklendirmektedir.[6, 23, 25, 39]
