บทคัดย่อ
ภูมิหลัง
ผลิตภัณฑ์เตรียมจากคาวา (Piper methysticum) ถูกนำมาใช้อย่างแพร่หลายสำหรับอาการที่เกี่ยวข้องกับความวิตกกังวลและอาการนอนไม่หลับ โดยส่วนประกอบที่ออกฤทธิ์ของคาวานั้นมักถูกระบุว่าเป็นกลุ่ม α-pyrones (kavalactones; “kavapyrones”)[1] หลักฐานจากการทดลองทางคลินิกที่มีกลุ่มควบคุมและการวิเคราะห์อภิมาน (meta-analytic) มุ่งเน้นไปที่ผลลัพธ์ด้านความวิตกกังวลซึ่งวัดโดยใช้ Hamilton Anxiety Rating Scale (HAM-A) เป็นหลัก[2–4]
วัตถุประสงค์
วัตถุประสงค์คือเพื่อสังเคราะห์หลักฐานที่มีอยู่ในชุดข้อมูลที่จัดเตรียมไว้เกี่ยวกับผลทางจิตเวชของคาวา ซึ่งครอบคลุมถึงประสิทธิภาพในการคลายกังวลทางคลินิก สัญญาณเชิงกลไกที่เกี่ยวข้องกับสรีรวิทยาของระบบประสาท GABAergic และข้อกังวลด้านความปลอดภัย รวมถึงพิษต่อตับ (hepatotoxicity) และอันตรกิริยาระหว่างสมุนไพรและยาที่อาจเกิดขึ้น[4–8]
วิธีการ
หลักฐานในชุดข้อมูลประกอบด้วยการทดลองทางคลินิกแบบสุ่มที่มีกลุ่มควบคุมด้วยยาหลอกเพื่อประเมินผลลัพธ์ด้านความวิตกกังวลด้วย HAM-A, บทสรุปการวิเคราะห์อภิมานที่รวบรวม double-blind RCTs, การทดลองเชิงกลไกที่ตรวจสอบการปรับการทำงานของตัวรับ GABA โดย kavain และแบบจำลองพรีคลินิกของปฏิสัมพันธ์ความเป็นพิษต่อตับกับ acetaminophen (APAP)[2–5, 7]
ผลการศึกษา
จากการทดลองที่มีกลุ่มควบคุมด้วยยาหลอกหลายโครงการ คาวาลดอาการวิตกกังวลเมื่อเทียบกับยาหลอกในหลายสถานการณ์ รวมถึงใน GAD RCT ตามเกณฑ์ DSM-IV ที่มีปฏิสัมพันธ์ระหว่างกลุ่มและเวลา (group-by-time interaction) อย่างมีนัยสำคัญต่อค่า HAM-A (F(1,57)=4.16; P=0.046) และมีการลดลงของ HAM-A ที่มากกว่ายาหลอก (ขนาดอิทธิพล ) รวมถึงอัตราการหายจากโรค (remission) (HAM-A ) ที่สูงกว่า (26% เทียบกับ 6%)[2] นอกจากนี้ RCTs อื่นๆ ยังรายงานถึงความได้เปรียบของ HAM-A ที่มีความสำคัญทางคลินิก (4.7 จุด) เมื่อใช้สารสกัดมาตรฐาน (WS 1490) และรูปแบบการตอบสนองต่อขนาดยา (dose-response) ที่ส่งผลดีต่อกลุ่มที่ได้รับ kavalactone ในปริมาณที่สูงกว่า (เช่น HAM-A ลดลง 11.43 เทียบกับ 7.53 จุด ในกลุ่มที่ได้รับโดสสูงเทียบกับโดสต่ำ)[3, 9] การประมาณการจากการวิเคราะห์อภิมานมีผลลัพธ์ที่ผสมผสานกัน ตั้งแต่ประโยชน์ของ HAM-A โดยรวมที่มีนัยสำคัญทางสถิติขนาดเล็ก (weighted mean difference 3.9; 95% CI 0.1 ถึง 7.7; ) ไปจนถึงการประมาณการที่อยู่ในระดับก้ำกึ่งหรือไม่ชัดเจนที่มีความไม่แน่นอนสูง[4, 10] หลักฐานเชิงกลไกและตัวบ่งชี้ทางชีวภาพประกอบด้วยการปรับเปลี่ยนเชิงบวกของตัวรับ GABA โดย kavain แบบ flumazenil-insensitive และการเสริมฤทธิ์ร่วมกับ diazepam ในหลอดทดลอง ควบคู่ไปกับการศึกษาเสริม MRS เป็นเวลา 8 สัปดาห์ ซึ่งแสดงให้เห็นว่าระดับ GABA ใน dorsal anterior cingulate cortex (dACC) ลดลงเมื่อได้รับคาวา แม้ว่าจะไม่มีการปรับปรุงทางอาการที่ 8 สัปดาห์ในบริบทการทดลองนั้นก็ตาม[5, 6] ข้อกังวลด้านความปลอดภัยยังคงมีความสำคัญ: คาวาถูกจำกัดการใช้ในหลายเขตอำนาจศาลเนื่องจากข้อกังวลเรื่องพิษต่อตับ และการรวบรวมกรณีศึกษาพบรายงานความเป็นพิษต่อตับอย่างน้อย 93 รายที่อาจเกี่ยวข้องกับคาวา การศึกษาพรีคลินิกชี้ให้เห็นว่าคาวาอาจเสริมความเป็นพิษต่อตับที่เหนี่ยวนำโดย APAP ผ่านส่วนประกอบ chalcone (flavokawains A และ B)[7, 8]
สรุปผล
ภายในฐานหลักฐานที่จัดเตรียมไว้ คาวาแสดงสัญญาณของฤทธิ์คลายกังวลที่สามารถทำซ้ำได้แต่มีความหลากหลาย โดยมีขนาดอิทธิพลตั้งแต่ประโยชน์โดยรวมในระดับปานกลางไปจนถึงการปรับปรุงที่มีความหมายทางคลินิกในบาง RCTs ควบคู่ไปกับความเป็นไปได้เชิงกลไกผ่านการปรับการทำงานของระบบ GABAergic[2, 4, 5, 9] อย่างไรก็ตาม ความไม่แน่นอนยังคงมีอยู่เนื่องจากผลการทดลองที่ไม่สอดคล้องกันและข้อจำกัดในการรายงานด้านความปลอดภัย และข้อกังวลเรื่องพิษต่อตับยังคงเป็นอุปสรรคสำคัญในการนำไปใช้ทางคลินิก โดยเฉพาะอย่างยิ่งในบริบทของการใช้ยาร่วมกันหลายชนิด (polypharmacy) หรือการได้รับสารพิษต่อตับชนิดอื่น[6–8, 10]
บทนำ
คาวาถูกอธิบายไว้ในวรรณกรรมทางจิตเวชและพฤกษบำบัดว่าใช้สำหรับความวิตกกังวลและอาการนอนไม่หลับ โดยมีรายงานผลต่ออาการต่างๆ รวมถึงความวิตกกังวล ความตึงเครียด และความกระสับกระส่ายที่ลดลง และความทนทานต่อความเครียดทางจิตใจและความมั่นคงทางอารมณ์ที่เพิ่มขึ้น[1] ส่วนประกอบที่มักถูกระบุว่ารับผิดชอบต่อฤทธิ์ทางยานี้คือกลุ่ม α-pyrones ที่เรียกว่า kavalactones (kavapyrone/kavapyrones)[1, 11] ขอบเขตของหลักฐานที่จัดเตรียมไว้ในชุดข้อมูลปัจจุบันมุ่งเน้นไปที่ผลลัพธ์ด้านความวิตกกังวล—โดยเฉพาะ HAM-A—เสริมด้วยการศึกษาเชิงกลไกของการปรับตัวรับ GABA และตัวบ่งชี้ทางชีวภาพจากการสร้างภาพระบบประสาท และสัญญาณด้านความปลอดภัยที่เน้นการจำกัดการใช้เนื่องจากพิษต่อตับ รายงานกรณีศึกษา และอันตรกิริยาระหว่างสมุนไพรและยาที่อาจเกิดขึ้น[2, 4–8]
วิธีการ
การทบทวนนี้จัดทำขึ้นจากชุดข้อมูลที่จัดเตรียมไว้ของบันทึกที่ผ่านการคัดกรอง การสกัดเนื้อหาฉบับเต็ม และการสังเคราะห์โดเมน ซึ่งรวมถึง RCTs ความวิตกกังวลที่มีกลุ่มควบคุมด้วยยาหลอกพร้อมผลลัพธ์ HAM-A, บทสรุปการวิเคราะห์อภิมานของ double-blind RCTs, การศึกษาเชิงกลไกที่เน้นเภสัชวิทยาของตัวรับ GABA, ตัวบ่งชี้ทางชีวภาพจากการสร้างภาพระบบประสาท (1H-MRS dACC GABA) และพิษวิทยาพรีคลินิกที่เน้นการเสริมความเป็นพิษต่อตับร่วมกับ APAP[2–5, 7, 12]
มีการใช้กระบวนการคัดกรองแบบ PRISMA-style ภายในขั้นตอนการทำงานที่เป็นพื้นฐานของชุดข้อมูล โดยมีการระบุจำนวนบันทึกที่คัดกรองและเนื้อหาฉบับเต็มที่สกัดไว้อย่างชัดเจน บทความฉบับนี้สังเคราะห์ชุดย่อยของหลักฐานที่มีผลการศึกษาและข้อความอ้างอิงที่สามารถสกัดได้จากชุดข้อมูล[4]
พฤกษเคมีและเภสัชวิทยา
ฤทธิ์ทางยาของคาวาเป็นผลมาจาก kavalactones (kavapyrones) ซึ่งอธิบายว่าเป็น α-pyrones ในผลิตภัณฑ์เตรียมจากคาวา[1, 11] ในการกำหนดคุณลักษณะทางเภสัชวิทยาที่กว้างขึ้น คาวาถูกอธิบายว่าแสดงผลที่หลากหลาย รวมถึงฤทธิ์คลายกังวลและต้านความเครียด และยังมีฤทธิ์สงบประสาท ยานอนหลับ และต้านการชัก รวมถึงฤทธิ์อื่นๆ ซึ่งสร้างความเป็นไปได้เชิงกลไกสำหรับผลทางจิตเวชต่อหลายอาการทั้งในด้านความวิตกกังวลและปัญหาที่เกี่ยวข้องกับการนอนหลับ[11]
งานวิจัยเชิงกลไกในระบบตัวรับ GABA ของมนุษย์แบบรีคอมบิแนนท์สนับสนุนการออกฤทธิ์ปรับเปลี่ยนเชิงบวกโดยตรงของ kavain (kavalactone หลัก) ซึ่งไม่ได้ผ่านตำแหน่งจับของ benzodiazepine แบบดั้งเดิม ดังจะเห็นได้จากการไม่ตอบสนองต่อ flumazenil และข้อความที่ว่า kavain ปรับเปลี่ยนตัวรับ GABA ในลักษณะที่ “ไม่จำเพาะเจาะจงต่อชนิดย่อย (subtype non-selective) และไม่ตอบสนองต่อ flumazenil”[5] ในกรอบการทดลองเดียวกัน การใช้ kavain ร่วมกับ diazepam ให้ผลการเพิ่มขึ้นของกระแส GABA มากกว่าการใช้ตัวใดตัวหนึ่งเพียงอย่างเดียว ซึ่งสอดคล้องกับผลทางเภสัชพลศาสตร์ที่อาจเสริมฤทธิ์กันมากกว่าที่จะเป็นการแย่งตำแหน่งจับที่ตำแหน่งเดียว[5]
โรควิตกกังวล
หลักฐานทางคลินิกในด้านความวิตกกังวลถือเป็นข้อบ่งชี้ทางจิตเวชที่มีการพัฒนามากที่สุดภายในชุดข้อมูลที่จัดเตรียมไว้ แต่ผลลัพธ์มีความแตกต่างกันไปตามผลิตภัณฑ์ที่เตรียม วิธีการให้ยา การออกแบบการทดลอง และประชากรผู้ป่วย[2–4, 9, 10]
ในโครงการ double-blind RCT ระยะเวลา 6 สัปดาห์ในผู้ใหญ่ที่เป็นโรควิตกกังวลทั่วไป (GAD) ตามเกณฑ์ DSM-IV พบปฏิสัมพันธ์ระหว่างกลุ่มและเวลาที่มีนัยสำคัญต่อค่า HAM-A โดยส่งผลดีต่อคาวามากกว่ายาหลอก (F(1,57)=4.16; P=0.046)[2] ตลอดการทดลอง คาวาลดความวิตกกังวลจากค่าเฉลี่ยเริ่มต้น (SD) 21.63 (4.2) เป็น 14.03 (7.01) เมื่อเทียบกับยาหลอกที่ลดจาก 19.50 (4.2) เป็น 15.26 (6.2) ซึ่งสอดคล้องกับขนาดอิทธิพลระดับปานกลางที่ส่งผลดีต่อคาวา ( )[2] การหายจากโรค (remission) ที่นิยามว่า HAM-A เกิดขึ้นในประมาณ 26% ของกลุ่มคาวาเทียบกับ 6% ในกลุ่มยาหลอก (P=0.04)[2] ภายในโครงการนี้ มีรายงานว่าฤทธิ์คลายกังวลมีความชัดเจนมากขึ้นในกลุ่มผู้เข้าร่วมที่มีความวิตกกังวลตามเกณฑ์ DSM-IV ระดับปานกลางถึงรุนแรง โดยมีขนาดอิทธิพลที่ใหญ่กว่า ( ) และมีผลต่อกลุ่มย่อยอย่างมีนัยสำคัญ (F(1,57)=5.83; P=0.020)[2]
รูปแบบการตอบสนองต่อขนาดยายังปรากฏในบริบท RCT อื่นๆ ในโครงการ RCT ระยะเวลา 28 วันที่อธิบายในผู้ป่วยสูงอายุที่มีความวิตกกังวล/ความตึงเครียดทางประสาท (HAM-A ) การปรับปรุงมีความชัดเจนมากกว่าอย่างมีนัยสำคัญในกลุ่มที่ได้รับโดสสูง โดย HAM-A ลดลง 11.43 จุด เทียบกับ 7.53 จุด สำหรับกลุ่มที่ได้รับโดสสูงเทียบกับโดสต่ำ (P<0.001 ระหว่างกลุ่ม)[9] ความแตกต่างระหว่างกลุ่มมีนัยสำคัญทางสถิติแล้วตั้งแต่วันที่ 14 (P<0.0001)[9] การประเมินโดยรวมโดยแพทย์ยังสนับสนุนกลุ่มที่ได้รับโดสสูงกว่า โดย 72.7% มีอาการ “ดีขึ้นมาก/ดีขึ้นมากที่สุด” ในกลุ่มโดสสูง เทียบกับ 19.4% ในกลุ่มโดสต่ำ (P=0.00041)[9]
การทดลองใช้สารสกัดมาตรฐานยังรายงานถึงความแตกต่างที่มีความหมายทางคลินิก ในโครงการ RCT ที่มีกลุ่มควบคุมด้วยยาหลอกระยะเวลา 4 สัปดาห์ในความวิตกกังวลชนิดที่ไม่ใช่โรคจิตโดยใช้ WS 1490 มีรายงานถึง “ความได้เปรียบที่มีนัยสำคัญและมีความเกี่ยวข้องทางคลินิก 4.7 จุด” ใน HAM-A หลังจาก 4 สัปดาห์ (p=0.03)[3] มาตรวัดย่อยของ HAM-A สำหรับความวิตกกังวลทางกาย (somatic) และทางจิตใจ (psychic) ยังส่งผลดีต่อกลุ่มที่ได้รับการรักษา (p=0.03 และ p=0.04)[3]
ตารางด้านล่างสรุปการทดลองความวิตกกังวลที่สำคัญและผลลัพธ์เชิงปริมาณที่มีอยู่ในชุดข้อมูลอย่างชัดเจน
โรคซึมเศร้าและอารมณ์
หลักฐานในชุดข้อมูลที่จัดเตรียมไว้ชี้ให้เห็นถึงผลกระทบที่อาจเกิดขึ้นต่ออาการซึมเศร้าเมื่อประเมินควบคู่ไปกับความวิตกกังวล แม้ว่าหลักฐานด้านโรคซึมเศร้าจะมีการพัฒนาในเชิงปริมาณน้อยกว่าหลักฐานด้านความวิตกกังวลในข้อความที่สกัดมา[13] ในบริบทการทดลองแบบสลับกลุ่ม (crossover trial) ที่มีกลุ่มควบคุมด้วยยาหลอก “พบผลของคาวาต่อระดับภาวะซึมเศร้าเช่นกัน เมื่อวัดด้วย MADRS” ซึ่งบ่งชี้ถึงสัญญาณที่วัดได้ซึ่งเกี่ยวข้องกับการต้านเศร้าภายในกรอบการศึกษานั้น[13]
การนอนหลับและความเครียด
คาวาถูกอธิบายว่านำมาใช้ “เป็นหลัก” สำหรับการรักษาความวิตกกังวลและอาการนอนไม่หลับ และการลดความวิตกกังวล ความตึงเครียด และความกระสับกระส่ายของคาวาถูกอธิบายว่าช่วยเพิ่มความทนทานต่อความเครียดทางจิตใจและส่งผลต่อความมั่นคงทางอารมณ์ ซึ่งเป็นเหตุผลในด้านโดเมนอาการสำหรับการตรวจสอบผลลัพธ์ด้านการนอนหลับและความเครียดในประชากรทางจิตเวช[1] บทสรุปทางเภสัชวิทยาทางระบุว่าคาวามีฤทธิ์ต้านความเครียดและเป็นยานอนหลับในขอบเขตของผลลัพธ์ที่มีรายงาน ซึ่งสอดคล้องกับการใช้ในกรณีรบกวนการนอนหลับที่เกี่ยวข้องกับความเครียด แม้ว่าชุดข้อมูลปัจจุบันจะไม่ได้ระบุจุดสิ้นสุดการทดลองด้านการนอนหลับหรือผลลัพธ์ polysomnography ที่สามารถสกัดได้จากข้อความอ้างอิงที่มีอยู่ก็ตาม[11]
การรู้คิดและการทำงานของระบบประสาทสั่งการ
ชุดข้อมูลประกอบด้วยทั้งข้อความที่ให้ความมั่นใจโดยทั่วไปและสัญญาณที่ควรระวังเกี่ยวกับการรู้คิด บทสังเคราะห์เชิงบรรยายที่ครอบคลุมรายงานว่า “หลักฐานปัจจุบันโดยรวมบ่งชี้ว่าสารสกัดคาวาให้ผลเชิงบวกหรือไม่มีผลเสียต่อการรู้คิด หรืออย่างน้อยก็ไม่มีผลเสียที่สามารถทำซ้ำได้”[11] อย่างไรก็ตาม ภูมิทัศน์ของหลักฐานทั่วไปเดียวกันนี้ยังรวมถึงรายงาน RCT (Cairney et al.) ที่ระบุว่าการใช้คาวาในโดสสูงเรื้อรังส่งผลให้เกิด “ความบกพร่องทางปัญญาอย่างมีนัยสำคัญ (ความแม่นยำของการจดจ่อทางสายตาและการทำงานของระบบประสาทสั่งการลดลง)”[14]
การใช้สารเสพติดและอาการถอนยา
ชุดข้อมูลที่จัดเตรียมไว้ไม่มีข้อความอ้างอิงที่สามารถสกัดได้ซึ่งอธิบายถึงหลักฐานที่มีกลุ่มควบคุมสำหรับคาวาในความผิดปกติจากการใช้สารเสพติดหรือกลุ่มอาการถอนยา ดังนั้น จึงไม่สามารถสรุปผลจากหลักฐานเกี่ยวกับการลดปริมาณ benzodiazepine, ผลลัพธ์ต่อการใช้แอลกอฮอล์ หรือแนวโน้มในการนำไปใช้ในทางที่ผิดจากข้อความอ้างอิงที่มีอยู่ที่นี่ได้[10]
ความปลอดภัยและพิษต่อตับ
ความปลอดภัยเป็นตัวกำหนดสำคัญของบทบาททางจิตเวชของคาวา เนื่องจากข้อจำกัดด้านกฎระเบียบและข้อกังวลเรื่องพิษต่อตับจากกรณีศึกษา คาวาถูกอธิบายว่าถูกจำกัดการใช้ในสหราชอาณาจักร แคนาดา และสหภาพยุโรป “สาเหตุหลักมาจากข้อกังวลเรื่องพิษต่อตับ (hepatotoxicity)”[8] ข้อความที่อิงตามกรณีศึกษาในชุดข้อมูลรายงานว่า “มีการบันทึกกรณีความเป็นพิษต่อตับอย่างน้อย 93 รายที่คาวาอาจมีส่วนเกี่ยวข้อง” ซึ่งเน้นย้ำถึงความสำคัญของข้อกังวลเรื่องการบาดเจ็บของตับที่รุนแรงแต่พบได้ยากในการประเมินความเสี่ยงและผลประโยชน์[8]
ภายในการทดลองทางคลินิกที่ระบุในชุดข้อมูล การรายงานความทนทานต่อยารวมถึงข้อความที่ว่าไม่มีเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่รุนแรงเกิดขึ้น และไม่ปรากฏสัญญาณทางคลินิกของพิษต่อตับระหว่างการติดตามผลการทดลอง ซึ่งสนับสนุนความมั่นใจในช่วงการทดลองระยะสั้น แต่ไม่ได้ช่วยแก้ปัญหาความเสี่ยงที่เกิดจากปฏิกิริยาจำเพาะในแต่ละบุคคล (idiosyncratic risk) ที่พบได้ยาก[15] สอดคล้องกับมุมมองระยะสั้นที่จำกัดดังกล่าว ข้อสรุปจากการวิเคราะห์อภิมานระบุว่าเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ในการทดลองที่ทบทวนนั้น “ไม่รุนแรง ชั่วคราว และไม่บ่อยนัก” แม้ว่าการสังเคราะห์ในวงกว้างจะระบุไปพร้อมกันว่าคุณภาพของการรายงานด้านความปลอดภัยนั้นไม่ดี ซึ่งส่งผลต่อความเชื่อมั่นในการอนุมานความปลอดภัยโดยรวม[4, 10]
หลักฐานพิษวิทยาพรีคลินิกในหนูให้สมมติฐานเชิงกลไกสำหรับพิษต่อตับในบริบทของการได้รับสารร่วมกัน ในการทดลองชุดหนึ่ง คาวาเพียงอย่างเดียวไม่แสดงผลเสียต่อการใช้งานในระยะยาวแม้ในโดสสูง (500 มก./กก. น้ำหนักตัว) และไม่พบความแตกต่างที่มีนัยสำคัญทางสถิติหรือทางชีวภาพใน ALT และ AST เมื่อเทียบกับกลุ่มควบคุม ซึ่งสอดคล้องกับ “การขาดความเป็นพิษต่อตับจากการรักษาด้วยคาวาเพียงอย่างเดียว”[7, 16] ในทางตรงกันข้าม การได้รับคาวาล่วงหน้าเป็นเวลาสามวันช่วยเสริมความเป็นพิษต่อตับที่เหนี่ยวนำโดย APAP โดยเพิ่มระดับเซรั่ม ALT และ AST และเพิ่มความรุนแรงของรอยโรคที่ตับ โดยคาวาบวก APAP ทำให้ค่า ALT/AST เพิ่มขึ้นประมาณสามเท่าเมื่อเทียบกับ APAP เพียงอย่างเดียว[7] การวิเคราะห์เชิงกลไกระบุว่าส่วนประกอบกลุ่ม chalcone คือ flavokawains A และ B เลียนแบบการเสริมฤทธิ์ของ APAP ในขณะที่ dihydromethysticin ไม่ได้ให้ผลดังกล่าว ผู้เขียนตีความผลลัพธ์เหล่านี้ว่าเป็นการแสดงให้เห็นถึงความเสี่ยงต่อพิษต่อตับ และเสนอว่าอันตรกิริยาระหว่างสมุนไพรและยาอาจเป็นสาเหตุของความเป็นพิษต่อตับที่พบได้ยากที่เกี่ยวข้องกับการใช้คาวาเพื่อคลายกังวลในมนุษย์[7]
การพิจารณาด้านกฎระเบียบและมาตรฐานผลิตภัณฑ์ในชุดข้อมูลรวมถึงคำแนะนำที่ว่าควรศึกษาและใช้ผลิตภัณฑ์จากสารแขวนลอยสูตรน้ำ (water-based suspensions) มากกว่าสารสกัดจากอะซิโตนและเอทานอล ซึ่งสะท้อนถึงแนวทางการลดความเสี่ยงผ่านการเลือกวิธีเตรียมผลิตภัณฑ์[17]
เภสัชจลนศาสตร์และอันตรกิริยาระหว่างยา
ในชุดข้อมูลที่จัดเตรียมไว้ หลักฐานอันตรกิริยาระหว่างยาโดยตรงแสดงให้เห็นอย่างเป็นรูปธรรมที่สุดผ่านแบบจำลองการเสริมฤทธิ์ของ APAP และการกำหนดกรอบของ “อันตรกิริยาระหว่างสมุนไพรและยา” ว่าเป็นปัจจัยที่มีความเป็นไปได้ต่อความเป็นพิษต่อตับที่พบได้ยาก มากกว่าที่จะเป็นข้อมูลการยับยั้งเอนไซม์เภสัชจลนศาสตร์ในมนุษย์[7] ภายในแบบจำลองอันตรกิริยาที่เฉพาะเจาะจงนั้น การได้รับคาวาล่วงหน้าและการให้ร่วมกันช่วยเพิ่มพิษต่อตับของ APAP และส่วนประกอบ chalcone คือ flavokawains A และ B ถูกระบุว่าเป็นปัจจัยสำคัญที่ช่วยเสริมฤทธิ์ ซึ่งสนับสนุนท่าทีที่ควรระวังทางคลินิกสำหรับการได้รับสารพิษต่อตับร่วมกัน[7]
ประชากรกลุ่มเฉพาะและบริบททางวัฒนธรรม
หลักฐานในชุดข้อมูลประกอบด้วยประชากรทางคลินิกที่เป็นผู้สูงอายุ ซึ่งการได้รับโดสที่สูงกว่าให้ผลการปรับปรุง HAM-A และผลลัพธ์โดยรวมโดยแพทย์ที่มากกว่าสภาวะโดสต่ำ ซึ่งบ่งชี้ว่าประชากรที่กำหนดตามช่วงอายุได้รับการศึกษาในสภาพแวดล้อมที่มีการควบคุมสำหรับอาการวิตกกังวล/ความตึงเครียดทางประสาท[9] นอกจากนี้ คาวายังถูกอธิบายว่ามีการใช้กันอย่างแพร่หลายทั่วโลกสำหรับความวิตกกังวลและอาการนอนไม่หลับ แม้ว่าข้อความอ้างอิงของชุดข้อมูลปัจจุบันจะไม่ได้ระบุลักษณะทางชาติพันธุ์หรือการใช้งานโดยชาวพื้นเมืองในแถบแปซิฟิกอย่างละเอียดนอกเหนือไปจากข้อความเกี่ยวกับการใช้ทางคลินิกทั่วไปเหล่านี้[1]
อภิปรายผล
จากชุดข้อมูลที่จัดเตรียมไว้ สัญญาณทางคลินิกหลักคือฤทธิ์คลายกังวล โดยมีหลาย RCTs ที่แสดงการปรับปรุงของ HAM-A เมื่อเทียบกับยาหลอกหรือการได้รับโดสต่ำ รวมถึงขนาดอิทธิพลระดับปานกลางและความแตกต่างของการหายจากโรคที่สามารถตีความได้ทางคลินิกใน GAD ตามเกณฑ์ DSM-IV และความได้เปรียบของ HAM-A ที่มีความหมายทางคลินิกด้วยสารสกัดมาตรฐานในการทดลองระยะสั้น[2, 3, 9] ในขณะเดียวกัน บทสังเคราะห์การวิเคราะห์อภิมานระบุว่าผลโดยรวมนั้นเล็กและไม่มีความทนทาน (not robust) และการวิเคราะห์อภิมานแบบเครือข่าย (network meta-regression) สรุปว่าหลักฐานไม่สนับสนุนประสิทธิภาพในขณะที่ยอมรับว่าไม่สามารถตัดผลลัพธ์ในระดับปานกลางออกไปได้เนื่องจากความไม่แม่นยำ ความไม่สอดคล้องกัน และความไม่ชัดเจน รูปแบบนี้สนับสนุนการตีความอย่างระมัดระวังว่าฤทธิ์คลายกังวลของคาวาอาจมีอยู่จริงแต่มีความแปรปรวนและขึ้นอยู่กับสูตรตำรับ[4, 10]
ความเป็นไปได้เชิงกลไกได้รับการสนับสนุนโดยเภสัชวิทยาของตัวรับโดยตรงที่แสดงให้เห็นว่า kavain เพิ่มการทำงานของตัวรับ GABA ในลักษณะที่ไม่ตอบสนองต่อ flumazenil และสามารถเสริมฤทธิ์กับ diazepam ได้ ซึ่งสอดคล้องกับการปรับเปลี่ยนเชิงบวกของ GABAergic ที่ไม่ใช่ตำแหน่งจับของ benzodiazepine ซึ่งอาจเป็นพื้นฐานของการคลายกังวลโดยไม่ต้องอาศัยการออกฤทธิ์ที่ตำแหน่งจับ benzodiazepine แบบดั้งเดิม[5] อย่างไรก็ตาม การนำกลไกไปสู่ประสิทธิภาพทางคลินิกนั้นไม่สม่ำเสมอ: การศึกษาเสริมด้วยภาพระบบประสาท MRS รายงานว่าระดับ GABA ใน dACC ลดลงอย่างมีนัยสำคัญเมื่อใช้คาวา ในขณะที่ระบุไปพร้อมกันว่าโดสรายวันเป็นเวลา 8 สัปดาห์ไม่ประสบความสำเร็จในการลดอาการวิตกกังวลที่ 8 สัปดาห์ ซึ่งเน้นย้ำถึงความไม่แน่นอนว่าการเปลี่ยนแปลงทางชีววิทยาของระบบประสาทส่วนใดที่จำเป็นหรือเพียงพอสำหรับการปรับปรุงอาการในประชากร GAD ทางคลินิก[6]
ความปลอดภัยยังคงเป็นจุดตึงเครียดที่สำคัญในการนำไปใช้ทางจิตเวช ข้อความที่สกัดจากการทดลองทางคลินิกรายงานว่าไม่มีผลข้างเคียงที่รุนแรงและไม่มีสัญญาณทางคลินิกของพิษต่อตับในช่วงเวลาที่มีการติดตาม และเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ในการทดลองที่ทบทวนถูกอธิบายว่าไม่รุนแรงและไม่บ่อยนัก แต่การรายงานด้านความปลอดภัยก็ถูกอธิบายอย่างชัดเจนว่าไม่ดี ซึ่งจำกัดความเชื่อมั่นในการตรวจพบเหตุการณ์ที่พบได้ยาก[4, 10, 15] ข้อจำกัดทางกฎระเบียบและการรวบรวมกรณีศึกษาของพิษต่อตับเน้นย้ำว่าการจัดการความเสี่ยงในโลกแห่งความเป็นจริงต้องคำนึงถึงผลลัพธ์ที่ไม่พบบ่อยแต่อาจรุนแรง ในขณะที่ข้อมูลอันตรกิริยากับ APAP ในพรีคลินิกเสนอแบบจำลองที่เป็นไปได้ทางชีวภาพสำหรับการเกิดพิษต่อตับภายใต้เงื่อนไขการได้รับสารร่วมกัน[7, 8]
ข้อจำกัด
ฐานหลักฐานในชุดข้อมูลที่จัดเตรียมไว้ถูกจำกัดโดยความหลากหลายของประสิทธิภาพที่รายงานในการทดลองต่างๆ และโดยข้อสรุปการวิเคราะห์อภิมานที่มีผลผสมผสานกัน รวมถึงข้อความที่ว่าผลโดยรวมนั้นเล็ก ขาดความทนทาน และอาจมีภาระจากความไม่แน่นอนสูงเนื่องจากความไม่แม่นยำและความไม่สอดคล้องกัน[4, 10] ข้อจำกัดยังเกิดจากคุณภาพและความครบถ้วนสมบูรณ์ของการรายงานด้านความปลอดภัย ซึ่งถูกระบุว่าไม่ดีในการสังเคราะห์อย่างน้อยหนึ่งฉบับ ซึ่งจำกัดความสามารถในการระบุอัตราเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์หรืออุบัติการณ์ของพิษต่อตับจากการทดลองทางคลินิกได้อย่างมั่นใจ[10] หลักฐานเชิงกลไกให้ข้อมูลที่เป็นประโยชน์แต่จำกัดในด้านความถูกต้องภายนอก: การศึกษาตัวรับในหลอดทดลองแสดงให้เห็นการปรับเปลี่ยน GABA และอันตรกิริยากับ diazepam แต่ผลการวิจัยดังกล่าวไม่ได้ระบุถึงประสิทธิภาพทางคลินิกหรือความปลอดภัยในประชากรทางจิตเวชโดยตรง[5]
คำแนะนำทางคลินิก
เมื่อพิจารณาจากหลักฐานในชุดข้อมูลที่บ่งชี้ถึงประโยชน์ต่ออาการเทียบกับยาหลอกในหลาย RCTs และประโยชน์โดยรวมของ HAM-A ที่มีนัยสำคัญทางสถิติขนาดเล็กในการวิเคราะห์อภิมาน คาวาอาจได้รับการพิจารณาว่าเป็นทางเลือกในการรักษาอาการสำหรับความวิตกกังวลในผู้ป่วยที่ได้รับการคัดเลือกอย่างรอบคอบ ซึ่งทางเลือกมาตรฐานไม่มีประสิทธิภาพ ทนต่อยาได้ไม่ดี หรือผู้ป่วยปฏิเสธ โดยต้องตระหนักว่าขนาดอิทธิพลอาจอยู่ในระดับปานกลางและมีความหลากหลาย[3, 4] เนื่องจากคาวาถูกจำกัดการใช้ในหลายเขตอำนาจศาลเนื่องจากข้อกังวลเรื่องพิษต่อตับ และเนื่องจากมีการบันทึกกรณีความเป็นพิษต่อตับอย่างน้อย 93 รายที่คาวาอาจมีส่วนเกี่ยวข้อง แพทย์ควรให้ความสำคัญกับความเสี่ยงต่อพิษต่อตับเป็นข้อจำกัดหลักในการตัดสินใจ และหลีกเลี่ยงการใช้ในผู้ป่วยที่เป็นโรคตับหรือในสถานการณ์ที่อาจได้รับสารพิษต่อตับร่วมกัน[8] เมื่อพิจารณาจากหลักฐานพรีคลินิกว่าคาวาสามารถเสริมความเป็นพิษต่อตับที่เหนี่ยวนำโดย APAP และสิ่งนี้อาจสะท้อนถึงความเสี่ยงอันตรกิริยาระหว่างสมุนไพรและยา การหลีกเลี่ยงยาหรือสารที่มีพิษต่อตับร่วมกันจึงเป็นสิ่งที่ควรทำเมื่อพิจารณาการใช้คาวา[7] ในกรณีที่มีการใช้คาวา การศึกษาและการใช้ผลิตภัณฑ์จากสารแขวนลอยสูตรน้ำมากกว่าสารสกัดจากอะซิโตนหรือเอทานอลนั้นได้รับการสนับสนุนจากคำแนะนำที่ชัดเจนในชุดข้อมูล และอาจเป็นกลยุทธ์การลดความเสี่ยงที่สอดคล้องกับสมมติฐานด้านความปลอดภัยที่ขึ้นอยู่กับรูปแบบการเตรียมผลิตภัณฑ์[17]
ลำดับความสำคัญของการวิจัยในอนาคต
การทดลองในอนาคตควรจัดการกับความหลากหลายโดยตรงด้วยการทดสอบผลิตภัณฑ์เตรียมมาตรฐานและวิธีการให้ยาในกลุ่มการวินิจฉัยความวิตกกังวลที่กำหนดไว้อย่างชัดเจน โดยใช้ผลลัพธ์ HAM-A ที่ประเมินโดยแพทย์ซึ่งเปรียบเทียบได้กับ RCTs ก่อนหน้า เพื่อให้เกิดความต่อเนื่องของขนาดอิทธิพลและการสังเคราะห์ผล[2–4] การเชื่อมโยงเชิงกลไกและทางคลินิกควรดำเนินต่อไปเพื่อบูรณาการเภสัชวิทยาของตัวรับที่สอดคล้องกับการปรับเปลี่ยน GABA แบบ flumazenil-insensitive เข้ากับจุดสิ้นสุดที่มีความหมายทางคลินิก ในขณะที่ต้องชี้แจงว่าทำไมบางบริบทจึงแสดงการเปลี่ยนแปลงของตัวบ่งชี้ทางชีวภาพโดยไม่มีการปรับปรุงทางอาการ[5, 6] เมื่อพิจารณาถึงความสำคัญของข้อกังวลเรื่องพิษต่อตับและสมมติฐานอันตรกิริยาระหว่างสมุนไพรและยาที่มีความเป็นไปได้ ทะเบียนความปลอดภัยระยะยาวและการศึกษาที่เน้นอันตรกิริยาที่เกี่ยวข้องกับการได้รับสารพิษต่อตับทั่วไป (รวมถึง APAP) ควรกำหนดให้เป็นลำดับความสำคัญเพื่อระบุความเสี่ยงสัมบูรณ์และระบุปัจจัยปรับแต่งความเสี่ยงที่ขึ้นอยู่กับรูปแบบการเตรียมผลิตภัณฑ์[7, 8]
สรุปผล
ชุดข้อมูลที่จัดเตรียมไว้สนับสนุนข้อสรุปที่ว่าสารสกัดจากคาวาสามารถลดอาการวิตกกังวลตามมาตรวัด HAM-A ในบริบทการทดลองแบบสุ่มหลายโครงการ รวมถึง GAD ตามเกณฑ์ DSM-IV และการนำเสนออาการวิตกกังวลอื่นๆ โดยมีหลักฐานของการตอบสนองต่อขนาดยาในบางสภาวะและประโยชน์ด้านการหายจากโรคใน RCT อย่างน้อยหนึ่งโครงการ[2, 9] การสังเคราะห์การวิเคราะห์อภิมานบ่งชี้ว่าประโยชน์โดยรวมอาจมีขนาดเล็กและไม่ทนทาน และการวิเคราะห์อื่นๆ เน้นย้ำถึงความไม่แน่นอนสูงและนัยสำคัญทางสถิติระดับก้ำกึ่ง ซึ่งสนับสนุนการตีความประสิทธิภาพอย่างระมัดระวัง โดยคำนึงถึงสูตรตำรับและบริบทเป็นสำคัญ[4, 10] การศึกษาเชิงกลไกแสดงให้เห็นการปรับเปลี่ยนเชิงบวกของตัวรับ GABA โดย kavain แบบ flumazenil-insensitive และเสริมฤทธิ์กับ diazepam ซึ่งสอดคล้องกับเภสัชวิทยาการคลายกังวลที่แตกต่างจากการออกฤทธิ์ที่ตำแหน่ง benzodiazepine แบบดั้งเดิม ในขณะที่ข้อมูลการสร้างภาพระบบประสาทแสดงให้เห็นว่าการเปลี่ยนแปลงของตัวบ่งชี้ทางชีวภาพใน dACC GABA อาจเกิดขึ้นได้แม้ไม่มีการปรับปรุงอาการในบางบริบทของการทดลอง[5, 6] ดังนั้น บทบาททางคลินิกโดยรวมของคาวาในทางจิตเวชจึงยังคงเป็นแบบชั่วคราว: ควรถูกมองว่าเป็นทางเลือกในการคลายกังวลตามอาการที่มีประสิทธิภาพพร้อมกลไกที่เป็นไปได้ทางชีวภาพ แต่มีข้อจำกัดด้านความปลอดภัยและกฎระเบียบที่สำคัญซึ่งขับเคลื่อนโดยข้อกังวลเรื่องพิษต่อตับและความเสี่ยงของอันตรกิริยาที่อาจเกิดขึ้น ซึ่งจำเป็นต้องมีการคัดเลือกผู้ป่วยอย่างรอบคอบ การหลีกเลี่ยงการได้รับสารพิษต่อตับร่วมกัน และหลักฐานทางคลินิกที่เป็นมาตรฐานในระยะยาวที่แข็งแกร่งยิ่งขึ้น[4, 7, 8, 10]
