Özet
Arka Plan
Kava (Piper methysticum) preparatları, anksiyete ile ilişkili semptomlar ve uykusuzluk için yaygın olarak kullanılmaktadır ve kava’nın aktif bileşenleri tipik olarak -pironlar (kavalaktonlar; “kavapironlar”) olarak tanımlanmaktadır.[1] Kontrollü klinik ve meta-analitik kanıtlar, ağırlıklı olarak Hamilton Anksiyete Derecelendirme Ölçeği (HAM-A) ile ölçülen anksiyete sonuçlarına odaklanmıştır.[2–4]
Amaç
Bu çalışmanın amacı, kava’nın psikiyatrik etkileri üzerine sunulan veri setindeki kanıtları; klinik anksiyolitik etkinlik, GABAerjik nörobiyoloji ile ilgili mekanistik sinyaller ve hepatotoksisite ile potansiyel bitki-ilaç etkileşimlerini içeren güvenlik endişeleri kapsamında sentezlemektir.[4–8]
Yöntemler
Veri setindeki kanıtlar; HAM-A ile anksiyete sonuçlarını değerlendiren randomize plasebo kontrollü klinik çalışmaları, çift kör RCT'leri birleştiren meta-analitik özetleri, kavain tarafından GABA reseptör modülasyonunu inceleyen mekanistik deneyleri ve asetaminofen (APAP) ile preklinik hepatotoksisite etkileşim paradigmalarını içermektedir.[2–5, 7]
Bulgular
Birden fazla plasebo kontrollü çalışmada kava, HAM-A üzerinde anlamlı bir grup-zaman etkileşimi (F(1,57)=4.16; P=0.046) ve plasebodan daha büyük bir HAM-A düşüşü (etki büyüklüğü ) gösteren bir DSM-IV GAD RCT'sinin yanı sıra daha yüksek remisyon (HAM-A ) oranları (%26'ya karşı %6) dahil olmak üzere çeşitli ortamlarda plaseboya kıyasla anksiyete semptomlarını azaltmıştır.[2] Ek RCT'ler, standart bir ekstrakt (WS 1490) ile klinik olarak ilgili bir HAM-A avantajı (4.7 puan) ve yüksek kavalakton maruziyetini destekleyen doz-yanıt paternleri (örneğin, düşük doza karşı yüksek dozda 11.43'e karşı 7.53 puanlık HAM-A düşüşü) bildirmiştir.[3, 9] Meta-analitik tahminler karmaşıktır; küçük, istatistiksel olarak anlamlı bir birleşik HAM-A faydasından (ağırlıklı ortalama fark 3.9; %95 CI 0.1 ila 7.7; ), yüksek belirsizlik içeren sınırda veya kesin olmayan tahminlere kadar uzanmaktadır.[4, 10] Mekanistik ve biyobelirteç kanıtları, kavain tarafından GABA reseptörlerinin flumazenile duyarsız pozitif modülasyonunu ve in vitro olarak diazepam ile aditif potansiyalizasyonu içermektedir; bunun yanında, 8 haftalık bir MRS alt çalışması, o çalışma bağlamında 8. haftada semptomatik iyileşme olmamasına rağmen kava ile dorsal anterior singulat korteks (dACC) GABA seviyelerinde azalma göstermiştir.[5, 6] Güvenlik endişeleri geçerliliğini korumaktadır: kava, hepatotoksisite endişeleri nedeniyle birçok yargı bölgesinde kısıtlanmıştır ve vaka derlemeleri, kava’nın rol oynayabileceği en az 93 hepatotoksisite vakası bildirmektedir; preklinik çalışmalar kava’nın kalkon bileşenleri (flavokawain A ve B) aracılığıyla APAP kaynaklı hepatotoksisiteyi potansiyalize edebileceğini göstermektedir.[7, 8]
Sonuçlar
Sunulan kanıt tabanı dahilinde kava, GABAerjik modülasyon yoluyla mekanistik makullüğün yanı sıra, bazı RCT'lerde mütevazı birleşik faydalardan klinik olarak anlamlı iyileşmelere kadar değişen etki büyüklükleriyle tekrarlanabilir ancak heterojen bir anksiyolitik sinyal göstermektedir.[2, 4, 5, 9] Bununla birlikte, tutarsız çalışma bulguları ve güvenlik bildirimlerindeki sınırlamalar nedeniyle belirsizlik devam etmektedir ve hepatotoksisite endişeleri, özellikle polifarmasi veya diğer hepatotoksinlere maruz kalma durumlarında klinik translasyon üzerinde temel bir kısıtlama olmayı sürdürmektedir.[6–8, 10]
Giriş
Kava, psikiyatri ve fitoterapi literatüründe anksiyete ve uykusuzluk için kullanıldığı; anksiyete, gerginlik ve ajitasyonda azalma, zihinsel strese karşı toleransta artış ve duygusal stabilite gibi bildirilen semptomatik etkileriyle tanımlanmaktadır.[1] Tıbbi aktiviteden sorumlu olduğu yaygın olarak tanımlanan bileşenler, kavalaktonlar (kavapiron/kavapironlar) olarak adlandırılan -pironlardır.[1, 11] Mevcut veri setinde sunulan kanıtların kapsamı; GABA reseptör modülasyonu ve nörogörüntüleme biyobelirteçlerine ilişkin mekanistik çalışmalar ile hepatotoksisite kısıtlamalarını, vaka raporlarını ve potansiyel bitki-ilaç etkileşimlerini vurgulayan güvenlik sinyalleriyle desteklenen—öncelikle HAM-A odaklı—anksiyete sonuçları üzerinde yoğunlaşmaktadır.[2, 4–8]
Yöntemler
Bu inceleme; taranmış kayıtlar, tam metin çıkarımları ve alan sentezlerinden oluşan sunulan veri setinden üretilmiştir. Bu veri seti; HAM-A sonuçları olan plasebo kontrollü anksiyete RCT'lerini, çift kör RCT'lerin meta-analitik özetlerini, GABA reseptör farmakolojisine odaklanan mekanistik çalışmaları, nörogörüntüleme biyobelirteçlerini (1H-MRS dACC GABA) ve APAP ile hepatotoksisite potansiyalizasyonuna odaklanan preklinik toksikolojiyi içermektedir.[2–5, 7, 12]
Veri setinin temelini oluşturan iş akışında PRISMA tarzı bir huni uygulanmış, taranan kayıtlar ve çıkarılan tam metinler için açık sayılar sağlanmıştır; bu makale, veri setinde çıkarılabilir bulguların ve alıntıların mevcut olduğu kanıt alt kümesini sentezlemektedir.[4]
Fitokimya ve Farmakoloji
Kava’nın tıbbi aktivitesi, kava preparatlarında -pironlar olarak tanımlanan kavalaktonlara (kavapironlar) atfedilmektedir.[1, 11] Daha geniş bir farmakolojik karakterizasyonda kava; anksiyolitik ve anti-stres etkilerinin yanı sıra sedatif, hipnotik ve antikonvülsan etkiler de dahil olmak üzere geniş bir yelpazede etkiler sergileyen bir madde olarak tanımlanmıştır. Bu durum, anksiyete ve uyku ile ilgili şikayetler genelinde çok semptomlu psikiyatrik etkiler için mekanistik bir makullük oluşturmaktadır.[11]
Rekombinant insan GABA reseptör sistemlerindeki mekanistik çalışmalar, kavainin (ana bir kavalakton) klasik benzodiazepine bağlanma bölgesi aracılığıyla gerçekleşmeyen doğrudan pozitif modülatör etkisini desteklemektedir. Bu durum, flumazenile duyarsızlık ve kavainin GABA reseptörlerini "alt tip seçici olmayan ve flumazenile duyarsız bir şekilde" modüle ettiği ifadesiyle kanıtlanmıştır.[5] Aynı deneysel çerçevede, kavain ve diazepamın birlikte uygulanması, tek başlarına olduklarından daha büyük GABA akımı artışı sağlamıştır; bu durum, tek bir bölgedeki rekabetçi etkileşimden ziyade potansiyel olarak aditif farmakodinamik etkilerle uyumludur.[5]
Anksiyete Bozuklukları
Anksiyetedeki klinik kanıtlar, sunulan veri seti içindeki en gelişmiş psikiyatrik endikasyonu oluşturmaktadır, ancak sonuçlar preparatlar, dozaj rejimleri, çalışma tasarımları ve hasta popülasyonları arasında farklılık göstermektedir.[2–4, 9, 10]
DSM-IV yaygın anksiyete bozukluğu olan yetişkinlerde yapılan 6 haftalık çift kör bir RCT'de, kava lehine plaseboya karşı HAM-A üzerinde anlamlı bir grup-zaman etkileşimi gözlemlenmiştir (F(1,57)=4.16; P=0.046).[2] Çalışma süresince kava, anksiyeteyi başlangıç ortalamasından (SD) 21.63'ten (4.2) 14.03'e (7.01) düşürürken, plasebo 19.50'den (4.2) 15.26'ya (6.2) düşürmüştür; bu, kava lehine orta düzeyde bir etki büyüklüğüne () karşılık gelmektedir.[2] HAM-A olarak tanımlanan remisyon, kava grubunun yaklaşık %26'sında, plasebo grubunun ise %6'sında meydana gelmiştir (P=0.04).[2] Bu çalışma dahilinde, anksiyolitik etkinin orta-şiddetli DSM-IV anksiyetesi olan katılımcılar arasında daha belirgin olduğu, daha büyük bir etki büyüklüğü () ve anlamlı bir alt grup etkisi (F(1,57)=5.83; P=0.020) ile bildirilmiştir.[2]
Doz-yanıt paternleri diğer RCT bağlamlarında da mevcuttu. Sinirsel anksiyete/gerginliği (HAM-A ) olan yaşlı hastalarda tanımlanan 28 günlük bir RCT'de, iyileşme yüksek doz grubunda anlamlı derecede daha belirgindi; HAM-A düşüşleri yüksek doza karşı düşük doz maruziyetinde 11.43'e karşı 7.53 puandı (gruplar arası P<0.001).[9] Gruplar arası farklar 14. günde zaten istatistiksel olarak anlamlıydı (P<0.0001).[9] Hekim küresel derecelendirmeleri de yüksek dozu desteklemiş; yüksek doz grubunda %72.7 "çok iyileşti/çok fazla iyileşti" oranına karşılık düşük doz grubunda bu oran %19.4 olmuştur (P=0.00041).[9]
Standartlaştırılmış ekstrakt çalışmaları da klinik olarak anlamlı farklar bildirmiştir. Psikotik olmayan anksiyetede WS 1490 kullanılarak yapılan 4 haftalık plasebo kontrollü bir RCT'de, 4 hafta sonunda HAM-A üzerinde "4.7 puanlık anlamlı ve klinik olarak ilgili bir avantaj" bildirilmiştir (p=0.03).[3] Somatik ve psişik anksiyete için ikincil HAM-A alt ölçekleri de aktif tedaviyi desteklemiştir (p=0.03 ve p=0.04).[3]
Aşağıdaki tablo, veri setinde açıkça bulunan temel anksiyete çalışmalarını ve kantitatif sonuçları özetlemektedir.
Depresyon ve Duygudurum
Sunulan veri setindeki kanıtlar, anksiyete ile birlikte değerlendirildiğinde depresif semptomlar üzerinde potansiyel etkiler olduğunu göstermektedir, ancak depresyon kanıtları çıkarılan alıntılarda anksiyete kanıtlarına göre kantitatif olarak daha az gelişmiştir.[13] Plasebo kontrollü çapraz çalışma bağlamında, "kava’nın etkileri MADRS ile ölçüldüğü üzere depresyon seviyelerinde de görülmüştür"; bu durum, o çalışma çerçevesinde ölçülebilir bir antidepresan ilişkili sinyale işaret etmektedir.[13]
Uyku ve Stres
Kava, "esas olarak" anksiyete ve uykusuzluk tedavisi için uygulandığı şeklinde tanımlanmakta olup; anksiyete, gerginlik ve ajitasyonu azaltmasının zihinsel strese karşı toleransı artırdığı ve duygusal stabiliteye katkıda bulunduğu belirtilmektedir. Bu durum, psikiyatrik popülasyonlarda uyku ve stres sonuçlarını araştırmak için bir semptom alanı rasyonalitesi sağlamaktadır.[1] Farmakolojik özetler ayrıca kava’yı, bildirilen geniş etki yelpazesinde anti-stres ve hipnotik etkilere sahip olarak karakterize etmektedir; bu, stresle ilişkili uyku bozukluklarında kullanımıyla uyumludur, ancak mevcut veri seti mevcut alıntılar dahilinde çıkarılabilir uyku çalışması son noktaları veya polisomnografi sonuçları sunmamaktadır.[11]
Biliş ve Psikomotor Fonksiyon
Veri seti, bilişle ilgili hem genel olarak güven verici ifadeleri hem de uyarıcı sinyalleri içermektedir. Kapsamlı bir narratif sentez, "mevcut kanıtların genel olarak kava ekstraktının biliş üzerinde olumlu veya zararsız bir etkiye sahip olduğunu veya en azından tekrarlanabilir zararlı etkilerinin olmadığını gösterdiğini" bildirmektedir.[11] Ancak, aynı genel kanıt ortamı, kronik yüksek doz kava kullanımının "önemli bilişsel bozukluğa (görsel dikkat doğruluğunda ve psikomotor fonksiyonda düşüş)" atfedildiği özetlenmiş bir RCT raporunu (Cairney ve ark.) da içermektedir.[14]
Madde Kullanımı ve Yoksunluk
Sunulan veri seti, kava’nın madde kullanım bozuklukları veya yoksunluk sendromlarındaki kontrollü kanıtlarını tanımlayan çıkarılabilir alıntılar içermemektedir; sonuç olarak, burada bulunan alıntılardan benzodiazepin azaltma, alkol sonuçları veya kötüye kullanım potansiyeli hakkında kanıta dayalı bir sonuç çıkarılamaz.[10]
Güvenlik ve Hepatotoksisite
Güvenlik, düzenleyici kısıtlamalar ve vaka bazlı hepatotoksisite endişesi nedeniyle kava’nın psikiyatrik rolünün temel belirleyicisidir. Kava, "esas olarak hepatotoksisite konusundaki endişeler nedeniyle" Birleşik Krallık, Kanada ve Avrupa Birliği'nde kullanımı kısıtlanmış olarak tanımlanmaktadır.[8] Veri setindeki vaka bazlı bir ifade, "kava’nın rol oynayabileceği en az 93 hepatotoksisite vakasının belgelendiğini" bildirmekte ve risk-fayda değerlendirmesinde nadir fakat şiddetli karaciğer hasarı endişesinin önemini vurgulamaktadır.[8]
Veri setinde temsil edilen klinik çalışma ortamlarında, tolerabilite raporlaması; ciddi bir yan etki meydana gelmediği ve çalışma izlemi sırasında klinik hepatotoksisite belirtisi görülmediği yönündeki ifadeleri içermektedir. Bu durum, kısa süreli çalışma dönemi için güven verse de nadir görülen idiyosinkratik riski ortadan kaldırmamaktadır.[15] Bu sınırlı kısa vadeli perspektifle uyumlu olarak, bir meta-analitik sonuç, incelenen çalışmalardaki advers olayların "hafif, geçici ve seyrek" olduğunu belirtmektedir; ancak daha geniş sentezler aynı zamanda güvenlik bildirim kalitesinin zayıf olduğunu ve bunun da birleşik güvenlik çıkarımlarına olan güveni kısıtladığını not etmektedir.[4, 10]
Farelerdeki preklinik toksikoloji kanıtları, eş zamanlı maruziyetler bağlamında hepatotoksisite için mekanistik bir hipotez sunmaktadır. Bir dizi deneyde, tek başına kava, yüksek dozda (500 mg/kg vücut ağırlığı) bile uzun süreli kullanımda hiçbir advers etki göstermemiş ve kontrole kıyasla ALT ve AST değerlerinde istatistiksel veya biyolojik olarak anlamlı bir fark sergilememiştir; bu durum "tek başına kava tedavisi ile hepatotoksisite eksikliği" ile uyumludur.[7, 16] Buna karşılık, üç günlük kava ön tedavisi APAP kaynaklı hepatotoksisiteyi potansiyalize etmiş, serum ALT ve AST değerlerini artırmış ve karaciğer lezyonlarının şiddetini artırmıştır; kava artı APAP, tek başına APAP'a kıyasla ALT/AST'de yaklaşık üç kat artışa neden olmuştur.[7] Mekanistik inceleme, kalkon bileşenlerini işaret etmiş; flavokawain A ve B, APAP sinerjisini tekrarlarken dihydromethysticin tekrarlamamıştır. Yazarlar bu sonuçları hepatotoksik riskin bir göstergesi olarak yorumlamakta ve bitki-ilaç etkileşiminin insanlarda anksiyolitik kava kullanımıyla ilişkili nadir hepatotoksisiteyi açıklayabileceğini öne sürmektedir.[7]
Veri setindeki düzenleyici ve ürün standartlaştırma mülahazaları, aseton ve etanol ekstraktları yerine su bazlı süspansiyonlardan elde edilen ürünlerin tercih edilerek çalışılması ve kullanılması gerektiği tavsiyesini içermekte olup, bu durum hazırlama seçimi yoluyla risk azaltma yaklaşımını yansıtmaktadır.[17]
Farmakokinetik ve İlaç Etkileşimleri
Sunulan veri setinde, doğrudan ilaç etkileşimi kanıtı, çıkarılabilir insan farmakokinetik enzim inhibisyon verilerinden ziyade, en somut şekilde APAP potansiyalizasyon paradigması ve "bitki-ilaç etkileşiminin" nadir hepatotoksisiteye olası bir katkıda bulunduğu şeklindeki açık çerçeveleme ile temsil edilmektedir.[7] Bu spesifik etkileşim modeli dahilinde, kava ön tedavisi ve birlikte uygulanması APAP hepatotoksisitesini artırmış ve kalkon bileşenleri olan flavokawain A ve B potansiyalizasyona temel katkıda bulunanlar olarak tanımlanmıştır; bu durum hepatotoksik ajanlara eş zamanlı maruziyetler için klinik olarak ilgili bir ihtiyati duruşu desteklemektedir.[7]
Özel Popülasyonlar ve Kültürel Bağlam
Veri setindeki kanıtlar, yüksek doz maruziyetinin sinirsel anksiyete/gerginlik tablolarında düşük doz durumuna göre HAM-A ve hekim küresel sonuçlarında daha büyük iyileşmeler sağladığı yaşlı bir klinik popülasyonu içermektedir. Bu durum, yaşla tanımlanan popülasyonların kontrollü ortamlarda incelendiğini göstermektedir.[9] Ayrı bir şekilde kava, dünya çapında anksiyete ve uykusuzluk için yaygın olarak kullanılıyor olarak tanımlansa da, mevcut veri setindeki alıntılar bu genel klinik kullanım ifadelerinin ötesinde ayrıntılı etnografik veya Yerli Pasifik kullanım karakterizasyonu sunmamaktadır.[1]
Tartışma
Sunulan veri seti genelinde temel klinik sinyal anksiyolizdir. Birden fazla RCT, plaseboya veya daha düşük doz maruziyetine kıyasla HAM-A üzerinde iyileşmeler göstermiştir; buna DSM-IV GAD'da orta düzeyde etki büyüklükleri ve klinik olarak yorumlanabilir remisyon farkları ile kısa süreli çalışmalarda standartlaştırılmış ekstraktlarla elde edilen klinik olarak anlamlı HAM-A avantajları dahildir.[2, 3, 9] Aynı zamanda, meta-analitik sentezler birleşik etkiyi küçük ve sağlam değil şeklinde karakterize etmekte ve bir ağ meta-regresyonu, kesinlik eksikliği, tutarsızlık ve dolaylılık nedeniyle mütevazı bir etkinin dışlanamayacağını kabul etmekle birlikte kanıtların etkinliği desteklemediği sonucuna varmaktadır; bu tablo, kava’nın anksiyolitik etkisinin gerçek olabileceği ancak değişken ve formülasyona bağlı olduğu yönündeki temkinli yorumu desteklemektedir.[4, 10]
Mekanistik makullük, kavainin GABA reseptör fonksiyonunu flumazenile duyarsız bir şekilde artırdığını ve diazepamın etkilerine eklenebildiğini gösteren doğrudan reseptör farmakolojisi ile desteklenmektedir. Bu durum, klasik benzodiazepin bağlanma bölgesi etkisine ihtiyaç duymadan anksiyolizin temelini oluşturabilecek, benzodiazepin dışı bölge GABAerjik pozitif modülasyonu ile uyumludur.[5] Ancak mekanizmadan klinik etkinliğe geçiş tek tip değildir: bir MRS nörogörüntüleme alt çalışması kava ile dACC GABA'da anlamlı bir azalma bildirirken, aynı zamanda 8 haftalık günlük dozun 8. haftada anksiyete semptomatolojisini azaltmada başarılı olmadığını belirtmiştir. Bu durum, klinik GAD popülasyonlarında semptomatik iyileşme için hangi nörobiyolojik değişikliklerin gerekli veya yeterli olduğu konusundaki belirsizliği vurgulamaktadır.[6]
Güvenlik, psikiyatrik translasyonda kilit bir gerilim noktası olmaya devam etmektedir. Klinik çalışma alıntıları ciddi advers etki olmadığını ve izlenen dönemlerde klinik hepatotoksisite belirtisi görülmediğini bildirmekte, incelenen çalışmalardaki advers olaylar hafif ve seyrek olarak tanımlanmaktadır. Ancak güvenlik bildirimleri de açıkça zayıf olarak nitelendirilmiş, bu da nadir olay tespitindeki güveni sınırlamıştır.[4, 10, 15] Düzenleyici kısıtlamalar ve hepatotoksisite vaka derlemeleri, gerçek dünya risk yönetiminin nadir ancak potansiyel olarak şiddetli sonuçları hesaba katması gerektiğini vurgularken, preklinik APAP etkileşim verileri eş zamanlı maruziyet koşulları altında hepatotoksisite ortaya çıkışı için biyolojik olarak makul bir model sunmaktadır.[7, 8]
Kısıtlamalar
Sunulan veri setindeki kanıt tabanı, çalışmalar arasında bildirilen etkinlikteki heterojenlik ve birleşik etkinin küçük olduğu, sağlamlıktan yoksun olduğu ve kesinlik eksikliği ile tutarsızlık nedeniyle yüksek belirsizlik yükü taşıyabileceği yönündeki ifadeler dahil olmak üzere karma meta-analitik sonuçlarla kısıtlanmıştır.[4, 10] Kısıtlamalar ayrıca, en az bir sentezde zayıf olarak tanımlanan güvenlik bildirim kalitesi ve eksikliğinden de kaynaklanmaktadır; bu durum klinik çalışmalardan advers olay oranlarını veya hepatotoksisite insidansını güvenle kantifiye etme yeteneğini sınırlamaktadır.[10] Mekanistik kanıtlar bilgilendiricidir ancak dış geçerliliği sınırlıdır: in vitro reseptör çalışmaları GABA modülasyonunu ve diazepam ile etkileşimleri göstermektedir, ancak bu bulgular psikiyatrik popülasyonlar genelinde doğrudan klinik etkinlik veya güvenliği tesis etmemektedir.[5]
Klinik Öneriler
Veri setindeki birkaç RCT'de plaseboya karşı semptomatik fayda gösteren kanıtlar ve meta-analizdeki küçük ama istatistiksel olarak anlamlı birleşik HAM-A faydası göz önüne alındığında kava; standart bakım seçeneklerinin etkisiz kaldığı, zayıf tolere edildiği veya reddedildiği dikkatle seçilmiş hastalarda, etki büyüklüğünün mütevazı ve heterojen olabileceği kabul edilerek anksiyete için semptomatik bir tedavi seçeneği olarak düşünülebilir.[3, 4] Kava, hepatotoksisite endişeleri nedeniyle birçok yargı bölgesinde kısıtlandığından ve kava’nın rol oynayabileceği en az 93 hepatotoksisite vakası belgelendiğinden, klinisyenler hepatotoksisite riskini temel bir karar kısıtlaması olarak ele almalı ve karaciğer hastalığı olan hastalarda veya potansiyel hepatotoksin eş maruziyeti olan durumlarda kullanımdan kaçınmalıdır.[8] Kava’nın APAP kaynaklı hepatotoksisiteyi potansiyalize edebileceğine ve bunun bitki-ilaç etkileşim riskini yansıtabileceğine dair preklinik kanıtlar nedeniyle, kava kullanımı düşünülürken eş zamanlı hepatotoksik ilaç veya maddelerden kaçınılması ihtiyatlı bir yaklaşımdır.[7] Kava kullanıldığında, aseton veya etanol ekstraktları yerine su bazlı süspansiyonların tercih edilerek çalışılması ve kullanılması, veri setindeki açık önerilerle desteklenmektedir ve hazırlama şekline bağlı güvenlik hipotezleriyle uyumlu bir risk azaltma stratejisini temsil edebilir.[17]
Gelecekteki Araştırma Öncelikleri
Gelecekteki çalışmalar, standartlaştırılmış preparatları ve dozaj rejimlerini iyi tanımlanmış anksiyete tanılarında, önceki RCT'lerle karşılaştırılabilir hekim tarafından derecelendirilen HAM-A sonuçlarını kullanarak test ederek heterojenliği doğrudan ele almalı; bu sayede etki büyüklüğü sürekliliği ve sentezi sağlanmalıdır.[2–4] Mekanistik-klinik köprüleme, flumazenile duyarsız GABA modülasyonu ile uyumlu reseptör farmakolojisini klinik olarak anlamlı son noktalarla entegre etmeye devam etmeli, aynı zamanda neden bazı bağlamların semptom iyileşmesi olmaksızın biyobelirteç değişiklikleri gösterdiğini netleştirmelidir.[5, 6] Hepatotoksisite endişesinin merkeziliği ve makul bitki-ilaç etkileşimi hipotezi göz önüne alındığında; mutlak riski kantifiye etmek ve hazırlama şekline bağlı risk değiştiricilerini belirlemek için yaygın hepatotoksinlere (APAP dahil) eş zamanlı maruziyetleri ele alan uzun vadeli güvenlik kayıtları ve etkileşim odaklı çalışmalara öncelik verilmelidir.[7, 8]
Sonuçlar
Sunulan veri seti, kava ekstraktlarının DSM-IV GAD ve diğer anksiyete tabloları dahil olmak üzere birden fazla randomize çalışma bağlamında HAM-A üzerindeki anksiyete semptomlarını azaltabileceği sonucunu desteklemektedir; bazı ortamlarda doz-yanıt kanıtları ve en az bir RCT'de remisyon faydaları mevcuttur.[2, 9] Meta-analitik sentezler birleşik faydanın küçük ve sağlam olmayabileceğini göstermekte, diğer analizler ise yüksek belirsizlik ve sınırda istatistiksel anlamlılığı vurgulayarak etkinliğin temkinli, formülasyona ve bağlama duyarlı bir yorumunu desteklemektedir.[4, 10] Mekanistik çalışmalar, kavain tarafından flumazenile duyarsız ve diazepam ile aditif olan GABA reseptör pozitif modülasyonunu göstermektedir; bu durum klasik benzodiazepin bölgesi etkisinden farklı bir anksiyolitik farmakoloji ile uyumluyken, nörogörüntüleme verileri dACC GABA'daki biyobelirteç kaymalarının bazı çalışma bağlamlarında semptomatik iyileşme olmasa bile meydana gelebileceğini göstermektedir.[5, 6] Dolayısıyla, kava’nın psikiyatrideki genel klinik rolü geçici olmaya devam etmektedir: en iyi şekilde, biyolojik olarak makul mekanizmalara sahip potansiyel olarak etkili bir semptomatik anksiyolitik olarak kavramsallaştırılmaktadır; ancak hepatotoksisite endişesi ve olası etkileşim riskleri tarafından yönlendirilen önemli güvenlik ve düzenleyici kısıtlamalar mevcuttur. Bu durum dikkatli hasta seçimini, hepatotoksin eş maruziyetlerinden kaçınılmasını ve daha güçlü, uzun vadeli, standartlaştırılmış klinik kanıtlara duyulan ihtiyacı beraberinde getirmektedir.[4, 7, 8, 10]
