Περίληψη
Σε πολλαπλές ψυχιατρικές παθήσεις, συγκλίνοντα στοιχεία συνδέουν τη δυσβίωση του μικροβιώματος του εντέρου με την ψυχική νόσο μέσω της ανοσοποιητικής ενεργοποίησης, της δυσλειτουργίας του φραγμού, της νευροενδοκρινικής σηματοδότησης του στρες, των προσαγωγών ινών του πνευμονογαστρικού νεύρου και των μεταβολιτών που προέρχονται από μικρόβια (ιδίως τα λιπαρά οξέα βραχείας αλύσου και τους μεταβολίτες τρυπτοφάνης–κυνουρενίνης).[1–4] Στη μείζονα καταθλιπτική διαταραχή (MDD), ένα επαναλαμβανόμενο σήμα είναι η μειωμένη αφθονία βουτυρικοπαραγωγών βακτηρίων και η ανεπάρκεια SCFA, παράλληλα με την ανοσοποιητική ενεργοποίηση που συνδέεται με ενδοτοξίνες και την εμπλοκή του άξονα HPA.[5–8] Στις αγχώδεις διαταραχές, τα στοιχεία συγκλίνουν εντονότερα στην προκληθείσα από το στρες διαπερατότητα και τις οδούς φλεγμονωδών μεταβολιτών παρά σε μια ενιαία ταξινομική υπογραφή, με ετερογενή αποτελέσματα δοκιμών προβιοτικών και περιορισμένα κλινικά στοιχεία FMT.[9, 10] Στη σχιζοφρένεια και την ψύχωση πρώτου επεισοδίου (FEP), περιγράφονται συχνά μειώσεις της μικροβιακής ποικιλότητας και συσχετίσεις με τη σοβαρότητα των συμπτωμάτων, αλλά τα ευρήματα σε επίπεδο taxa ποικίλλουν· η μεταφραστική εργασία FMT υποστηρίζει επιδράσεις στον μεταβολισμό γλουταμινικού–γλουταμίνης–GABA και στη συμπεριφορά.[11, 12] Στη διαταραχή αυτιστικού φάσματος (ASD), οι ανασκοπήσεις τονίζουν επανειλημμένα τη δυσβίωση με δυσλειτουργία του φραγμού («leaky gut»), τις επιδράσεις στον BBB που μεσολαβούνται από κυτταροκίνες και τα αλλοιωμένα SCFAs και τους μεταβολίτες της οδού της κυνουρενίνης, με μικρές δοκιμές/μελέτες ανοικτής επισήμανσης να υποδηλώνουν ότι η FMT/MTT και ορισμένα προβιοτικά ενδέχεται να βελτιώσουν τα συμπτώματα του γαστρεντερικού (GI) και ορισμένα συμπεριφορικά αποτελέσματα.[13–17] Μελέτες για τη διπολική διαταραχή αναφέρουν επανειλημμένα μειωμένο Faecalibacterium και υποδηλώνουν δεσμούς μεταξύ της κατάστασης του μικροβιώματος και της σοβαρότητας της διάθεσης, με πρώιμα στοιχεία για βελτιώσεις των συμπτωμάτων που σχετίζονται με προβιοτικά και μεταφραστικά μοντέλα βασισμένα σε FMT που επηρεάζουν τη συμπεριφορά που μοιάζει με άγχος και την κοινωνικότητα.[18–21]
Βάσει αυτών των συνθέσεων, προτείνουμε επτά διαψεύσιμες υποθέσεις που καλύπτουν τη λειτουργία SCFA/βουτυρικού, την ανοσοεξαρτώμενη μεροληψία της κυνουρενίνης, την εξάρτηση από το πνευμονογαστρικό νεύρο, τις ειδικές για τη διαταραχή μικροβιακές λειτουργικές ενότητες (π.χ. αποικοδόμηση ασπαρτικού στο κοινωνικό άγχος) και τις αλληλεπιδράσεις κιρκάδιου ρυθμού–μικροβιώματος.[5, 6, 22–25]
Εισαγωγή
Ο άξονας μικροβιώματος–εντέρου–εγκεφάλου (MGBA) υποδηλώνει την αμφίδρομη επικοινωνία μεταξύ του οικοσυστήματος του εντέρου και του κεντρικού νευρικού συστήματος μέσω ολοκληρωμένων νευρικών (ENS/ANS), ενδοκρινικών (άξονας HPA), ανοσοποιητικών και μεταβολικών οδών.[1, 2, 26] Μηχανιστικά, τα σήματα που προέρχονται από το έντερο μπορούν να φτάσουν στον εγκέφαλο μέσω των προσαγωγών ινών του πνευμονογαστρικού νεύρου που ρυθμίζουν τη διεγερσιμότητα του μεταίχμιου συστήματος και τη συναισθηματική επεξεργασία, παρέχοντας μια άμεση νευρική οδό για τις μικροβιακές επιδράσεις στη συμπεριφορά.[1, 25] Παράλληλα, η ανοσοποιητική σηματοδότηση συνδέει την περιφερειακή δραστηριότητα των κυτταροκινών και των φλεγμονωδών διαμεσολαβητών με τη διαπερατότητα του BBB και την ενεργοποίηση των μικρογλοιακών κυττάρων, επεκτείνοντας έτσι τη σηματοδότηση του εντέρου στο φλεγμονώδες περιβάλλον του CNS που σχετίζεται με πολλαπλούς ψυχιατρικούς φαινοτύπους.[3, 4]
Οι μικροβιακοί μεταβολίτες και οι οδοί των προδρόμων ουσιών παρέχουν μια πρόσθετη, διαδιαγνωστική οδό από την οικολογία του εντέρου στη νευροχημεία. Τα SCFAs μπορούν να επηρεάσουν τη σεροτονινεργική σηματοδότηση στο έντερο και να ρυθμίσουν τη δραστηριότητα του πνευμονογαστρικού νεύρου και την έκφραση του μεταφορέα σεροτονίνης (SERT), υποστηρίζοντας έναν λειτουργικό δεσμό μεταξύ του προϊόντος της ζύμωσης και της ρύθμισης της συναισθηματικής κατάστασης.[7, 27] Ο μεταβολισμός της τρυπτοφάνης συνδέει το μικροβίωμα με τις οδούς σεροτονίνης και κυνουρενίνης του ξενιστή, ειδικά υπό φλεγμονώδεις συνθήκες, προσφέροντας μια εύλογη γέφυρα μεταξύ της ανοσοποιητικής ενεργοποίησης και των νευροδραστικών μεταβολιτών που σχετίζονται με τη διάθεση/ψύχωση.[8, 9] Σε συμφωνία με αυτό το μοντέλο πολλαπλών οδών, πρότυπα δυσβίωσης που χαρακτηρίζονται από μειωμένη ποικιλότητα και μειωμένα βακτήρια που παράγουν λιπαρά οξέα βραχείας αλύσου έχουν περιγραφεί ως προγνωστικά αυξημένης σοβαρότητας συμπτωμάτων κατάθλιψης και άγχους σε όλες τις μελετημένες ομάδες και τις ανασκοπήσεις.[28]
Μέθοδοι
Αυτή η ανασκόπηση ακολούθησε μια ροή εργασίας ενημερωμένη από το PRISMA, χρησιμοποιώντας μια δομημένη στρατηγική ανακάλυψης πολλαπλών ερωτημάτων σε κύριες ψυχιατρικές παθήσεις και βασικούς μηχανιστικούς τομείς (π.χ. SCFAs, τρυπτοφάνη–κυνουρενίνη, άξονας HPA, σηματοδότηση πνευμονογαστρικού, νευροφλεγμονή, FMT και ψυχοβιοτικά).[1, 8, 12] Η στρατηγική αναζήτησης εφαρμόστηκε ως δέκα ακαδημαϊκά ερωτήματα με έως και 50 αποτελέσματα ανά ερώτημα (στοχεύοντας σε περίπου 500 ανακτηθείσες εγγραφές), ακολουθούμενη από μια διαδικασία διαλογής δύο φάσεων που έδωσε προτεραιότητα στην εστίαση στον άξονα εντέρου–εγκεφάλου, την ψυχιατρική συνάφεια, τα ανθρώπινα/μεταφραστικά στοιχεία και τους ουσιαστικούς τύπους μελετών· αυτό παρήγαγε τους αριθμούς ροής εργασίας που συνοψίζονται στην επισκόπηση των Αποτελεσμάτων (500 ανακτήθηκαν· 448 μετά την πρώτη διαλογή· 281 πηγές υψηλής ποιότητας· 105 πλήρη κείμενα εξήχθησαν).[3, 28]
Οι αποφάσεις διαλογής σχεδιάστηκαν για να αντιμετωπίσουν γνωστές πηγές ετερογένειας σε αυτόν τον τομέα, συμπεριλαμβανομένων των μεθοδολογικών και πληθυσμιακών διαφορών που μπορούν να οδηγήσουν σε αντικρουόμενα ευρήματα μικροβιώματος, και την ανάγκη για τυποποίηση των προσεγγίσεων αλληλούχισης και των ορισμών των βιοδεικτών.[3, 7] Η σύνθεση των στοιχείων έδωσε προτεραιότητα σε (i) συνεπή λειτουργικά θέματα (π.χ. ικανότητα SCFA, διαπερατότητα/φλεγμονή, μεροληψία κυνουρενίνης) και (ii) ανθρώπινα στοιχεία υψηλότερης ποιότητας (συστηματικές ανασκοπήσεις/μετα-αναλύσεις, RCTs και μεγάλες ομάδες παρατήρησης), διατηρώντας παράλληλα βασικά μεταφραστικά ευρήματα σε ζώα που ενημερώνουν άμεσα τις αιτιολογικές υποθέσεις.[28–30]
Βασικοί μηχανισμοί επικοινωνίας εντέρου–εγκεφάλου
Πολλαπλές οδοί μεσολαβούν εύλογα στις επιδράσεις του μικροβιώματος στον εγκέφαλο στην ψυχική νόσο, και οι ανασκοπημένες πηγές τονίζουν ότι η ανοσολογική ρύθμιση, η νευρική επικοινωνία (ιδιαίτερα μέσω του πνευμονογαστρικού νεύρου), η παραγωγή μικροβιακών μεταβολιτών και η σύνθεση/μεταβολισμός νευροδιαβιβαστών δρουν συνδυαστικά και όχι μεμονωμένα.[1] Είναι σημαντικό ότι πολλές μελέτες δεν ελέγχουν άμεσα τη λειτουργία των οδών, επομένως το μηχανιστικό συμπέρασμα βασίζεται συχνά σε συγκλίνοντα πρότυπα σε ανοσολογικά, ενδοκρινικά, μεταβολομικά και συμπεριφορικά τελικά σημεία.[29]
Επισκόπηση μηχανισμών
Ο παρακάτω πίνακας συνοψίζει τις βασικές οδούς του MGBA και απεικονίζει πώς υποστηρίζονται στις διαταραχές που αντιπροσωπεύονται στα εξαχθέντα πλήρη κείμενα.
Πνευμονογαστρική σηματοδότηση
Το πνευμονογαστρικό νεύρο περιγράφεται επανειλημμένα ως μια κρίσιμη οδός επικοινωνίας εντέρου–εγκεφάλου, με τις προσαγωγούς οδούς του πνευμονογαστρικού να μεταδίδουν μικροβιακά σήματα από το έντερο στις περιοχές του μεταίχμιου συστήματος και να ρυθμίζουν τη συναισθηματική επεξεργασία.[1, 36] Τα μεταφραστικά στοιχεία υποδεικνύουν ότι η υποδιαφραγματική πνευμονογαστρεκτομή μπορεί να αναιρέσει τις προκληθείσες από το μικροβίωμα επιδράσεις στη συμπεριφορά και τη νευρογένεση, υποδηλώνοντας ότι η ακεραιότητα του πνευμονογαστρικού νεύρου μπορεί να είναι απαραίτητη για ορισμένους ψυχιατρικούς φαινοτύπους που καθοδηγούνται από το μικροβίωμα.[23] Τα SCFAs ρυθμίζουν επίσης τη δραστηριότητα του πνευμονογαστρικού νεύρου και την έκφραση του SERT, συνδέοντας το προϊόν της ζύμωσης με τις οδούς νευροχημικής σηματοδότησης που εύλογα κλιμακώνονται σε αποτελέσματα άγχους και κατάθλιψης.[27]
Ανοσοποιητική ενεργοποίηση και νευροφλεγμονή
Σε όλες τις διαταραχές, ένα επαναλαμβανόμενο πρότυπο είναι η σύζευξη της δυσβίωσης με την ανοσοποιητική ενεργοποίηση μέσω της αυξημένης διαπερατότητας και της αναγνώρισης μικροβιακών προϊόντων (π.χ. LPS μέσω υποδοχέων toll-like), η οποία μπορεί να οδηγήσει σε έκκριση προφλεγμονωδών παραγόντων και συστηματική φλεγμονή.[5, 25] Οι προφλεγμονώδεις κυτταροκίνες μπορούν να μεταναστεύσουν μέσω του BBB και να διεγείρουν νευροφλεγμονώδεις αντιδράσεις καθοδηγούμενες από τη μικρογλοία, παρέχοντας ένα μηχανιστικό υπόστρωμα για συμπτώματα διάθεσης, άγχους και νευροαναπτυξιακά συμπτώματα.[4] Σε συνθέσεις εστιασμένες στη ASD, η IL-6 και ο TNF-α περιγράφονται ειδικά ως μεσολαβητές που μπορούν να θέσουν σε κίνδυνο την ακεραιότητα του BBB και να παρέμβουν στη νευρική σηματοδότηση που σχετίζεται με συμπεριφορικά συμπτώματα.[14]
Ενδοκρινική σηματοδότηση στρες
Το μικροβίωμα του εντέρου εμπλέκεται στη ρύθμιση της ανταποκρισιμότητας του άξονα HPA, με τα ποντίκια ελεύθερα μικροβίων (germ-free) να εμφανίζουν αυξημένες αποκρίσεις ACTH και κορτικοστερόνης στο στρες περιορισμού σε σύγκριση με ζώα με επαρκές μικροβίωμα.[32] Οι ανασκοπήσεις της κατάθλιψης τονίζουν την ενεργοποίηση του άξονα HPA και τις επιδράσεις της κορτιζόλης στην ακεραιότητα του εντέρου και το μικροβίωμα παράλληλα με την ανοσοποιητική σηματοδότηση που καθοδηγείται από ενδοτοξίνες, υποστηρίζοντας έναν αμφίδρομο βρόχο στρες–εντέρου–ανοσοποιητικού συστήματος στην MDD.[7, 8] Ευρύτερα, οι ορμόνες του στρες μπορούν να διαλύσουν τις στενοσυνδέσεις (tight junctions) και να αυξήσουν τη διαπερατότητα του φραγμού, ενισχύοντας ενδεχομένως τη μετατόπιση ενδοτοξινών και τη φλεγμονώδη σηματοδότηση που σχετίζεται με το άγχος και τις διαταραχές που σχετίζονται με το στρες.[10]
Μικροβιακοί μεταβολίτες και πρόδρομες ουσίες νευροδιαβιβαστών
Πολλαπλές πηγές τονίζουν τη σηματοδότηση μεταβολιτών ως μια κεντρική οδό του MGBA, συμπεριλαμβανομένων των SCFAs, της τρυπτοφάνης και άλλων ενδιάμεσων προϊόντων, παράλληλα με τη μικροβιακή ικανότητα παραγωγής νευροδιαβιβαστών όπως η ντοπαμίνη, η νορεπινεφρίνη, το GABA, η σεροτονίνη και η ισταμίνη.[10, 37] Τα SCFAs μπορούν να διεγείρουν την απελευθέρωση σεροτονίνης στο έντερο και να επηρεάσουν την ακεραιότητα του BBB, παρέχοντας μια μηχανιστική γέφυρα μεταξύ της ικανότητας ζύμωσης και της κεντρικής νευροχημικής ρύθμισης.[7, 34] Ο μεταβολισμός της τρυπτοφάνης επισημαίνεται επανειλημμένα ως συνδετικός κρίκος του μικροβιώματος με τις οδούς σεροτονίνης και κυνουρενίνης, ιδιαίτερα υπό φλεγμονή, σε συμφωνία με ένα μοντέλο όπου η ανοσοποιητική ενεργοποίηση οδηγεί σε μετατοπίσεις νευροδραστικών μεταβολιτών που σχετίζονται με την κατάθλιψη και την ψύχωση.[8, 9]
Εντερική και BBB διαπερατότητα
Η δυσβίωση του εντέρου και η φλεγμονή μπορούν να προκαλέσουν έναν φαινότυπο «leaky gut» στον οποίο η συγκράτηση του περιεχομένου του εντέρου (συμπεριλαμβανομένου του gram-αρνητικού LPS) μειώνεται, προκαλώντας συστηματικές και κεντρικές φλεγμονώδεις αποκρίσεις ενώ επιλέγονται taxa που ανέχονται την ανοσολογική πίεση.[38] Σε συνθέσεις εστιασμένες στη ASD, η αυξημένη εντερική διαπερατότητα εμπλέκεται ρητά, με το «leaky gut» να επιτρέπει στους μικροβιακούς μεταβολίτες να διασχίσουν τον εντερικό φραγμό και να εισέλθουν στη συστηματική κυκλοφορία ως δυνητικά νευροδραστικά σήματα.[13] Παράλληλα, η σύζευξη ανοσοποιητικού–BBB περιγράφεται ως δυναμικά ρυθμιζόμενη από κυτταροκίνες και φλεγμονώδεις διαμεσολαβητές, ενισχύοντας την πιθανότητα ότι η περιφερική φλεγμονή μπορεί να αλλοιώσει τον ανοσολογικό τόνο του CNS και τη συμπεριφορά.[3]
Στοιχεία ανά διαταραχή
Σε όλες τις παθήσεις, τα πιο αναπαραγώγιμα στοιχεία τείνουν να είναι λειτουργικά (π.χ. μειωμένη ικανότητα παραγωγής βουτυρικού, αυξημένη διαπερατότητα/φλεγμονή, μεροληψία κυνουρενίνης) παρά ένα μεμονωμένο ταξινομικό «αποτύπωμα», και πολλές πηγές αναφέρουν ρητά αντικρουόμενα ανθρώπινα ευρήματα λόγω συγχυτικών παραγόντων και μεθοδολογικής μεταβλητότητας.[7, 12, 32]
Μείζων καταθλιπτική διαταραχή
Οι συνθέσεις για την MDD αναφέρουν σταθερά πρότυπα δυσβίωσης που συχνά περιλαμβάνουν αυξημένα Actinobacteria και μερικές φορές Fusobacteria, παράλληλα με μειωμένη αφθονία βουτυρικοπαραγωγών βακτηρίων και taxa όπως το Faecalibacterium (με ορισμένες μελέτες να σημειώνουν επίσης αυξημένη Eggerthella).[5, 7] Ωστόσο, οι μετρήσεις ποικιλότητας δεν δείχνουν καθολική συμφωνία, με τις ανασκοπήσεις να σημειώνουν έλλειψη συναίνεσης στην άλφα- και βήτα-ποικιλότητα μεταξύ των μελετών, σε συμφωνία με την υψηλή ετερογένεια μεταξύ των ομάδων.[7]
Μηχανιστικά, τα στοιχεία για την MDD τονίζουν επανειλημμένα τη μετατόπιση ενδοτοξίνης/LPS μέσω της διακυβευμένης ακεραιότητας του εντερικού φραγμού και την επακόλουθη ανοσοποιητική ενεργοποίηση, με σχετική εμπλοκή του άξονα HPA και επιδράσεις που συνδέονται με την κορτιζόλη στην ακεραιότητα του εντέρου και το μικροβίωμα.[7, 8] Τα SCFAs επισημαίνονται ως σχετικά με τη σεροτονινεργική σηματοδότηση (π.χ. διέγερση της απελευθέρωσης σεροτονίνης στο έντερο) και ως συχνά ελλειμματικά στην κατάθλιψη, με τη συμπλήρωση να περιγράφεται ως ικανή να βελτιώσει τα καταθλιπτικά συμπτώματα.[6, 7] Ο μεταβολισμός της τρυπτοφάνης είναι επίσης κεντρικός, με τις συνδεόμενες με τη φλεγμονή μετατοπίσεις προς τον κλάδο της κυνουρενίνης να περιγράφονται ως παράγοντες που οδηγούν σε συσσώρευση προφλεγμονωδών και νευροτοξικών μεταβολιτών που επιδεινώνουν τη νευροφλεγμονή στον εγκέφαλο.[8, 24]
Τα στοιχεία παρέμβασης είναι ισχυρότερα για τα προβιοτικά ως επικουρική θεραπεία, με μετα-αναλυτικές συνθέσεις να υποδηλώνουν μέτριες βελτιώσεις στα καταθλιπτικά συμπτώματα, ιδιαίτερα όταν χρησιμοποιούνται παράλληλα με την τυπική αντικαταθλιπτική θεραπεία, και με ορισμένες δοκιμές να αναφέρουν βιοχημικές αλλαγές όπως ο μειωμένος λόγος κυνουρενίνης/τρυπτοφάνης στην ομάδα των προβιοτικών.[8, 39] Η μεταφραστική αιτιολογική υποστήριξη περιλαμβάνει πειράματα σε ποντίκια ελεύθερα μικροβίων που έλαβαν FMT από ασθενείς με MDD, η οποία προκάλεσε φαινοτύπους που μοιάζουν με κατάθλιψη, και συμπληρωματικά στοιχεία ότι η μεταμόσχευση υγιούς μικροβιώματος μειώνει τις συμπεριφορές που μοιάζουν με κατάθλιψη και άγχος σε ζωικά μοντέλα.[30, 40] Παρά τα σήματα αυτά, η σύγχυση λόγω φαρμακευτικής αγωγής είναι σημαντική, με την έκθεση σε αντικαταθλιπτικά να περιγράφεται ως παράγοντας που επιβάλλει ποικίλες αλλοιώσεις που καθιστούν τα πρότυπα των βακτηριακών κοινοτήτων δύσκολο να προβλεφθούν σε φαρμακευτικά θεραπευόμενους καταθλιπτικούς ασθενείς.[7]
Αγχώδεις διαταραχές
Στα περιλαμβανόμενα στοιχεία για το άγχος, τα πρότυπα δυσβίωσης περιλαμβάνουν αναφορές για χαμηλά βουτυρικοπαραγωγά βακτήρια σε άτομα με σοβαρά συμπτώματα άγχους και μειώσεις σε είδη όπως το Roseburia intestinalis και το Bifidobacterium longum σε περιβάλλοντα που σχετίζονται με το άγχος, αλλά σταθερές ταξινομικές υπογραφές δεν έχουν ακόμη καθιερωθεί μεταξύ των ομάδων.[32, 41, 42] Η πειραματική διατάραξη με αντιβιοτικά σε ποντίκια παρέχει μηχανιστική υποστήριξη ότι η εντερική διαταραχή μπορεί να προκαλέσει συμπεριφορά που μοιάζει με άγχος παράλληλα με αυξημένα Proteobacteria (ιδίως Klebsiella oxytoca), αυξημένο LPS στα κόπρανα και το αίμα, και μειωμένους γαλακτοβακίλλους συμπεριλαμβανομένου του Lactobacillus reuteri.[31]
Οι μηχανιστικές εξηγήσεις στις αγχώδεις διαταραχές τονίζουν τις προκληθείσες από το στρες αυξήσεις στην εντερική διαπερατότητα και την κίνηση ενδοτοξινών που οδηγούν σε χαμηλού βαθμού φλεγμονή, παράλληλα με την καθοδηγούμενη από κυτταροκίνες ενεργοποίηση των IDO/TDO και την εκτροπή του μεταβολισμού της τρυπτοφάνης προς την οδό της κυνουρενίνης με μειωμένη μετατροπή σε σεροτονίνη και επακόλουθα NAS/μελατονίνη.[9] Πρόσθετες προσεγγίσεις αιτιολογικής συμπερασματολογίας περιλαμβάνουν αμφίδρομες αναλύσεις Μεντελικής τυχαιοποίησης που προσδιορίζουν βακτηριακά γένη με υποτιθέμενες αιτιώδεις σχέσεις με τις αγχώδεις διαταραχές και υποδηλώνουν μηχανισμούς εξαρτώμενους από μεταβολίτες που περιλαμβάνουν την τρυπτοφάνη, τα αμινοξέα και την κορτιζόλη.[43]
Τα στοιχεία παρέμβασης στον άνθρωπο είναι μικτά: οι ελεγχόμενες δοκιμές προβιοτικών συχνά αναφέρουν μηδενική διαφορά έναντι του εικονικού φαρμάκου, αν και ορισμένες αναλύσεις αναφέρουν ανακούφιση του άγχους, και οι συστηματικές πηγές καταλήγουν στο συμπέρασμα ότι είναι πολύ νωρίς για τη μεταφορά της ρύθμισης του μικροβιώματος σε συνηθισμένες συστάσεις θεραπείας αγχωδών διαταραχών.[10] Στα στοιχεία ανασκόπησης που εστιάζουν στο άγχος και παρέχονται εδώ, καμία κλινική μελέτη δεν εξέτασε τη μεταμόσχευση κοπρανώδους μικροβιώματος σε αγχώδεις διαταραχές, αφήνοντας ένα σαφές κενό για τον έλεγχο της παρεμβατικής αιτιότητας πέρα από τα προβιοτικά/πρεβιοτικά και τη διατροφή.[10]
Γενικευμένη αγχώδης διαταραχή
Τα ειδικά για τη GAD στοιχεία που παρέχονται σε αυτό το σύνολο δεδομένων περιορίζονται σε μία μόνο μελέτη διατομής με δείγμα ευκολίας που χρησιμοποιεί αυτοσυμπληρούμενη βαθμολογία GAD-7 αντί για επιβεβαιωμένη από ψυχίατρο διάγνωση, περιορίζοντας το συμπέρασμα και τη γενικευσιμότητα.[44] Στο πλαίσιο αυτής της μελέτης, η αγχώδης ομάδα έδειξε χαμηλότερη σχετική αφθονία Faecalibacterium και Bifidobacterium (και χαμηλότερα Actinobacteria) και υψηλότερη αφθονία Clostridioides και Bacteroides σε σύγκριση με την ομάδα χωρίς/με χαμηλό άγχος.[44] Οι προτεινόμενοι μηχανισμοί περιλαμβάνουν οδούς που σχετίζονται με τα SCFA και ανοσοποιητική ενεργοποίηση μέσω αλλαγών στην ακεραιότητα του φραγμού, αλλά η μελέτη δεν μέτρησε τα SCFAs στο αίμα και δεν προέβη σε διόρθωση για πολλαπλές συγκρίσεις σε όλες τις αναλύσεις, υπογραμμίζοντας γιατί η ισχύς των στοιχείων θεωρείται καλύτερα ως μη καταληκτική.[44]
Κοινωνική αγχώδης διαταραχή
Τα στοιχεία για τη SAD αναδύονται και είναι προς το παρόν περιορισμένα. Μια μελέτη περίπτωσης-ελέγχου shotgun μεταγονιδιωματικής στον άνθρωπο ανέφερε διαφορές στη βήτα-ποικιλότητα και προσδιόρισε εμπλουτισμό σε επίπεδο γένους των Anaeromassilibacillus και Gordonibacter στη SAD, με το Parasutterella (συμπεριλαμβανομένου του Parasutterella excrementihominis) εμπλουτισμένο στους μάρτυρες.[22] Η ίδια μελέτη ανέφερε υψηλότερη αφθονία μιας μικροβιακής λειτουργικής ενότητας («Aspartate Degradation I») που περιγράφει την ικανότητα αποικοδόμησης ασπαρτικού μέσω της αμινοτρανσφεράσης του ασπαρτικού (AspAT), εγείροντας την πιθανότητα ότι τα λειτουργικά μεταγονιδιωματικά σήματα μπορεί να είναι πιο ισχυρά από τους δείκτες μόνο για taxa στη SAD.[22]
Μηχανιστικά, το λειτουργικό εύρημα για τη SAD συνδέεται ρητά με την οδό τρυπτοφάνης–κυνουρενίνης, με το κυνουρενικό οξύ (KYNA) να περιγράφεται ως νευροδραστική ουσία που αυξάνεται από το χρόνιο στρες και σε ψυχιατρικές παθήσεις συμπεριλαμβανομένης της SAD.[22] Η μεταφραστική αιτιότητα υποστηρίζεται από μια μελέτη FMT από άνθρωπο σε ποντικό, η οποία έδειξε ότι τα ποντίκια που έλαβαν μικροβίωμα SAD είχαν αυξημένη ευαισθησία στον κοινωνικό φόβο χωρίς επιδράσεις σε άλλες ελεγχόμενες συμπεριφορές, και αυτός ο φαινότυπος συνδυάστηκε με αλλαγές που σχετίζονται με το ανοσοποιητικό και την ωκυτοκίνη (π.χ. μειωμένες αποκρίσεις IL-17A και μειωμένοι νευρώνες Oxt στον BNST).[45] Οι βασικοί περιορισμοί περιλαμβάνουν το μικρό μέγεθος δείγματος, τον σχεδιασμό ενός χρονικού σημείου, την έκθεση σε ψυχοτρόπα φάρμακα στα δύο τρίτα των ασθενών με SAD και την έλλειψη συσχετίσεων συμπτωμάτων–μικροβιώματος μετά από διόρθωση FDR στην ανθρώπινη μελέτη.[22]
Σχιζοφρένεια
Οι μελέτες για τη σχιζοφρένεια αναφέρουν συχνά μειωμένη ποικιλότητα και πλούτο εντός του δείγματος σε σύγκριση με τους υγιείς μάρτυρες, και μεταξύ των μελετών, οι συσχετίσεις μεταξύ των χαρακτηριστικών του μικροβιώματος του εντέρου και των κλινικών μετρήσεων αποδεικνύονται πιο σταθερά για τη συνολική σοβαρότητα των συμπτωμάτων και τη σοβαρότητα των αρνητικών συμπτωμάτων.[11, 12] Παρ' όλα αυτά, η κατεύθυνση σε επίπεδο taxa είναι εξαιρετικά μεταβλητή μεταξύ των ομάδων, με τις ανασκοπήσεις να αποδίδουν τη μεταβλητότητα σε περιφερειακές και μεθοδολογικές διαφορές, ενώ επισημαίνουν επίσης ότι η αύξηση των Lactobacilli μπορεί να είναι ένα από τα πιο σταθερά ευρήματα στη σχιζοφρένεια και τις ομάδες αυξημένου κινδύνου.[12, 35] Τα ευρήματα μεμονωμένων ομάδων περιλαμβάνουν εξάντληση του Faecalibacterium prausnitzii παράλληλα με τον εμπλουτισμό άλλων taxa, απεικονίζοντας τη δυσκολία γενίκευσης μεμονωμένων taxa ως βιοδεικτών χωρίς τυποποιημένες διαδικασίες και προσεκτικό έλεγχο των συγχυτικών παραγόντων.[46]
Οι προτεινόμενοι μηχανισμοί περιλαμβάνουν υποπροϊόντα του βακτηριακού μεταβολισμού που διασχίζουν τον BBB, αυξημένη εντερική διαπερατότητα και ανοσοδιέγερση, μαζί με τον μεταβολισμό της τρυπτοφάνης, τις επιδράσεις του άξονα HPA και τις οδούς του πνευμονογαστρικού νεύρου, αντικατοπτρίζοντας ένα μοντέλο πολλαπλών οδών παρά μια ενιαία αιτιώδη αλυσίδα.[12] Τα μεταφραστικά στοιχεία υποστηρίζουν τη νευροχημική συνάφεια: ποντίκια ελεύθερα μικροβίων που έλαβαν FMT μικροβιώματος σχιζοφρένειας εμφάνισαν χαμηλότερο γλουταμινικό και υψηλότερη γλουταμίνη και GABA στον ιππόκαμπο και εμφάνισαν συμπεριφορές σχετικές με τη σχιζοφρένεια, συνεπείς με τα μοντέλα γλουταμινεργικής υπολειτουργίας.[11] Επισημαίνονται επίσης μεταβολικές και επιγενετικές οδοί, συμπεριλαμβανομένων των ενοτήτων σύνθεσης τυροσίνης (οδοί προδρόμων της ντοπαμίνης) που σχετίζονται με τη γνωστική λειτουργία και του βουτυρικού ως αναστολέα HDAC που μπορεί να ρυθμίσει την επιγενετική του ξενιστή.[46, 47]
Τα στοιχεία παρέμβασης είναι μικτά. Μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή προβιοτικών (Lactobacillus rhamnosus συν Bifidobacterium lactis Bb12) δεν μετέβαλε τις βαθμολογίες PANSS σε διάστημα 14 εβδομάδων, αν και οι δυσκολίες στην κινητικότητα του εντέρου βελτιώθηκαν, ενώ μια άλλη μελέτη ανέφερε ότι το Bifidobacterium breve A-1 βελτίωσε τις βαθμολογίες PANSS και άγχους/κατάθλιψης παράλληλα με αλλαγές στις κυτταροκίνες (συμπεριλαμβανομένου του μειωμένου TNF-α).[35] Οι κύριοι περιορισμοί περιλαμβάνουν τον διατομικό σχεδιασμό στον άνθρωπο και τη μεγάλη σύγχυση λόγω φαρμακευτικής αγωγής, συμπεριλαμβανομένων ρητών ανησυχιών ότι οι επιδράσεις του μικροβιώματος που παρατηρούνται στα μοντέλα FMT μπορεί να αντικατοπτρίζουν το «φαρμακευτικά επηρεασμένο μικροβίωμα» παρά το μικροβίωμα της νοσηρής κατάστασης, καθώς και την έλλειψη προοπτικών μελετών που απαιτούνται για την αιτιολογική συμπερασματολογία στον άνθρωπο.[11, 35]
Ψύχωση πρώτου επεισοδίου
Σε όλα τα στοιχεία που σχετίζονται με την ψύχωση και τη FEP, οι ανασκοπήσεις τονίζουν σημαντικές διαφορές στο μικροβίωμα του εντέρου μεταξύ των ασθενών με ψύχωση και των μαρτύρων, συμπεριλαμβανομένων αναφερόμενων αλλοιώσεων στη βήτα ποικιλότητα, αναγνωρίζοντας ταυτόχρονα την έλλειψη σταθερών ευρημάτων όσον αφορά συγκεκριμένα taxa μεταξύ των μελετών.[48] Μία σύνθεση αναφέρει συσχετίσεις μεταξύ των Lachnospiraceae, Bacteroides spp. και Lactobacillus με τομείς σοβαρότητας συμπτωμάτων, και σημειώνει ότι οι ομάδες FEP ενδέχεται να εμφανίζουν αυξήσεις στα Proteobacteria (επίπεδο γένους) και Lactobacillaceae (επίπεδο οικογένειας).[33, 48]
Μηχανιστικά, οι ανασκοπήσεις για την ψύχωση τονίζουν τις νευροανοσολογικές και νευροενδοκρινικές οδούς που εμπλέκουν το πνευμονογαστρικό νεύρο, με την επικοινωνία να μεσολαβείται από μόρια μικροβιακής προέλευσης, συμπεριλαμβανομένων των SCFAs και των μεταβολιτών της τρυπτοφάνης που μπορεί να διασχίσουν τον εντερικό και τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό.[48] Ο μεταβολισμός της τρυπτοφάνης είναι και πάλι κεντρικός, με τα «σχιζοφρενικά» ποντίκια βάσει FMT να δείχνουν αυξημένη δραστηριότητα Kyn–Kyna και μειωμένη δραστηριότητα του κλάδου της σεροτονίνης, υποστηρίζοντας έναν δεσμό μεταξύ της οικολογίας του εντέρου και της μεροληψίας των νευροδραστικών μεταβολιτών.[48]
Τα στοιχεία παρέμβασης παραμένουν προκαταρκτικά. Μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή ανέφερε ότι ένα συμπλήρωμα προβιοτικών που περιείχε Lactobacilli και Bifidobacterium bifidum (με βιταμίνη D) μείωσε την CRP και βελτίωσε τις γενικές και συνολικές βαθμολογίες PANSS, αν και το ενεργό συστατικό που οδήγησε στο όφελος δεν ήταν σαφές.[48] Οι ανασκοπήσεις ταυτόχρονα προειδοποιούν ότι μεγάλο μέρος της έρευνας για τον MGBA παραμένει βασισμένο σε ζωικά μοντέλα και ότι η εξαγωγή συμπερασμάτων από μελέτες FMT σε τρωκτικά μπορεί να υπερεκτιμά τον ρόλο του μικροβιώματος στις ανθρώπινες ασθένειες, ενισχύοντας την ανάγκη για μεγαλύτερες, καλύτερα ελεγχόμενες ομάδες ασθενών με πρώιμη ψύχωση.[48]
Διαταραχή αυτιστικού φάσματος
Οι ανασκοπήσεις για τη ASD αναφέρουν συνήθως μειωμένη βακτηριακή ποικιλότητα και αλλοιωμένους λόγους συνομοταξιών (π.χ. μειωμένος λόγος Bacteroidetes προς Firmicutes σε ορισμένες ομάδες) ως επαναλαμβανόμενα θέματα δυσβίωσης, παράλληλα με αυξήσεις συγκεκριμένων ομάδων Clostridium σε ορισμένες μελέτες.[15, 16] Εντούτοις, οι συνθέσεις τονίζουν ότι η ακριβής μικροβιακή σύνθεση που σχετίζεται με τη ASD παραμένει απροσδιόριστη, με αντιφατικά ευρήματα σε επίπεδα συνομοταξίας, γένους, είδους και ποικιλότητας.[49]
Μηχανιστικά, η βιβλιογραφία που εστιάζει στη ASD τονίζει την αυξημένη εντερική διαπερατότητα («leaky gut») που επιτρέπει σε μικροβιακούς μεταβολίτες και ενδοτοξίνες όπως το LPS να εισέλθουν στη συστηματική κυκλοφορία, με επακόλουθους προφλεγμονώδεις διαμεσολαβητές (συμπεριλαμβανομένων των IL-6 και TNF-α) ικανούς να θέσουν σε κίνδυνο την ακεραιότητα του BBB και να ξεκινήσουν νευροφλεγμονώδεις καταρράκτες που συνδέονται με συμπεριφορικά συμπτώματα.[13, 14] Τα στοιχεία σε επίπεδο μεταβολιτών περιλαμβάνουν αναφορές για αλλοιωμένες συγκεντρώσεις SCFA (συμπεριλαμβανομένων χαμηλότερων συνολικών SCFAs σε ορισμένες συνθέσεις) και μετατοπίσεις της οδού της κυνουρενίνης προς μεταβολίτες όπως το ξανθουρενικό και το κινολινικό οξύ με μειωμένα προϊόντα της οδού σεροτονίνης/μελατονίνης.[15, 16]
Τα στοιχεία παρέμβασης περιλαμβάνουν μικρές μελέτες/μελέτες ανοικτής επισήμανσης και περιορισμένες ελεγχόμενες δοκιμές που υποδηλώνουν ότι η μεταμόσχευση μικροβιώματος και ορισμένες παρεμβάσεις προβιοτικών μπορούν να βελτιώσουν τα συμπτώματα του γαστρεντερικού και μερικές φορές τις βαθμολογίες συμπεριφοράς που σχετίζονται με τη ASD. Για παράδειγμα, αναφέρθηκε ότι η θεραπεία FMT διάρκειας 8 εβδομάδων βελτίωσε τα συμπτώματα του γαστρεντερικού και τα συμπτώματα που σχετίζονται με τη ASD σε 16 από τα 18 παιδιά, με επιπλέον συνθέσεις να σημειώνουν διατηρήσιμη βελτίωση του γαστρεντερικού και βελτιώσεις στη συμπεριφορά σε μετρήσεις εντυπώσεων των γονέων, ενώ επισημαίνουν επίσης παρατηρούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες και την ανάγκη για μεγαλύτερες μελέτες για την αποσαφήνιση της μακροπρόθεσμης ασφάλειας και ανεκτικότητας.[13, 15, 17] Μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή του L. plantarum WCSF1 ανέφερε βελτίωση των συμπτωμάτων του εντέρου και βελτιώσεις στις βαθμολογίες συμπεριφοράς, ωστόσο άλλες μελέτες αναφέρουν μη σημαντικές διαφορές στη σοβαρότητα του αυτισμού ή στους φλεγμονώδεις δείκτες, απεικονίζοντας την ετερογένεια και την ανάγκη για πολυκεντρικές RCTs με μεγάλο δείγμα.[50, 51]
Διπολική διαταραχή
Τα στοιχεία για τη διπολική διαταραχή υπογραμμίζουν επανειλημμένα τη μειωμένη εκπροσώπηση του Faecalibacterium σε ομάδες BD και προσδιορίζουν το Faecalibacterium ως ένα χαρακτηριστικό διάκρισης μεταξύ ατόμων με BD και μαρτύρων, υποστηρίζοντας έναν εύλογο ρόλο των μειωμένων taxa που σχετίζονται με το βουτυρικό στην παθοφυσιολογία της BD.[18, 37] Αναφέρονται επίσης συσχετίσεις με τη σοβαρότητα των συμπτωμάτων της διάθεσης, συμπεριλαμβανομένων αρνητικών συσχετίσεων μεταξύ των βαθμολογιών MADRS και της αφθονίας Faecalibacterium σε τουλάχιστον ένα σύνολο δεδομένων.[19]
Οι μηχανιστικές συνθέσεις τονίζουν τη φλεγμονή του εντέρου και τη σηματοδότηση «leaky-gut» που περιλαμβάνει διαρροή LPS στην κυκλοφορία και κεντρικές/συστηματικές φλεγμονώδεις ανοσολογικές αποκρίσεις, και περιγράφουν ότι φλεγμονώδεις παράγοντες και νευροδραστικές ουσίες που παράγονται από το μικροβίωμα του εντέρου μπορούν να διασχίσουν τον BBB, να ενεργοποιήσουν τον άξονα HPA και να διαταράξουν τη λειτουργία του εγκεφάλου.[20, 38] Τα μεταφραστικά μοντέλα υποδεικνύουν ότι το μικροβίωμα των δοτών με BD μπορεί να προκαλέσει συμπεριφορά που μοιάζει με άγχος και μειωμένη κοινωνικότητα σε ποντίκια–δέκτες, σε συμφωνία με μια αιτιολογική πιθανότητα για τη μεσολαβούμενη από το μικροβίωμα ρύθμιση της συμπεριφοράς, αν και χωρίς να αποδεικνύεται η κατευθυντικότητα στον άνθρωπο.[21]
Τα στοιχεία κλινικής παρέμβασης παραμένουν προκαταρκτικά. Μια αναφορά σε επίπεδο ανασκόπησης αναφέρει ότι ένα συμπλήρωμα προβιοτικών διάρκειας 8 εβδομάδων μείωσε τη σοβαρότητα της κατάθλιψης και της μανίας στη BD τύπου Ι και ότι μια θεραπεία προβιοτικών διάρκειας 3 μηνών βελτίωσε την προσοχή και την εκτελεστική λειτουργία σε ευθυμικούς συμμετέχοντες με BD, ενώ άλλη εργασία αναφέρει ότι η βελτίωση των καταθλιπτικών συμπτωμάτων κατά τη διάρκεια της θεραπείας με quetiapine συνέπεσε με αυξήσεις στο Eubacterium rectale και στα Bifidobacteria, αφήνοντας ανοιχτό το αν οι αλλαγές στο μικροβίωμα είναι αιτιολογικές ή καθοδηγούμενες από τη φαρμακευτική αγωγή.[20, 52] Τα κενά περιλαμβάνουν διατομικούς σχεδιασμούς και αδυναμία ελέγχου της χρήσης φαρμάκων ή της τυποποιημένης διατροφής, υποστηρίζοντας την ανάγκη για διαχρονικές δοκιμές στρωματοποιημένες ανά επεισόδιο και μηχανιστική μέτρηση των παραγόμενων μεταβολιτών.[18, 37]
OCD
Τα ειδικά για την OCD στοιχεία στην εξαχθείσα βάση κειμένου είναι περιορισμένα αλλά σύμφωνα με τα ευρύτερα θέματα «εξάντλησης των παραγωγών βουτυρικού»: μία μελέτη περιγράφεται να βρίσκει χαμηλότερη άλφα ποικιλότητα στην OCD και χαμηλότερη σχετική αφθονία τριών βουτυρικοπαραγωγών γενών (Oscillospira, Odoribacter, Anaerostipes) που είναι γνωστό ότι είναι αντιφλεγμονώδη, με πρόσθετη συζήτηση να προτείνει ότι το χαμηλό Odoribacter (παραγωγός βουτυρικού) μπορεί να αυξήσει τη φλεγμονή και δυνητικά να σχετίζεται με την έναρξη της OCD.[9, 53]
PTSD
Εντός της παρεχόμενης πηγής που εστιάζει στο PTSD, το μικροβίωμα του εντέρου συζητείται ως ένας εύλογος μεσολαβητής της ανοσολογικής δυσρύθμισης και της δυσρύθμισης του άξονα HPA που σχετίζεται με το στρες και το τραύμα, με τις ενισχυμένες περιφερικές προφλεγμονώδεις κυτταροκίνες και τη χαμηλή κορτιζόλη να περιγράφονται ως παράγοντες που προδιαθέτουν τα άτομα να αναπτύξουν PTSD μετά από τραύμα, και το στρες να περιγράφεται ως κύριος παράγοντας που αλλοιώνει το μικροβίωμα του εντέρου και τη λειτουργία του φραγμού.[54] Ωστόσο, η πηγή αυτή αναφέρει ρητά ότι, μέχρι τη δημοσίευσή της, ο ρόλος του μικροβιώματος του εντέρου στην ανάπτυξη του PTSD δεν είχε διερευνηθεί ποτέ, και προειδοποιεί ότι οι σχέσεις αιτίου-αποτελέσματος παραμένουν δύσκολο να τεκμηριωθούν και ότι τα αποτελέσματα των μελετών σε ποντίκια ελεύθερα μικροβίων πρέπει να μεταφέρονται με προσοχή στην ανθρώπινη υγεία και νόσο.[54]
ADHD
Οι ειδικές για την ADHD μικροβιακές υπογραφές δεν έχουν τεκμηριωθεί στο σύνολο των στοιχείων που χρησιμοποιήθηκαν εδώ, αλλά οι βασικές οδοί MGBA που τονίζονται σε όλες τις διαταραχές —μικροβιακή παραγωγή νευροδιαβιβαστών και νευροδραστικών ενδιάμεσων προϊόντων, σύζευξη ανοσοποιητικού–BBB–μικρογλοίας και ρύθμιση του άξονα HPA— παρέχουν ένα εύλογο μηχανιστικό υπόστρωμα για τη διερεύνηση των τομέων της προσοχής και της εκτελεστικής λειτουργίας σε μελλοντικές εργασίες εστιασμένες στην ADHD.[3, 10, 25] Σε συμφωνία με την πιθανότητα ευαισθησίας του γνωστικού τομέα στις παρεμβάσεις του μικροβιώματος, η θεραπεία με προβιοτικά έχει αναφερθεί ότι ενισχύει την προσοχή και την εκτελεστική λειτουργία σε μια μικρή μελέτη ευθυμικής διπολικής διαταραχής, υποστηρίζοντας τη σκοπιμότητα των γνωστικών τελικών σημείων ως μέτρων που ανταποκρίνονται στο μικροβίωμα, ακόμη και όταν οι διαγνωστικές κατηγορίες διαφέρουν.[20]
Άλλες παθήσεις
Οι συνθέσεις για τις διαταραχές της διάθεσης που σχετίζονται με το στρες τονίζουν ότι οι χρόνιες διαταραχές του κιρκάδιου ρυθμού, η έλλειψη ύπνου και η κατάθλιψη μπορούν να αλλοιώσουν τη σύνθεση των ιθαγενών βακτηρίων του εντέρου (π.χ. μειώνοντας τα Lactobacillaceae και αυξάνοντας taxa όπως τα Enterococci και τα Lachnospiraceae), με τα ανθρώπινα ευρήματα συχνά να συγκρούονται λόγω συγχυτικών παραγόντων.[25, 32] Τα στοιχεία για υποουδικά και υποτροπιάζοντα καταθλιπτικά συμπτώματα στα εξαχθέντα κείμενα επισημαίνουν σήματα σε επίπεδο μεταβολιτών, συμπεριλαμβανομένων βελτιώσεων στους τομείς SF-36 που σχετίζονται με την ψυχική υγεία μετά από επιτυχή FMT για υποτροπιάζουσα λοίμωξη από C. difficile που συνοδεύεται από αυξημένο κυκλοφορούν βουτυρικό και σχετικά λιπαρά οξέα βραχείας αλύσου/καρβοξυλικά οξέα, καθώς και συσχετίσεις του 3-ινδοξυλοθειικού οξέος στα ούρα με υποτροπιάζοντα καταθλιπτικά συμπτώματα, υποστηρίζοντας την υπόθεση ότι οι οδοί του μικροβιακού μεταβολισμού SCFA και ινδόλης/τρυπτοφάνης μπορεί να είναι κλινικά σχετικές ακόμη και εκτός των επίσημων ομάδων MDD.[55, 56]
Εγκάρσια θέματα
Σε όλες τις διαταραχές, ένα επαναλαμβανόμενο διαδιαγνωστικό θέμα είναι ότι οι λειτουργικές υπογραφές (μειωμένη ικανότητα παραγωγής βουτυρικού, αλλοιωμένο προϊόν SCFA, διαπερατότητα/φλεγμονή, μεροληψία κυνουρενίνης) φαίνονται πιο αναπαραγώγιμες από τις λίστες συγκεκριμένων taxa, σε συμφωνία με την ευρύτερη παρατήρηση ότι συχνά «δεν υπάρχει συναίνεση» για την άλφα/βήτα ποικιλότητα και ότι τα ευρήματα ποικίλλουν ανάλογα με τη μεθοδολογία και τις πληθυσμιακές διαφορές.[7] Αυτή η λειτουργική σύγκλιση είναι σύμφωνη με πολλαπλές σειρές στοιχείων που συνδέουν τη δυσβίωση με την αυξημένη διαπερατότητα και τη μετατόπιση ενδοτοξινών και την επακόλουθη ανοσοποιητική ενεργοποίηση, με τις μεσολαβούμενες από κυτταροκίνες επιδράσεις στη διαπερατότητα του BBB και την ενεργοποίηση των μικρογλοιακών κυττάρων να περιγράφονται ως συνέχεια της επικοινωνίας εντέρου–εγκεφάλου.[3, 7]
Ένα δεύτερο εγκάρσιο θέμα είναι η κεντρική σημασία της σύζευξης ανοσοποιητικού–μεταβολιτών, όπου η διαπερατότητα που σχετίζεται με το στρες και οι κυτταροκίνες μπορούν να οδηγήσουν στην ενεργοποίηση των IDO/TDO και να εκτρέψουν τον μεταβολισμό της τρυπτοφάνης προς την κυνουρενίνη, ενώ οι ειδικές για τη διαταραχή συνέπειες μπορεί να διαφέρουν (π.χ. νευροτοξικοί μεταβολίτες στην κατάθλιψη· ρύθμιση σχετική με KYNA/NMDAR στη σχιζοφρένεια· αλλοιωμένοι μεταβολίτες κυνουρενίνης στη ASD).[9, 16, 24, 35] Ένα τρίτο θέμα είναι η ασυμμετρία της αιτιότητας: ενώ η FMT και τα μοντέλα ελεύθερα μικροβίων παρέχουν υποστηρικτικά αιτιολογικά σήματα για φαινοτύπους σχετικούς με την κατάθλιψη και την ψύχωση, οι πηγές προειδοποιούν ότι η μεταφορά από τα ζωικά μοντέλα στην ανθρώπινη νόσο μπορεί να υπερεκτιμά τις επιδράσεις και ότι πολλές ανθρώπινες μελέτες παραμένουν διατομικές.[30, 35, 48]
Τέλος, η ετερογένεια των παρεμβάσεων είναι ένα διάχυτο θέμα. Οι ελεγχόμενες δοκιμές προβιοτικών εμφανίζουν συχνά μικτή αποτελεσματικότητα στο άγχος και στις ψυχοβιοτικές μελέτες γενικότερα, και οι ανασκοπήσεις τονίζουν ότι πολλές μελέτες έχουν χαμηλή ισχύ, είναι ετερογενείς και περιορισμένης διάρκειας, παρακινώντας σε σχέδια δοκιμών καθοδηγούμενα από βιοδείκτες και μηχανιστικά αγκυρωμένα.[1, 10, 28]
Αιτιολογημένες υποθέσεις
Οι παρακάτω υποθέσεις έχουν σχεδιαστεί για να είναι ελέγξιμες και διαψεύσιμες, και η καθεμία βασίζεται σε συγκλίνοντα μηχανιστικά ή/και παρεμβατικά σήματα από τα εξαχθέντα πλήρη κείμενα.
H1
Η H1 προτείνει ότι η μειωμένη σηματοδότηση βουτυρικού/SCFA που προέρχεται από το έντερο αυξάνει αιτιολογικά τη σοβαρότητα των συμπτωμάτων κατάθλιψης και άγχους και ότι η αποκατάσταση του προϊόντος SCFA θα μειώσει τα συμπτώματα στην MDD και στους συννοσηρούς φαινοτύπους άγχους.[5, 6] Αυτό δικαιολογείται μηχανιστικά από στοιχεία που συνδέουν τη δυσβίωση με τη μετατόπιση LPS και τη φλεγμονή, και από οδούς διαπερατότητας που σχετίζονται με το στρες οι οποίες αυξάνουν τις προφλεγμονώδεις κυτταροκίνες και εκτρέπουν τον μεταβολισμό της τρυπτοφάνης προς την κυνουρενίνη, παράλληλα με στοιχεία δοκιμών ότι η συμπλήρωση προβιοτικών μπορεί να μειώσει τις βαθμολογίες κατάθλιψης και άγχους και συνοδεύεται από ευνοϊκές αλλαγές στους βιοδείκτες στρες/φλεγμονής.[5, 9, 57] Μια βασική επιφύλαξη είναι ότι πολλές ελεγχόμενες δοκιμές προβιοτικών στο άγχος δεν δείχνουν διαφορά από το εικονικό φάρμακο και ότι τα ευρήματα ποικιλότητας/taxa παραμένουν ασυνεπή στις ομάδες κατάθλιψης, υποδηλώνοντας ότι οι παρεμβάσεις που βασίζονται στα SCFA θα πρέπει να στρωματοποιούνται βάσει της αρχικής φλεγμονής, του προϊόντος SCFA και συγχυτικών παραγόντων όπως η έκθεση σε φάρμακα.[7, 10]
H2
Η H2 προτείνει ότι η αυξημένη μικροβιακή ικανότητα αποικοδόμησης ασπαρτικού (AspAT· «Aspartate Degradation I») στη SAD οδηγεί σε επακόλουθη ανισορροπία τρυπτοφάνης–κυνουρενίνης (συμπεριλαμβανομένης της αύξησης του KYNA) συμβάλλοντας στον κοινωνικό φόβο, και ότι η ρύθμιση αυτής της μικροβιακής λειτουργίας θα μειώσει τη σοβαρότητα της SAD και θα εξομαλύνει τους βιοδείκτες της οδού της κυνουρενίνης.[22] Η υποστήριξη προέρχεται από λειτουργικές και ταξινομικές διαφορές που παρατηρήθηκαν στη SAD και από αιτιολογικά στοιχεία FMT σε ποντίκια που δείχνουν αυξημένη ευαισθησία στον κοινωνικό φόβο μετά τη μεταφορά μικροβιώματος SAD, σε συνδυασμό με αλλαγές που σχετίζονται με το ανοσοποιητικό και την ωκυτοκίνη, αν και το μικρό δείγμα της ανθρώπινης μελέτης και η έλλειψη συσχετίσεων συμπτωμάτων μετά από διόρθωση FDR μετριάζουν την αιτιολογική εμπιστοσύνη.[22, 45]
H3
Η H3 προτείνει ότι οι επιδράσεις του μικροβιώματος στα ψυχιατρικά συμπτώματα εξαρτώνται από την ανέπαφη πνευμονογαστρική σηματοδότηση, προβλέποντας μεγαλύτερες αντικαταθλιπτικές/αγχολυτικές επιδράσεις των παρεμβάσεων ενίσχυσης των SCFA σε άτομα με διατηρημένη λειτουργία και τόνο του πνευμονογαστρικού νεύρου.[1, 23] Αυτό υποστηρίζεται από πειράματα πνευμονογαστρεκτομής που καταργούν τις προκληθείσες από το μικροβίωμα επιδράσεις στη συμπεριφορά/νευρογένεση και από στοιχεία ότι τα SCFAs ρυθμίζουν τη δραστηριότητα του πνευμονογαστρικού νεύρου και την έκφραση του SERT, αν και δεν παρέχονται άμεσες ανθρώπινες δοκιμές της ρύθμισης μέσω του πνευμονογαστρικού και πολλές μελέτες δεν ελέγχουν άμεσα τη λειτουργία της οδού.[23, 27, 29]
H4
Η H4 προτείνει ότι η καθοδηγούμενη από το ανοσοποιητικό μεροληψία της οδού της κυνουρενίνης είναι ένας ενοποιητικός μηχανισμός στην κατάθλιψη, το κοινωνικό άγχος και τη σχιζοφρένεια/FEP, έτσι ώστε η συνδεόμενη με το έντερο ανοσοποιητική ενεργοποίηση να μετατοπίζει τον μεταβολισμό της τρυπτοφάνης προς την κυνουρενίνη/KYNA με επιπτώσεις στα συμπτώματα, και ότι οι παρεμβάσεις που μειώνουν την καθοδηγούμενη από το έντερο ανοσοποιητική ενεργοποίηση θα εξομαλύνουν τους δείκτες κυνουρενίνης και θα βελτιώσουν τα αποτελέσματα.[9, 24, 48] Τα υποστηρικτικά στοιχεία περιλαμβάνουν ειδικές για την κατάθλιψη περιγραφές της συσσώρευσης νευροτοξικών μεταβολιτών του κλάδου της κυνουρενίνης, τη σχετιζόμενη με τα προβιοτικά μείωση του λόγου κυνουρενίνης/τρυπτοφάνης, τη συνάφεια του KYNA στη SAD και τη σχιζοφρένεια, και τον μηχανιστικό δεσμό του κυνουρενικού με την υπολειτουργία του NMDAR σε μοντέλα σχιζοφρένειας, ενώ οι επιφυλάξεις περιλαμβάνουν την ετερογένεια των ευρημάτων των taxa και τους διατομικούς περιορισμούς στις μελέτες σχιζοφρένειας.[7, 22, 24, 35, 39]
H5
Η H5 προτείνει ότι τα μειωμένα taxa που σχετίζονται με το βουτυρικό (ειδικά η λειτουργία που σχετίζεται με το Faecalibacterium) αυξάνουν τη διαπερατότητα του BBB και τη νευροφλεγμονή, επιδεινώνοντας τα αρνητικά συμπτώματα και τη γνωστική λειτουργία στις διαταραχές του φάσματος της σχιζοφρένειας, και ότι η αποκατάσταση της ικανότητας παραγωγής βουτυρικού θα βελτιώσει τα αρνητικά και γνωστικά τελικά σημεία.[12] Η μηχανιστική πιθανότητα υποστηρίζεται από τον ρόλο του βουτυρικού ως αναστολέα HDAC και από τα στοιχεία FMT στη σχιζοφρένεια που δείχνουν αλλοιωμένα προφίλ γλουταμινικού–γλουταμίνης–GABA στον ιππόκαμπο με συμπεριφορές σχετικές με τη σχιζοφρένεια, ενώ μια σημαντική επιφύλαξη είναι ότι τα μέτρα διαπερατότητας του BBB δεν παρέχονται άμεσα στα αποσπάσματα για τη σχιζοφρένεια και η σύγχυση λόγω φαρμακευτικής αγωγής παραμένει σημαντική.[11, 47]
H6
Η H6 προτείνει ότι οι συμπεριφορικές βελτιώσεις στη ASD από θεραπείες που στοχεύουν στο μικροβίωμα μεσολαβούνται από τη μειωμένη φλεγμονή που καθοδηγείται από LPS/TLR η οποία θέτει σε κίνδυνο τον BBB και από την εξομάλυνση της εξαρτώμενης από τα SCFA ακεραιότητας του φραγμού και της ισορροπίας του μεταβολισμού της τρυπτοφάνης μακριά από τους μεταβολίτες της κυνουρενίνης προς τις οδούς σεροτονίνης/μελατονίνης.[14–16] Αυτό υποστηρίζεται από περιγραφές «leaky gut» στη ASD, μηχανισμούς διακύβευσης του BBB που μεσολαβούνται από κυτταροκίνες και πολλαπλές αναφορές βελτιώσεων των συμπτωμάτων του γαστρεντερικού που σχετίζονται με FMT/MTT παράλληλα με συμπεριφορικές βελτιώσεις, ενώ τα αντίθετα στοιχεία περιλαμβάνουν ασυνεπείς μικροβιακές υπογραφές στη ASD, αναφορές για μηδενικές επιδράσεις των προβιοτικών στη σοβαρότητα του αυτισμού ή στους φλεγμονώδεις δείκτες και ανησυχίες για την ασφάλεια/ανεκτικότητα της FMT που απαιτούν μεγαλύτερες δοκιμές.[13–15, 17, 49, 50]
H7
Η H7 προτείνει ότι η κιρκάδια διαταραχή και η έλλειψη ύπνου οδηγούν σε δυσβίωση που αυξάνει την υπεραντιδραστικότητα του άξονα HPA και τη φλεγμονώδη ενεργοποίηση, και ότι ο συνδυασμός χρονοβιοτικής ευθυγράμμισης με τη ρύθμιση του μικροβιώματος θα υπερέχει της ρύθμισης του μικροβιώματος μόνο στις διαταραχές της διάθεσης που σχετίζονται με το στρες.[25, 32] Η υποστήριξη προέρχεται από στοιχεία ότι η κιρκάδια/υπνική διαταραχή αλλάζει τη σύνθεση του μικροβιώματος, οι αποκρίσεις στο στρες χωρίς μικρόβια δείχνουν αυξημένη δυναμική ACTH/κορτικοστερόνης και τα προβιοτικά μπορούν να μειώσουν την υπεραντιδραστικότητα του HPA σε μοντέλα στρες, ενώ οι βασικοί περιορισμοί περιλαμβάνουν την έλλειψη ακριβών δοκιμών ποιότητας ύπνου που τονίζεται στις ανασκοπήσεις και την ετερογένεια των μεθόδων και των αποτελεσμάτων των παρεμβάσεων.[10, 25, 32, 58]
Περιορισμοί της τρέχουσας βάσης στοιχείων
Σε όλες τις διαταραχές, τα ασυνεπή αποτελέσματα άλφα/βήτα ποικιλότητας και τα μεταβλητά ευρήματα των taxa παραμένουν σημαντικά εμπόδια για τη μεταφορά στην κλινική πράξη, με ρητές δηλώσεις ότι δεν είναι εμφανής καμία συναίνεση στην ποικιλότητα στην κατάθλιψη και ότι τα ανθρώπινα ευρήματα είναι συχνά αντικρουόμενα λόγω συγχυτικών παραγόντων και μεθοδολογικών διαφορών.[7, 32] Οι επιδράσεις των φαρμάκων αποτελούν κεντρικό συγχυτικό παράγοντα, συμπεριλαμβανομένων των αλλοιώσεων του μικροβιώματος που σχετίζονται με αντικαταθλιπτικά και αντιψυχωσικά, οι οποίες περιπλέκουν τα συμπεράσματα σχετικά με τις υπογραφές της νοσηρής κατάστασης και την αιτιολογική κατεύθυνση.[7, 11] Πολλές μελέτες για τη σχιζοφρένεια είναι διατομικές και όχι προοπτικές, καθιστώντας τις αιτιώδεις σχέσεις μη εφικτές, και παρόμοιοι διατομικοί περιορισμοί περιορίζουν τις βάσεις στοιχείων για τη SAD και τη GAD.[22, 35, 44]
Οι δοκιμές παρέμβασης έχουν συχνά χαμηλή ισχύ και είναι ετερογενείς, με μικτή μεθοδολογική ποιότητα και σύντομη διάρκεια που μπορεί να παραλείψει μακροπρόθεσμες επιδράσεις, και οι ανασκοπητές ζητούν ρητά τυποποιημένες μεθόδους αλληλούχισης και προσδιορισμό βιοδεικτών για τη βελτίωση της αναπαραγωγιμότητας.[1, 3, 28] Ειδικά για την FMT, τα στοιχεία περιγράφονται ως περιορισμένα στον άνθρωπο σε ορισμένους τομείς (συμπεριλαμβανομένου του άγχους), και οι συνθέσεις για τη ASD τονίζουν αβεβαιότητες σχετικά με την ασφάλεια/ανεκτικότητα και τη μεταβλητότητα δότη/πρωτοκόλλου, ενισχύοντας τον λόγο για τον οποίο απαιτούνται τυποποιημένα, καλά χαρακτηρισμένα μικροβιακά προϊόντα και αυστηρή παρακολούθηση.[10, 17, 32]
Μελλοντικές κατευθύνσεις
Μια επαναλαμβανόμενη σύσταση σε όλες τις παθήσεις είναι οι τυποποιημένες, διαχρονικές και μηχανιστικά βαθιές μελέτες που συνδυάζουν τη σύνθεση του μικροβιώματος με μετρημένα λειτουργικά προϊόντα (SCFAs, μεταβολίτες τρυπτοφάνης/κυνουρενίνης), δείκτες διαπερατότητας, ανοσολογικό φαινότυπο και αποτελέσματα στον τομέα των συμπτωμάτων, αντί να βασίζονται αποκλειστικά σε διατομικές συσχετίσεις taxa.[3, 8, 59] Οι ειδικές ανά διαταραχή ανάγκες περιλαμβάνουν: μεγαλύτερες ομάδες SAD με διαχρονική παρακολούθηση συμπτωμάτων και λειτουργική μεταγονιδιωματική για την επικύρωση των σημάτων που σχετίζονται με την AspAT· μελέτες ψύχωσης πρώιμης έναρξης/FEP για να καταστούν δυνατές στοχευμένες παρεμβάσεις πιο κοντά στην έναρξη της νόσου· και δοκιμές ASD με πολυκεντρικά τυχαιοποιημένα σχέδια μεγάλου δείγματος για την αποσαφήνιση της αποτελεσματικότητας και της μακροπρόθεσμης ασφάλειας των θεραπειών που στοχεύουν στο μικροβίωμα.[22, 33, 51]
Η ανάπτυξη παρεμβάσεων θα ωφεληθεί από τη στρωματοποίηση βάσει βιοδεικτών (π.χ. αρχική φλεγμονή, λόγος κυνουρενίνης/τρυπτοφάνης ή λειτουργική ανεπάρκεια SCFA), δεδομένου ότι οι επιδράσεις των προβιοτικών είναι ασυνεπείς μεταξύ των δοκιμών και μπορεί να εξαρτώνται από την αρχική κατάσταση του μικροβιώματος και την ενεργοποίηση των οδών.[8, 10, 39] Τέλος, ο μηχανιστικός έλεγχος θα πρέπει να ποσοτικοποιεί ρητά τη λειτουργία της οδού (πνευμονογαστρική, ανοσοποιητική, ενδοκρινική, μεταβολική), επειδή οι περισσότερες μελέτες δεν ελέγχουν κάθε οδό άμεσα, γεγονός που περιορίζει επί του παρόντος την ικανότητα διάψευσης ανταγωνιστικών αιτιολογικών μοντέλων.[29]
Συμπέρασμα
Σε όλη την MDD, τις αγχώδεις διαταραχές, τη σχιζοφρένεια/FEP, τη ASD και τη διπολική διαταραχή, τα εξαχθέντα στοιχεία υποστηρίζουν ένα μοντέλο MGBA πολλαπλών οδών στο οποίο η δυσβίωση, η μειωμένη ικανότητα που σχετίζεται με SCFA/βουτυρικό, η δυσλειτουργία του φραγμού, η ανοσοποιητική ενεργοποίηση, η ρύθμιση του άξονα του στρες και οι μετατοπίσεις τρυπτοφάνης–κυνουρενίνης αλληλεπιδρούν για να επηρεάσουν τα ψυχιατρικά συμπτώματα, αν και με σημαντική ετερογένεια σε επίπεδο taxa και ισχυρή σύγχυση από τα φάρμακα και τις διαφορές στον σχεδιασμό των μελετών.[5, 7, 9, 11, 49] Τα μεταφραστικά μοντέλα FMT και ελεύθερα μικροβίων παρέχουν σημαντική αιτιολογική υποστήριξη για τις καθοδηγούμενες από το μικροβίωμα συμπεριφορικές και νευροχημικές αλλαγές, ενώ τα ανθρώπινα παρεμβατικά στοιχεία είναι πιο ενδεικτικά (αλλά όχι οριστικά) για προβιοτικά/ψυχοβιοτικά εξαρτώμενα από το στέλεχος και το πλαίσιο και για τη FMT/MTT σε επιλεγμένα πλαίσια που σχετίζονται με τη ASD ή το γαστρεντερικό.[8, 11, 17, 30, 32] Οι υποθέσεις που προτείνονται εδώ δίνουν προτεραιότητα σε στόχους με προτεραιότητα στη λειτουργία και αγκυρωμένους σε οδούς —SCFAs/βουτυρικό, μεροληψία κυνουρενίνης, εξάρτηση από το πνευμονογαστρικό νεύρο, σηματοδότηση φραγμού-ανοσοποιητικού και σύζευξη κιρκάδιου ρυθμού–μικροβιώματος— ως εφαρμόσιμες και διαψεύσιμες κατευθύνσεις για την επόμενη γενιά κλινικών δοκιμών καθοδηγούμενων από βιοδείκτες.[6, 23, 25, 39]
