Abstract
Baggrund: Onkologisk ernæring præsenterer unikke udfordringer for fødevareteknologer, herunder cancerkakeksi, smagsforstyrrelser (dysgeusi) og ændret tumormetabolisme, karakteriseret ved Warburg-effekten – den præferentielle brug af glykolyse. Glykolyserestriktive fødevarer til særlige medicinske formål (FSMP), baseret på energirige lipider, tilbyder en lovende metabolisk støttestrategi, men deres udvikling kræver avancerede formuleringsløsninger.
Mål: Formålet med denne oversigtsartikel er en systematisk analyse og syntese af tilgængelig videnskabelig evidens vedrørende teknologier og ingredienser, der kan anvendes i design af fødevarer, kosttilskud og FSMP med nul eller ekstremt lav glykolytisk belastning til onkologiske patienter. Oversigten fokuserer på fem nøgleområder: (1) lipidbaser og ketogene substrater, (2) bioaktive glykolysemodulatorer, (3) metabolismestøttende ingredienser, (4) smagsmaskeringsteknologier i sammenhæng med dysgeusi og (5) strategier til sikring af termisk og oxidativ stabilitet under pasteurisering.
Metoder: Der blev foretaget en gennemgang af videnskabelig og teknisk litteratur, hvor 525 kilder blev analyseret. Efter en udvælgelsesproces blev 50 nøgleingredienser og teknologier underkastet en detaljeret analyse vedrørende deres virkningsmekanisme, typiske anvendelsesniveauer, videnskabelige evidensniveau og formuleringsudfordringer.
Resultater: Et bredt spektrum af ingredienser blev identificeret og karakteriseret. Lipidbaser, såsom mellemkædede triglycerider (MCT), strukturerede lipider (MLM) og omega-3-fedtsyrer (EPA/DHA), udgør det energimæssige fundament. Eksogene ketogene substrater, herunder ketonsalte og -estere, kan direkte understøtte ketose. Bioaktive polyphenoler (curcumin, EGCG, resveratrol) viser potentiale til at modulere glykolytiske veje in vitro. Strategier til håndtering af dysgeusi blev diskuteret, herunder zinktilskud, kompleksering med cyclodextriner og brug af bitterhedsblokkere. Indkapslingsteknologier (f.eks. spraytørring, coacervering, liposomer) og antioxidantsystemer (tocopheroler, rosmarinekstrakt) blev også analyseret som afgørende for at beskytte følsomme lipider under termisk behandling.
Konklusioner: Effektiv udvikling af glykolyserestriktive FSMP kræver en integreret tilgang, der kombinerer valget af passende energisubstrater med avancerede sensoriske og stabiliserende teknologier. Selvom der findes solide mekanistiske og prækliniske fundamenter for mange ingredienser, mangler der randomiserede kontrollerede kliniske forsøg (RCTs), der evaluerer komplette, kulhydratfrie FSMP-formler i den onkologiske patientpopulation. Yderligere forskning er afgørende for at bekræfte den kliniske effektivitet og optimere disse avancerede ernæringsprodukter.
Nøgleord: fødevarer til særlige medicinske formål (FSMP); onkologisk ernæring; kakeksi; dysgeusi; Warburg-effekt; ketogen diæt; mellemkædede triglycerider (MCT); omega-3; indkapsling; smagsmaskering; termisk stabilitet; polyphenoler.
1. Introduktion
Ernæringsmæssige interventioner i onkologien er en integreret del af den omfattende patientpleje, der sigter mod ikke blot at forebygge og behandle underernæring, men også at modulere kroppens metaboliske respons på sygdom og terapi. En af de grundlæggende opdagelser inden for cancerbiologi, med dybe implikationer for ernæringsstrategier, er Warburg-effekten. Dette fænomen, der blev beskrevet for næsten et århundrede siden, involverer kræftcellers præferentielle brug af aerob glykolyse til energiproduktion, selv ved rigelig tilstedeværelse af ilt. Denne metaboliske tilpasning giver kræftceller ikke kun ATP, men også mellemprodukter, der er nødvendige for biosyntese af makromolekyler, hvilket understøtter deres ukontrollerede proliferation. Dette retfærdiggør søgningen efter ernæringsstrategier baseret på begrænsning af glykolytiske substrater, såsom glucose, til fordel for alternative energikilder, hovedsageligt lipider og ketonstoffer [1].
Onkologiske patienter står over for mange ernæringsmæssige udfordringer, der drastisk påvirker deres livskvalitet og prognose. Et centralt problem er cancerkakeksi, et komplekst metabolisk syndrom karakteriseret ved progressivt tab af muskelmasse (med eller uden tab af fedtmasse), som ikke fuldt ud kan vendes ved konventionel ernæringsstøtte. Det anslås at påvirke 40-80% af patienter med fremskreden kræft og er den direkte dødsårsag hos mindst 20% af dem [2]. Kakeksi drives af systemisk inflammation og metaboliske forstyrrelser, der fører til en negativ energi- og proteinbalance. Samtidig er et meget almindeligt og belastende problem smagsforstyrrelser (dysgeusi) induceret af kemoterapi og strålebehandling, som forekommer hos 73-93% af patienterne [3]. En metalsmag, madlede eller svækket opfattelse af sødme fører til nedsat appetit, reduceret fødeindtag og fordybet underernæring.
Nuværende tilgængelige fødevarer til særlige medicinske formål (FSMP) til onkologiske patienter, selvom de ofte er energirige og proteinrige, er i høj grad afhængige af kulhydrater som den vigtigste energikilde. Dette kan være suboptimalt i sammenhæng med tumormetabolisme og adresserer ikke fuldt ud de specifikke behov hos patienter med kakeksi eller dysgeusi. Derfor er der voksende interesse for at designe en ny generation af FSMP, hvis formuleringskerne er glykolyserestriktion. En sådan strategi forudsætter levering af kalorier hovedsageligt i form af lipider, som ikke blot omgår den glykolytiske vej, men også kan inducere en tilstand af ernæringsmæssig ketose, hvilket giver ketonstoffer som et alternativt brændstof til sunde celler og potentielt et ineffektivt brændstof for mange typer kræftceller.
Formålet med denne oversigtsartikel er en omfattende analyse af ingredienser og teknologier, der kan anvendes til at skabe avancerede, evidensbaserede FSMP-formuleringer med glykolyserestriktion. Denne oversigt omfatter en detaljeret diskussion af lipidbaser og ketogene substrater, bioaktive glykolysemodulatorer samt vigtige støtteteknologier, såsom avancerede smagsmaskeringsmetoder til håndtering af dysgeusi og indkapslingsteknikker for at sikre termisk og oxidativ stabilitet af følsomme ingredienser under pasteuriseringsprocesser.
2. Lipidbaser til FSMP med nul glykolytisk belastning
Grundlaget for formulering af glykolyserestriktive FSMP er valget af en passende lipidbase, som skal opfylde flere nøglekriterier: give høj energitæthed, være karakteriseret ved unikke metaboliske egenskaber, der understøtter ketogenese, og udvise stabilitet under forarbejdning.
Mellemkædede triglycerider (MCT)
Mellemkædede triglycerider (MCT), der hovedsageligt består af fedtsyrer med 8 (caprylsyre, C8) og 10 (caprinsyre, C10) kulstofatomer, er en fundamental komponent i denne kategori [4, 5]. Deres unikke metabolisme involverer hurtigere fordøjelse og direkte absorption i portåren, udenom lymfesystemet, hvilket adskiller dem fra langkædede triglycerider (LCT) [4, 6, 7]. I leveren trænger mellemkædede fedtsyrer (MCFA) ind i mitokondrierne uafhængigt af carnitintransportsystemet, hvor de undergår hurtig beta-oxidation [5, 8]. Under forhold med begrænset glucosetilførsel omdirigeres det resulterende acetyl-CoA effektivt til ketogenesestien, hvilket fører til en stigning i blodets koncentration af ketonstoffer [4, 5, 7]. Kliniske studier bekræfter, at MCT-tilskud effektivt hæver niveauerne af beta-hydroxybutyrat (BOHB) [7]. Dosering i studier spænder fra 3 g/dag i enteral ernæring [4] til tre gange 30 ml MCT-olie dagligt [7]. Det anbefales at starte med lavere doser (ca. 5 g) og gradvist øge dem for at undgå gastrointestinale gener såsom diarré eller kramper [9, 10]. Et vigtigt formuleringsaspekt er kontrol af osmolalitet, som ikke bør overstige 400 mOsm/kg [6]. Emulgering af MCT kan forbedre tolerancen og potentielt øge den ketogene effekt [9, 10].
Frie fedtsyrer C8 og C10 (MCFA)
Frie fedtsyrer C8 og C10 (MCFA) spiller også en vigtig rolle. Caprylsyre (C8) anses for at være den mest ketogene komponent i MCT og udviser flere gange stærkere virkning sammenlignet med C10 [10]. Denne mekanisme er delvist relateret til dens evne til at trænge ind i den indre mitokondrielle membran uafhængigt af carnitin palmitoyltransferase-I (CPT-I) [10]. Prækliniske studier tyder på, at MCFA, herunder caprylsyre, kan udvise direkte anticancer-egenskaber, f.eks. ved at hæmme glykolyse i kræftceller [1, 11].
Langkædede triglycerider (LCT)
Langkædede triglycerider (LCT), især dem der er rige på oliesyre (MUFA), såsom high-oleic solsikkeolie eller olivenolie, er et værdifuldt supplement til lipidbasen. De er karakteriseret ved større oxidativ stabilitet sammenlignet med olier rige på flerumættede fedtsyrer (PUFA), hvilket er afgørende under pasteurisering [12, 13]. Oliesyre er metabolisk neutral i forhold til eicosanoidstien og er ikke en forløber for pro-inflammatoriske mediatorer, i modsætning til omega-6-syrer [14]. Lipidemulsioner baseret på olivenolie (f.eks. 80% oliven-, 20% sojaolie) viste lavere pro-inflammatorisk potentiale og mindre oxidativt stress i kliniske studier sammenlignet med standard MCT/LCT-emulsioner [12, 14, 15].
Strukturerede lipider (SL)
Strukturerede lipider (SL), især af typen MLM (medium-long-medium), er en avanceret teknologi, der involverer enzymatisk omesterificering, hvilket resulterer i, at MCFA placeres i sn-1- og sn-3-positionerne i glycerolmolekylet, og LCFA i sn-2-positionen [16–18]. En sådan struktur sikrer både hurtig og stabil energitilførsel. MCFA frigives hurtigt af lipase, hvilket giver energi, mens LCFA i form af 2-monoglycerid (2-MAG) absorberes effektivt [17, 18]. Sammenlignet med fysiske blandinger af MCT og LCT undgår MLM-lipider den hurtige frigivelse af MCFA, hvilket kan reducere den metaboliske belastning af leveren [16]. Man bør dog huske på deres lave oxidative stabilitet, hvilket kræver tilsætning af antioxidanter til formuleringen [16, 17, 19].
Omega-3 flerumættede fedtsyrer (PUFA)
Omega-3 flerumættede fedtsyrer (PUFA), hovedsageligt eicosapentaensyre (EPA) og docosahexaensyre (DHA), udvundet fra fiskeolie eller mikroalgeolie, er nøgleingredienser med immunmodulerende og anti-inflammatoriske effekter [2, 20, 21]. Deres virkningsmekanisme inkluderer hæmning af produktionen af pro-inflammatoriske eicosanoider afledt af arachidonsyre (omega-6) og syntesen af anti-inflammatoriske resolviner [20, 22, 23]. Inden for onkologi er EPA særligt undersøgt i sammenhæng med forebyggelse og behandling af kakeksi, hvor det viser evne til at beskytte muskelmassen [2]. Typiske doser i kliniske studier spænder fra 300 mg til 5 g EPA+DHA dagligt [24]. Den største formuleringsudfordring er deres ekstraordinære modtagelighed over for oxidation, hvilket genererer uønsket smag og lugt [2, 22].
Avocadoolie og hørfrøolie
Avocadoolie og hørfrøolie er alternative, plantebaserede lipidkilder. Avocadoolie er rig på oliesyre (~70-75%) og naturlige antioxidanter (tocopheroler, phytosteroler), hvilket giver den høj termisk stabilitet (rygepunkt >250°C) [25]. Hørfrøolie er den rigeste plantekilde til alpha-linolensyre (ALA), en forløber for EPA og DHA [26–28]. ALA udviser anti-inflammatoriske effekter og konkurrerer med linolsyre i metaboliske veje [26, 27, 29]. Den er dog ekstremt følsom over for oxidation og kræver opbevaring ved lave temperaturer og beskyttelse mod lys [27, 28].
Phospholipider
Phospholipider (lecithin, krill-phospholipider), hovedsageligt phosphatidylcholin (PC), spiller en dobbeltrolle: som en strukturel komponent i cellemembraner og som en naturlig emulgator [30, 31]. De giver biotilgængelig cholin og letter fordøjelsen og absorptionen af fedt ved at deltage i micelledannelse [31, 32]. Det er vist, at EPA og DHA leveret i phospholipidform (f.eks. fra krillolie) har højere biotilgængelighed sammenlignet med triglycerid- eller ethylesterformer [31].
3. Eksogene ketogene substrater
For hurtigt og effektivt at inducere en tilstand af ernæringsmæssig ketose, uanset diætrestriktioner, er der udviklet eksogene kilder til ketonstoffer. Disse er værdifulde tilføjelser til FSMP-formuleringer, da de muliggør en stigning i blodets beta-hydroxybutyrat (BHB) niveauer, hvilket kan være metabolisk gavnligt for onkologiske patienter [33]. Disse forbindelser tillader omgåelse af endogen hepatisk ketogenese og giver et færdigt energisubstrat til hjernen og musklerne [34, 35].
BHB-mineralsalte
BHB-mineralsalte er den mest almindelige form for eksogene ketoner. Dette er forbindelser, hvor BHB-molekylet er ionisk bundet til mineraler såsom natrium, kalium, calcium eller magnesium [34–36]. Denne form forbedrer stabiliteten, vandopløseligheden og biotilgængeligheden af BHB [35]. Kinetiske studier i sunde frivillige har vist, at indtagelse af BHB-salt i en dosis på 0,5 g/kg kropsvægt fører til en signifikant stigning i D-betaHB-koncentrationen i blodet [37]. Terapeutiske doser i kliniske studier spænder fra 6-12 g BHB dagligt op til 30-50 g/dag afhængigt af interventionsmålet [38, 39]. Den største udfordring forbundet med BHB-salte er deres smag – ofte beskrevet som sur, salt eller endda sæbeagtig – hvilket er en betydelig barriere for patientaccept, især hos dem med dysgeusi [37]. Desuden kan høje doser føre til gastrointestinale gener og introducere en betydelig mineralbelastning, som kan påvirke syre-base- og elektrolytbalancen og kræver overvågning [37].
Ketonestere (KE)
Ketonestere (KE) er en anden generation af ketogene substrater, karakteriseret ved højere effektivitet til at hæve blodets BHB-niveauer. Dette er forbindelser, hvor ketonstofmolekyler (f.eks. acetoacetat eller BHB) er forbundet med en esterbinding til en alkohol, oftest (R,S)-1,3-butandiol [40, 41]. Efter indtagelse hydrolyseres estere i tarmene af esteraser, hvilket frigiver ketonstoffer og butandiol, som derefter metaboliseres i leveren til BHB [42–44]. Kliniske studier har vist, at ketonestere kan hæve blodets BHB-niveauer til terapeutiske værdier (2-5 mM), mens de samtidigt sænker glucoseniveauet [45]. Eksempler på doser anvendt i humane studier er 12,5 g til 50 g ester per portion [39, 43]. Ligesom salte er ketonestere karakteriseret ved en meget ubehagelig, bitter smag, hvilket er en alvorlig formuleringsudfordring [40, 42, 44]. I studier er der gjort forsøg på at maskere smagen, f.eks. ved at tilsætte stevia, og også ved at servere produktet i form af en afkølet, smagstilsat drik (f.eks. chokolade eller tropisk) [39, 40, 43, 44]. Ikke desto mindre forbliver rapporterede bivirkninger såsom kvalme, svimmelhed og gastrointestinalt ubehag et problem [33, 42, 44].
D-BHB-monoestere
D-BHB-monoestere, såsom monoesteren af (R)-1,3-butandiol og D-beta-hydroxybutyrat, er en nyere form, der leverer den biologisk aktive D-BHB-isomer, hvilket kan føre til en hurtigere og mere effektiv stigning i dens plasmakoncentration sammenlignet med racemiske blandinger [46].
1-Monocaprin
1-Monocaprin (mellemkædet monoacylglycerol) er et monoglycerid af caprinsyre (C10) [47]. Selvom det ikke er en direkte forløber for ketonstoffer som salte eller estere, er det en kilde til MCFA, som er substrater for ketogenese. Mellemkædede monoglycerider (MCM) undersøges for deres indvirkning på metabolisk sundhed [48]. 1-monocaprin er en fast forbindelse med et smeltepunkt på ca. 53°C, hvilket skal tages i betragtning i termiske processer [49]. Det kan fungere som en co-surfactant, der letter dannelsen af stabile mikroemulsioner eller emulsioner i vandige formuleringer, hvilket kan forbedre lipiddispersion og absorption i mave-tarmkanalen [50, 51].
4. Bioaktive glykolysemodulatorer tilladt i fødevarer/FSMP/kosttilskud
Ud over begrænsningen af eksogene glykolytiske substrater kan strategien for formulering af FSMP til onkologiske patienter beriges med bioaktive forbindelser af naturlig oprindelse, der demonstrerer evnen til at modulere vigtige metaboliske veje i kræftceller. Mange plante-polyphenoler, godkendt til brug i fødevarer og kosttilskud, er blevet undersøgt for deres evne til at hæve glykolyse, ofte gennem direkte eller indirekte hæmning af enzymer såsom hexokinase 2 (HK2), lactatdehydrogenase A (LDHA) eller pyruvatkinase M2 (PKM2).
Curcumin
Curcumin, den vigtigste polyphenol i gurkemeje (Curcuma longa), er en af de bedst undersøgte forbindelser i denne sammenhæng [52, 53]. Dens anticancer-virkning er mangesidet og inkluderer blandt andet hæmning af NF-kappaB- og COX-2-signalveje, aktivering af den antioxidante Nrf2-vej og direkte modulering af metabolisme [54, 55]. In vitro-studier har vist, at curcumin kan hæmme vigtige glykolytiske enzymer, herunder HK2 [56]. Klinisk evidens fra onkologiske studier tyder, selvom de stadig er i tidlige faser, på sikkerhed ved brug selv ved høje doser (op til 8 g/dag) [53]. Den største udfordring er curcumins lave biotilgængelighed, hvilket skyldes dens dårlige vandopløselighed og hurtige metabolisme [52, 54]. For at forbedre absorptionen anvendes avancerede leveringssystemer, såsom phytosomale formuleringer (komplekser med phosphatidylcholin), som har vist en signifikant stigning i biotilgængelighed [53]. Studier har vist, at lecithin-curcumin-komplekser beskytter forbindelsen mod nedbrydning ved intestinal pH og forhøjede temperaturer (65°C), hvilket er vigtigt i sammenhæng med pasteurisering [57].
Epigallocatechin-3-gallate (EGCG)
Epigallocatechin-3-gallate (EGCG), den mest rigelige og aktive catechin i grøn te (Camellia sinensis), viser også potentiale i modulering af kræftcellers energimetabolisme [58]. EGCG's virkningsmekanismer inkluderer hæmning af glucosetransportører (f.eks. GLUT1), hæmning af LDHA og indflydelse på PI3K/Akt/mTOR-signalveje [59]. EGCG har ligesom curcumin antioxidante og anti-inflammatoriske egenskaber [58, 60]. Doser anvendt i kliniske studier er typisk 300-800 mg EGCG per dag [61]. Et problem er den lave biotilgængelighed og stabilitet af EGCG, især i neutrale eller alkaliske pH-miljøer, hvilket fører til hurtig nedbrydning [58, 62]. Indkapslingsteknologier er en lovende strategi til at forbedre stabiliteten og leveringen af EGCG i fødevareformuleringer [61, 62]. Forsigtighed bør dog udvises, da høje doser af EGCG (>=800 mg/dag) er blevet sat i forbindelse med risiko for leverskade [61].
Resveratrol
Resveratrol, en polyphenol der findes i blandt andet druer, er kendt for at aktivere sirtuiner (f.eks. SIRT1) og AMP-aktiveret proteinkinase (AMPK), som er nøgleregulatorer for cellulær metabolisme [63]. Aktivering af AMPK ved resveratrol kan føre til hæmning af anabolske veje og glykolyse. Prækliniske studier tyder på, at resveratrol kan hæmme glykolyse ved at sænke HIF-1alpha-ekspressionen [64]. Doser anvendt i humane studier spænder fra 500 mg til 5 g per dag, hvor doser over 2,5 g potentielt kan forårsage gastrointestinalt ubehag [65]. Ligesom andre polyphenoler er resveratrol karakteriseret ved lav vandopløselighed og stabilitet, da det er følsomt over for lys, ilt og pH-ændringer, hvilket kræver brug af indkapslingssystemer for at beskytte det [63, 65].
Quercetin, en flavonoid der almindeligvis findes i frugt og grøntsager, udviser også anticancer-aktivitet ved at modulere signalveje såsom PI3K/mTOR og hæmme PKM2-enzymet [66]. Dets største begrænsning er meget lav vandopløselighed (ca. 0,01 mg/mL) og lav biotilgængelighed [66, 67]. En løsning på dette problem er phytosomale formuleringer (f.eks. Quercefit®), hvor quercetin er komplekseret med solsikkelecithin. En sådan formulering kan, som vist i kliniske studier, øge biotilgængeligheden af quercetin op til 20 gange sammenlignet med den umodificerede form [66, 68]. Dosering i kliniske forsøg med quercetin-phytosomer varierede fra 500 til 1000 mg per dag [66–68].
Genistein, en soja-isoflavon, fungerer som et phytoøstrogen, der påvirker østrogenreceptorer, men modulerer også hormon-uafhængige veje [69, 70]. Genistein har vist sig at begrænse glucose- og glutaminoptagelse i kræftceller og påvirke signalveje såsom PI3K/Akt og HIF-1α [71]. Dette er en anden forbindelse med lav vandopløselighed, hvilket begrænser dens anvendelse [69].
Berberine, et isoquinolinalkaloid, er en potent AMPK-aktivator, hvilket fører til hæmning af mTOR-vejen og undertrykkelse af kræftcelleproliferation [72]. Dets biotilgængelighed er ekstremt lav, anslået til mindre end 1% [73]. Af denne grund er der, ligesom for quercetin og curcumin, udviklet phytosomale formuleringer (f.eks. Berbevis®), som markant forbedrer dets absorption og tolerance [74, 75]. Berberine-doser anvendt i kliniske studier ligger typisk i området 900-1500 mg per dag [75].
Støttende bioaktive stoffer: Antikatabolske, mitokondrielle og anti-inflammatoriske
Ud over ingredienser, der direkte modulerer glykolyse, bør effektive FSMP-formuleringer til onkologiske patienter omfatte forbindelser, der understøtter den generelle metaboliske tilstand, især i sammenhæng med kakeksi og højt energibehov.
Coenzym Q10 (CoQ10), i dets to former – oxideret (ubiquinon) og reduceret (ubiquinol) – er en nøglekomponent i den mitokondrielle respirationskæde, som er essentiel for ATP-produktion [76, 77]. Som den eneste endogent syntetiserede fedtopløselige antioxidant beskytter det cellemembraner og lipoproteiner mod lipidperoxidering [76, 78]. I sammenhæng med en fedtrig diæt kan CoQ10 understøtte effektiviteten af energimetabolismen i mitokondrierne. Kliniske studier tyder på, at CoQ10-tilskud, typisk i doser på 100-300 mg dagligt, kan give fordele under forhold med øget oxidativt stress [76–78]. Formulering med CoQ10 kræver brug af en lipidbærer (f.eks. sojaolie), da det er uopløseligt i vand, og dets krystallinske form har markant lavere biotilgængelighed [76, 77].
L-carnitin og acetyl-L-carnitin (ALCAR) er nødvendige for transport af langkædede fedtsyrer ind i den mitokondrielle matrix, hvor de undergår β-oxidation [79, 80]. I en lipidrig diæt er tilstrækkelig L-carnitin-tilførsel afgørende for effektiv udnyttelse af fedt som energikilde. Carnitinmangel observeres ofte hos onkologiske patienter, hvilket kan bidrage til træthed og svaghed. Kliniske studier inden for onkologi har evalueret L-carnitin-tilskud i doser fra 2 til 6 gram per dag til behandling af træthed og kakeksi [81–84]. Biotilgængeligheden af L-carnitin fra kosttilskud er relativt lav (14-18%) og dosisafhængig [84, 85]. Forsigtighed bør udvises vedrørende interaktioner med visse lægemidler, f.eks. antibiotika indeholdende pivalat [79].
Leucin og dets metabolit HMB (β-hydroxy-β-methylbutyrat) spiller en nøglerolle i reguleringen af muskelproteinmetabolisme. Leucin er en potent aktivator af mTOR-signalvejen, som initierer muskelproteinsyntese [86, 87]. HMB udviser en dobbeltvirkning: det stimulerer ikke blot proteinsyntese (via mTORC1-aktivering), men hæmmer også deres nedbrydning (proteolyse), hovedsageligt ved at undertrykke ubiquitin-proteasom-vejen [86, 88, 89]. Dette gør HMB til en særligt lovende ingrediens i kampen mod sarkopeni og cancerkakeksi [88]. Kliniske og prækliniske studier tyder på, at HMB er mere potent end leucin til at hæmme katabolisme [90]. Typiske HMB-tilskudsdoser ligger i området 1,5-3 g dagligt, hvor doser op til 6 g/dag anses for sikre [86, 88, 91]. HMB findes som calciumsalt (HMB-Ca) eller som fri syre (HMB-FA), hvor syreformen potentielt er karakteriseret ved hurtigere absorption [86, 88, 91].
Glycin, den enkleste aminosyre, der traditionelt anses for at være ikke-essentiel, vinder betydning som en komponent med anti-inflammatoriske, immunmodulerende og cytoprotektive egenskaber [92, 93]. Det er en forløber for glutathion, en vigtig intracellulær antioxidant [94]. Prækliniske studier på modeller for cancerkakeksi har vist, at glycintilskud beskytter muskelmassen, reducerer oxidativt stress og ekspressionen af gener forbundet med proteinnedbrydning [95]. I kliniske studier blev anvendt doser i området 3-5 g dagligt op til 0,4 g/kg kropsvægt [96, 97]. Glycin er letopløseligt i vand og har en sød smag, hvilket letter dets inkludering i formuleringer [93, 94, 98].
Valleproteinisolat/-hydrolysat (WPI/WPH) anses for at være en af de proteinkilder af højeste kvalitet i klinisk ernæring på grund af dets komplette aminosyreprofil, høje indhold af forgrenede aminosyrer (BCAA) herunder leucin, og hurtige fordøjelighed [99]. WPI, som er praktisk talt fri for laktose og fedt, er et fremragende valg til patienter med intoleranser [100]. Hydrolysater (WPH), som er "for-fordøjede" proteiner, giver endnu hurtigere absorption af aminosyrer og peptider [101, 102]. Valleproteiner er også en rig kilde til cystein, en aminosyre der begrænser glutathionsyntesen, hvilket kan understøtte kroppens antioxidantsystem [100, 103, 104]. Kliniske studier inden for onkologi har bekræftet, at WPI-tilskud i doser på 20-40 g/dag kan forbedre ernæringsstatus, muskelmasse og styrke samt reducere kemoterapi-toksicitet [100, 103, 105]. Der bør dog udvises forsigtighed vedrørende termisk behandling, da valleproteiner denaturerer ved temperaturer over ca. 65°C, hvilket kan ændre deres funktionelle egenskaber og tekstur [87, 101, 102].
Håndtering af dysgeusi induceret af onkologisk behandling
Smags- og lugtforstyrrelser (dysgeusi) er blandt de mest generende bivirkninger ved kemoterapi og strålebehandling, som markant reducerer livskvaliteten og fører til madlede og underernæring. Effektiv håndtering af disse symptomer er et afgørende element i design af acceptable og effektive FSMP-formuleringer.
Zink er et mikronæringsstof med en dokumenteret rolle i smagsfunktionen [106]. Mangel på zink kan føre til svækket smagsopfattelse, og tilskud er en af de bedst undersøgte strategier til behandling af dysgeusi. Mekanismen bag zinks virkning involverer sandsynligvis dens rolle som cofaktor for enzymer, der er kritiske for regenerering og funktion af smagsløg [3]. Metaanalyser af kliniske studier indikerer, at zinktilskud, oftest som sulfat, gluconat eller acetat, i doser på 25 til 60 mg Zn²⁺-ioner per dag, kan være effektive til at lindre dysgeusi induceret af strålebehandling af hoved og hals [107]. Resultaterne for dysgeusi efter kemoterapi er mindre entydige [107]. Særligt lovende er polaprezinc, et chelat af zink og L-carnosin, som ud over at levere zink udviser en beskyttende effekt på slimhinden [3]. Det er vigtigt at huske på zinks biotilgængelighed, som kan begrænses af phytater i planteprodukter [108, 109].
Cyclodextriner (CD), især β-cyclodextrin (β-CD) og dets hydroxypropylderivat (HP-β-CD), er cykliske oligosaccharider med en torus-lignende struktur [110]. De besidder et hydrofobt indre og en hydrofil ydre overflade, hvilket gør det muligt for dem at danne inklusionskomplekser med hydrofobe molekyler, herunder mange bitre lægemidler og bioaktive ingredienser [110]. Ved at omslutte et bittert molekyle i deres hulrum begrænser cyclodextriner fysisk dets kontakt med smagsreceptorer på tungen, hvilket effektivt maskerer bitterhed [111]. Denne teknologi er særligt nyttig til bitre, lipofile ingredienser, såsom visse polyphenoler. HP-β-CD har GRAS-status fra FDA og er godkendt som hjælpestof i farmaceutiske produkter [110, 111]. Cyclodextriner er termisk stabile (over 200°C), hvilket gør dem kompatible med pasteuriseringsprocesser [110].
Kompleks coacervering er en proces, hvor to modsat ladede biopolymerer (typisk et protein og et polysaccharid, f.eks. gelatin og gummi arabikum eller gelatin og carboxymethylcellulose) udskilles fra en opløsning og danner en koncentreret flydende fase (coacervat), som kan anvendes til mikroindkapsling [112–114]. Den dannede skal fungerer som en fysisk barriere, der kan beskytte aktive ingredienser og maskere deres uønskede smag [112, 114]. Processen er afhængig af pH, polymerforhold og ionstyrke [112, 113]. Coacervater udviser god termisk stabilitet, hvilket tyder på deres egnethed til pasteuriserede produkter [113, 114].
Liposomer og miceller er lipidbaserede nanobærersystemer. Liposomer, der består af et eller flere phospholipid-dobbeltlag, kan indkapsle både hydrofile forbindelser (i den vandige kerne) og hydrofobe forbindelser (i dobbeltlaget) [115]. Miceller, dannet af overfladeaktive stoffer, indkapsler hydrofobe forbindelser i deres kerne. Begge systemer skaber en fysisk barriere, der forhindrer det bitre stof i at komme i kontakt med smagsreceptorer [115]. Coating af liposomer med proteiner, såsom valleproteinisolat (WPI), kan yderligere øge stabiliteten og effektiviteten af bitterhedsmaskering [116].
Menthol og pebermynteolie virker ved at aktivere kuldereceptoren TRPM8, hvilket fremkalder en kølende fornemmelse i munden [117, 118]. Dette stærke sensoriske indtryk kan effektivt maskere andre ubehagelige smage, herunder den metalsmag, som patienter ofte rapporterer. Effekten af menthol er koncentrationsafhængig – lave koncentrationer fremkalder en behagelig kølighed, mens høje koncentrationer kan være irriterende [117, 119]. Kliniske studier har vist, at aromaterapi med pebermynteolie kan reducere kemoterapi-induceret kvalme og opkastning, hvilket indirekte forbedrer smagsopfattelsen [120, 121].
Højintensive sødestoffer, såsom sucralose, steviolglycosider (f.eks. Reb M) og aspartam, gør det muligt at give en sød smag uden at tilføre kalorier og kulhydrater [122, 123]. Deres anvendelse er afgørende i formuleringer med glykolyserestriktion. Sucralose er termisk stabil og stabil over et bredt pH-område, hvilket gør det til et alsidigt valg [123]. Aspartam er mindre termisk stabilt [123]. Det skal bemærkes, at nogle af disse stoffer kan udvise en bitter eller metallisk eftersmag, som kan kræve yderligere maskering.
Bitterhedsblokkere, såsom natriumgluconat eller AMP (adenosinmonophosphat), er forbindelser, der interagerer direkte med bitre smagsreceptorer (T2Rs) eller signalveje og hæmmer bitterhedsopffatelse. Natriumsalte, herunder gluconat, har vist sig effektivt at undertrykke bitterheden af mange forbindelser [124, 125]. Forbindelser som GIV3727 fungerer som T2R-receptorantagonister, der blokerer aktivering af bitre stoffer [126]. Brugen af disse specifikke blokkere kan være en effektiv strategi, især for formuleringer, der indeholder meget bitre aktive ingredienser eller lægemidler.
Indkapslingsteknologier og termisk stabilisering af lipider under pasteurisering
Fedtrige FSMP-formuleringer, især dem der er beriget med flerumættede fedtsyrer (PUFA) såsom omega-3, er usædvanligt modtagelige over for oxidation. Pasteuriseringsprocesser (HTST, UHT), som er nødvendige for at sikre mikrobiologisk sikkerhed, kan accelerere lipidnedbrydning på grund af høj temperatur. Derfor er anvendelse af indkapslingsteknologier og passende antioxidantsystemer afgørende.
Spraytørring er en af de mest anvendte mikroindkapslingsmetoder i fødevareindustrien. Den involverer forstøvning af en emulsion (olie-fase indeholdende den aktive ingrediens i en vandig fase med et vægmateriale) i en strøm af varm luft [127, 128]. Hurtig fordampning af vand (inden for få sekunder) fører til dannelse af et pulver, hvori oliedråber er indesluttet i vægmatricen [128, 129]. Proteiner (f.eks. valleproteinisolat (WPI)), polysaccharider (gummi arabikum, OSA-modificeret stivelse) eller kombinationer heraf anvendes som vægmaterialer (matricer) [129]. Selvom processen er hurtig, kan høj indgangslufttemperatur og tilstedeværelsen af ilt fremme oxidation. Dette kan modvirkes ved at bruge nitrogen i stedet for luft eller ved at tilsætte antioxidanter til emulsionen før tørring [128].
Spray congealing / spray chilling er en teknologi, hvor en smeltet lipidbærer (fast fedt ved stuetemperatur) indeholdende en opløst eller dispergeret aktiv ingrediens sprøjtes ind i et kølekammer [130, 131]. Dråberne størkner ved kontakt med kold luft og danner faste lipid-mikropartikler (SLM) [132]. Fordelen ved denne metode er mildere temperaturbetingelser sammenlignet med spraytørring, hvilket er gavnligt for termolabile ingredienser [130]. Fedtstoffer med et smeltepunkt over 45°C anvendes som bærere for at sikre partikelstabilitet [132]. Denne teknologi giver mulighed for kontrolleret frigivelse og smagsmaskering [130, 131].
Kompleks coacervering er en proces til dannelse af mikrokapsler ved faseadskillelse af to modsat ladede biopolymerer, f.eks. gelatin og gummi arabikum [133, 134]. Den resulterende skal er karakteriseret ved god temperaturbestandighed og kan effektivt beskytte omega-3-rige olier under UHT-pasteurisering [133].
Pickering-emulsioner stabiliseres af faste partikler (f.eks. modificerede proteiner eller polysaccharider), der adsorberes irreversibelt ved olie-vand-grænsefladen og danner en mekanisk barriere mod koalescens [135–137]. En sådan struktur giver ekstraordinær stabilitet, også under termisk behandling, hvilket gør dem til en lovende teknologi til pasteuriserede lipid-emulsioner [138].
Multiple W/O/W (vand-i-olie-i-vand) emulsioner er komplekse systemer, hvor små vanddråber er dispergeret i større oliedråber, som igen er dispergeret i en ekstern vandig fase [139, 140]. En sådan struktur tillader indkapsling af både hydrofile (i den interne vandige fase) og hydrofobe ingredienser. Dette er en særligt nyttig teknologi til maskering af bitre, vandopløselige stoffer, som kan indesluttes i den interne vandige fase, hvilket begrænser deres kontakt med smagsreceptorer [141, 142].
Elektrospinning og elektrosprøjtning er teknikker, der bruger et højt elektrisk felt til at skabe nanofibre eller nanopartikler fra polymeropløsninger [143]. De tillader indkapsling af aktive ingredienser i biopolymermatricer, såsom zein eller valleproteiner, under forhold uden forhøjet temperatur, hvilket er ideelt for termolabile stoffer [144, 145].
Et nøgleelement i lipidstabilisering er brugen af antioxidantsystemer. En blanding af tocopheroler (vitamin E) er en grundlæggende, fedtopløselig antioxidant, der afbryder kædereaktioner af lipidoxidation [146]. Rosmarinekstrakt, standardiseret til carnosinsyre og carnosol, er et EU-godkendt fødevaretilsætningsstof (E392) med stærke antioxidante egenskaber i lipidmatricer og udviser termisk stabilitet under pasteurisering [147]. Ascorbylpalmitat, som en fedtopløselig form for vitamin C (E304), virker synergistisk med vitamin E ved at regenerere det til dets aktive form [148–150]. Andre antioxidanter, såsom astaxanthin eller polyphenoler fra grøn te og salvie, har også vist effektivitet i at beskytte PUFA [151–153].
Valget af matrixmateriale til indkapsling er lige så vigtigt. Valleproteinisolat (WPI), gummi arabikum, zein, chitosan-alginat og planteproteinisolater (ært, soja) tilbyder forskellige funktionelle egenskaber (emulgerende, filmdannende, gelerende) og kan vælges afhængigt af proceskrav og slutproduktet [154–163].
Integreret strategi for FSMP-formulering med glykolyserestriktion
Design af en effektiv og acceptabel FSMP med glykolyserestriktion kræver en holistisk tilgang, der integrerer viden fra biokemi, fødevareteknologi og ernæringsvidenskab. Målet er at skabe et produkt, der ikke kun opfylder specifikke metaboliske mål, men også er stabilt, sikkert og velsmagende for patienten.
Den målrettede makronæringsstofprofil er fundamentet for formuleringen. Kalorier bør komme 100% fra lipider og proteiner, med nul eller spormængder af fordøjelige kulhydrater. Et typisk lipid-til-protein-energiforhold kan variere fra 60:15 til 70:20, afhængigt af kliniske behov og mål (f.eks. inducering af dybere ketose vs. støtte af muskelmasse). Den målrettede kalorietæthed bør være høj, i området 1,5–2,5 kcal/mL, for at give mulighed for levering af en stor mængde energi i et lille volumen, hvilket er afgørende for patienter med anoreksi og tidlig mæthedsfornemmelse.
Håndtering af osmolalitet er kritisk for mave-tarm-tolerance, især i flydende orale og enterale formuleringer. Højt mineralindhold (fra BHB-salte) og hydrolyserede proteiner kan markant øge osmolaliteten. Målet bør være at opnå værdier, der ikke overstiger 400 mOsm/kg, hvilket ofte kræver omhyggeligt valg af ingredienser og undgåelse af overdrevne doser af mineralsalte til fordel for ketonestere eller MCTs [6].
Produktionsprocessekvensen skal planlægges omhyggeligt for at beskytte følsomme ingredienser. Et typisk skema kan se således ud:
- Forberedelse af den vandige fase (med opløste proteiner, stabilisatorer) og oliefasen (med opløste antioxidanter, f.eks. tocopheroler og rosmarinekstrakt).
- Oprettelse af en primær emulsion gennem højtrykshomogenisering (HPH) eller mikrofluidisering for at opnå små, homogene fedtdråber.
- Tilsætning af indkapslede aktive ingredienser (f.eks. polyphenoler i mikrokapsler) efter det høje temperaturtrin for at undgå deres nedbrydning.
- Pasteurisering, fortrinsvis HTST (High Temperature Short Time) eller UHT (Ultra-High Temperature), for at minimere termisk belastning.
- Tilsætning af termolabile og smagsmaskerende ingredienser (f.eks. aromaer, menthol, visse bitterhedsblokkere) under aseptiske forhold efter produktnedkøling.
- Opretholdelse af pH i området 6,5–7,2 er normalt optimalt for stabiliteten af proteinemulsioner og minimering af uønskede kemiske interaktioner.
Stabilitetsteststrategier er essentielle for at sikre produktkvalitet og sikkerhed gennem hele holdbarhedsperioden. Dette inkluderer accelererede (forhøjet temperatur) og realtidstest, hvor der overvåges nøgleparametre såsom partikelstørrelse, emulsionsstabilitet, grad af lipidoxidation (f.eks. peroxidtal, TBARS) og indhold af aktive ingredienser.
Udnyttelse af formuleringssynergier er også afgørende. For eksempel kan kombination af MCT-olie med BHB-salte forstærke og stabilisere ketose. Omega-3-fedtsyretilskud kombineret med curcumin kan forstærke anti-inflammatoriske effekter. Zink kan, ud over sin rolle i maskering af dysgeusi, interagere med biopolymerer såsom gummi arabikum og påvirke produktets rheologiske egenskaber.
Regulatorisk status for ingredienser og juridiske rammer for onkologiske FSMP
Markedsføring af fødevarer til særlige medicinske formål (FSMP), herunder produkter dedikeret til onkologiske patienter, er underlagt strenge juridiske regler, der sigter mod at sikre sikkerheden og effektiviteten af disse produkter. I EU er den grundlæggende juridiske ramme fastsat ved Europa-Parlamentets og Rådets forordning (EU) nr. 609/2013 om fødevarer bestemt til spædbørn og småbørn, fødevarer til særlige medicinske formål og kosterstatning til vægtkontrol.
I henhold til denne forordning er FSMP specielt forarbejdede eller formulerede fødevarer bestemt til ernæringsmæssig behandling af patienter, herunder spædbørn, under lægeligt tilsyn. Det skal anvendes af patienter med en begrænset, svækket eller forstyrret evne til at indtage, fordøje, absorbere, metabolisere eller udskille almindelige fødevarer eller visse næringsstoffer i disse, eller af patienter, hvis medicinske tilstand medfører særlige ernæringsmæssige krav. Sammensætningen og mærkningen af FSMP skal overholde Kommissionens delegerede retsakter, og deres markedsføring kræver anmeldelse til den kompetente nationale myndighed.
Mange ingredienser diskuteret i denne oversigt har en etableret status i EU og USA. Mellemkædede triglycerider (MCTs), omega-3-fedtsyrer, tocopheroler (vitamin E) og rosmarinekstrakt (E392) har GRAS-status (Generally Recognized as Safe) i USA og er godkendt som fødevaretilsætningsstoffer eller ingredienser i EU. På samme måde er sødestoffer såsom sucralose og steviolglycosider bredt godkendt.
Nogle af de mere innovative ingredienser, såsom ketonestere og BHB-salte, er dog underlagt Novel Food-proceduren i EU i henhold til forordning (EU) 2015/2283. Det betyder, at de før markedsføring skal gennemgå en streng sikkerhedsvurdering foretaget af Den Europæiske Fødevaresikkerhedsautoritet (EFSA). EFSA's videnskabelige udtalelser er afgørende for opnåelse af godkendelse.
Anprisninger vedrørende FSMP's egenskaber er også strengt reguleret. I modsætning til kosttilskud må mærkning og præsentation af FSMP indeholde oplysninger om, at produktet er beregnet til ernæringsmæssig behandling af en specifik sygdom, lidelse eller medicinsk tilstand. De må dog ikke tilskrive produktet egenskaber til forebyggelse, behandling eller helbredelse af sygdomme. Enhver anprisning skal støttes af robust videnskabelig evidens. Kravene til kliniske forsøg som grundlag for registrering og underbygning af anprisninger bliver stadig strengere, hvilket er afgørende for at sikre FSMP's troværdighed og effektivitet i onkologisk ernæring.
10. Konklusioner og forskningsperspektiver
Denne oversigt systematiserer den nuværende viden vedrørende ingredienser og teknologier, der er afgørende for udviklingen af fødevarer til særlige medicinske formål (FSMP) med glykolyserestriktion i onkologisk ernæring. Syntesen af evidens indikerer, at skabelse af et effektivt og acceptabelt produkt kræver en tværfaglig tilgang, der kombinerer avanceret formuleringsvidenskab med en dyb forståelse af tumors patofysiologi og patientens behov.
Vigtige fund indikerer et bredt udvalg af teknologiske værktøjer og ingredienser, der muliggør design af kulhydratfrie, fedtrige formuleringer. Lipidbaser afledt af MCTs, strukturerede lipider og omega-3-fedtsyrer udgør sammen med eksogene ketogene substrater et robust metabolisk fundament. Samtidig er teknologier såsom mikroindkapsling og avancerede antioxidantsystemer essentielle for at beskytte disse følsomme ingredienser under pasteurisering og sikre deres stabilitet og funktionalitet. Lige så vigtig er integrationen af strategier til håndtering af dysgeusi, fra zinktilskud til brug af bitterhedsblokkere og sensoriske modifikatorer, hvilket direkte påvirker patient-compliance.
Trods lovende mekanistiske fundamenter og talrige prækliniske studier er en væsentlig mangel i evidensen fraværet af randomiserede kontrollerede forsøg (RCTs), der evaluerer komplette FSMP-formuleringer med glykolyserestriktion i den onkologiske patientpopulation. De fleste eksisterende studier fokuserer på enkelte ingredienser frem for det færdige produkts synergistiske virkning. Desuden er data om den langsigtede biotilgængelighed og stabilitet af bioaktive polyphenoler under industrielle produktions- og opbevaringsforhold for pasteuriseret FSMP begrænsede. Der er også behov for at definere og validere biomarkører (f.eks. grad af ketose, inflammationsmarkører), der kunne tjene som endemål i studier af formuleringseffektivitet.
Forskningsprioriteter bør derfor fokusere på:
- Gennemførelse af veldesignede RCTs, der evaluerer effekten af komplette, kulhydratfrie FSMP på kliniske parametre såsom ernæringsstatus, muskelmasse og styrke, livskvalitet, behandlingstolerance og metaboliske markører hos onkologiske patienter.
- Forskning i stabilitet og interaktioner mellem ingredienser i komplekse fødevarematricer gennem hele produktets livscyklus, fra produktion til forbrug.
- Udvikling og validering af standardiserede metoder til sensorisk evaluering og produktaccept hos patienter med dysgeusi.
Sammenfattende er det kliniske potentiale for glykolyserestriktive FSMP i onkologien betydeligt. Yderligere udvikling på dette område, baseret på streng forskning og teknologiske innovationer, kan føre til skabelsen af en ny generation af ernæringsstøtte, der er bedre tilpasset kræftpatienters unikke metaboliske og sensoriske behov.
Evidensgrundlag
Denne oversigtsartikel er baseret på analyse af 525 videnskabelige kilder og internetkilder. Den indledende udvælgelse omfattede 480 videnskabelige artikler. Efter anvendelse af inklusionskriterier blev 237 artikler underkastet detaljeret analyse. På dette grundlag blev 50 nøgleingredienser og teknologier identificeret og grundigt karakteriseret. I den endelige version af artiklen blev 293 unikke kilder citeret til støtte for de præsenterede teser og konklusioner.
