Abstract
Background
Τα σκευάσματα kava (Piper methysticum) χρησιμοποιούνται ευρέως για συμπτώματα που σχετίζονται με το άγχος και την αϋπνία, και τα δραστικά συστατικά του kava περιγράφονται συνήθως ως -pyrones (kavalactones· «kavapyrones»).[1] Τα ελεγχόμενα κλινικά και μετα-αναλυτικά στοιχεία έχουν επικεντρωθεί κυρίως σε αποτελέσματα άγχους που μετρώνται με την κλίμακα Hamilton Anxiety Rating Scale (HAM-A).[2–4]
Objective
Στόχος ήταν η σύνθεση των αποδεικτικών στοιχείων που περιλαμβάνονται στο παρεχόμενο σύνολο δεδομένων σχετικά με τις ψυχιατρικές επιδράσεις του kava, καλύπτοντας την κλινική αγχολυτική αποτελεσματικότητα, τα μηχανιστικά σήματα που σχετίζονται με τη GABAεργική νευροβιολογία και τις ανησυχίες για την ασφάλεια, συμπεριλαμβανομένης της ηπατοτοξικότητας και των πιθανών αλληλεπιδράσεων βοτάνων-φαρμάκων.[4–8]
Methods
Τα στοιχεία στο σύνολο δεδομένων περιλάμβαναν τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές δοκιμές που αξιολογούσαν τα αποτελέσματα του άγχους με HAM-A, μετα-αναλυτικές συνόψεις που συγκέντρωναν διπλά τυφλές RCTs, μηχανιστικά πειράματα που εξέταζαν τη ρύθμιση των υποδοχέων GABA από την kavain και προκλινικά παραδείγματα αλληλεπίδρασης ηπατοτοξικότητας με acetaminophen (APAP).[2–5, 7]
Results
Σε πολλαπλές ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο δοκιμές, το kava μείωσε τα συμπτώματα άγχους σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο σε διάφορα πλαίσια, συμπεριλαμβανομένης μιας RCT για DSM-IV GAD με σημαντική αλληλεπίδραση ομάδας-χρόνου στην HAM-A (F(1,57)=4.16; P=0.046) και μεγαλύτερη μείωση της HAM-A από το εικονικό φάρμακο (effect size ), καθώς και υψηλότερα ποσοστά ύφεσης (HAM-A ) (26% έναντι 6%).[2] Πρόσθετες RCTs ανέφεραν ένα κλινικά σχετικό πλεονέκτημα HAM-A (4.7 μονάδες) με ένα τυποποιημένο εκχύλισμα (WS 1490) και πρότυπα δόσης-απόκρισης που ευνοούσαν την υψηλότερη έκθεση σε kavalactones (π.χ. μείωση HAM-A 11.43 έναντι 7.53 μονάδων με υψηλή έναντι χαμηλής δόσης).[3, 9] Οι μετα-αναλυτικές εκτιμήσεις ήταν μικτές, κυμαινόμενες από ένα μικρό στατιστικά σημαντικό συγκεντρωτικό όφελος HAM-A (weighted mean difference 3.9; 95% CI 0.1 to 7.7; ) έως οριακές ή μη οριστικές εκτιμήσεις με υψηλή αβεβαιότητα.[4, 10] Τα μηχανιστικά στοιχεία και οι βιοδείκτες περιλάμβαναν θετική ρύθμιση των υποδοχέων GABA από την kavain, μη ευαίσθητη στη flumazenil, και προσθετική ενίσχυση με diazepam in vitro, παράλληλα με μια υπομελέτη MRS 8 εβδομάδων που έδειξε μειωμένο GABA στον ραχιαίο πρόσθιο προσαγώγιο φλοιό (dACC) με το kava, παρά τη μη συμπτωματική βελτίωση στις 8 εβδομάδες σε εκείνο το πλαίσιο δοκιμής.[5, 6] Οι ανησυχίες για την ασφάλεια παρέμειναν έντονες: το kava περιορίζεται σε αρκετές δικαιοδοσίες λόγω ανησυχιών για ηπατοτοξικότητα, και οι συλλογές περιπτώσεων αναφέρουν τουλάχιστον 93 περιπτώσεις ηπατοτοξικότητας όπου μπορεί να εμπλέκεται το kava· προκλινικές μελέτες υποδηλώνουν ότι το kava μπορεί να ενισχύσει την προκληθείσα από APAP ηπατοτοξικότητα μέσω των συστατικών chalcone (flavokawains A και B).[7, 8]
Conclusions
Εντός της παρεχόμενης βάσης αποδεικτικών στοιχείων, το kava παρουσιάζει ένα αναπαραγώγιμο αλλά ετερογενές αγχολυτικό σήμα με μεγέθη επίδρασης που κυμαίνονται από μέτρια συγκεντρωτικά οφέλη έως κλινικά σημαντικές βελτιώσεις σε ορισμένες RCTs, παράλληλα με μηχανιστική αληθοφάνεια μέσω της GABAεργικής ρύθμισης.[2, 4, 5, 9] Ωστόσο, η αβεβαιότητα επιμένει λόγω των ασυνεπών ευρημάτων των δοκιμών και των περιορισμών στην αναφορά ασφάλειας, και οι ανησυχίες για την ηπατοτοξικότητα παραμένουν κεντρικός περιορισμός στην κλινική μεταφορά, ιδιαίτερα σε πλαίσια πολυφαρμακίας ή έκθεσης σε άλλες ηπατοτοξίνες.[6–8, 10]
Introduction
Το kava περιγράφεται στην ψυχιατρική και φυτοθεραπευτική βιβλιογραφία ως χρησιμοποιούμενο για το άγχος και την αϋπνία, με αναφερόμενες συμπτωματικές επιδράσεις που περιλαμβάνουν μείωση του άγχους, της έντασης και της διέγερσης και αυξημένη ανοχή στο ψυχικό στρες και συναισθηματική σταθερότητα.[1] Τα συστατικά που αναγνωρίζονται συνήθως ως υπεύθυνα για τη φαρμακευτική δραστηριότητα είναι οι -pyrones που ονομάζονται kavalactones (kavapyrone/kavapyrones).[1, 11] Το πεδίο των αποδεικτικών στοιχείων που παρέχονται στο τρέχον σύνολο δεδομένων επικεντρώνεται στα αποτελέσματα του άγχους—κυρίως στην HAM-A—συμπληρούμενο από μηχανιστικές μελέτες της ρύθμισης των υποδοχέων GABA και νευροαπεικονιστικούς βιοδείκτες, καθώς και από σήματα ασφάλειας που δίνουν έμφαση στους περιορισμούς λόγω ηπατοτοξικότητας, στις αναφορές περιπτώσεων και στις πιθανές αλληλεπιδράσεις βοτάνων-φαρμάκων.[2, 4–8]
Methods
Αυτή η ανασκόπηση παρήχθη από το παρεχόμενο σύνολο δεδομένων ελεγμένων αρχείων, εξαγωγών πλήρους κειμένου και συνθέσεων τομέων, οι οποίες περιλάμβαναν ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο RCTs άγχους με αποτελέσματα HAM-A, μετα-αναλυτικές συνόψεις διπλά τυφλών RCTs, μηχανιστικές μελέτες εστιασμένες στη φαρμακολογία των υποδοχέων GABA, νευροαπεικονιστικούς βιοδείκτες (1H-MRS dACC GABA) και προκλινική τοξικολογία με εστίαση στην ενίσχυση της ηπατοτοξικότητας με APAP.[2–5, 7, 12]
Εφαρμόστηκε μια προσέγγιση τύπου PRISMA εντός της ροής εργασίας που υποστηρίζει το σύνολο δεδομένων, με ρητούς αριθμούς για τα αρχεία που ελέγχθηκαν και τα πλήρη κείμενα που εξήχθησαν· το παρόν έγγραφο συνθέτει το υποσύνολο των αποδεικτικών στοιχείων για τα οποία ήταν διαθέσιμα εξαγώγιμα ευρήματα και παραθέματα στο σύνολο δεδομένων.[4]
Phytochemistry and Pharmacology
Η φαρμακευτική δραστηριότητα του kava αποδίδεται στις kavalactones (kavapyrones), που περιγράφονται ως -pyrones στα σκευάσματα kava.[1, 11] Σε έναν ευρύτερο φαρμακολογικό χαρακτηρισμό, το kava έχει περιγραφεί ότι εμφανίζει ένα ευρύ φάσμα επιδράσεων, συμπεριλαμβανομένων αγχολυτικών και αντι-στρες δράσεων, καθώς και κατασταλτικών, υπνωτικών και αντισπασμωδικών δράσεων, μεταξύ άλλων, γεγονός που καθιστά μηχανιστικά αληθοφανείς τις πολυ-συμπτωματικές ψυχιατρικές επιδράσεις σε παράπονα που σχετίζονται με το άγχος και τον ύπνο.[11]
Η μηχανιστική εργασία σε συστήματα ανασυνδυασμένων ανθρώπινων υποδοχέων GABA υποστηρίζει μια άμεση θετική ρυθμιστική δράση για την kavain (μια κύρια kavalactone) που δεν μεσολαβείται μέσω της κλασικής θέσης δέσμευσης βενζοδιαζεπινών, όπως αποδεικνύεται από την έλλειψη ευαισθησίας στη flumazenil και τη δήλωση ότι η kavain ρύθμισε τους υποδοχείς GABA με «μη επιλεκτικό ως προς τον υπότυπο και μη ευαίσθητο στη flumazenil τρόπο».[5] Στο ίδιο πειραματικό πλαίσιο, η συγχορήγηση kavain και diazepam απέδωσε μεγαλύτερη ενίσχυση των ρευμάτων GABA από ό,τι η καθεμία μόνη της, κάτι που συνάδει με πιθανές προσθετικές φαρμακοδυναμικές επιδράσεις παρά με ανταγωνιστική αλληλεπίδραση σε μία μόνο θέση.[5]
Anxiety Disorders
Τα κλινικά στοιχεία για το άγχος αποτελούν την πιο ανεπτυγμένη ψυχιατρική ένδειξη εντός του παρεχόμενου συνόλου δεδομένων, αλλά τα αποτελέσματα ποικίλλουν ανάλογα με τα σκευάσματα, τα σχήματα δοσολογίας, τον σχεδιασμό των δοκιμών και τους πληθυσμούς ασθενών.[2–4, 9, 10]
Σε μια διπλά τυφλή RCT 6 εβδομάδων σε ενήλικες με γενικευμένη αγχώδη διαταραχή κατά DSM-IV, παρατηρήθηκε σημαντική αλληλεπίδραση ομάδας-χρόνου στην HAM-A υπέρ του kava έναντι του εικονικού φαρμάκου (F(1,57)=4.16; P=0.046).[2] Κατά τη διάρκεια της δοκιμής, το kava μείωσε το άγχος από τη μέση τιμή αναφοράς (SD) 21.63 (4.2) σε 14.03 (7.01) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο από 19.50 (4.2) σε 15.26 (6.2), κάτι που αντιστοιχεί σε μέτριο μέγεθος επίδρασης υπέρ του kava ().[2] Ύφεση οριζόμενη ως HAM-A εμφανίστηκε σε περίπου 26% της ομάδας kava έναντι 6% στο εικονικό φάρμακο (P=0.04).[2] Εντός αυτής της δοκιμής, η αγχολυτική δράση αναφέρθηκε ως πιο έντονη μεταξύ των συμμετεχόντων με μέτριο έως σοβαρό άγχος κατά DSM-IV, με μεγαλύτερο μέγεθος επίδρασης () και σημαντική επίδραση υποομάδας (F(1,57)=5.83; P=0.020).[2]
Πρότυπα δόσης-απόκρισης υπήρχαν επίσης σε άλλα πλαίσια RCT. Σε μια RCT 28 ημερών που περιγράφηκε σε ηλικιωμένους ασθενείς με νευρικό άγχος/ένταση (HAM-A ), η βελτίωση ήταν σημαντικά πιο έντονη στην ομάδα υψηλής δόσης, με μειώσεις HAM-A 11.43 έναντι 7.53 μονάδων για την έκθεση σε υψηλή δόση έναντι χαμηλής δόσης (P<0.001 μεταξύ των ομάδων).[9] Οι διαφορές μεταξύ των ομάδων ήταν ήδη στατιστικά σημαντικές από τη 14η ημέρα (P<0.0001).[9] Οι συνολικές αξιολογήσεις των ιατρών ευνόησαν επίσης την υψηλότερη δόση, με 72.7% «πολύ βελτιωμένοι/πάρα πολύ βελτιωμένοι» στην ομάδα υψηλής δόσης έναντι 19.4% στην ομάδα χαμηλής δόσης (P=0.00041).[9]
Δοκιμές τυποποιημένων εκχυλισμάτων ανέφεραν επίσης κλινικά σημαντικές διαφορές. Σε μια ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο RCT 4 εβδομάδων σε μη ψυχωτικό άγχος με χρήση του WS 1490, αναφέρθηκε ένα «σημαντικό και κλινικά σχετικό πλεονέκτημα 4.7 μονάδων» στην HAM-A μετά από 4 εβδομάδες (p=0.03).[3] Οι δευτερεύουσες υποκλίμακες HAM-A για το σωματικό και ψυχικό άγχος ευνόησαν επίσης την ενεργό θεραπεία (p=0.03 και p=0.04).[3]
Ο παρακάτω πίνακας συνοψίζει τις βασικές δοκιμές άγχους και τα ποσοτικά αποτελέσματα που είναι ρητά διαθέσιμα στο σύνολο δεδομένων.
Depression and Mood
Τα στοιχεία στο παρεχόμενο σύνολο δεδομένων υποδηλώνουν πιθανές επιδράσεις στα συμπτώματα κατάθλιψης όταν αξιολογούνται παράλληλα με το άγχος, αν και τα στοιχεία για την κατάθλιψη είναι λιγότερο ποσοτικά αναπτυγμένα στα εξαγόμενα παραθέματα από ό,τι τα στοιχεία για το άγχος.[13] Στο πλαίσιο της ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο διασταυρούμενης δοκιμής, «επιδράσεις του kava παρατηρήθηκαν επίσης για τα επίπεδα κατάθλιψης, όπως μετρήθηκαν με την κλίμακα MADRS», υποδεικνύοντας ένα μετρήσιμο σήμα σχετιζόμενο με αντικαταθλιπτική δράση εντός αυτού του πλαισίου μελέτης.[13]
Sleep and Stress
Το kava περιγράφεται ότι εφαρμόζεται «κυρίως» για τη θεραπεία του άγχους και της αϋπνίας, και η μείωση του άγχους, της έντασης και της διέγερσης περιγράφεται ότι αυξάνει την ανοχή στο ψυχικό στρες και συμβάλλει στη συναισθηματική σταθερότητα, γεγονός που παρέχει ένα σκεπτικό στον τομέα των συμπτωμάτων για τη διερεύνηση των αποτελεσμάτων στον ύπνο και το στρες σε ψυχιατρικούς πληθυσμούς.[1] Οι φαρμακολογικές συνόψεις χαρακτηρίζουν επίσης το kava ως έχον αντι-στρες και υπνωτικές δράσεις στο ευρύτερο φάσμα των αναφερόμενων επιδράσεων, κάτι που συνάδει με τη χρήση του σε διαταραχές ύπνου που σχετίζονται με το στρες, αν και το παρόν σύνολο δεδομένων δεν παρέχει εξαγώγιμα τελικά σημεία δοκιμών ύπνου ή αποτελέσματα πολυυπνογραφίας εντός των διαθέσιμων παραθεμάτων.[11]
Cognition and Psychomotor Function
Το σύνολο δεδομένων περιλαμβάνει τόσο γενικά καθησυχαστικές δηλώσεις όσο και προειδοποιητικά σήματα σχετικά με τη νόηση. Μια ολοκληρωμένη αφηγηματική σύνθεση αναφέρει ότι «τα τρέχοντα στοιχεία συνολικά υποδηλώνουν ότι το εκχύλισμα kava έχει θετική ή αβλαβή επίδραση στη νόηση, ή τουλάχιστον δεν υπάρχουν αναπαραγώγιμες επιβλαβείς επιδράσεις».[11] Ωστόσο, το ίδιο γενικό τοπίο αποδεικτικών στοιχείων περιλαμβάνει επίσης μια συνοπτική αναφορά RCT (Cairney et al.) στην οποία η χρόνια χρήση υψηλής δόσης kava αποδίδεται σε «σημαντική γνωστική εξασθένηση (μείωση στην ακρίβεια της οπτικής προσοχής και στην ψυχοκινητική λειτουργία)».[14]
Substance Use and Withdrawal
Το παρεχόμενο σύνολο δεδομένων δεν περιλάμβανε εξαγώγιμα παραθέματα που να περιγράφουν ελεγχόμενα στοιχεία για το kava σε διαταραχές χρήσης ουσιών ή σύνδρομα στέρησης· κατά συνέπεια, δεν μπορούν να εξαχθούν συμπεράσματα βασισμένα σε στοιχεία σχετικά με τη σταδιακή διακοπή βενζοδιαζεπινών, τα αποτελέσματα στο αλκοόλ ή την πιθανότητα κατάχρησης από τα παραθέματα που είναι διαθέσιμα εδώ.[10]
Safety and Hepatotoxicity
Η ασφάλεια αποτελεί κεντρικό καθοριστικό παράγοντα του ψυχιατρικού ρόλου του kava λόγω των ρυθμιστικών περιορισμών και της ανησυχίας για ηπατοτοξικότητα βάσει περιπτώσεων. Το kava περιγράφεται ως περιορισμένο για χρήση στο Ηνωμένο Βασίλειο, τον Καναδά και την Ευρωπαϊκή Ένωση «κυρίως λόγω ανησυχιών σχετικά με την ηπατοτοξικότητα».[8] Μια δήλωση βασισμένη σε περιστατικά στο σύνολο δεδομένων αναφέρει ότι «έχουν τεκμηριωθεί τουλάχιστον 93 περιπτώσεις ηπατοτοξικότητας στις οποίες μπορεί να εμπλέκεται το kava», υπογραμμίζοντας τη σημασία της ανησυχίας για σπάνια αλλά σοβαρή ηπατική βλάβη στην αξιολόγηση κινδύνου-οφέλους.[8]
Εντός των πλαισίων κλινικών δοκιμών που αντιπροσωπεύονται στο σύνολο δεδομένων, η αναφορά ανεκτικότητας περιλάμβανε δηλώσεις ότι δεν εμφανίστηκαν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες και ότι δεν υπήρχαν εμφανή κλινικά σημάδια ηπατοτοξικότητας κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης της δοκιμής, γεγονός που υποστηρίζει τη βραχυπρόθεσμη καθησύχαση κατά την περίοδο της δοκιμής, αλλά δεν επιλύει τον σπάνιο ιδιοσυγκρασιακό κίνδυνο.[15] Σε συμφωνία με αυτή την περιορισμένη βραχυπρόθεσμη προοπτική, ένα μετα-αναλυτικό συμπέρασμα αναφέρει ότι τα ανεπιθύμητα συμβάντα στις ανασκοπηθείσες δοκιμές ήταν «ήπια, παροδικά και σπάνια», αν και οι ευρύτερες συνθέσεις σημειώνουν ταυτόχρονα ότι η ποιότητα της αναφοράς ασφάλειας ήταν κακή, γεγονός που περιορίζει την εμπιστοσύνη στα συγκεντρωτικά συμπεράσματα ασφάλειας.[4, 10]
Τα προκλινικά τοξικολογικά στοιχεία σε ποντίκια παρέχουν μια μηχανιστική υπόθεση για την ηπατοτοξικότητα στο πλαίσιο συγκεκτεθειμένων ουσιών. Σε μια σειρά πειραμάτων, το kava μόνο του δεν αποκάλυψε ανεπιθύμητες ενέργειες για μακροχρόνια χρήση ακόμη και σε υψηλή δόση (500 mg/kg σωματικού βάρους) και δεν έδειξε στατιστικά ή βιολογικά σημαντικές διαφορές στις ALT και AST σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου, συνάδοντας με «έλλειψη ηπατοτοξικότητας από τη θεραπεία με kava μόνο».[7, 16] Αντίθετα, μια προθεραπεία με kava τριών ημερών ενίσχυσε την προκληθείσα από APAP ηπατοτοξικότητα, αυξάνοντας τις ALT και AST ορού και αυξάνοντας τη σοβαρότητα των ηπατικών βλαβών, με το kava συν APAP να προκαλεί περίπου τριπλάσια αύξηση των ALT/AST σε σχέση με την APAP μόνη της.[7] Η μηχανιστική ανάλυση ενέπλεξε τα συστατικά chalcone, με τις flavokawains A και B να αναπαράγουν τη συνέργεια με την APAP, ενώ η dihydromethysticin όχι· οι συγγραφείς ερμηνεύουν αυτά τα αποτελέσματα ως απόδειξη ηπατοτοξικού κινδύνου και υποδηλώνουν ότι η αλληλεπίδραση βοτάνων-φαρμάκων μπορεί να εξηγεί τη σπάνια ηπατοτοξικότητα που σχετίζεται με την αγχολυτική χρήση kava στους ανθρώπους.[7]
Οι ρυθμιστικές εκτιμήσεις και οι εκτιμήσεις τυποποίησης προϊόντων στο σύνολο δεδομένων περιλαμβάνουν τη σύσταση ότι τα προϊόντα από εναιωρήματα με βάση το νερό θα πρέπει να μελετώνται και να χρησιμοποιούνται κατά προτίμηση έναντι των εκχυλισμάτων ακετόνης και αιθανόλης, αντανακλώντας μια προσέγγιση μείωσης του κινδύνου μέσω της επιλογής του σκευάσματος.[17]
Pharmacokinetics and Drug Interactions
Στο παρεχόμενο σύνολο δεδομένων, τα στοιχεία για άμεση αλληλεπίδραση φαρμάκων αντιπροσωπεύονται με τον πιο συγκεκριμένο τρόπο από το παράδειγμα ενίσχυσης της APAP και τη ρητή πλαισίωση της «αλληλεπίδρασης βοτάνων-φαρμάκων» ως πιθανού παράγοντα που συμβάλλει στη σπάνια ηπατοτοξικότητα, παρά από εξαγώγιμα δεδομένα αναστολής ανθρώπινων φαρμακοκινητικών ενζύμων.[7] Εντός αυτού του συγκεκριμένου μοντέλου αλληλεπίδρασης, η προθεραπεία και η συγχορήγηση kava αύξησαν την ηπατοτοξικότητα της APAP και τα συστατικά chalcone flavokawains A και B αναγνωρίστηκαν ως βασικοί παράγοντες που συμβάλλουν στην ενίσχυση, υποστηρίζοντας μια κλινικά σχετική προληπτική στάση για συγκεκτεθειμένες ηπατοτοξικές ουσίες.[7]
Special Populations and Cultural Context
Τα στοιχεία στο σύνολο δεδομένων περιλαμβάνουν έναν ηλικιωμένο κλινικό πληθυσμό στον οποίο η έκθεση σε υψηλότερη δόση παρήγαγε μεγαλύτερες βελτιώσεις στην HAM-A και στα συνολικά αποτελέσματα των ιατρών από μια κατάσταση χαμηλότερης δόσης, υποδεικνύοντας ότι πληθυσμοί καθορισμένοι από την ηλικία έχουν μελετηθεί σε ελεγχόμενα πλαίσια για παρουσιάσεις νευρικού άγχους/έντασης.[9] Ξεχωριστά, το kava περιγράφεται ως ευρέως χρησιμοποιούμενο παγκοσμίως για το άγχος και την αϋπνία, αν και τα παραθέματα του παρόντος συνόλου δεδομένων δεν παρέχουν λεπτομερή εθνογραφικό ή χαρακτηρισμό της χρήσης από τους αυτόχθονες του Ειρηνικού πέρα από αυτές τις γενικές δηλώσεις κλινικής χρήσης.[1]
Discussion
Στο παρεχόμενο σύνολο δεδομένων, το κύριο κλινικό σήμα είναι η αγχόλυση, με πολλαπλές RCTs να δείχνουν βελτιώσεις στην HAM-A σε σχέση με το εικονικό φάρμακο ή την έκθεση σε χαμηλότερη δόση, συμπεριλαμβανομένων μέτριων μεγεθών επίδρασης και κλινικά ερμηνεύσιμων διαφορών ύφεσης στην GAD κατά DSM-IV, και κλινικά σημαντικών πλεονεκτημάτων HAM-A με τυποποιημένα εκχυλίσματα σε βραχύτερες δοκιμές.[2, 3, 9] Ταυτόχρονα, οι μετα-αναλυτικές συνθέσεις χαρακτηρίζουν τη συγκεντρωτική επίδραση ως μικρή και μη ισχυρή, και η δικτυακή μετα-παλινδρόμηση καταλήγει στο συμπέρασμα ότι τα στοιχεία δεν υποστηρίζουν την αποτελεσματικότητα, αναγνωρίζοντας παράλληλα ότι μια μέτρια επίδραση δεν μπορεί να αποκλειστεί λόγω ανακρίβειας, ασυνέπειας και έμμεσου χαρακτήρα· αυτό το πρότυπο υποστηρίζει μια προσεκτική ερμηνεία ότι η αγχολυτική δράση του kava μπορεί να είναι πραγματική αλλά μεταβλητή και εξαρτώμενη από το σκεύασμα.[4, 10]
Η μηχανιστική αληθοφάνεια υποστηρίζεται από την άμεση φαρμακολογία των υποδοχέων που αποδεικνύει ότι η kavain ενισχύει τη λειτουργία των υποδοχέων GABA με τρόπο μη ευαίσθητο στη flumazenil και μπορεί να προστεθεί στις επιδράσεις της diazepam, συνάδοντας με μια GABAεργική θετική ρύθμιση σε θέση εκτός της θέσης δέσμευσης βενζοδιαζεπινών που μπορεί να υποδηλώνει αγχόλυση χωρίς να απαιτείται δράση στην κλασική θέση δέσμευσης βενζοδιαζεπινών.[5] Ωστόσο, η μεταφορά από τον μηχανισμό στην κλινική αποτελεσματικότητα δεν είναι ομοιόμορφη: μια υπομελέτη νευροαπεικόνισης MRS ανέφερε σημαντική μείωση του GABA στον dACC με το kava, ενώ ταυτόχρονα δήλωσε ότι μια καθημερινή δόση 8 εβδομάδων δεν ήταν επιτυχής στη μείωση της συμπτωματολογίας του άγχους στις 8 εβδομάδες, υπογραμμίζοντας την αβεβαιότητα σχετικά με το ποιες νευροβιολογικές αλλαγές είναι απαραίτητες ή επαρκείς για τη συμπτωματική βελτίωση σε κλινικούς πληθυσμούς GAD.[6]
Η ασφάλεια παραμένει το κομβικό σημείο έντασης στην ψυχιατρική μεταφορά. Τα αποσπάσματα κλινικών δοκιμών δεν αναφέρουν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες και κλινικά σημάδια ηπατοτοξικότητας κατά τη διάρκεια των περιόδων παρακολούθησης, και τα ανεπιθύμητα συμβάντα στις ανασκοπηθείσες δοκιμές περιγράφηκαν ως ήπια και σπάνια, αλλά η αναφορά ασφάλειας περιγράφηκε επίσης ρητά ως κακή, περιορίζοντας την εμπιστοσύνη στην ανίχνευση σπάνιων συμβάντων.[4, 10, 15] Οι ρυθμιστικοί περιορισμοί και οι συλλογές περιπτώσεων ηπατοτοξικότητας υπογραμμίζουν ότι η διαχείριση κινδύνου στον πραγματικό κόσμο πρέπει να λαμβάνει υπόψη ασυνήθιστα αλλά δυνητικά σοβαρά αποτελέσματα, ενώ τα προκλινικά δεδομένα αλληλεπίδρασης με APAP προσφέρουν ένα βιολογικά αληθοφανές μοντέλο για την εμφάνιση ηπατοτοξικότητας υπό συνθήκες συγκατάχρησης.[7, 8]
Limitations
Η βάση αποδεικτικών στοιχείων στο παρεχόμενο σύνολο δεδομένων περιορίζεται από την ετερογένεια στην αναφερόμενη αποτελεσματικότητα μεταξύ των δοκιμών και από τα μικτά μετα-αναλυτικά συμπεράσματα, συμπεριλαμβανομένων δηλώσεων ότι η συγκεντρωτική επίδραση είναι μικρή, στερείται στιβαρότητας και μπορεί να επιβαρύνεται από υψηλή αβεβαιότητα λόγω ανακρίβειας και ασυνέπειας.[4, 10] Περιορισμοί προκύπτουν επίσης από την ποιότητα και την πληρότητα της αναφοράς ασφάλειας, η οποία περιγράφηκε ως κακή σε τουλάχιστον μία σύνθεση, περιορίζοντας την ικανότητα για σίγουρη ποσοτικοποίηση των ποσοστών ανεπιθύμητων συμβάντων ή της επίπτωσης ηπατοτοξικότητας από κλινικές δοκιμές.[10] Τα μηχανιστικά στοιχεία είναι ενημερωτικά αλλά περιορίζονται στην εξωτερική εγκυρότητα: οι in vitro μελέτες υποδοχέων καταδεικνύουν τη ρύθμιση του GABA και τις αλληλεπιδράσεις με τη diazepam, ωστόσο τέτοια ευρήματα δεν τεκμηριώνουν άμεσα την κλινική αποτελεσματικότητα ή ασφάλεια σε ψυχιατρικούς πληθυσμούς.[5]
Clinical Recommendations
Δεδομένων των στοιχείων στο σύνολο δεδομένων που υποδηλώνουν συμπτωματικό όφελος έναντι του εικονικού φαρμάκου σε αρκετές RCTs και ενός μικρού αλλά στατιστικά σημαντικού συγκεντρωτικού οφέλους HAM-A στη μετα-ανάλυση, το kava μπορεί να θεωρηθεί ως μια επιλογή συμπτωματικής θεραπείας για το άγχος σε προσεκτικά επιλεγμένους ασθενείς όπου οι επιλογές προτύπου φροντίδας είναι αναποτελεσματικές, ελάχιστα ανεκτές ή απορρίπτονται, αναγνωρίζοντας ότι το μέγεθος της επίδρασης μπορεί να είναι μέτριο και ετερογενές.[3, 4] Επειδή το kava περιορίζεται σε αρκετές δικαιοδοσίες λόγω ανησυχιών για ηπατοτοξικότητα και επειδή έχουν τεκμηριωθεί τουλάχιστον 93 περιπτώσεις ηπατοτοξικότητας όπου μπορεί να εμπλέκεται το kava, οι κλινικοί γιατροί θα πρέπει να αντιμετωπίζουν τον κίνδυνο ηπατοτοξικότητας ως κεντρικό περιορισμό της απόφασης και να αποφεύγουν τη χρήση σε ασθενείς με ηπατική νόσο ή σε περιβάλλοντα πιθανής συγκατάχρησης ηπατοτοξινών.[8] Δεδομένων των προκλινικών στοιχείων ότι το kava μπορεί να ενισχύσει την προκληθείσα από APAP ηπατοτοξικότητα και ότι αυτό μπορεί να αντανακλά κίνδυνο αλληλεπίδρασης βοτάνων-φαρμάκων, η αποφυγή ταυτόχρονης λήψης ηπατοτοξικών φαρμάκων ή ουσιών είναι συνετή όταν εξετάζεται η χρήση kava.[7] Όπου χρησιμοποιείται το kava, η προτιμησιακή μελέτη και χρήση εναιωρημάτων με βάση το νερό έναντι εκχυλισμάτων ακετόνης ή αιθανόλης υποστηρίζεται από ρητές συστάσεις στο σύνολο δεδομένων και μπορεί να αποτελεί μια στρατηγική μείωσης του κινδύνου ευθυγραμμισμένη με υποθέσεις ασφάλειας εξαρτώμενες από το σκεύασμα.[17]
Future Research Priorities
Οι μελλοντικές δοκιμές θα πρέπει να αντιμετωπίσουν άμεσα την ετερογένεια δοκιμάζοντας τυποποιημένα σκευάσματα και σχήματα δοσολογίας σε καλά καθορισμένες διαγνώσεις άγχους χρησιμοποιώντας αποτελέσματα HAM-A αξιολογημένα από κλινικούς γιατρούς, συγκρίσιμα με προηγούμενες RCTs, επιτρέποντας τη συνέχεια και τη σύνθεση του μεγέθους της επίδρασης.[2–4] Η γεφύρωση μηχανιστικών-κλινικών στοιχείων θα πρέπει να συνεχίσει να ενσωματώνει τη φαρμακολογία των υποδοχέων που συνάδει με τη μη ευαίσθητη στη flumazenil ρύθμιση του GABA με κλινικά σημαντικά τελικά σημεία, διευκρινίζοντας παράλληλα γιατί ορισμένα πλαίσια εμφανίζουν αλλαγές βιοδεικτών χωρίς συμπτωματική βελτίωση.[5, 6] Δεδομένης της κεντρικής σημασίας της ανησυχίας για την ηπατοτοξικότητα και της αληθοφανούς υπόθεσης αλληλεπίδρασης βοτάνων-φαρμάκων, θα πρέπει να δοθεί προτεραιότητα σε μακροχρόνια μητρώα ασφάλειας και μελέτες εστιασμένες στην αλληλεπίδραση που αφορούν συγκεκτεθειμένες κοινές ηπατοτοξίνες (συμπεριλαμβανομένης της APAP) για την ποσοτικοποίηση του απόλυτου κινδύνου και τον προσδιορισμό των τροποποιητών κινδύνου που εξαρτώνται από το σκεύασμα.[7, 8]
Conclusions
Το παρεχόμενο σύνολο δεδομένων υποστηρίζει το συμπέρασμα ότι τα εκχυλίσματα kava μπορούν να μειώσουν τα συμπτώματα άγχους στην HAM-A σε πολλαπλά πλαίσια τυχαιοποιημένων δοκιμών, συμπεριλαμβανομένης της GAD κατά DSM-IV και άλλων παρουσιάσεων άγχους, με ενδείξεις δόσης-απόκρισης σε ορισμένα πλαίσια και οφέλη ύφεσης σε τουλάχιστον μία RCT.[2, 9] Οι μετα-αναλυτικές συνθέσεις δείχνουν ότι το συγκεντρωτικό όφελος μπορεί να είναι μικρό και μη ισχυρό, και άλλες αναλύσεις τονίζουν την υψηλή αβεβαιότητα και την οριακή στατιστική σημασία, υποστηρίζοντας μια προσεκτική ερμηνεία της αποτελεσματικότητας, ευαίσθητη στο σκεύασμα και στο πλαίσιο.[4, 10] Μηχανιστικές μελέτες καταδεικνύουν θετική ρύθμιση των υποδοχέων GABA από την kavain που είναι μη ευαίσθητη στη flumazenil και προσθετική με τη diazepam, γεγονός που ευθυγραμμίζεται με μια αγχολυτική φαρμακολογία διακριτή από την κλασική δράση στη θέση βενζοδιαζεπινών, ενώ τα νευροαπεικονιστικά δεδομένα δείχνουν ότι μετατοπίσεις βιοδεικτών στο GABA του dACC μπορεί να συμβούν ακόμη και χωρίς συμπτωματική βελτίωση σε ορισμένα πλαίσια δοκιμών.[5, 6] Ο γενικός κλινικός ρόλος του kava στην ψυχιατρική παραμένει επομένως προσωρινός: γίνεται καλύτερα κατανοητό ως ένα δυνητικά αποτελεσματικό συμπτωματικό αγχολυτικό με βιολογικά αληθοφανείς μηχανισμούς αλλά με σημαντικούς περιορισμούς ασφάλειας και ρυθμιστικούς περιορισμούς που οδηγούνται από την ανησυχία για ηπατοτοξικότητα και πιθανούς κινδύνους αλληλεπίδρασης, απαιτώντας προσεκτική επιλογή ασθενών, αποφυγή συγκατάχρησης ηπατοτοξινών και ισχυρότερα μακροπρόθεσμα, τυποποιημένα κλινικά στοιχεία.[4, 7, 8, 10]
