จิตประสาทภูมิคุ้มกันวิทยา (PNI) ได้พัฒนาสู่การเป็นวิทยาศาสตร์ระบบภูมิคุ้มกันทางประสาทที่มีการระบุกลไกอย่างชัดเจน โดยมีการศึกษาปัจจัยกระตุ้นความเครียดทางจิตวิทยา ระบบภูมิคุ้มกันส่วนปลาย (peripheral immunity) และวงจรประสาทในฐานะระบบที่เชื่อมโยงกันแบบสองทิศทาง มากกว่าที่จะเป็นเพียงความสัมพันธ์ระหว่าง "จิตใจและร่างกาย" ในเชิงสหสัมพันธ์[1] งานวิจัยร่วมสมัยมุ่งเน้นไปที่หลักการที่ว่าความเครียดทางจิตสังคมสามารถปรับเปลี่ยนจุดตั้งค่าการอักเสบ (inflammatory set-points) ได้อย่างถาวร โดยความเครียดเรื้อรังจะก่อให้เกิดผลกระทบที่ปรับตัวผิดและยาวนานในระบบประสาท ภูมิคุ้มกัน ต่อมไร้ท่อ และเมตาบอลิซึม[2] และการอักเสบจะส่งผลย้อนกลับเพื่อเพิ่มการตอบสนองของโครงสร้างสมองที่เกี่ยวข้องกับความเครียดและการให้รางวัล[2] ในขณะเดียวกัน การส่งข้อมูลจากระบบภูมิคุ้มกันไปยังสมองได้รับการจำแนกออกเป็นเส้นทางเข้าถึงที่เฉพาะเจาะจง ได้แก่ ทางประสาท (neural), ทางของเหลว (humoral), การขนส่งผ่านเยื่อหุ้มกั้นระหว่างเลือดและสมอง (BBB transport) และการเคลื่อนย้ายของเซลล์ (cellular trafficking) โดยมีศูนย์กลางโมเลกุลที่กำหนดไว้ เช่น NF-κB ที่รอยต่อระหว่างเลือดและสมอง[3, 4] ภายในสาขาจิตเวชศาสตร์ สมมติฐานการอักเสบของโรคซึมเศร้าได้รับการนำมาประยุกต์ใช้มากขึ้นในฐานะเอนโดไทป์ (endotypes) ที่กำหนดโดยตัวบ่งชี้ทางชีวภาพ ซึ่งการส่งสัญญาณของไซโตไกน์ (cytokine signaling) จะรบกวนการตอบสนองย้อนกลับของ HPA-axis และความไวต่อกลูโคคอร์ติคอยด์[5], ปรับเปลี่ยนการจัดการโมโนอะมีนผ่านตัวขนส่งเซโรโทนิน[5] และกระตุ้นวิถี tryptophan–kynurenine ผ่านการเหนี่ยวนำ IDO ในสภาวะการอักเสบ[5] งานด้านวงจรประสาทภูมิคุ้มกันเชิงสาเหตุได้ก้าวหน้าจาก "การพิสูจน์การมีอยู่" ไปสู่ตรรกะการควบคุมที่แยกแยะตามชนิดของเซลล์: ไซโตไกน์ที่ส่งเสริมการอักเสบและต้านการอักเสบจะกระตุ้นประชากรเซลล์ประสาทรับความรู้สึกของเส้นประสาทเวกัส (vagal sensory neuron) ที่ไม่ซ้อนทับกัน ซึ่งจะเชื่อมต่อกับโหนด cNST ในก้านสมองที่ทำหน้าที่เป็นรีโอสแตต (rheostat) สำหรับความสมดุลของการอักเสบส่วนปลาย[6, 7] และการยับยั้งวงจรนี้จะเปลี่ยนการอักเสบที่เคยถูกควบคุมให้กลายเป็นการตอบสนองที่รุนแรงเกินควบคุม[6] ในด้านการเสื่อมของระบบประสาทและโรคภูมิคุ้มกันทำลายตนเอง ไมโครเกลีย (microglia) จะไม่ถูกมองว่าเป็นผู้ตอบสนองที่เป็นเนื้อเดียวกันอีกต่อไป แต่เป็นสภาวะที่สามารถโปรแกรมได้ซึ่งสามารถขับเคลื่อนการตอบสนองของเกลียที่เป็นพิษต่อระบบประสาท (การเหนี่ยวนำ A1 astrocytes โดย microglial IL-1α/TNF/C1q) และฟีโนไทป์เฉพาะโรค เช่น "microglia inflamed in MS" (MIMS) ซึ่ง C1q เป็นโหนดการรักษาที่ได้รับการตรวจสอบแล้ว[8, 9] ในส่วนสุดท้าย การเฝ้าระวังทางภูมิคุ้มกันที่ขอบเขตของ CNS ได้รับการนิยามใหม่ผ่านช่องทางในเยื่อหุ้มสมอง (meningeal conduits), การระบายน้ำเหลือง และจุดตรวจสอบการ "อนุญาต" (licensing checkpoints) บริเวณเยื่อหุ้มสมองชั้นอ่อน (leptomeningeal) สำหรับ effector T cells ซึ่งช่วยให้เกิดแนวคิดการรักษาใหม่ๆ ตามการควบคุมพื้นที่ของการนำเสนอแอนติเจนและการเคลื่อนย้ายเซลล์[10–12] ความก้าวหน้าเหล่านี้ได้เปลี่ยนตำแหน่งของ PNI ให้เป็นศาสตร์ความแม่นยำ (precision discipline) ซึ่งการวัด การระบุวงจร และการแปลผลเชิงแบ่งกลุ่ม (stratified translation) ไม่สามารถแยกออกจากการสร้างทฤษฎีได้[6, 13, 14]
บทนำ
ตลอดสามทศวรรษที่ผ่านมา งานวิจัย PNI ได้สะสมหลักฐานสำหรับ "การสื่อสารสองทิศทางอย่างกว้างขวางระหว่างสมองและระบบภูมิคุ้มกัน" โดยกำหนดนิยามใหม่ของสภาวะทางจิตวิทยาและพฤติกรรมในฐานะปัจจัยขับเคลื่อนที่ฝังตัวทางชีวภาพของการทำงานของภูมิคุ้มกันและความเสี่ยงต่อโรค[1] การเชื่อมโยงสองทิศทางนี้ได้รับการสนับสนุนจากพื้นฐานทางกายวิภาคและสรีรวิทยา รวมถึง "การควบคุมโดยระบบประสาทซิมพาเทติกและพาราซิมพาเทติกต่ออวัยวะและเนื้อเยื่อที่เกี่ยวข้องกับระบบภูมิคุ้มกัน" เช่น ต่อมน้ำเหลือง, ไทมัส, ม้าม และไขกระดูก[1] นอกจากนี้ยังได้รับการสนับสนุนจากชุดภาษาการส่งสัญญาณร่วมกัน ซึ่งระบบประสาทและระบบภูมิคุ้มกันสื่อสารผ่าน "ภาษาทางชีวเคมีร่วมกัน" ที่ประกอบด้วยฮอร์โมน, สารสื่อประสาท, ไซโตไกน์ และตัวรับที่ใช้ร่วมกันระหว่างระบบ[1] PNI สมัยใหม่มีการจัดระเบียบมากขึ้นรอบ (i) การสื่อสารจากภูมิคุ้มกันไปสู่สมองที่แยกตามเส้นทาง (neural, humoral, BBB transport, cellular) และ (ii) การควบคุมจากสมองไปสู่ภูมิคุ้มกันที่แยกตามวงจรประสาท ซึ่งทั้งสองอย่างนี้ช่วยให้สามารถออกแบบการแทรกแซงเชิงกลไกได้ แทนที่จะเป็นวิธีการต้านการอักเสบหรือการลดความเครียดแบบทั่วไป[3, 6]
การเปลี่ยนแปลงกระบวนทัศน์ที่สำคัญคือ การสัมผัสทางจิตวิทยาเริ่มได้รับการวัดปริมาณด้วยความน่าเชื่อถือที่เทียบเคียงได้กับปัจจัยเสี่ยงทางชีวการแพทย์อื่นๆ ซึ่งช่วยให้สามารถวิเคราะห์ฟีโนไทป์ของความเครียดสะสมและการเชื่อมโยงเชิงกลไกกับชีววิทยาในลำดับถัดไปได้[13] ในขณะเดียวกัน การทำแผนที่วงจรประสาทภูมิคุ้มกันได้ก้าวหน้าไปสู่การระบุโหนดที่เฉพาะเจาะจงด้วยเซลล์เดี่ยวและการสร้างภาพการทำงาน ซึ่งการรบกวนโหนดเหล่านี้จะเปลี่ยนวิถีการอักเสบเชิงสาเหตุ โดยนัยว่า "สมองควบคุมกระบวนการของการตอบสนองภูมิคุ้มกันส่วนปลายอย่างใกล้ชิด" ผ่านองค์ประกอบของวงจรที่ระบุได้ มากกว่าที่จะเป็น "ผลกระทบจากความเครียด" แบบกระจายตัว[6]
แกนความเครียด-ภูมิคุ้มกัน
ปัจจัยกระตุ้นความเครียดแบบเฉียบพลันและเรื้อรังก่อให้เกิดผลกระทบต่อภูมิคุ้มกันที่แตกต่างกันอย่างเป็นระบบ โดย "ปัจจัยกระตุ้นความเครียดเฉียบพลันมักจะ... สัมพันธ์กับภูมิคุ้มกันที่เพิ่มขึ้น" ในขณะที่ "ปัจจัยกระตุ้นความเครียดในระยะยาวหรือเรื้อรัง" สัมพันธ์กับ "การทำงานของภูมิคุ้มกันที่ถูกกด" ตามฐานหลักฐานที่มีอยู่[1] ความเครียดเรื้อรังได้รับการเน้นย้ำเป็นพิเศษว่าก่อให้เกิด "ผลกระทบเชิงลบที่ปรับตัวผิดและยาวนาน โดยมีผลทางพยาธิวิทยาต่อระบบประสาท, ภูมิคุ้มกัน, ต่อมไร้ท่อ และเมตาบอลิซึม" ซึ่งกระตุ้นให้เกิดแบบจำลองที่ความเครียดเป็นปัจจัยที่ปรับเปลี่ยนโรค (disease-modifying exposure) มากกว่าจะเป็นเพียงตัวขยายอาการ[2] ในเชิงกลไก ความเครียดจะกระตุ้นช่องทางทางระบบประสาทและต่อมไร้ท่อ และระบบประสาทอัตโนมัติ และการตอบสนองต่อความเครียดรวมถึงการเปลี่ยนแปลงของความสมดุลของระบบประสาทอัตโนมัติซึ่ง "SNS จะทำงานเพิ่มขึ้น" ในขณะที่ "PSNS จะทำงานลดลง" ซึ่งบ่งชี้ถึงการสูญเสียการควบคุมการต้านการอักเสบของระบบประสาทพาราซิมพาเทติกระหว่างสรีรวิทยาของความเครียด[15]
ในระดับการควบคุมการถอดรหัสทางภูมิคุ้มกัน ปัจจัยกระตุ้นความเครียดจากการทดลองในมนุษย์สามารถขับเคลื่อนวิถีการส่งสัญญาณการอักเสบได้ ตัวอย่างเช่น การค้นพบว่าเซลล์โมโนนิวเคลียร์ในเลือดส่วนปลายหลังจากได้รับปัจจัยกระตุ้นความเครียดทางจิตสังคมแบบเฉียบพลันแสดง "การเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญของการจับ DNA ของ NF-κB"[4] ความสัมพันธ์ระหว่างความเครียดและการอักเสบยังถูกวางโครงสร้างเป็นระบบตอบสนองย้อนกลับซึ่ง "ความเครียดทางจิตสังคมเป็นตัวควบคุมที่มีประสิทธิภาพของการอักเสบในส่วนกลางและส่วนปลาย" และปัจจัยการอักเสบในระบบสามารถ "ส่งผลย้อนกลับต่อ CNS และเพิ่มการตอบสนอง" ของโครงสร้างสมองที่เกี่ยวข้องกับความเครียดและการให้รางวัล ทำให้ชีววิทยาของความเครียดฝังอยู่ในวงจรที่เกิดขึ้นซ้ำๆ มากกว่าจะเป็นสาเหตุแบบทางเดียว[2]
นวัตกรรมในการวัดความเครียดช่วยเพิ่มอำนาจการอนุมานของสาขานี้ เนื่องจากความเครียดสะสมตลอดชีวิตสามารถวัดปริมาณได้ด้วยความเที่ยงตรงของการวัดซ้ำ (test–retest reliability) ที่สูง (เช่น จำนวนปัจจัยกระตุ้นความเครียดตลอดชีวิตของ STRAIN) และเชื่อมโยงกับผลลัพธ์ทางสุขภาพด้วยขนาดของผลลัพธ์ (effect size) ที่ตีความได้[13] ในกรอบการทำงานเดียวกัน จำนวนปัจจัยกระตุ้นความเครียดตลอดชีวิตที่มากขึ้นมีความสัมพันธ์กับการวินิจฉัยโรคภูมิคุ้มกันทำลายตนเองโดยแพทย์ที่มากขึ้น (รายงาน IRR เท่ากับ 1.028 พร้อมช่วงความเชื่อมั่น) ซึ่งสนับสนุนการเชื่อมโยงบนพื้นฐานระบาดวิทยาระหว่างการสัมผัสทางจิตวิทยาและภาระของโรคที่อาศัยภูมิคุ้มกันเป็นสื่อกลาง[13]
การอักเสบของระบบประสาทและโรคซึมเศร้า
ข้อกล่าวอ้างหลักในการแปลผลของ PNI คือโรคซึมเศร้าชนิดรุนแรงมักมาพร้อมกับการกระตุ้นการอักเสบ เนื่องจากมีรายงานว่าผู้ป่วยโรคซึมเศร้าแสดง "ลักษณะสำคัญของการอักเสบทั้งหมด" เมื่อเทียบกับบุคคลที่ไม่เป็นโรคซึมเศร้า ทั้งในบริบทที่มีโรคทางกายและมีสุขภาพดีทางร่างกาย[4] ในโครงสร้างนี้ โรคซึมเศร้าสามารถถูกกำหนดแนวคิดว่า "มีสาเหตุมาจากการตอบสนองการอักเสบและไซโตไกน์" ซึ่งเชื่อมโยงพยาธิสภาพทางอารมณ์เข้ากับการส่งสัญญาณภูมิคุ้มกันและความล้มเหลวในการปรับตัวต่อความเครียดอย่างชัดเจน[16] ในเชิงกลไก ไซโตไกน์สามารถรบกวนการตอบสนองย้อนกลับเชิงลบของ HPA-axis โดยการกระตุ้นการหลั่ง CRH และ "ส่งเสริมการดื้อต่อกลูโคคอร์ติคอยด์" ทำให้การส่งสัญญาณภูมิคุ้มกันสอดคล้องกับการทำงานผิดปกติของระบบประสาทและต่อมไร้ท่อที่ยาวนานและพลวัตของการตอบสนองต่อการรักษา[5]
วิถีโมเลกุลหลายวิถีมีความสำคัญอย่างยิ่งเนื่องจากมีการเชื่อมโยง "จากภูมิคุ้มกันสู่ไซแนปส์" ที่เฉพาะเจาะจงและทดสอบได้ แทนที่จะเป็นเพียงความสัมพันธ์ของการอักเสบทั่วไป ไซโตไกน์ที่ส่งเสริมการอักเสบสามารถมีอิทธิพลต่อสัดส่วนของเซโรโทนินที่ทำงานอยู่โดย "เพิ่มการทำงานและการแสดงออก" ของตัวขนส่งเซโรโทนิน (SERT) ด้วยเหตุนี้จึงเชื่อมโยงการกระตุ้นภูมิคุ้มกันเข้ากับการจัดการโมโนอะมีนในวิถีที่มีความเกี่ยวข้องทางเภสัชวิทยาอย่างชัดเจน[5] การกระตุ้นการอักเสบยังสามารถขับเคลื่อนวิถีไคนูเรนีน เนื่องจากมีการอักเสบที่เกิดจาก LPS สามารถเพิ่ม IDO และก่อให้เกิดพฤติกรรมคล้ายซึมเศร้า ในขณะที่ "การยับยั้งการกระตุ้น IDO จะป้องกัน" ผลลัพธ์ทางพฤติกรรมเหล่านั้นในแบบจำลองที่อ้างถึง[5]
หลักฐานจากการวิเคราะห์อภิมาน (meta-analytic evidence) บ่งชี้ว่าการตั้งเป้าหมายไปที่วิถีของไซโตไกน์สามารถปรับปรุงอาการซึมเศร้าได้โดยเฉลี่ยในการทดลองแบบสุ่ม โดยการวิเคราะห์อภิมานรายงานการปรับปรุงอาการซึมเศร้าอย่างมีนัยสำคัญด้วยยากลุ่ม anti-cytokine เมื่อเทียบกับยาหลอก และค่าความแตกต่างเฉลี่ยมาตรฐาน (SMD) เท่ากับ 0.40 พร้อมช่วงความเชื่อมั่น[17] อย่างไรก็ตาม วรรณกรรมด้านการแปลผลฉบับเดียวกันเน้นย้ำถึงโครงสร้างกลุ่มย่อย เนื่องจากผลการรักษาอาจมีปฏิสัมพันธ์กับการอักเสบพื้นฐาน ตัวอย่างเช่น การเปลี่ยนแปลงคะแนนอาการซึมเศร้าให้ผลดีต่อ infliximab เฉพาะที่ความเข้มข้น hs-CRP พื้นฐานมากกว่า 5 mg/L และให้ผลดีต่อยาหลอกที่ค่า hs-CRP พื้นฐานต่ำกว่าในการวิเคราะห์ที่อ้างถึง[18] สิ่งนี้สอดคล้องกับจุดยืนที่กว้างขึ้นว่า "เฉพาะผู้ป่วยโรคซึมเศร้าบางกลุ่มย่อยเท่านั้นที่มีระดับไซโตไกน์สูง" และการเพิ่มขึ้นของไซโตไกน์นั้นไม่จำเพาะเจาะจงสำหรับโรคซึมเศร้า ซึ่งกระตุ้นให้เกิดจิตเวชภูมิคุ้มกัน (immunopsychiatry) ที่เน้นเอนโดไทป์มากกว่าการวินิจฉัยโรค[19]
ไมโครเกลียและพฤติกรรม
ไมโครเกลีย (microglia) อยู่ในตำแหน่งเชิงกลไกที่สำคัญใน PNI เนื่องจากถูกอธิบายว่าเป็น "เซลล์รับหลัก" ของสัญญาณการอักเสบที่เข้าสู่ CNS ซึ่งช่วยให้ข้อมูลสภาวะภูมิคุ้มกันสามารถแปลเป็นการเปลี่ยนแปลงของการกระตุ้นของระบบประสาท, ความยืดหยุ่น (plasticity) และพฤติกรรมได้[3] เมื่อไมโครเกลียได้รับการ "กระตุ้น" รูปร่างของพวกมันจะกลายเป็นแบบอะมีบาและหลั่งไซโตไกน์ที่ส่งเสริมการอักเสบ เช่น IL-6, TNF-α และ IL-1β ภายใน CNS ซึ่งเป็นพื้นฐานของเซลล์สำหรับการส่งสัญญาณการอักเสบของระบบประสาทที่ยั่งยืน[3] ชีววิทยาของความเครียดเชื่อมโยงกับแกนไมโครเกลียนี้ เนื่องจาก "ความเครียดเรื้อรังจะกระตุ้นไมโครเกลียในสมอง" ซึ่งจะหลั่งไซโตไกน์และสามารถส่งผลต่อการสร้างเซลล์ประสาทใหม่ (neurogenesis) โดยเชื่อมโยงการสัมผัสทางจิตสังคมเข้ากับการเปลี่ยนแปลงความยืดหยุ่นทางโครงสร้างและหน้าที่[16]
สาขานี้ยังก้าวหน้าจากแบบจำลองการกระตุ้นทั่วไปไปสู่การเปลี่ยนสภาวะของเกลียที่กำหนดไว้และความเป็นเหตุเป็นผลระหว่างเกลีย ไมโครเกลียที่ถูกกระตุ้นสามารถเหนี่ยวนำ A1 astrocytes ผ่านการหลั่ง IL-1α, TNF และ C1q และไซโตไกน์เหล่านี้ถูกอธิบายว่า "จำเป็นและเพียงพอ" ในการเหนี่ยวนำ A1 astrocytes ซึ่งทำให้การส่งสัญญาณ microglia→astrocyte เป็นกลไกที่เป็นรูปธรรมสำหรับการปรับเปลี่ยนที่เป็นพิษต่อระบบประสาท[8] A1 astrocytes มีความสำคัญต่อการทำงานเนื่องจากพวกมัน "สูญเสียความสามารถในการส่งเสริมการอยู่รอดของเซลล์ประสาท, การเจริญเติบโต, การสร้างไซแนปส์ และการกลืนกินสิ่งแปลกปลอม" และสามารถ "กระตุ้นการตายของเซลล์ประสาทและโอลิโกเดนโดรไซต์" โดยเชื่อมโยงโปรแกรมภูมิคุ้มกันของเกลียเข้ากับผลลัพธ์ของการเสื่อมของระบบประสาท[8]
ในการอักเสบของระบบประสาทแบบทำลายปลอกประสาท นิยามสภาวะของไมโครเกลียได้กลายเป็นโปรแกรมเฉพาะโรค: "microglia inflamed in MS" (MIMS) ถูกนิยามว่าเป็นสภาวะการโปรแกรมการเสื่อมของระบบประสาท และส่วนประกอบคอมพลีเมนต์ C1q ถูกระบุว่าเป็น "ตัวกลางที่สำคัญ" ของการกระตุ้น MIMS ด้วยการตรวจสอบความถูกต้องทางพันธุกรรมและการรักษา รวมถึงการสลายและการยับยั้งเฉพาะไมโครเกลียในแบบจำลอง EAE เรื้อรัง[9] สิ่งนี้สำคัญสำหรับ PNI เพราะสนับสนุนแนวคิดที่ว่าการเปลี่ยนแปลงของสมองที่เกี่ยวข้องกับภูมิคุ้มกันไม่ได้เป็นเพียงการตอบสนองเท่านั้น แต่ยังสามารถเป็นโปรแกรมสภาวะที่ยั่งยืนและสามารถตั้งเป้าหมายได้ด้วยตัวบ่งชี้ทางชีวภาพและจุดแทรกแซงที่วัดได้ (เช่น การยับยั้ง C1q ในฐานะแนวทางการรักษา โดยมีการติดตามผลระยะยาวผ่าน paramagnetic rim lesions โดยใช้วิธี MRI ขั้นสูง)[9]
แกนไมโครไบโอม-ลำไส้-สมอง-ภูมิคุ้มกัน
แกนไมโครไบโอม-ลำไส้-สมอง ได้รับการจัดการมากขึ้นในฐานะระบบสื่อสารหลายเส้นทางซึ่งจุลินทรีย์ในลำไส้มีอิทธิพลต่อการทำงานของสมองผ่านอย่างน้อยสามวิถีที่ร่วมกันก่อให้เกิดการไหลของข้อมูลแบบสองทิศทาง[20] เส้นทางการสื่อสารที่กำหนดไว้ ได้แก่ ระบบประสาทอัตโนมัติ, ระบบประสาททางเดินอาหาร, ระบบประสาทและต่อมไร้ท่อ และระบบภูมิคุ้มกัน ซึ่งกำหนดตำแหน่งนิเวศวิทยาของลำไส้เป็นตัวควบคุมระดับระบบของทั้งโทนของภูมิคุ้มกันและสภาวะของระบบประสาทที่เกี่ยวข้องกับอาการทางอารมณ์[21] ภายในกรอบการทำงานนี้ มีการอธิบายวิถีการควบคุมภูมิคุ้มกันไว้อย่างชัดเจนซึ่งจุลินทรีย์มีปฏิสัมพันธ์กับเซลล์ภูมิคุ้มกันเพื่อส่งผลต่อระดับไซโตไกน์และตัวกลางที่เกี่ยวข้อง (รวมถึง prostaglandin E2) ในขณะที่วิถีเส้นประสาทเวกัสยังถูกอธิบายว่าเป็นเส้นทางที่กิจกรรมของประสาททางเดินอาหารส่งผลต่อการส่งสัญญาณจากลำไส้สู่สมอง[20]
หลักฐานเชิงสาเหตุสำหรับฟีโนไทป์พฤติกรรมที่ขับเคลื่อนโดยไมโครไบโอมครอบคลุมถึงการโปรแกรมด้านพัฒนาการ, ความท้าทายจากการติดเชื้อ และแบบจำลองการปลูกถ่าย หนูที่ปลอดเชื้อแสดงพฤติกรรมคล้ายวิตกกังวลที่เปลี่ยนไป (พฤติกรรมคล้ายวิตกกังวลลดลงในการทดสอบ elevated plus maze เมื่อเทียบกับหนูที่มีเชื้อจุลินทรีย์ปกติ) ซึ่งสนับสนุนข้อกล่าวอ้างที่ว่าการได้รับจุลินทรีย์ช่วยสร้างฟีโนไทป์พฤติกรรมพื้นฐาน[22] ผลกระทบเหล่านี้อาจสะท้อนถึงการโปรแกรมในช่วงต้นของชีวิต เนื่องจากฟีโนไทป์แบบความวิตกกังวลต่ำสามารถ "คงอยู่" หลังจากการเติมจุลินทรีย์ในลำไส้ ซึ่งบ่งชี้ว่าปฏิสัมพันธ์ระหว่างลำไส้และสมองมีอิทธิพลต่อการสร้างวงจร CNS ในช่วงต้นของชีวิต และอาจไม่สามารถย้อนกลับได้ง่ายๆ ด้วยการเติมจุลินทรีย์ใหม่ในภายหลัง[22]
แกนนี้ยังมีความจำเพาะต่อเส้นทางในลักษณะที่เกี่ยวข้องกับตรรกะของวงจร PNI เนื่องจากเซลล์ประสาทรับความรู้สึกของเวกัสสามารถแสดงตัวบ่งชี้การถูกกระตุ้นเพื่อตอบสนองต่อการติดเชื้อแบบไม่ก่อโรครุนแรง "ในกรณีที่ไม่มีการตอบสนองของภูมิคุ้มกันในระบบ" และบริบทการทดลองเดียวกันนี้สามารถเพิ่มพฤติกรรมคล้ายวิตกกังวลได้แม้จะไม่มีการตอบสนองของภูมิคุ้มกันส่วนปลาย ซึ่งเป็นหลักฐานเชิงกลไกที่แยกวิถีการรับความรู้สึกทางประสาทออกจากการอักเสบในระบบแบบดั้งเดิม[21] การศึกษาการปลูกถ่ายช่วยยืนยันความเป็นเหตุเป็นผลเพิ่มเติม: การปลูกถ่ายจุลินทรีย์ในอุจจาระจากผู้บริจาคที่เป็นโรคซึมเศร้าถูกอธิบายว่าเป็น "หลักฐานที่ชัดเจน" ว่าการเปลี่ยนแปลงของไมโครไบโอมที่สัมพันธ์กับโรคซึมเศร้านั้นเพียงพอที่จะรบกวนภาวะธำรงดุลทางพฤติกรรมและสรีรวิทยา และหนูที่รับจะแสดงพฤติกรรมคล้ายภาวะสิ้นยินดี (anhedonia-like behavior) ในการทดสอบความชอบน้ำหวานหลังจากได้รับจุลินทรีย์จากกลุ่มที่เป็นโรคซึมเศร้า[23] ผลกระทบทางพฤติกรรมเหล่านี้เชื่อมโยงกับลักษณะทางชีวเคมีที่สอดคล้องกับการเชื่อมโยงระหว่างภูมิคุ้มกันและเมตาบอลิซึม (พลาสมา kynurenine และอัตราส่วน kynurenine/tryptophan เพิ่มขึ้น) และการรบกวนทางนิเวศวิทยา (ความหลากหลายและความรุ่มรวยลดลงในกลุ่มที่เป็นโรคซึมเศร้า) ซึ่งช่วยเสริมสร้างสะพานเชิงกลไกระหว่างนิเวศวิทยาของจุลินทรีย์และเมตาบอลิซึมทางประสาทภูมิคุ้มกันของโฮสต์[23]
การกำหนดนิยามใหม่ที่สำคัญในช่วงทศวรรษที่ 2020 คือแบบจำลอง "ประตูทางผ่าน" (gateway model) ซึ่งภาวะจุลินทรีย์ไม่สมดุล (dysbiosis) และการรบกวนของเยื่อกั้นช่วยให้กิจกรรมภูมิคุ้มกันในระบบมีอิทธิพลต่อสมอง โดยการเปลี่ยนแปลงของจุลินทรีย์ในลำไส้และการรบกวนของ BBB ถูกอธิบายว่าเป็นประตูทางผ่านที่กิจกรรมภูมิคุ้มกันในระบบสามารถส่งผลต่อสภาวะของสมองได้[24] แบบจำลองนี้ยึดโยงเชิงกลไกโดยการสังเกตว่าการสูญเสีย butyrate สามารถทำให้ความสมบูรณ์ของเยื่อกั้นลำไส้อ่อนแอลง ในขณะที่ผลิตภัณฑ์ของจุลินทรีย์ เช่น LPS, peptidoglycan, flagellin และ TMAO สามารถเคลื่อนย้ายเข้าสู่กระแสเลือด ซึ่งเป็นโมเลกุลที่เป็นรูปธรรมในการเชื่อมโยงนิเวศวิทยาของลำไส้เข้ากับโทนการอักเสบในระบบ[24] สอดคล้องกับสิ่งนี้ การอักเสบในระบบและสารเมตาบอไลต์ที่มาจากลำไส้ถูกอธิบายว่าส่งเสริมการทำงานผิดปกติของ BBB และการกระตุ้นไมโครเกลียซึ่ง "ในท้ายที่สุด" จะขับเคลื่อนการอักเสบของระบบประสาทและส่งผลต่ออาการของโรคซึมเศร้า[24]
การตอบสนองแบบรีเฟล็กซ์ต่อการอักเสบ
การตอบสนองแบบรีเฟล็กซ์ต่อการอักเสบ (inflammatory reflex) วางกรอบการเชื่อมโยงระหว่างประสาทและภูมิคุ้มกันเป็นวงจรประสาทแบบสองทิศทางมากกว่าจะเป็นเพียงการตอบสนองต่อความเครียดทางต่อมไร้ท่อ และมีการระบุอย่างชัดเจนว่านิวเคลียสที่เกี่ยวข้องกับเส้นประสาทเวกัสสามารถยับยั้งการทำงานของภูมิคุ้มกันและการผลิตไซโตไกน์ผ่านการหลั่ง acetylcholine จากเส้นประสาทเวกัส[16] สัญญาณไซโตไกน์ส่วนปลายยังสามารถส่งต่อไปยังสมองผ่านตัวรับไซโตไกน์บนเส้นใยประสาทรับความรู้สึกเข้า (afferent nerve fibers) เช่น เส้นประสาทเวกัส โดยส่งสัญญาณไปยังบริเวณสมองรวมถึง nucleus of the solitary tract และไฮโปทาลามัส ซึ่งสนับสนุนการมีอยู่ของส่วนรับความรู้สึกที่กำหนดไว้สำหรับการตรวจจับสภาวะภูมิคุ้มกัน[25] ความสำคัญเชิงหน้าที่ของเส้นทางประสาทสำหรับผลกระทบจากภูมิคุ้มกันสู่สมองได้รับการเน้นย้ำโดยหลักฐานที่ว่าการตัดเส้นประสาทเวกัส (vagotomy) สามารถยับยั้งการตอบสนองต่อสิ่งกระตุ้นการอักเสบส่วนปลายได้ในหลายแง่มุม รวมถึงการกระตุ้น HPA-axis, การเปลี่ยนแปลงเมตาบอลิซึมของ catecholamine และ serotonin และพฤติกรรมคล้ายซึมเศร้า[26]
ความก้าวหน้าในระดับความละเอียดของวงจรเมื่อเร็วๆ นี้แสดงให้เห็นว่า ไซโตไกน์ที่ส่งเสริมการอักเสบและต้านการอักเสบสื่อสารกับ "ประชากรเซลล์ประสาทเวกัสที่แยกจากกัน" เพื่อแจ้งให้สมองทราบถึงการตอบสนองต่อการอักเสบที่เกิดขึ้น ซึ่งบ่งชี้ถึงช่องทางการรับความรู้สึกที่เฉพาะเจาะจงตามประเภทของไซโตไกน์ มากกว่าที่จะเป็นเส้นใยประสาทรับความรู้สึกเข้าสำหรับการอักเสบทั่วไปเพียงเส้นเดียว[6] ในกรอบการทำงานเชิงกลไกเดียวกัน เซลล์ประสาท cNST ถูกเสนอให้ทำหน้าที่เป็น "รีโอสแตตทางชีวภาพ" (biological rheostat) ที่ควบคุมขอบเขตของการตอบสนองการอักเสบส่วนปลายผ่านการปรับเปลี่ยนการตอบสนองย้อนกลับเชิงบวกและเชิงลบต่อเซลล์ภูมิคุ้มกัน ซึ่งเป็นการระบุแบบจำลองเชิงทฤษฎีการควบคุมสำหรับภาวะธำรงดุลทางประสาทภูมิคุ้มกัน[6] ความจำเป็นของวงจรนี้ได้รับการสนับสนุนโดยการทดลองรบกวน ซึ่งการยับยั้งเชิงเคมีพันธุกรรม (chemogenetic inhibition) ของเซลล์ประสาท cNST ก่อให้เกิด "การเพิ่มขึ้นอย่างมาก" ของการตอบสนองที่ส่งเสริมการอักเสบพร้อมกับการลดลงของการตอบสนองที่ต้านการอักเสบ ซึ่งถูกอธิบายว่าเป็นการอักเสบที่รุนแรงเกินควบคุม และโดยข้อกล่าวอ้างที่ว่าการกำจัดวงจรระหว่างร่างกายและสมองนี้จะทำลายการควบคุมภูมิคุ้มกันที่สำคัญและทำให้การตอบสนองต่อการอักเสบที่ปกติกลายเป็นสิ่งที่ไม่ได้รับการควบคุม[6]
การกระตุ้นเส้นประสาทเวกัส
สมมติฐานการแปลผลของการกระตุ้นเส้นประสาทเวกัส (VNS) และการปรับระบบประสาท (neuromodulation) ที่เกี่ยวข้องคือ การจัดการส่วนประกอบของวงจรประสาทภูมิคุ้มกันที่กำหนดไว้อย่างเจาะจงสามารถยับยั้งการตอบสนองที่ส่งเสริมการอักเสบในขณะที่เสริมสร้างสภาวะที่ต้านการอักเสบ ดังที่แสดงในงานวิจัยที่รวมการหาลำดับ RNA ของเซลล์เดี่ยวและการสร้างภาพการทำงานเพื่อระบุองค์ประกอบของวงจรและสาธิตว่าการจัดการอย่างเจาะจงสามารถ "ยับยั้งได้อย่างมีประสิทธิภาพ" ต่อการตอบสนองที่ส่งเสริมการอักเสบในขณะที่ "เสริมสร้างสภาวะที่ต้านการอักเสบ"[6] ความจำเพาะเชิงกลไกได้รับการทำให้ชัดเจนยิ่งขึ้นโดยการค้นพบว่าไซโตไกน์ที่ต้านการอักเสบและส่งเสริมการอักเสบจะกระตุ้น "ประชากรเซลล์ประสาทรับความรู้สึกของเวกัสสองกลุ่มที่แยกจากกันและไม่ซ้อนทับกัน" ซึ่งบ่งชี้ว่าในทางทฤษฎี รูปแบบการกระตุ้นอาจตั้งเป้าหมายไปที่รหัสสภาวะภูมิคุ้มกันได้ มากกว่าจะเป็นเพียงการเพิ่มโทนของเวกัสโดยรวม[7] ภายในการทำแผนที่นี้ IL-10 แต่ไม่ใช่ไซโตไกน์ที่ส่งเสริมการอักเสบ จะกระตุ้นเซลล์ประสาทเวกัสที่แสดงออก TRPA1 ซึ่งเป็นเส้นทางที่ระบุในระดับโมเลกุลสำหรับการเข้ารหัสการรับความรู้สึกที่ต้านการอักเสบ ซึ่งสามารถนำไปใช้ในการออกแบบกลยุทธ์การปรับระบบประสาทที่เฉพาะเจาะจงต่อวิถีได้[7]
การอภิปรายด้านการแปลผลทางคลินิกเน้นย้ำมากขึ้นถึงการออกแบบที่เชื่อมโยงกลไกต่างๆ เข้าด้วยกัน ซึ่งรวมการปรับภูมิคุ้มกัน (เช่น anti-IL-6, ยับยั้ง COX-2) เข้ากับการปรับระบบประสาท (เช่น taVNS) โดยมีวัตถุประสงค์เพื่อประเมินผลกระทบเสริมด้านระบบประสาท-ภูมิคุ้มกัน-พุทธิปัญญา มากกว่าที่จะจัดการกับการปรับระบบประสาทและการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันเป็นโดเมนที่แยกจากกัน[27] ในขณะเดียวกัน PNI มีการสาธิตเชิงเตือนว่าการปรับตัวทางสรีรวิทยาอาจเกิดขึ้นเพียงชั่วคราวและอาจไม่เปลี่ยนแปลงโรคจากการอักเสบที่เป็นอยู่เดิม ซึ่งเน้นย้ำถึงความจำเป็นของจุดสิ้นสุดที่ยั่งยืนและตัวบ่งชี้เชิงกลไก มากกว่าการเปลี่ยนแปลงทางสรีรวิทยาที่เกิดขึ้นชั่วคราวในฐานะผลลัพธ์หลัก[28]
ระบบน้ำเหลืองในเยื่อหุ้มสมอง
ภูมิคุ้มกันที่ขอบเขตของ CNS ได้รับการกำหนดแนวคิดใหม่จาก "เอกสิทธิ์ทางภูมิคุ้มกัน" (immune privilege) ไปสู่การเข้าถึงและการเฝ้าระวังทางภูมิคุ้มกันที่มีโครงสร้าง รวมถึงการระบุเปปไทด์ควบคุมของตัวเองที่มาจาก CNS ซึ่งแสดงบนโมเลกุล MHC-II ใน CNS และที่ขอบเขตของมันเพื่อเป็นสัญญาณโมเลกุลสำหรับการสื่อสารโดยตรงระหว่าง CNS และภูมิคุ้มกัน[11] ในช่วงภาวะธำรงดุล เปปไทด์ควบคุมของตัวเองเหล่านี้จะพบว่าจับกับ MHC-II "ตลอดเส้นทางของการระบายน้ำเหลืองจากสมองไปยังเยื่อหุ้มสมองที่ล้อมรอบและต่อมน้ำเหลืองที่คอที่รองรับการระบาย" ซึ่งเป็นภูมิทัศน์การนำเสนอแอนติเจนที่มีการจัดระเบียบในเชิงพื้นที่ที่เชื่อมโยงการระบายน้ำเข้ากับการควบคุมภูมิคุ้มกันแบบจำเพาะ[11] สิ่งนี้สนับสนุนแบบจำลองที่การนำเสนอแอนติเจนที่ขอบเขตสามารถใช้เพื่อ "ลดการตอบสนองของเซลล์ T ที่ทำลายตนเอง" เพื่อรักษาความปลอดภัยในการเฝ้าระวังทางภูมิคุ้มกันของ CNS โดยเชื่อมโยงการสุ่มตัวอย่างแอนติเจนในเชิงพื้นที่เข้ากับการรักษาความทนทานของภูมิคุ้มกันอย่างชัดเจน[11]
ในทางกายวิภาค รอยต่อของเยื่อหุ้มสมองไม่ได้เป็นเพียงขอบเขตของการแพร่กระจาย เนื่องจากมีการอธิบายความเชื่อมโยงโดยตรงระหว่างเยื่อหุ้มสมองชั้นนอก (dura) และสมองว่าเป็น "ช่องทางที่แท้จริง" (bona fide conduits) ที่ส่งต่อโมเลกุลส่วนปลายไปยังพื้นที่ใต้เยื่อหุ้มสมองชั้นกลาง (subarachnoid space) ที่ติดกับสมอง ซึ่งเป็นการขยายศักยภาพสำหรับการส่งสัญญาณจากส่วนปลายไปยัง CNS อย่างรวดเร็วที่นอกเหนือไปจากแบบจำลองคลาสสิกที่เน้นเฉพาะ BBB[10] ในแบบจำลองการอักเสบของระบบประสาทแบบภูมิคุ้มกันทำลายตนเอง effector T cells จะแสดงให้เห็นว่าเข้าสู่ CSF จากเยื่อหุ้มสมองชั้นอ่อน (leptomeninges) ระหว่างเกิด EAE และเยื่อหุ้มสมองชั้นอ่อนถูกอธิบายว่าเป็นจุดตรวจสอบที่ activated T cells จะได้รับ "ใบอนุญาต" (licensed) เพื่อเข้าสู่เนื้อเยื่อ CNS ในขณะที่ T cells ที่ไม่ถูกกระตุ้นจะถูกปล่อยเข้าสู่ CSF เป็นลำดับแรก โดยกำหนดนิยามใหม่ของการเคลื่อนย้ายเซลล์ว่าเป็นจุดตัดสินใจที่แข็งขันมากกว่าการรั่วไหลแบบเฉื่อยชา[12] การยึดเกาะและการแยกตัวที่จุดตรวจสอบนี้ถูกระบุเชิงกลไกว่า การแยกตัวของเซลล์ T จะถูกต้านทานโดยอินทิกริน VLA-4 และ LFA-1 ที่จับกับลิแกนด์ที่ผลิตโดยมาโครฟาจประจำที่ ซึ่งสร้างเป้าหมายโมเลกุลที่สามารถจัดการได้สำหรับการปรับเปลี่ยนการแพร่กระจายของการอักเสบของระบบประสาท[12]
เซลล์ T และพุทธิปัญญา
กลไกภูมิคุ้มกันแบบจำเพาะดูเหมือนจะเป็นปัจจัยเชิงสาเหตุที่ขึ้นอยู่กับบริบทมากกว่าที่จะเป็นเพียงผู้สังเกตการณ์ เนื่องจากจำนวนเซลล์ T สามารถสัมพันธ์กับการสูญเสียเซลล์ประสาท และเซลล์ T สามารถเปลี่ยนสถานะจากการถูกกระตุ้นไปสู่สภาวะอ่อนล้า (exhausted states) พร้อมกับการขยายตัวของ TCR clonal ที่เป็นเอกลักษณ์ในแบบจำลอง tauopathy ซึ่งเชื่อมโยงวิถีสภาวะภูมิคุ้มกันเข้ากับการบาดเจ็บจากการเสื่อมของระบบประสาทเมื่อเวลาผ่านไป[29] การปรับเปลี่ยนโรคผ่านการรบกวนวิถีภูมิคุ้มกันได้รับการสนับสนุนโดยการค้นพบว่า tauopathy เหนี่ยวนำการตอบสนองภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดและแบบจำเพาะที่เป็นเอกลักษณ์ และการกำจัดไมโครเกลียหรือเซลล์ T จะยับยั้งการเสื่อมของระบบประสาทที่อาศัย tau เป็นสื่อกลาง ทำให้ศูนย์กลางไมโครเกลีย-เซลล์ T เป็นตัวควบคุมเชิงสาเหตุมากกว่าเป็นเพียงความสัมพันธ์[29] ในทางการรักษา การยับยั้งการส่งสัญญาณ interferon-γ และ PDCD1 สามารถปรับปรุงการฝ่อของสมองในบริบทนี้ได้อย่างมีนัยสำคัญ ซึ่งบ่งชี้ว่าแกนของจุดตรวจสอบและไซโตไกน์เป็นวิถีที่ปรับเปลี่ยนการเสื่อมของระบบประสาทที่มีความเกี่ยวข้องกับการตั้งเป้าหมายประสาทภูมิคุ้มกันที่มีความแม่นยำ[29]
ในโรคภูมิคุ้มกันทำลายตนเองที่มีการอักเสบของระบบประสาท กลไกการคัดกรองระหว่างภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดและภูมิคุ้มกันแบบจำเพาะได้รับการทำให้ชัดเจนจากการค้นพบ ILC3s ที่ส่งเสริมการอักเสบซึ่งมาจากกระแสเลือดและประจำตำแหน่งอยู่ใกล้กับเซลล์ T ที่แทรกซึมใน CNS โดยทำหน้าที่เป็นเซลล์นำเสนอแอนติเจนที่กระตุ้นเซลล์ T ที่จำเพาะต่อไมอีลินซ้ำ และพบว่าเพิ่มขึ้นในบุคคลที่เป็นโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็ง (multiple sclerosis) ซึ่งเป็นกลไกของเซลล์ที่เป็นรูปธรรมสำหรับการกระตุ้นภูมิคุ้มกันแบบจำเพาะที่ยั่งยืนในนิชของ CNS[30] ที่น่าสังเกตคือ การนำเสนอแอนติเจนโดย ILC3s ที่ส่งเสริมการอักเสบนั้น "จำเป็น" ในการส่งเสริมการตอบสนองของเซลล์ T ใน CNS และการพัฒนาของโรคที่คล้าย MS ในแบบจำลองหนู ซึ่งช่วยเสริมสร้างการอนุมานเชิงสาเหตุจากการมีอยู่ของเซลล์ไปสู่หน้าที่ที่ขับเคลื่อนโรค[30] ในทางตรงกันข้าม ILC3s ที่ประจำอยู่ในเนื้อเยื่อและในส่วนปลายสามารถคงศักยภาพในการสร้างความทนทาน (tolerogenic potential) และเมื่อถูกตั้งเป้าหมายให้นำเสนอแอนติเจนของไมอีลิน จะสามารถกำจัดเซลล์ T ที่จำเพาะต่อตนเองและป้องกันโรคทำลายปลอกประสาทได้ ซึ่งบ่งชี้ว่าวิศวกรรมการนำเสนอแอนติเจนสามารถใช้เพื่อสร้างความทนทานของภูมิคุ้มกันโดยไม่ต้องกดภูมิคุ้มกันในวงกว้าง[30]
สุดท้าย การเชื่อมโยงทางอิมมูโนเมตาบอลิก (immunometabolic links) เชื่อมต่อภูมิคุ้มกันแบบจำเพาะเข้ากับผลลัพธ์ที่เกี่ยวข้องกับสมอง เนื่องจากกรดไขมันสายสั้น (SCFAs) ควบคุมการหลั่งไซโตไกน์ของเซลล์ T และ SCFAs สามารถส่งผลต่อสมองโดยผ่าน BBB และควบคุมการผลิตสารสื่อประสาท เช่น เซโรโทนินและโดพามีน ซึ่งเป็นห่วงโซ่เชิงกลไกที่เป็นไปได้จากนิเวศวิทยาของลำไส้สู่ภูมิคุ้มกันแบบจำเพาะไปสู่เคมีในการปรับระบบประสาท[31]
พฤติกรรมและโรค
การเชื่อมโยงของโรคใน PNI เน้นย้ำมากขึ้นว่าการปรับเปลี่ยนภูมิคุ้มกันที่ขับเคลื่อนโดยสมองสามารถเปลี่ยนพยาธิสภาพของการอักเสบได้ ดังที่มีคำอธิบายว่า "การเปลี่ยนแปลงของกระบวนการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันที่ถูกกระตุ้นโดยสมอง" นั้นเสนอความเป็นไปได้ใหม่ๆ ในการปรับเปลี่ยนโรคทางภูมิคุ้มกันที่หลากหลาย ตั้งแต่โรคภูมิคุ้มกันทำลายตนเองไปจนถึงพายุไซโตไกน์และภาวะช็อก[7] หลักการนี้ถูกนำมาใช้ในการทดลองวงจรที่การกระตุ้นเชิงเคมีพันธุกรรมของประชากรเซลล์ประสาทที่กำหนดไว้ในวงจรปรับเปลี่ยนภูมิคุ้มกันสามารถเปลี่ยนการรอดชีวิตหลังจากการได้รับสิ่งกระตุ้นภูมิคุ้มกันที่ปกติจะทำให้เสียชีวิตได้อย่างมาก (รอดชีวิตประมาณ 90% หลังจากการได้รับ LPS) ซึ่งแสดงให้เห็นว่าการควบคุมของประสาทนั้นเพียงพอที่จะเปลี่ยนผลลัพธ์ของภูมิคุ้มกันในระบบในสิ่งมีชีวิตได้[7] งานวิจัยชิ้นเดียวกันรายงานว่าการกระตุ้นเซลล์ประสาทเวกัส TRPA1 ช่วยปกป้องสัตว์จากสภาวะทางพยาธิวิทยาหลายอย่าง ซึ่งตอกย้ำการทำแผนที่ที่มีความจำเพาะเชิงกลไกจากชนิดย่อยของเซลล์ประสาทรับความรู้สึกไปสู่การควบคุมฟีโนไทป์ของโรคในระบบ[7]
การแปลผลไม่ได้ถูกจำกัดโดยชีววิทยาเท่านั้น แต่ยังรวมถึงมาตรฐานของหลักฐานและการยอมรับในระบบสาธารณสุข เนื่องจากตัวเลือกการปรับภูมิคุ้มกันในบริบททางจิตเวชถูกอธิบายว่ายังไม่รวมอยู่ในแนวทางปฏิบัติทางคลินิกอย่างเป็นทางการ และแพทย์ในหลายประเทศไม่สามารถสั่งจ่ายสารประกอบนอกข้อบ่งชี้ (off-label) ได้ เว้นแต่จะรวมอยู่ในแนวทางปฏิบัติระดับชาติหรือนานาชาติ[14] สิ่งนี้ได้กระตุ้นให้เกิดการเรียกร้องให้มีการออกแบบการทดลองแบบแบ่งกลุ่มและปรับเปลี่ยนได้ รวมถึงการทดลองแบบหลายแขนและหลายระยะที่มีการแบ่งกลุ่มตามประวัติภูมิคุ้มกันพื้นฐาน เพื่อคลี่คลายผลลัพธ์ที่ขัดแย้งกันและสร้างกฎเกณฑ์การจับคู่ที่นำไปปฏิบัติได้ในทศวรรษหน้า[14] อุปสรรคที่ระบุไว้ของสาขานี้ในการรวมเข้ากับแนวทางปฏิบัติคือความจำเป็นในการตอบคำถามที่แม่นยำเฉพาะเจาะจง—"โรคใด, ผู้ป่วยรายใด, ระยะใดของความเจ็บป่วย, สารประกอบใด"—ซึ่งกำหนดวาระที่เป็นรูปธรรมสำหรับการแปลผล PNI ที่มีความแม่นยำ[14]
Long COVID
Long COVID ได้รับการวางโครงสร้างภายใน PNI ว่าเป็นกลุ่มอาการทางประสาทภูมิคุ้มกันซึ่งต้องทำความเข้าใจการประสานงานระหว่างระบบประสาทและระบบภูมิคุ้มกันทั้งในเชิงพื้นที่และเวลา รวมถึงอิทธิพลของระบบประสาทต่อการพัฒนาเซลล์ภูมิคุ้มกัน, การกระจายตัว และการปฏิบัติหน้าที่[32] โครงสร้างที่ส่งเสริมกันเน้นย้ำว่าปฏิสัมพันธ์ระหว่างภูมิคุ้มกันและประสาทสามารถทำแผนที่ได้ผ่านกรอบการทำงานเชิงพื้นที่ (การสื่อสารในสมอง, ภายในอวัยวะส่วนปลาย, ข้ามระยะทาง) และกรอบการทำงานเชิงเวลาที่ติดตามอิทธิพลตลอดอายุขัยการทำงานของระบบภูมิคุ้มกัน ซึ่งเป็นการขยายแบบจำลอง PNI ให้ไกลกว่าภาพรวมการตอบสนองแบบเฉียบพลันอย่างชัดเจน[32] ในบริบทนี้ ระบบภูมิคุ้มกันและระบบประสาทถูกอธิบายว่าทำงานร่วมกันเพื่อตรวจจับและตอบสนองต่อความเครียดทางจิตวิทยา, สัญญาณนาฬิกาชีวภาพ, การติดเชื้อ และการบาดเจ็บของเนื้อเยื่อ ซึ่งให้โครงร่างเชิงแนวคิดสำหรับแบบจำลองการคงอยู่ของอาการหลังการติดเชื้อโดยไม่ลดทอน Long COVID ให้เป็นเพียงการคงอยู่ของไวรัสหรือคำอธิบายทางจิตใจเพียงอย่างเดียว[32]
การแพร่ระบาดครั้งนี้ยังถูกเสนอให้เป็นเหตุการณ์ตัวเร่งสำหรับการสร้างและตรวจสอบสมมติฐานทางจิตเวชภูมิคุ้มกัน โดยขึ้นอยู่กับความพร้อมที่จะก้าวไปสู่ "ก้าวถัดไป" ซึ่งบ่งชี้ถึงโอกาสในระดับสาขาที่จะรวบรวมกลุ่มตัวอย่างทางคลินิกขนาดใหญ่เข้ากับแบบจำลองประสาทภูมิคุ้มกันเชิงกลไก[14] ในทางคลินิก ระบาดวิทยาที่มีรายงานว่าประมาณ 34% ของผู้รอดชีวิตจาก COVID-19 ได้รับการวินิจฉัยทางประสาทวิทยาหรือจิตเวชใหม่ภายในหกเดือน เน้นย้ำถึงความเร่งด่วนของการติดตามผลและวางแผนบริการตามข้อมูลเชิงกลไกสำหรับผลสืบเนื่องทางประสาทจิตเวช[14] การอภิปรายเดียวกันนี้เน้นย้ำถึงอุปสรรคในการนำไปปฏิบัติ โดยสังเกตเห็นความท้าทายใน "การอธิบายและโน้มน้าวให้แพทย์, ผู้ใช้บริการ และผู้มีส่วนได้ส่วนเสียอื่นๆ" ตระหนักถึงความสำคัญของสาขาวิชานี้ ซึ่งตัวมันเองเป็นอุปสรรคต่อการแปลผลในการขยายขอบเขตเส้นทางการดูแลที่ได้รับข้อมูลด้านประสาทภูมิคุ้มกัน[14]
วงจรที่กำลังเกิดขึ้น
การสังเคราะห์ในวงกว้างของประสาทภูมิคุ้มกันวิทยาสมัยใหม่และ PNI เน้นย้ำว่าระบบประสาทสามารถกำหนดรูปร่างของการพัฒนาเซลล์ภูมิคุ้มกัน, การกระจายตัว และการปฏิบัติหน้าที่ โดยวางโครงสร้างการเชื่อมโยงระหว่างประสาทและภูมิคุ้มกันว่าแพร่หลายตลอดขั้นตอนของวงจรชีวิตของภูมิคุ้มกัน มากกว่าที่จะจำกัดอยู่แค่รีเฟล็กซ์การอักเสบแบบเฉียบพลัน[32] ในการสังเคราะห์เดียวกันนี้ ปฏิสัมพันธ์ระหว่างภูมิคุ้มกันและประสาทได้รับการจัดระเบียบอย่างชัดเจนในกรอบการทำงานเชิงพื้นที่และเวลา ซึ่งสนับสนุนแบบจำลองที่กำลังเกิดขึ้นซึ่งตรรกะของวงจรที่ "อุทิศเฉพาะ" อาจทำงานแตกต่างกันไปตามบริบททางกายวิภาค (สมอง, นิชในอวัยวะ, การสื่อสารระยะไกล) และมาตราส่วนเวลา (การโปรแกรมด้านพัฒนาการ เทียบกับ การตอบสนองเฉียบพลัน เทียบกับ การปรับเปลี่ยนเรื้อรัง)[32] กรอบการทำงานนี้รวมวิถีสัญญาณจากส่วนปลายสู่สมอง (neural, humoral, BBB transport, cellular processes) เข้าเป็นกลไกที่ระบุชื่อซึ่งไซโตไกน์ส่วนปลายใช้สื่อสารกับ CNS ช่วยให้สามารถออกแบบการทดลองที่ทดสอบความโดดเด่นของเส้นทาง มากกว่าการทึกทักเอาเองว่าเส้นทางเดียวจะอธิบายความผิดปกติที่หลากหลายได้[3]
ในระดับภายในเซลล์ ศูนย์กลางการส่งสัญญาณที่สอดคล้องกันทำหน้าที่เป็น "ตัวอักษร" เชิงกลไกสำหรับการแปลผลจากวงจรไปสู่เซลล์ เนื่องจากตัวรับรู้รูปแบบ (pattern-recognition receptors) สามารถกระตุ้นสายงาน NF-κB, JAK/STAT และ MAPK ในขณะที่ชีววิทยาของ NLRP3 inflammasome จะรวมการทำงานผิดปกติของไมโตคอนเดรียและความเครียดจากออกซิเดชันเข้ากับการหลั่ง IL-1β และไพโรโทซิส (pyroptosis) โดยเชื่อมโยงการตรวจจับของภูมิคุ้มกันเข้ากับโปรแกรมความเครียดของเซลล์ในสมองและส่วนปลาย[24] สถาปัตยกรรมภายในเซลล์นี้มีความเกี่ยวข้องเชิงหน้าที่กับ PNI เนื่องจาก NF-κB ถูกอธิบายว่าเป็น "ตัวกลางที่จำเป็น" ที่รอยต่อระหว่างเลือดและสมองในการส่งสัญญาณการอักเสบส่วนปลายไปยัง CNS และการยับยั้ง NF-κB ในส่วนกลางสามารถยับยั้งตัวบ่งชี้การกระตุ้นสมองและการเปลี่ยนแปลงพฤติกรรมที่เกิดจากการอักเสบในแบบจำลองสัตว์ฟันแทะ ซึ่งเป็นการเชื่อมโยงเชิงกลไกโดยตรงระหว่างสภาวะภูมิคุ้มกันส่วนปลายและการกระตุ้นเครือข่ายของ CNS[4]
การแปลผลทางการรักษา
การแปลผลทางการรักษาใน PNI ขึ้นอยู่กับการแบ่งกลุ่มที่มีความแม่นยำ (precision stratification) มากขึ้น: ตัวบ่งชี้การอักเสบถูกอธิบายว่าอาจเกี่ยวข้องกับ "การวางแผนและการคาดการณ์ที่เป็นส่วนตัวมากขึ้น" ของการตอบสนองต่อการรักษาด้วยยาต้านเศร้า และค่า TNF-α และ IL-6 พื้นฐานที่สูงมีความสัมพันธ์กับการดื้อต่อการรักษาในการสังเคราะห์ที่อ้างถึง ซึ่งกระตุ้นให้เกิดอัลกอริทึมการรักษาที่ใช้ตัวบ่งชี้ทางชีวภาพนำหน้า มากกว่าการลองผิดลองถูกในการสั่งยา[5] หลักฐานโดยตรงของการจับคู่การรักษาได้รับการสนับสนุนโดยการค้นพบว่าระดับ CRP พื้นฐานสามารถคาดการณ์ผลลัพธ์ที่แตกต่างกันด้วยยาต้านเศร้าที่ต่างกัน (รายงานปฏิสัมพันธ์ระหว่าง CRP และยาพร้อมขนาดของผลลัพธ์และช่วงความเชื่อมั่น) และโดยการสังเกตว่าผู้ตอบสนองต่อการรักษาอาจแสดงระดับ TNF-α พื้นฐานที่ต่ำกว่าผู้ที่ไม่ตอบสนอง โดยเชื่อมโยงฟีโนไทป์ของภูมิคุ้มกันเข้ากับการตอบสนองทางเภสัชวิทยา[33]
กลไกการแปลผลที่ส่งเสริมกันคือการอักเสบสามารถเปลี่ยนการจัดสรรยาได้ เนื่องจากการอักเสบอาจลดการดูดซึมของยาและการแพร่กระจายภายในอวัยวะ และยาต้านเศร้าส่วนใหญ่จะถูกเผาผลาญโดยเอนไซม์ CYP (2D6, 1A2, 3A4, 2C19) ซึ่งบ่งชี้ว่า "ระดับการอักเสบ" สามารถส่งผลกระทบต่อการดูดซึมและกระตุ้นให้เกิดการตรวจสอบตัวบ่งชี้การอักเสบร่วมกับการตรวจสอบระดับยาเพื่อเพิ่มประสิทธิภาพในการรักษา[5] สิ่งนี้ได้รับการตอกย้ำโดยการสังเกตว่าเมตาบอลิซึมของยาต้านเศร้าจำนวนมากอาศัยเอนไซม์ CYP "ที่ตั้งอยู่หลักๆ" ในเนื้อเยื่อตับและเซลล์โมโนนิวเคลียร์ในเลือดส่วนปลาย ซึ่งเป็นพื้นฐานของเซลล์สำหรับปฏิสัมพันธ์ระหว่างภูมิคุ้มกันและยาที่เกี่ยวข้องกับเภสัชวิทยาที่ได้รับข้อมูลจาก PNI[5]
การบำบัดทางจิต-กาย (Mind–body therapies) ก็ได้รับการปฏิบัติในฐานะตัวปรับเปลี่ยนภูมิคุ้มกันที่ทดสอบเชิงกลไกได้ มากกว่าจะเป็นเพียงการแทรกแซงเพื่อสุขภาวะทั่วไป โดยการบำบัดทางจิต-กายถูกอธิบายว่าอาจมีผลการควบคุมระบบประสาท-ภูมิคุ้มกันที่อาศัยการลดการทำงานของ NF-κB และการลดการอักเสบในงานวิจัยที่อ้างถึง[2] การสังเคราะห์อย่างเป็นระบบที่ประเมินหลักฐานสำหรับโรคซึมเศร้ารายงานว่า 14 จาก 21 ชิ้นของหลักฐานสนับสนุนผลกระทบเชิงบวกของการบำบัดทางจิต-กายต่อระดับไซโตไกน์ที่ส่งเสริมการอักเสบ ซึ่งบ่งชี้ถึงลักษณะทางภูมิคุ้มกันที่วัดได้สำหรับการแทรกแซงทางพฤติกรรม ขณะเดียวกันก็เน้นย้ำถึงความหลากหลายของหลักฐานและข้อจำกัดของการออกแบบ[34] ที่สำคัญ การแปลผลจำเป็นต้องระบุตัวแปรร่วม (moderators) และข้อจำกัดด้านความปลอดภัย ดังที่มีการตั้งคำถามอย่างชัดเจนว่า "การเจริญสติให้ผลดีที่สุดสำหรับใคร และอาจมีข้อห้ามสำหรับใคร" ซึ่งบ่งชี้ว่า PNI ที่มีความแม่นยำนั้นมีความเกี่ยวข้องกับการแทรกแซงทางพฤติกรรมพอๆ กับยาสารชีวภาพและการปรับระบบประสาท[35]
นวัตกรรมทางระเบียบวิธีวิจัย
นวัตกรรมทางระเบียบวิธีวิจัยใน PNI มีลักษณะที่สำคัญมากขึ้นดังนี้:
- การวัดการสัมผัสที่มีความน่าเชื่อถือ
- การรบกวนวงจรเชิงสาเหตุ
- การอ่านผลทางชีวภาพหลายมาตราส่วน
การวัดการสัมผัสความเครียดได้รับการปรับปรุงผ่านเครื่องมือที่รายงานความเที่ยงตรงที่ดีเยี่ยมสำหรับจำนวนปัจจัยกระตุ้นความเครียดตลอดชีวิตและผลลัพธ์ความรุนแรง ช่วยให้สามารถสร้างแบบจำลองการสัมผัสสะสมได้โดยไม่มีความไม่เสถียรที่จำกัดเครื่องมือวัดความเครียดแบบย้อนหลังจำนวนมาก[13] ความก้าวหน้าเหล่านี้สำคัญเนื่องจากจำนวนปัจจัยกระตุ้นความเครียดตลอดชีวิตเชื่อมโยงกับปัญหาด้านสุขภาพจิตและกาย รวมถึงคุณภาพการนอนหลับด้วยความสัมพันธ์ที่มีรายงานสนับสนุนการรวบรวมตัวชี้วัดการสัมผัสทางจิตวิทยาเชิงปริมาณเข้ากับฟีโนไทป์ภูมิคุ้มกัน[13]
วิธีการวงจรเชิงสาเหตุได้ผลักดัน PNI ไปสู่ความสมบูรณ์เชิงกลไก ตัวอย่างเช่น งานวิจัยที่ใช้การหาลำดับ RNA ของเซลล์เดี่ยวร่วมกับการสร้างภาพการทำงานเพื่อระบุองค์ประกอบของแกนประสาทภูมิคุ้มกัน และแสดงให้เห็นว่าการจัดการอย่างเจาะจงสามารถยับยั้งการตอบสนองที่ส่งเสริมการอักเสบในขณะที่เสริมสร้างสภาวะที่ต้านการอักเสบ และโดยการทดลองรบกวนที่สาธิตว่าการยับยั้งโหนดของวงจรที่จำเพาะสามารถเปลี่ยนสภาวะการได้รับสิ่งกระตุ้นภูมิคุ้มกันให้กลายเป็นการอักเสบที่ไม่ได้รับการควบคุม[6] ที่ขอบเขตของการแปลผลทางคลินิก สาขานี้สนับสนุนการออกแบบการทดลองแบบแบ่งกลุ่มและปรับเปลี่ยนได้มากขึ้น รวมถึงการออกแบบหลายแขนและหลายระยะที่แบ่งกลุ่มตามประวัติภูมิคุ้มกันพื้นฐาน เพื่อเป็นข้อกำหนดทางระเบียบวิธีวิจัยในการคลี่คลายผลการรักษาที่หลากหลายและก้าวไปสู่หลักฐานที่เหมาะสมสำหรับแนวทางปฏิบัติ[14]
ตารางด้านล่างสรุปโหมดการส่งผ่านข้อมูลจากภูมิคุ้มกันสู่สมองและสมองสู่ภูมิคุ้มกันที่สำคัญที่เน้นย้ำในแหล่งข้อมูลที่สังเคราะห์มา โดยเน้นว่า "เส้นทาง" กลายเป็นสมมติฐานที่ทดสอบได้ด้วยการทดลอง มากกว่าจะเป็นเพียงคำอุปมาเชิงบรรยาย
คำถามที่ยังไม่มีคำตอบ
ความท้าทายที่เกิดขึ้นซ้ำๆ คือความหลากหลายและความจำเพาะ: ผลการวิจัยเรื่องไซโตไกน์แตกต่างกันอย่างมากในแต่ละการศึกษา และ "ไม่ใช่ทุกคนที่มีอาการซึมเศร้าที่จะแสดงการเพิ่มขึ้น" ของไซโตไกน์ที่เกี่ยวข้องกับการอักเสบ ในขณะที่ไม่ใช่ทุกคนที่มีไซโตไกน์สูงจะเป็นโรคซึมเศร้า ซึ่งกระตุ้นให้เกิดนิยามของเอนโดไทป์และเกณฑ์การอนุมานเชิงสาเหตุที่ระมัดระวัง มากกว่าข้อกล่าวอ้างความสัมพันธ์ที่เรียบง่าย[3] ในทำนองเดียวกัน ชนิดย่อยของโรคซึมเศร้าที่สัมพันธ์กับการอักเสบและไซโตไกน์ได้ถูกเสนอขึ้นโดยเฉพาะเนื่องจากไม่ใช่ผู้เข้าร่วมที่มีไซโตไกน์สูงทุกคนจะพัฒนาอาการซึมเศร้า และไม่ใช่ผู้ป่วยซึมเศร้าทุกคนจะแสดงตัวกลางที่สูงขึ้น ซึ่งเน้นย้ำถึงความจำเป็นในตัวบ่งชี้ทางชีวภาพแบบแบ่งกลุ่มที่เชื่อมโยงกับกลไก ไม่ใช่เพียงการวินิจฉัย[5]
การอนุมานเชิงเวลาเป็นอีกปัจจัยที่จำกัดสำหรับการแทรกแซงทั้งทางพฤติกรรมและทางภูมิคุ้มกัน เนื่องจากการทดลองในความผิดปกติทางจิตเวชมักประเมินยาที่ปรับเปลี่ยนภูมิคุ้มกันในช่วงเวลาสั้นๆ ทั้งที่ยาเหล่านี้ถูกใช้ในระยะยาวในสภาวะทางการแพทย์อื่นๆ ซึ่งจำกัดความเข้าใจเกี่ยวกับประสิทธิภาพและความปลอดภัยในระยะยาวในบริบททางจิตเวช[36] ในทำนองเดียวกัน การทบทวนผลของการบำบัดทางจิต-กายต่อตัวบ่งชี้การอักเสบเน้นย้ำว่าการศึกษาจำนวนมากเป็นระยะสั้นและไม่ได้ติดตามความสัมพันธ์เชิงพลวัตระหว่างการเปลี่ยนแปลงของตัวบ่งชี้การอักเสบและอาการทางคลินิกอย่างต่อเนื่อง ซึ่งกระตุ้นให้เกิดการออกแบบระยะยาวเพื่ออนุมานกลไกเชิงสาเหตุมากกว่าการเปลี่ยนแปลงที่เกิดขึ้นพร้อมกัน[34]
ท้ายที่สุด การวัดผลและความโดดเด่นของเส้นทางยังคงเป็นเรื่องที่เปิดกว้าง เนื่องจากเครื่องมือวัดความเครียดที่มีอยู่สามารถล้มเหลวในการให้ระดับที่คงเส้นคงวาเมื่อเวลาผ่านไป แม้ว่าจะประเมินช่วงเวลาเดียวกันก็ตาม ทำให้เกิดสัญญาณรบกวนที่หลีกเลี่ยงได้ในการสร้างแบบจำลองความเครียด-ภูมิคุ้มกัน[13] ในเชิงกลไก มีช่องทางจากภูมิคุ้มกันสู่สมองอยู่หลายช่องทาง (neural, humoral, BBB transport, cellular processes) ดังนั้น ทิศทางที่สำคัญในอนาคตคือการกำหนดว่าเส้นทางใดมีความโดดเด่นในความผิดปกติ ระยะ และบุคคลที่เฉพาะเจาะจง โดยเฉพาะอย่างยิ่งในกรณีที่การแทรกแซงสามารถเลือกเส้นทางได้ (เช่น การปรับระบบประสาทของวงจร เทียบกับ การตั้งเป้าหมายไปที่ศูนย์กลาง BBB เทียบกับ การควบคุมจุดตรวจสอบที่ขอบเขต)[3]
บทสรุป
งานวิจัย PNI ร่วมสมัยที่ล้ำสมัยและสำคัญที่สุดมุ่งเน้นไปที่การระบุกลไกในระดับต่างๆ: การวัดปริมาณการสัมผัสทางจิตสังคมที่เชื่อถือได้พร้อมการเชื่อมโยงด้านสุขภาพที่วัดได้[13], ศูนย์กลางโมเลกุลที่แปลการอักเสบส่วนปลายไปสู่การเปลี่ยนแปลงสภาวะของ CNS (NF-κB, NLRP3, การเชื่อมโยงไซโตไกน์-HPA)[4, 5, 24], สภาวะของเกลียและภูมิคุ้มกันแบบจำเพาะที่สามารถโปรแกรมได้ซึ่งขับเคลื่อนพยาธิสภาพของการเสื่อมของระบบประสาทและการอักเสบของระบบประสาท[9, 29] และระบบควบคุมระดับวงจรที่ซึ่งโหนดของเวกัสและก้านสมองที่กำหนดไว้จะควบคุมการอักเสบส่วนปลายแบบสองทิศทางด้วยความจำเป็นและเพียงพอเชิงสาเหตุ[6] การค้นพบด้านภูมิคุ้มกันที่ขอบเขต—ช่องทาง, การนำเสนอแอนติเจนผ่านการระบายน้ำเหลือง และจุดตรวจสอบการอนุญาตบริเวณเยื่อหุ้มสมองชั้นอ่อน—ช่วยปรับปรุงสถาปัตยกรรมของการเข้าถึง CNS ของภูมิคุ้มกัน และสร้างสมมติฐานการรักษาที่แม่นยำเชิงพื้นที่[10–12] การแปลผลได้รับการกำหนดกรอบมากขึ้นในฐานะปัญหาทางวิศวกรรมที่แม่นยำ ซึ่งการแทรกแซงต้องได้รับการจับคู่กับไบโอไทป์ของภูมิคุ้มกันและตรวจสอบความถูกต้องผ่านการทดลองแบบปรับเปลี่ยนและแบ่งกลุ่มเพื่อให้เกิดผลกระทบทางคลินิกที่ยั่งยืนและการนำไปใช้ในแนวทางปฏิบัติ[14]
