Abstract
Background
Kava (Piper methysticum) -valmisteita käytetään laajalti ahdistuneisuuteen liittyviin oireisiin ja unettomuuteen, ja kavan aktiivisia ainesosia kuvataan yleensä -pyroneiksi (kavalactones; “kavapyrones”).[1] Kontrolloitu kliininen ja meta-analyyttinen näyttö on keskittynyt pääasiassa ahdistuneisuustuloksiin, joita on mitattu Hamilton Anxiety Rating Scale (HAM-A) -asteikolla.[2–4]
Objective
Tavoitteena oli syntetisoida toimitetussa tietoaineistossa oleva näyttö kavan psykiatrisista vaikutuksista, kattaen kliinisen anksiolyyttisen tehon, GABAergiseen neurobiologiaan liittyvät mekanistiset signaalit sekä turvallisuushuolet, mukaan lukien maksatoksisuus ja mahdolliset rohdos–lääke-yhteisvaikutukset.[4–8]
Methods
Aineiston näyttö sisälsi satunnaistettuja lumekontrolloituja kliinisiä tutkimuksia, joissa arvioitiin ahdistuneisuustuloksia HAM-A-asteikolla, kaksoissokkoutettuja RCT-tutkimuksia yhdistäviä meta-analyyttisia yhteenvetoja, mekanistisia kokeita, joissa tutkittiin kavain-yhdisteen aiheuttamaa GABA-reseptorien modulaatiota, ja prekliinisiä maksatoksisuuden yhteisvaikutusmalleja acetaminophen (APAP) -lääkeaineen kanssa.[2–5, 7]
Results
Useissa lumekontrolloiduissa tutkimuksissa kava vähensi ahdistuneisuusoireita suhteessa lumeeseen useissa eri ympäristöissä, mukaan lukien DSM-IV GAD RCT-tutkimus, jossa havaittiin merkitsevä ryhmä-aika-interaktio HAM-A-asteikolla (F(1,57)=4.16; P=0.046) ja suurempi HAM-A-pisteiden lasku kuin lumeella (vaikutuskoko $d = 0.35$), sekä korkeammat remissioasteet (HAM-A $\le 7$) (26% vs 6%).[2] Muissa RCT-tutkimuksissa raportoitiin kliinisesti merkittävä HAM-A-etu (4.7 pistettä) standardoidulla uutteella (WS 1490) ja annos–vaste-malleja, jotka suosivat suurempaa kavalactone-altistusta (esim. HAM-A-lasku 11.43 vs 7.53 pistettä korkealla vs matalalla annoksella).[3, 9] Meta-analyyttiset estimaatit olivat ristiriitaisia, vaihdellen pienestä tilastollisesti merkitsevästä yhdistetystä HAM-A-hyödystä (painotettu keskimääräinen ero 3.9; 95% CI 0.1–7.7; $P=0.04$) rajatapauksiin tai epävarmoihin estimaatteihin, joihin liittyi suurta epävarmuutta.[4, 10] Mekanistinen ja biomarkkerinäyttö sisälsi kavain-yhdisteen aiheuttaman flumazenil-epäherkän GABA-reseptorien positiivisen modulaation ja additiivisen potentoitumisen diazepam-lääkeaineen kanssa in vitro, sekä 8 viikon MRS-alatutkimuksen, joka osoitti alentunutta dorsal anterior cingulate cortex (dACC) GABA-tasoa kavalla, huolimatta siitä, ettei kyseisessä tutkimuskontekstissa havaittu oireenmukaista paranemista 8 viikon kohdalla.[5, 6] Turvallisuushuolet säilyivät keskeisinä: kavan käyttöä on rajoitettu useilla lainkäyttöalueilla maksatoksisuushuolten vuoksi, ja tapaustarkasteluissa raportoidaan vähintään 93 maksatoksisuustapausta, joissa kavalla voi olla osuutta; prekliiniset tutkimukset viittaavat siihen, että kava saattaa potentoida APAP-indusoitua maksatoksisuutta chalcone-ainesosien (flavokawains A and B) kautta.[7, 8]
Conclusions
Toimitetun näyttöpohjan puitteissa kava osoittaa toistettavissa olevan mutta heterogeenisen anksiolyyttisen signaalin, jossa vaikutuskoot vaihtelevat vaatimattomista yhdistetyistä hyödyistä kliinisesti merkittäviin parannuksiin joissakin RCT-tutkimuksissa, yhdessä GABAergisen modulaation kautta tapahtuvan mekanistisen uskottavuuden kanssa.[2, 4, 5, 9] Epävarmuus kuitenkin jatkuu ristiriitaisten tutkimustulosten ja turvallisuusraportoinnin puutteiden vuoksi, ja maksatoksisuushuolet pysyvät keskeisenä rajoitteena kliiniselle soveltamiselle, erityisesti monilääkityksen tai muiden maksatoksiinien altistumisen yhteydessä.[6–8, 10]
Introduction
Kavaa kuvataan psykiatrisessa ja fytoterapeuttisessa kirjallisuudessa käytettäväksi ahdistuneisuuteen ja unettomuuteen, ja raportoituja oireenmukaisia vaikutuksia ovat ahdistuneisuuden, jännityksen ja levottomuuden väheneminen sekä lisääntynyt henkisen stressin sietokyky ja emotionaalinen vakaus.[1] Lääkinnällisestä aktiivisuudesta vastaaviksi tunnistetut ainesosat ovat -pyroneita, joita kutsutaan kavalactoneiksi (kavapyrone/kavapyrones).[1, 11] Tämän tietoaineiston näytön laajuus keskittyy ahdistuneisuustuloksiin — pääasiassa HAM-A-asteikkoon — jota täydentävät mekanistiset tutkimukset GABA-reseptorien modulaatiosta ja neurokuvantamisen biomarkkereista sekä turvallisuussignaalit, jotka korostavat maksatoksisuusrajoituksia, tapausraportteja ja mahdollisia rohdos–lääke-yhteisvaikutuksia.[2, 4–8]
Methods
Tämä katsaus on laadittu toimitetun tietoaineiston perusteella, joka koostuu seulotuista tietueista, kokotekstiextraktioista ja osa-aluesynteeseistä. Aineisto sisälsi lumekontrolloituja ahdistuneisuus-RCT-tutkimuksia HAM-A-tuloksilla, kaksoissokkoutettujen RCT-tutkimusten meta-analyyttisia yhteenvetoja, GABA-reseptoreiden farmakologiaan keskittyviä mekanistisia tutkimuksia, neurokuvantamisen biomarkkereita (1H-MRS dACC GABA) ja prekliinistä toksikologiaa, joka keskittyi maksatoksisuuden potentoitumiseen APAP-lääkeaineen kanssa.[2–5, 7, 12]
Aineiston perustana olevaan työvuo-prosessiin sovellettiin PRISMA-tyyppistä suppiloa, jossa on annettu nimenomaiset määrät seulotuille tietueille ja poimituille kokoteksteille; tämä artikkeli syntetisoi sen näytön osajoukon, josta oli saatavilla poimittavia tuloksia ja lainauksia tietoaineistossa.[4]
Phytochemistry and Pharmacology
Kavan lääkinnällinen aktiivisuus on luettu kavalactones (kavapyrones) -yhdisteiden ansioksi, joita kuvataan kava-valmisteiden -pyroneiksi.[1, 11] Laajemmassa farmakologisessa karakterisoinnissa kavan on kuvattu osoittavan laajaa kirjoa vaikutuksia, mukaan lukien anksiolyyttiset ja stressiä lievittävät vaikutukset sekä sedatiiviset, hypnoottiset ja antikonvulsanttiset vaikutukset, mikä luo mekanistisen uskottavuuden monioireisille psykiatrisille vaikutuksille ahdistuneisuus- ja unihäiriöissä.[11]
Rekombinanteilla ihmisen GABA-reseptorijärjestelmillä tehty mekanistinen työ tukee kavain-yhdisteen suoraa positiivista modulaatiota, joka ei välity klassisen bentsodiatsepiinin sitoutumiskohdan kautta. Tästä on osoituksena flumazenil-epäherkkyys ja lausunto, jonka mukaan kavain moduloi GABA-reseptoreita "alatyyppi-epäselektiivisellä ja flumazenil-epäherkällä tavalla".[5] Samassa kokeellisessa viitekehyksessä kavain-yhdisteen ja diazepam-lääkeaineen yhteiskäyttö tuotti suuremman GABA-virtojen voimistumisen kuin kumpikaan yksinään, mikä on yhdenmukaista mahdollisten additiivisten farmakodynaamisten vaikutusten kanssa kilpailevan vuorovaikutuksen sijaan yhdessä kohdassa.[5]
Anxiety Disorders
Kliininen näyttö ahdistuneisuudesta on toimitetun aineiston kehittynein psykiatrinen indikaatio, mutta tulokset vaihtelevat valmisteiden, annostusohjelmien, tutkimusasetelmien ja potilaspopulaatioiden välillä.[2–4, 9, 10]
6 viikon kaksoissokkoutetussa RCT-tutkimuksessa aikuisilla, joilla oli DSM-IV yleistynyt ahdistuneisuushäiriö, havaittiin merkitsevä ryhmä-aika-interaktio HAM-A-asteikolla kavan hyväksi verrattuna lumeeseen (F(1,57)=4.16; P=0.046).[2] Tutkimuksen aikana kava vähensi ahdistuneisuutta lähtötason keskiarvosta (SD) 21.63 (4.2) arvoon 14.03 (7.01) verrattuna lumeen laskuun 19.50 (4.2) arvoon 15.26 (6.2), mikä vastasi kohtalaista vaikutuskokoa kavan hyväksi ($d = 0.35$).[2] Remissio, määriteltynä HAM-A $\le 7$, tapahtui noin 26 %:lla kava-ryhmässä verrattuna 6 %:iin lume-ryhmässä (P=0.04).[2] Tässä tutkimuksessa anksiolyyttisen vaikutuksen raportoitiin olevan voimakkaampi osallistujilla, joilla oli keskivaikea tai vaikea DSM-IV-ahdistuneisuus, vaikutuskoon ollessa suurempi ($d = 0.57$) ja alaryhmävaikutuksen ollessa merkitsevä (F(1,57)=5.83; P=0.020).[2]
Annos–vaste-malleja esiintyi myös muissa RCT-konteksteissa. Iäkkäillä potilailla, joilla oli hermostollista ahdistuneisuutta/jännitystä (HAM-A $\ge 18$), tehdyssä 28 päivän RCT-tutkimuksessa paraneminen oli merkitsevästi voimakkaampaa korkean annoksen ryhmässä: HAM-A-lasku oli 11.43 vs 7.53 pistettä korkean vs matalan annoksen altistuksessa (P<0.001 ryhmien välillä).[9] Ryhmien väliset erot olivat tilastollisesti merkitseviä jo päivänä 14 (P<0.0001).[9] Lääkärin yleisarviot puolsivat myös suurempaa annosta: 72.7 % oli "paljon parantunut / erittäin paljon parantunut" korkean annoksen ryhmässä verrattuna 19.4 %:iin matalan annoksen ryhmässä (P=0.00041).[9]
Standardoiduilla uutteilla tehdyissä tutkimuksissa raportoitiin myös kliinisesti merkittäviä eroja. 4 viikon lumekontrolloidussa RCT-tutkimuksessa ei-psykoottisessa ahdistuneisuudessa WS 1490 -valmisteella raportoitiin "merkitsevä ja kliinisesti merkittävä 4.7 pisteen etu" HAM-A-asteikolla 4 viikon jälkeen (p=0.03).[3] Sekundaariset HAM-A-alamittarit somaattiselle ja psyykkiselle ahdistuneisuudelle puolsivat myös aktiivista hoitoa (p=0.03 ja p=0.04).[3]
Alla oleva taulukko tiivistää keskeiset ahdistuneisuustutkimukset ja kvantitatiiviset tulokset, jotka ovat nimenomaisesti saatavilla tietoaineistossa.
Depression and Mood
Toimitetun tietoaineiston näyttö viittaa mahdollisiin vaikutuksiin masennusoireisiin, kun niitä arvioidaan ahdistuneisuuden ohella, vaikka masennusta koskeva näyttö on poimituissa lainauksissa vähemmän määrällisesti kehittynyttä kuin ahdistuneisuusnäyttö.[13] Lumekontrolloidussa crossover-tutkimuksessa "kavan vaikutuksia nähtiin myös masennustasoissa MADRS-asteikolla mitattuna", mikä viittaa mitattavissa olevaan masennuslääkkeeseen liittyvään signaaliin kyseisessä tutkimusasetelmassa.[13]
Sleep and Stress
Kavaa kuvataan käytettävän "pääasiassa" ahdistuneisuuden ja unettomuuden hoitoon, ja sen aiheuttaman ahdistuneisuuden, jännityksen ja levottomuuden vähenemisen kuvataan lisäävän henkisen stressin sietokykyä ja edistävän emotionaalista vakautta, mikä tarjoaa oireperusteisen perustelun uni- ja stressitulosten tutkimiselle psykiatrisissa populaatioissa.[1] Farmakologiset yhteenvedot luonnehtivat kavalla olevan myös stressiä lievittäviä ja hypnoottisia vaikutuksia laajassa raportoitujen vaikutusten kirjon joukossa, mikä on yhdenmukaista sen käytön kanssa stressiin liittyvissä unihäiriöissä, vaikka nykyinen tietoaineisto ei tarjoa poimittavia unitutkimusten päätetapahtumia tai polysomnografiatuloksia käytettävissä olevissa lainauksissa.[11]
Cognition and Psychomotor Function
Tietoaineisto sisältää sekä yleisesti rauhoittavia lausuntoja että varoittavia signaaleja kognitiosta. Kattava narratiivinen synteesi raportoi, että "nykyinen näyttö kokonaisuudessaan viittaa siihen, että kava-uutteella on positiivinen tai hyvänlaatuinen vaikutus kognitioon, tai ainakaan ei ole toistettavissa olevia haitallisia vaikutuksia".[11] Samaan yleiseen näyttöympäristöön kuuluu kuitenkin myös tiivistetty RCT-raportti (Cairney et al.), jossa pitkäaikaisen suuren kava-annoksen käytön katsotaan aiheuttavan "merkittävää kognitiivista heikentymistä (visuaalisen tarkkaavaisuuden tarkkuuden ja psykomotorisen toiminnan heikkeneminen)".[14]
Substance Use and Withdrawal
Toimitettu tietoaineisto ei sisältänyt poimittavia lainauksia, jotka kuvaisivat kontrolloitua näyttöä kavasta päihdekäytön häiriöissä tai vieroitusoireyhtymissä; näin ollen tässä käytettävissä olevien lainausten perusteella ei voida tehdä näyttöön perustuvia johtopäätöksiä bentsodiatsepiinien vieroituksesta, alkoholituloksista tai väärinkäyttöpotentiaalista.[10]
Safety and Hepatotoxicity
Turvallisuus on kavan psykiatrisen roolin keskeinen määrittäjä sääntelyrajoitusten ja tapauspohjaisten maksatoxisuushuolten vuoksi. Kavan käytön kuvataan olevan rajoitettua Yhdistyneessä kuningaskunnassa, Kanadassa ja Euroopan unionissa "ensisijaisesti maksatoksisuuteen liittyvien huolten vuoksi".[8] Aineistossa oleva tapauspohjainen lausunto raportoi, että "vähintään 93 maksatoksisuustapausta on dokumentoitu, joissa kavalla voi olla osuutta", mikä korostaa harvinaisen mutta vakavan maksavaurion riskin merkitytä hyöty–riski-arvioinnissa.[8]
Tietoaineistossa edustettuina olevissa kliinisissä tutkimusympäristöissä siedettävyysraportointi sisälsi lausuntoja, joiden mukaan vakavia haittavaikutuksia ei esiintynyt ja kliinisiä merkkejä maksatoksisuudesta ei ollut havaittavissa tutkimusseurannan aikana. Tämä tukee lyhytaikaista tutkimusjakson aikaista luottamusta, mutta ei poista harvinaista idiosynkraattista riskiä.[15] Tämän rajoitetun lyhytaikaisen näkökulman mukaisesti meta-analyyttisessa johtopäätöksessä todetaan, että tarkastelluissa tutkimuksissa haittavaikutukset olivat "lieviä, ohimeneviä ja harvinaisia", vaikka laajemmat synteesit huomauttavat samanaikaisesti, että turvallisuusraportoinnin laatu oli heikko, mikä rajoittaa luottamusta yhdistettyihin turvallisuusjohtopäätöksiin.[4, 10]
Hiirillä saatu prekliininen toksikologinen näyttö tarjoaa mekanistisen hypoteesin maksatoksisuudelle yhteisaltistusten yhteydessä. Yhdessä koesarjassa kava yksinään ei paljastanut haitallisia vaikutuksia pitkäaikaisessa käytössä edes suurella annoksella (500 mg/kg kehonpainoa) eikä se osoittanut tilastollisesti tai biologisesti merkitseviä eroja ALT- ja AST-arvoissa verrattuna kontrolliin, mikä on yhdenmukaista "pelkän kava-hoidon aiheuttaman maksatoksisuuden puuttumisen" kanssa.[7, 16] Sitä vastoin kolmen päivän kava-esikäsittely potentoi APAP-indusoitua maksatoksisuutta nostaen seerumin ALT- ja AST-arvoja ja lisäten maksavaurioiden vaikeusastetta; kava plus APAP aiheutti noin kolminkertaisen nousun ALT/AST-arvoissa suhteessa pelkkään APAP-altistukseen.[7] Mekanistinen analyysi osoitti syyksi chalcone-ainesosat, jolloin flavokawains A and B toistivat APAP-synergian, kun taas dihydromethysticin ei; kirjoittajat tulkitsevat näiden tulosten osoittavan maksatoksista riskiä ja viittaavan siihen, että rohdos–lääke-yhteisvaikutus voi selittää ihmisillä anksiolyyttiseen kavan käyttöön liittyvän harvinaisen maksatoksisuuden.[7]
Aineiston sääntelyyn ja tuotestandardointiin liittyvät näkökohdat sisältävät suosituksen, jonka mukaan vesipohjaisia suspensioita tulisi tutkia ja käyttää ensisijaisesti asetoni- ja etanoliuutteiden sijaan, mikä heijastaa lähestymistapaa riskien vähentämiseen valmistusmenetelmän valinnan kautta.[17]
Pharmacokinetics and Drug Interactions
Toimitetussa tietoaineistossa suora näyttö lääkeaineyhteisvaikutuksista on konkreettisimmin edustettuna APAP-potentoitumismallissa ja "rohdos–lääke-yhteisvaikutuksen" nimenomaisessa määrittelyssä uskottavaksi tekijäksi harvinaisessa maksatoksisuudessa, eikä niinkään poimittavissa olevana ihmisen farmakokineettisenä entsyymi-inhibition datana.[7] Kyseisessä spesifisessä vuorovaikutusmallissa kava-esikäsittely ja yhteiskäyttö lisäsivät APAP-maksatoksisuutta, ja chalcone-ainesosat flavokawains A and B tunnistettiin keskeisiksi potentoitumiseen vaikuttaviksi tekijöiksi, mikä tukee kliinisesti merkittävää varovaisuutta käytettäessä samanaikaisesti muita maksatoksisia aineita.[7]
Special Populations and Cultural Context
Tietoaineiston näyttö sisältää iäkkään kliinisen populaation, jossa suurempi annos tuotti suurempia parannuksia HAM-A-pisteissä ja lääkärin yleisarvioissa kuin matalampi annos, mikä osoittaa, että ikään perustuvia populaatioita on tutkittu kontrolloiduissa olosuhteissa hermostollisten ahdistuneisuus/jännitystapausten osalta.[9] Erikseen kavaa kuvataan käytettävän laajalti maailmanlaajuisesti ahdistuneisuuteen ja unettomuuteen, vaikka tämän tietoaineiston lainaukset eivät tarjoa yksityiskohtaista etnografista tai alkuperäiskansojen Tyynenmeren käytön luonnehdintaa näiden yleisten kliinisten käyttölausuntojen ulkopuolella.[1]
Discussion
Toimitetun tietoaineiston ensisijainen kliininen signaali on anksiolyyttinen vaikutus. Useat RCT-tutkimukset osoittavat HAM-A-asteikon paranemista suhteessa lumeeseen tai pienempään annokseen, mukaan lukien kohtalaiset vaikutuskoot ja kliinisesti tulkittavat remissioerot DSM-IV GAD:ssa, sekä kliinisesti merkittävät HAM-A-edut standardoiduilla uutteilla lyhyemmissä tutkimuksissa.[2, 3, 9] Samanaikaisesti meta-analyyttiset synteesit luonnehtivat yhdistettyä vaikutusta pieneksi ja epävarmaksi, ja verkostometa-regressio päättelee, ettei näyttö tue tehoa, mutta myöntää samalla, ettei vaatimatonta vaikutusta voida sulkea pois epätarkkuuden, epäjohdonmukaisuuden ja epäsuoruuden vuoksi. Tämä malli tukee varovaista tulkintaa, jonka mukaan kavan anksiolyyttinen vaikutus voi olla todellinen, mutta vaihteleva ja riippuvainen valmisteesta.[4, 10]
Mekanistista uskottavuutta tukee suora reseptorfarmakologia, joka osoittaa kavain-yhdisteen voimistavan GABA-reseptorin toimintaa flumazenil-epäherkällä tavalla ja voivan täydentää diazepam-lääkeaineen vaikutuksia. Tämä on linjassa ei-bentsodiatsepiinikohtaan vaikuttavan GABAergisen positiivisen modulaation kanssa, joka voi olla anksiolyysin taustalla ilman klassista bentsodiatsepiinin sitoutumiskohtaa.[5] Siirtyminen mekanismista kliiniseen tehoon ei kuitenkaan ole yhtenäistä: MRS-neurokuvantamistutkimus raportoi merkittävän dACC GABA -tason alenemisen kavalla, mutta totesi samalla, ettei 8 viikon päivittäinen annos onnistunut vähentämään ahdistuneisuusoireita 8 viikon kohdalla. Tämä korostaa epävarmuutta siitä, mitkä neurobiologiset muutokset ovat välttämättömiä tai riittäviä oireiden paranemiseen kliinisissä GAD-populaatioissa.[6]
Turvallisuus on edelleen keskeinen jännite kliinisessä soveltamisessa. Kliinisten tutkimusten otteet eivät raportoi vakavia haittavaikutuksia eivätkä kliinisiä merkkejä maksatoksisuudesta seuranta-aikoina, ja haittavaikutuksia kuvattiin lieviksi ja harvinaisiksi, mutta turvallisuusraportointia kuvattiin nimenomaan heikoksi, mikä rajoittaa luottamusta harvinaisten tapahtumien havaitsemiseen.[4, 10, 15] Sääntelyrajoitukset ja maksatoksisuuden tapauskokoelmat korostavat, että käytännön riskinhallinnassa on otettava huomioon harvinaiset mutta mahdollisesti vakavat seuraukset, kun taas prekliininen APAP-vuorovaikutusdata tarjoaa biologisesti uskottavan mallin maksatoksisuuden synnylle yhteisaltistusolosuhteissa.[7, 8]
Limitations
Toimitetun tietoaineiston näyttöpohjaa rajoittaa tutkimusten välillä raportoidun tehon heterogeenisuus ja ristiriitaiset meta-analyyttiset johtopäätökset, mukaan lukien lausunnot, joiden mukaan yhdistetty vaikutus on pieni, siltä puuttuu vankkuus ja se saattaa kärsiä suuresta epävarmuudesta epätarkkuuden ja epäjohdonmukaisuuden vuoksi.[4, 10] Rajoituksia aiheuttavat myös turvallisuusraportoinnin laatu ja kattavuus, joita kuvattiin heikoiksi ainakin yhdessä synteesissä, mikä rajoittaa kykyä määrittää luotettavasti haittavaikutusten tai maksatoksisuuden ilmaantuvuutta kliinisistä tutkimuksista.[10] Mekanistinen näyttö on informatiivista, mutta sen ulkoinen validiteetti on rajallinen: in vitro -reseptoritutkimukset osoittavat GABA-modulaatiota ja vuorovaikutuksia diazepam-lääkeaineen kanssa, mutta tällaiset havainnot eivät suoraan vahvista kliinistä tehoa tai turvallisuutta psykiatrisissa populaatioissa.[5]
Clinical Recommendations
Ottaen huomioon aineiston näytön, joka osoittaa oireenmukaista hyötyä suhteessa lumeeseen useissa RCT-tutkimuksissa ja pienen mutta tilastollisesti merkitsevän yhdistetyn HAM-A-hyödyn meta-analyysissä, kavaa voidaan harkita ahdistuneisuuden oireenmukaisena hoitovaihtoehtona huolellisesti valituilla potilailla, joilla tavanomaiset hoitovaihtoehdot ovat tehottomia, huonosti siedettyjä tai joista potilas kieltäytyy, tunnustaen, että vaikutuskoko voi olla vaatimaton ja heterogeeninen.[3, 4] Koska kavan käyttöä on rajoitettu useilla lainkäyttöalueilla maksatoksisuushuolten vuoksi ja koska vähintään 93 maksatoksisuustapausta on dokumentoitu, joissa kavalla voi olla osuutta, kliinikon tulisi käsitellä maksatoksisuusriskiä keskeisenä päätöksentekoa rajoittavana tekijänä ja välttää käyttöä potilailla, joilla on maksasairaus tai tilanteissa, joissa on mahdollista altistua muille maksatoksiineille.[8] Prekliinisen näytön perusteella, jonka mukaan kava voi potentoida APAP-indusoitua maksatoksisuutta ja että tämä voi heijastaa rohdos–lääke-yhteisvaikutusriskiä, samanaikaisten maksatoksisen lääkkeiden tai aineiden välttäminen on järkevää kavan käyttöä harkittaessa.[7] Mikäli kavaa käytetään, tietoaineiston nimenomaiset suositukset tukevat vesipohjaisten suspensioiden tutkimista ja suosimista asetoni- tai etanoliuutteiden sijaan, mikä voi olla valmistusmenetelmästä riippuvien turvallisuushypoteesien mukainen riskinhallintastrategia.[17]
Future Research Priorities
Tulevissa tutkimuksissa tulisi suoraan puuttua heterogeenisuuteen testaamalla standardoituja valmisteita ja annostusohjelmia tarkasti määritellyissä ahdistuneisuusdiagnooseissa käyttäen lääkärin arvioimia HAM-A-tuloksia, jotka ovat vertailukelpoisia aikaisempien RCT-tutkimusten kanssa, mikä mahdollistaa vaikutuskoon jatkuvuuden ja synteesin.[2–4] Mekanistis–kliinisessä sillanrakennuksessa tulisi jatkaa flumazenil-epäherkän GABA-modulaation mukaisen reseptorfarmakologian integroimista kliinisesti merkittäviin päätetapahtumiin, samalla selventäen, miksi joissakin yhteyksissä havaitaan biomarkkerimuutoksia ilman oireiden paranemista.[5, 6] Ottaen huomioon maksatoksisuushuolen keskeisyyden ja uskottavan rohdos–lääke-yhteisvaikutushypoteesin, tulisi priorisoida pitkäaikaisia turvallisuusrekistereitä ja yhteisvaikutuksiin keskittyviä tutkimuksia, joissa käsitellään yhteisaltistusta yleisille maksatoksiineille (mukaan lukien APAP), jotta voidaan määrittää absoluuttinen riski ja tunnistaa valmistusmenetelmästä riippuvat riskinmuuntajat.[7, 8]
Conclusions
Toimitettu tietoaineisto tukee johtopäätöstä, jonka mukaan kava-uutteet voivat vähentää ahdistuneisuusoireita HAM-A-asteikolla useissa satunnaistetuissa tutkimuskonteksteissa, mukaan lukien DSM-IV GAD ja muut ahdistuneisuustilat, ja joissakin asetelmissa on näyttöä annos–vasteesta ja remissiohyödyistä vähintään yhdessä RCT-tutkimuksessa.[2, 9] Meta-analyyttiset synteesit osoittavat, että yhdistetty hyöty voi olla pieni ja epävarma, ja muut analyysit korostavat suurta epävarmuutta ja rajallista tilastollista merkitsevyyttä, mikä tukee varovaista, valmiste- ja kontekstisidonnaista tulkintaa tehosta.[4, 10] Mekanistiset tutkimukset osoittavat kavain-yhdisteen aiheuttaman GABA-reseptorin positiivisen modulaation, joka on flumazenil-epäherkkää ja additiivista diazepam-lääkeaineen kanssa, mikä on linjassa klassisesta bentsodiatsepiinikohdasta poikkeavan anksiolyyttisen farmakologian kanssa, kun taas neurokuvantamisdata osoittaa, että dACC GABA -tason biomarkkerimuutoksia voi tapahtua jopa ilman oireiden paranemista joissakin tutkimuskonteksteissa.[5, 6] Kavan yleinen kliininen rooli psykiatriassa on siksi edelleen ehdollinen: se on parasta käsittää mahdollisesti tehokkaana oireenmukaisena anksiolyyttinä, jolla on biologisesti uskottavia mekanismeja, mutta johon liittyy merkittäviä turvallisuus- ja sääntelyrajoituksia maksatoksisuushuolen ja mahdollisten yhteisvaikutusriskien vuoksi, mikä edellyttää huolellista potilasvalintaa, maksatoksiinien yhteisaltistuksen välttämistä ja vahvempaa pitkäaikaista, standardoitua kliinistä näyttöä.[4, 7, 8, 10]
