Abstrakt
Východiska: Onkologická výživa představuje pro potravinářské technology jedinečné výzvy, včetně nádorové kachexie, poruch chuti (dysgeuzie) a změněného metabolismu nádorů, charakterizovaného Warburgovým efektem – preferenčním využitím glykolýzy. Potraviny pro zvláštní lékařské účely (FSMP) s omezením glykolýzy, založené na vysokoenergetických lipidech, nabízejí slibnou strategii metabolické podpory, ale jejich vývoj vyžaduje pokročilá formulační řešení.
Cíl: Cílem tohoto přehledového článku je systematická analýza a syntéza dostupných vědeckých důkazů týkajících se technologií a složek, které lze použít při návrhu potravin, doplňků stravy a FSMP s nulovou nebo extrémně nízkou glykolytickou zátěží pro onkologické pacienty. Přehled se zaměřuje na pět klíčových oblastí: (1) lipidové báze a ketogenní substráty, (2) bioaktivní modulátory glykolýzy, (3) složky podporující metabolismus, (4) technologie maskování chuti v kontextu dysgeuzie a (5) strategie pro zajištění tepelné a oxidační stability během pasterizace.
Metody: Byl proveden přehled vědecké a technické literatury, v jehož rámci bylo analyzováno 525 zdrojů. Po procesu výběru bylo 50 klíčových složek a technologií podrobeno podrobné analýze z hlediska jejich mechanismu účinku, typických úrovní použití, úrovně vědeckých důkazů a formulačních výzev.
Výsledky: Bylo identifikováno a charakterizováno široké spektrum složek. Lipidové báze, jako jsou triglyceridy se středně dlouhým řetězcem (MCT), strukturované lipidy (MLM) a omega-3 mastné kyseliny (EPA/DHA), tvoří energetický základ. Exogenní ketogenní substráty, včetně ketonových solí a esterů, mohou přímo podporovat ketózu. Bioaktivní polyfenoly (kurkumin, EGCG, resveratrol) vykazují potenciál pro modulaci glykolytických drah in vitro. Byly diskutovány strategie pro management dysgeuzie, včetně suplementace zinkem, komplexace s cyklodextriny a použití blokátorů hořkosti. Technologie enkapsulace (např. sprejové sušení, koacervace, lipozomy) a antioxidační systémy (tokoferoly, rozmarýnový extrakt) byly rovněž analyzovány jako zásadní pro ochranu citlivých lipidů během tepelného zpracování.
Závěry: Efektivní vývoj FSMP s omezením glykolýzy vyžaduje integrovaný přístup kombinující výběr vhodných energetických substrátů s pokročilými senzorickými a stabilizačními technologiemi. Ačkoli pro mnoho složek existují solidní mechanistické a preklinické základy, chybí randomizované kontrolované klinické studie (RCT) hodnotící kompletní bezsacharidové receptury FSMP v populaci onkologických pacientů. Další výzkum je nezbytný pro potvrzení klinické účinnosti a optimalizaci těchto pokročilých nutričních produkt produktů.
Klíčová slova: potraviny pro zvláštní lékařské účely (FSMP); onkologická výživa; kachexie; dysgeuzie; Warburgův efekt; ketogenní dieta; triglyceridy se středně dlouhým řetězcem (MCT); omega-3; enkapsulace; maskování chuti; tepelná stabilita; polyfenoly.
1. Úvod
Nutriční intervence v onkologii jsou nedílnou součástí komplexní péče o pacienta, jejichž cílem je nejen prevence a léčba podvýživy, ale také modulace metabolické odpovědi těla na onemocnění a léčbu. Jedním ze základních objevů v biologii rakoviny s hlubokými důsledky pro nutriční strategie je Warburgův efekt. Tento fenomén, popsaný téměř před stoletím, spočívá v preferenčním využívání aerobní glykolýzy nádorovými buňkami pro produkci energie, a to i za přítomnosti dostatečného množství kyslíku. Tato metabolická adaptace poskytuje nádorovým buňkám nejen ATP, ale také meziprodukty nezbytné pro biosyntézu makromolekul, což podporuje jejich nekontrolovanou proliferaci. To opravňuje hledání nutričních strategií založených na omezení glykolytických substrátů, jako je glukóza, ve prospěch alternativních zdrojů energie, zejména lipidů a ketolátek [1].
Onkologičtí pacienti čelí mnoha nutričním výzvám, které drasticky ovlivňují jejich kvalitu života a prognózu. Klíčovým problémem je nádorová kachexie, komplexní metabolický syndrom charakterizovaný progresivní ztrátou svalové hmoty (se ztrátou tukové hmoty nebo bez ní), kterou nelze plně zvrátit konvenční nutriční podporou. Odhaduje se, že postihuje 40-80% pacientů s pokročilým karcinomem a je přímou příčinou úmrtí u nejméně 20% z nich [2]. Kachexie je poháněna systémovým zánětem a metabolickými poruchami, které vedou k negativní energetické a proteinové bilanci. Současně velmi častým a zatěžujícím problémem jsou poruchy chuti (dysgeuzie) vyvolané chemoterapií a radioterapií, vyskytující se u 73-93% pacientů [3]. Kovová chuť, averze k jídlu nebo porucha vnímání sladkosti vedou k poklesu chuti k jídlu, sníženému příjmu potravy a prohlubování podvýživy.
Aktuálně dostupné Potraviny pro zvláštní lékařské účely (FSMP) pro onkologické pacienty, ačkoli jsou často vysokoenergetické a vysokoproteinové, se z velké části spoléhají na sacharidy jako hlavní zdroj energie. To může být v kontextu metabolismu nádoru suboptimální a plně neřeší specifické potřeby pacientů s kachexií nebo dysgeuzií. V důsledku toho roste zájem o navrhování nové generace FSMP, jejichž formulačním jádrem je omezení glykolýzy. Taková strategie předpokládá dodávání kalorií hlavně ve formě lipidů, které nejen obcházejí glykolytickou dráhu, ale mohou také indukovat stav nutriční ketózy, poskytující ketolátky jako alternativní palivo pro zdravé buňky a potenciálně neúčinné pro mnoho typů nádorových buněk.
Cílem tohoto přehledového článku je komplexní analýza složek a technologií, které lze použít k vytvoření pokročilých receptur FSMP založených na důkazech s omezením glykolýzy. Tento přehled zahrnuje podrobnou diskusi o lipidových bázích a ketogenních substrátech, bioaktivních modulátorech glykolýzy a také klíčových podpůrných technologiích, jako jsou pokročilé metody maskování chuti pro zvládání dysgeuzie a techniky enkapsulace pro zajištění tepelné a oxidační stability citlivých složek během pasterizačních procesů.
2. Lipidové báze pro FSMP s nulovou glykolytickou zátěží
Základem pro formulaci FSMP s omezením glykolýzy je výběr vhodné lipidové báze, která musí splňovat několik klíčových kritérií: poskytovat vysokou energetickou hustotu, vyznačovat se jedinečnými metabolickými vlastnostmi podporujícími ketogenezi a vykazovat stabilitu během zpracování.
Triglyceridy se středně dlouhým řetězcem (MCT)
Triglyceridy se středně dlouhým řetězcem (MCT), sestávající hlavně z mastných kyselin s 8 (kyselina kaprylová, C8) a 10 (kyselina kaprinová, C10) atomy uhlíku, jsou v této kategorii základní složkou [4, 5]. Jejich jedinečný metabolismus zahrnuje rychlejší trávení a přímé vstřebávání do portální žíly, čímž obcházejí lymfatický systém, což je odlišuje od triglyceridů s dlouhým řetězcem (LCT) [4, 6, 7]. V játrech mastné kyseliny se středně dlouhým řetězcem (MCFA) pronikají do mitochondrií nezávisle na transportním systému karnitinu, kde podléhají rychlé beta-oxidaci [5, 8]. Za podmínek omezeného přísunu glukózy je výsledný acetyl-CoA účinně přesměrován do dráhy ketogeneze, což vede ke zvýšení koncentrace ketolátek v krvi [4, 5, 7]. Klinické studie potvrzují, že suplementace MCT účinně zvyšuje hladiny beta-hydroxybutyrátu (BOHB) [7]. Dávkování ve studiích se pohybuje od 3 g/den v enterální výživě [4] do třikrát 30 ml MCT oleje denně [7]. Doporučuje se začít s nižšími dávkami (cca 5 g) a postupně je zvyšovat, aby se předešlo gastrointestinálním potížím, jako je průjem nebo křeče [9, 10]. Důležitým formulačním aspektem je kontrola osmolality, která by neměla překročit 400 mOsm/kg [6]. Emulgace MCT může zlepšit toleranci a potenciálně zvýšit ketogenní účinek [9, 10].
Volné mastné kyseliny C8 a C10 (MCFA)
Důležitou roli hrají také volné mastné kyseliny C8 a C10 (MCFA). Kyselina kaprylová (C8) je považována za nejvíce ketogenní složku MCT, vykazující několikrát silnější účinek ve srovnání s C10 [10]. Tento mechanismus částečně souvisí s její schopností pronikat vnitřní mitochondriální membránou nezávisle na karnitin-palmitoyltransferáze-I (CPT-I) [10]. Preklinické studie naznačují, že MCFA, včetně kyseliny kaprylové, mohou vykazovat přímé protirakovinné vlastnosti, např. inhibicí glykolýzy v nádorových buňkách [1, 11].
Triglyceridy s dlouhým řetězcem (LCT)
Triglyceridy s dlouhým řetězcem (LCT), zejména ty bohaté na kyselinu olejovou (MUFA), jako je slunečnicový olej s vysokým obsahem kyseliny olejové nebo olivový olej, jsou cenným doplňkem lipidové báze. Vyznačují se vyšší oxidační stabilitou ve srovnání s oleji bohatými na polynenasycené mastné kyseliny (PUFA), což je klíčové během pasterizace [12, 13]. Kyselina olejová je metabolicky neutrální z hlediska eikosanoidové dráhy a není prekurzorem prozánětlivých mediátorů, na rozdíl od omega-6 kyselin [14]. Lipidové emulze na bázi olivového oleje (např. 80% olivový, 20% sójový olej) vykazovaly v klinických studiích nižší prozánětlivý potenciál a menší oxidační stres ve srovnání se standardními emulzemi MCT/LCT [12, 14, 15].
Strukturované lipidy (SL)
Strukturované lipidy (SL), zejména typu MLM (medium-long-medium), jsou pokročilou technologií zahrnující enzymatickou interesterifikaci, jejímž výsledkem je umístění MCFA do pozic sn-1 a sn-3 molekuly glycerolu a LCFA do pozice sn-2 [16–18]. Taková struktura zajišťuje rychlé i stabilní dodávání energie. MCFA jsou rychle uvolňovány lipázou a poskytují energii, zatímco LCFA ve formě 2-monoglyceridu (2-MAG) jsou účinně absorbovány [17, 18]. Ve srovnání s fyzikálními směsmi MCT a LCT se MLM lipidy vyhýbají rychlému uvolňování MCFA, což může snížit metabolickou zátěž jater [16]. Je však třeba mít na paměti jejich nízkou oxidační stabilitu, vyžadující přidání antioxidantů do receptury [16, 17, 19].
Omega-3 polynenasycené mastné kyseliny (PUFA)
Omega-3 polynenasycené mastné kyseliny (PUFA), zejména kyselina eikosapentaenová (EPA) a kyselina dokosahexaenová (DHA), pocházející z rybího oleje nebo oleje z mořských řas, jsou klíčovými složkami s imunomodulačními a protizánětlivými účinky [2, 20, 21]. Jejich mechanismus účinku zahrnuje inhibici produkce prozánětlivých eikosanoidů odvozených od kyseliny arachidonové (omega-6) a syntézu protizánětlivých resolvinů [20, 22, 23]. V onkologii je EPA studována zejména v kontextu prevence a léčby kachexie, kde vykazuje schopnost chránit svalovou hmotu [2]. Typické dávky v klinických studiích se pohybují od 300 mg do 5 g EPA+DHA denně [24]. Hlavní formulační výzvou je jejich mimořádná náchylnost k oxidaci, která generuje nežádoucí chutě a pachy [2, 22].
Avokádový olej a lněný olej
Avokádový olej a lněný olej jsou alternativní, rostlinné zdroje lipidů. Avokádový olej je bohatý na kyselinu olejovou (~70-75 %) a přírodní antioxidanty (tokoferoly, fytosteroly), což mu zajišťuje vysokou tepelnou stabilitu (bod zakouření >250 °C) [25]. Lněný olej je nejbohatším rostlinným zdrojem kyseliny alfa-linolenové (ALA), prekurzoru EPA a DHA [26–28]. ALA vykazuje protizánětlivé účinky, přičemž v metabolických drahách konkuruje kyselině linolové [26, 27, 29]. Je však extrémně citlivý na oxidaci a vyžaduje skladování při nízkých teplotách a ochranu před světlem [27, 28].
Fosfolipidy
Fosfolipidy (lecitin, krillové fosfolipidy), zejména fosfatidylcholin (PC), hrají dvojí roli: jako strukturní složka buněčných membrán a jako přírodní emulgátor [30, 31]. Poskytují biologicky dostupný cholin a usnadňují trávení a vstřebávání tuků tím, že se podílejí na tvorbě micel [31, 32]. Bylo prokázáno, že EPA a DHA dodávané ve formě fosfolipidů (např. z krillového oleje) mají vyšší biologickou dostupnost ve srovnání s formami triglyceridů nebo ethylesterů [31].
3. Exogenní ketogenní substráty
Pro rychlé a účinné navození stavu nutriční ketózy, bez ohledu na dietní omezení, byly vyvinuty exogenní zdroje ketolátek. Jedná se o cenné doplňky receptur FSMP, umožňující zvýšení hladiny beta-hydroxybutyrátu (BHB) v krvi, což může být pro onkologické pacienty metabolicky prospěšné [33]. Tyto sloučeniny umožňují obejít endogenní jaterní ketogenezi a poskytují hotový energetický substrát pro mozek a svaly [34, 35].
Minerální soli BHB
Minerální soli BHB jsou nejběžnější formou exogenních ketonů. Jedná se o sloučeniny, ve kterých je molekula BHB iontově vázána na minerály, jako je sodík, draslík, vápník nebo hořčík [34–36]. Tato forma zlepšuje stabilitu, rozpustnost ve vodě a biologickou dostupnost BHB [35]. Kinetické studie u zdravých dobrovolníků ukázaly, že příjem solí BHB v dávce 0,5 g/kg tělesné hmotnosti vede k významnému zvýšení koncentrace D-betaHB v krvi [37]. Terapeutické dávky v klinických studiích se pohybují od 6-12 g BHB denně až po 30-50 g/den v závislosti na cíli intervence [38, 39]. Hlavní výzvou spojenou se solemi BHB je jejich chuť – často popisovaná jako kyselá, slaná nebo dokonce mýdlová – což je významná bariéra pro přijetí pacienty, zejména těmi s dysgeuzií [37]. Vysoké dávky navíc mohou vést k gastrointestinálním potížím a vnášet významnou minerální zátěž, která může ovlivnit acidobazickou a elektrolytovou rovnováhu a vyžaduje sledování [37].
Ketonové estery (KE)
Ketonové estery (KE) jsou další generací ketogenních substrátů, vyznačující se vyšší účinností při zvyšování hladiny BHB v krvi. Jedná se o sloučeniny, ve kterých jsou molekuly ketolátek (např. acetoacetát nebo BHB) vázány esterovou vazbou na alkohol, nejčastěji (R,S)-1,3-butandiol [40, 41]. Po konzumaci jsou estery v tlustém střevě hydrolyzovány esterázami, přičemž se uvolňují ketolátky a butandiol, který je následně v játrech metabolizován na BHB [42–44]. Klinické studie ukázaly, že ketonové estery mohou zvýšit hladinu BHB v krvi na terapeutické hodnoty (2-5 mM) při současném snížení hladiny glukózy [45]. Příkladové dávky používané v studiích u lidí jsou 12,5 g až 50 g esteru na porci [39, 43]. Stejně jako soli se ketonové estery vyznačují velmi nepříjemnou, hořkou chutí, což je vážná formulační výzva [40, 42, 44]. V studiích byly učiněny pokusy maskovat chuť, např. přidáním stévie a také podáváním produktu ve formě chlazeného, ochuceného nápoje (např. čokoládového nebo tropického) [39, 40, 43, 44]. Přesto hlášené vedlejší účinky, jako je nevolnost, závratě a gastrointestinální potíže, zůstávají problémem [33, 42, 44].
Monoestery D-BHB
Monoestery D-BHB, jako je monoester (R)-1,3-butandiolu a D-beta-hydroxybutyrátu, jsou novější formou, která dodává biologicky aktivní izomer D-BHB, což může vést k rychlejšímu a účinnějšímu zvýšení jeho plazmatické koncentrace ve srovnání s racemickými směsmi [46].
1-Monokaprin
1-Monokaprin (monoacylglycerol se středně dlouhým řetězcem) je monoglycerid kyseliny kaprinové (C10) [47]. Ačkoli není přímým prekurzorem ketolátek jako soli nebo estery, je zdrojem MCFA, které jsou substráty pro ketogenezi. Monoglyceridy se středně dlouhým řetězcem (MCM) jsou studovány pro jejich dopad na metabolické zdraví [48]. 1-monokaprin je tuhá sloučenina s bodem tání přibližně 53 °C, což musí být zohledněno v tepelných procesech [49]. Může působit jako ko-surfaktant, usnadňující tvorbu stabilních mikroemulzí nebo emulzí ve vodných formulacích, což může zlepšit disperzi a absorpci lipidů v gastrointestinálním traktu [50, 51].
4. Bioaktivní modulátory glykolýzy povolené v potravinách/FSMP/doplňcích
Kromě omezení exogenních glykolytických substrátů lze strategii pro formulaci FSMP pro onkologické pacienty obohatit o bioaktivní sloučeniny přírodního původu, které vykazují schopnost modulovat klíčové metabolické dráhy v nádorových buňkách. Mnoho rostlinných polyfenolů, schválených pro použití v potravinách a doplňcích stravy, bylo studováno pro jejich schopnost inhibovat glykolýzu, často prostřednictvím přímé nebo nepřímé inhibice enzymů, jako je hexokináza 2 (HK2), laktátdehydrogenáza A (LDHA) nebo pyruvátkináza M2 (PKM2).
Kurkumin
Kurkumin, hlavní polyfenol kurkumy (Curcuma longa), je v tomto kontextu jednou z nejlépe prostudovaných sloučenin [52, 53]. Jeho protirakovinný účinek je mnohostranný a zahrnuje mimo jiné inhibici signálních drah NF-kappaB a COX-2, aktivaci antioxidantní dráhy Nrf2 a přímou modulaci metabolismu [54, 55]. Studie in vitro ukázaly, že kurkumin může inhibovat klíčové glykolytické enzymy, včetně HK2 [56]. Klinické důkazy z onkologických studií, i když jsou stále v raných fázích, naznačují bezpečnost použití i při vysokých dávkách (až 8 g/den) [53]. Hlavní výzvou je nízká biologická dostupnost kurkuminu vyplývající z jeho špatné rozpustnosti ve vodě a rychlého metabolismu [52, 54]. Pro zlepšení absorpce se používají pokročilé systémy dodávání, jako jsou fytozomální formulace (komplexy s fosfatidylcholinem), které prokázaly významné zvýšení biologické dostupnosti [53]. Studie ukázaly, že komplexy lecitin-kurkumin chrání sloučeninu před degradací při střevním pH a zvýšených teplotách (65 °C), což je důležité v kontextu pasterizace [57].
Epigallokatechin-3-gallát (EGCG)
Epigallokatechin-3-gallát (EGCG), nejhojnější a nejaktivnější katechin v zeleném čaji (Camellia sinensis), také vykazuje potenciál v modulaci energetického metabolismu nádorových buněk [58]. Mechanismy účinku EGCG zahrnují inhibici transportérů glukózy (např. GLUT1), inhibici LDHA a vliv na signální dráhy PI3K/Akt/mTOR [59]. EGCG má, podobně jako kurkumin, antioxidační a protizánětlivé vlastnosti [58, 60]. Dávky používané v klinických studiích jsou obvykle 300-800 mg EGCG denně [61]. Problémem je nízká biologická dostupnost a stabilita EGCG, zejména v neutrálním nebo alkalickém pH prostředí, což vede k rychlé degradaci [58, 62]. Technologie enkapsulace jsou slibnou strategií pro zlepšení stability a dodávání EGCG v potravinářských formulacích [61, 62]. Je však třeba zachovat opatrnost, protože vysoké dávky EGCG (>=800 mg/den) byly spojovány s rizikem poškození jater [61].
Resveratrol
Resveratrol, polyfenol nacházející se mimo jiné v hroznech, je známý aktivací sirtuinů (např. SIRT1) a AMP-aktivované proteinkinázy (AMPK), což jsou klíčové regulátory buněčného metabolismu [63]. Aktivace AMPK resveratrolem může vést k inhibici anabolických drah a glykolýzy. Preklinické studie naznačují, že resveratrol může inhibovat glykolýzu snížením exprese HIF-1alfa [64]. Dávky používané ve studiích u lidí se pohybují od 500 mg do 5 g denně, přičemž dávky nad 2,5 g mohou způsobit gastrointestinální potíže [65]. Stejně jako ostatní polyfenoly se resveratrol vyznačuje nízkou rozpustností ve vodě a stabilitou, přičemž je citlivý na světlo, kyslík a změny pH, což vyžaduje použití enkapsulačních systémů pro jeho ochranu [63, 65].
Kvercetin, flavonoid běžně se vyskytující v ovoci a zelenině, rovněž vykazuje protirakovinnou aktivitu modulací signálních drah, jako je PI3K/mTOR, a inhibicí enzymu PKM2 [66]. Jeho hlavním omezením je velmi nízká rozpustnost ve vodě (cca 0,01 mg/ml) a nízká biologická dostupnost [66, 67]. Řešením tohoto problému jsou fytozomální formulace (např. Quercefit®), ve kterých je kvercetin komplexován se slunečnicovým lecitinem. Taková formulace, jak ukázaly klinické studie, může zvýšit biologickou dostupnost kvercetinu až 20krát ve srovnání s nemodifikovanou formou [66, 68]. Dávkování v klinických studiích využívajících fytozomy kvercetinu se pohybovalo od 500 do 1000 mg denně [66–68].
Genistein, sójový isoflavon, působí jako fytoestrogen ovlivňující estrogenové receptory, ale také moduluje cesty nezávislé na hormonech [69, 70]. Bylo prokázáno, že genistein omezuje vychytávání glukózy a glutaminu nádorovými buňkami a ovlivňuje signální dráhy, jako jsou PI3K/Akt a HIF-1α [71]. Jedná se o další sloučeninu s nízkou rozpustností ve vodě, což omezuje její aplikaci [69].
Berberin, isochinolinový alkaloid, je silným aktivátorem AMPK, což vede k inhibici dráhy mTOR a potlačení proliferace nádorových buněk [72]. Jeho biologická dostupnost je extrémně nízká, odhadovaná na méně než 1% [73]. Z tohoto důvodu byly, podobně jako u kvercetinu a kurkuminu, vyvinuty fytozomální formulace (např. Berbevis®), které významně zlepšují jeho absorpci a toleranci [74, 75]. Dávky berberinu používané v klinických studiích se obvykle pohybují v rozmezí 900-1500 mg denně [75].
Podpůrné bioaktivní látky: Antikatabolické, mitochondriální a protizánětlivé
Kromě složek přímo modulujících glykolýzu by měly účinné formulace FSMP pro onkologické pacienty obsahovat sloučeniny podporující celkový metabolický stav, zejména v kontextu kachexie a vysoké energetické potřeby.
Koenzym Q10 (CoQ10) ve svých dvou formách – oxidované (ubichinon) a redukované (ubichinol) – je klíčovou složkou mitochondriálního respiračního řetězce, nezbytnou pro produkci ATP [76, 77]. Jako jediný endogenně syntetizovaný antioxidant rozpustný v tucích chrání buněčné membrány a lipoproteiny před peroxidací lipidů [76, 78]. V kontextu stravy s vysokým obsahem tuků může CoQ10 podporovat účinnost energetického metabolismu v mitochondriích. Klinické studie naznačují, že suplementace CoQ10, typicky v dávkách 100-300 mg denně, může přinést výhody v podmínkách zvýšeného oxidačního stresu [76–78]. Formulace s CoQ10 vyžaduje použití lipidového nosiče (např. sójového oleje), protože je nerozpustný ve vodě a jeho krystalická forma má výrazně nižší biologickou dostupnost [76, 77].
L-karnitin a acetyl-L-karnitin (ALCAR) jsou nezbytné pro transport mastných kyselin s dlouhým řetězcem do mitochondriální matrix, kde podléhají β-oxidaci [79, 80]. Ve stravě bohaté na tuky je dostatečný přísun L-karnitinu klíčový pro efektivní využití tuků jako zdroje energie. Deficity karnitinu jsou u onkologických pacientů často pozorovány, což může přispívat k únavě a slabosti. Klinické studie v onkologii hodnotily suplementaci L-karnitinem v dávkách od 2 do 6 gramů denně pro léčbu únavy a kachexie [81–84]. Biologická dostupnost L-karnitinu z doplňků je relativně nízká (14-18%) a závislá na dávce [84, 85]. Je třeba dbát opatrnosti ohledně interakcí s určitými léky, např. antibiotiky obsahujícími pivalát [79].
Leucin a jeho metabolit HMB (β-hydroxy-β-methylbutyrát) hrají klíčovou roli v regulaci metabolismu svalových bílkovin. Leucin je silným aktivátorem signální dráhy mTOR, která zahajuje syntézu svalových bílkovin [86, 87]. HMB vykazuje dvojí účinek: nejenže stimuluje syntézu bílkovin (prostřednictvím aktivace mTORC1), ale také inhibuje jejich odbourávání (proteolýzu), především potlačením ubikvitin-proteasomové dráhy [86, 88, 89]. Díky tomu je HMB obzvláště slibnou složkou v boji proti sarkopenii a nádorové kachexii [88]. Klinické a preklinické studie naznačují, že HMB je při inhibici katabolismu účinnější než leucin [90]. Typické dávky suplementace HMB se pohybují v rozmezí 1,5-3 g denně, přičemž dávky do 6 g/den jsou považovány za bezpečné [86, 88, 91]. HMB je k dispozici jako vápenatá sůl (HMB-Ca) nebo jako volná kyselina (HMB-FA), přičemž kyselá forma se může vyznačovat rychlejší absorpcí [86, 88, 91].
Glycin, nejjednodušší aminokyselina, tradičně považovaná za neesenciální, získává na významu jako složka s protizánětlivými, imunomodulačními a cytoprotektivními vlastnostmi [92, 93]. Je prekurzorem glutathionu, klíčového vnitrobuněčného antioxidantu [94]. Preklinické studie na modelech nádorové kachexie ukázaly, že suplementace glycinem chrání svalovou hmotu, snižuje oxidační stres a expresi genů spojených s odbouráváním bílkovin [95]. V klinických studiích byly používány dávky od 3-5 g denně až po 0,4 g/kg tělesné hmotnosti [96, 97]. Glycin je dobře rozpustný ve vodě a má sladkou chuť, což usnadňuje jeho zařazení do receptur [93, 94, 98].
Izolát/hydrolyzát syrovátkové bílkoviny (WPI/WPH) je v klinické výživě považován za jeden z nejkvalitnějších zdrojů bílkovin díky kompletnímu aminokyselinovému profilu, vysokému obsahu větvených aminokyselin (BCAA) včetně leucinu a rychlé stravitelnosti [99]. WPI, který prakticky neobsahuje laktózu a tuk, je vynikající volbou pro pacienty s intolerancemi [100]. Hydrolyzáty (WPH), jako "předtrávené" bílkoviny, poskytují ještě rychlejší vstřebávání aminokyselin a peptidů [101, 102]. Syrovátkové bílkoviny jsou také bohatým zdrojem cysteinu, aminokyseliny limitující syntézu glutathionu, což může podpořit antioxidační systém těla [100, 103, 104]. Klinické studie v onkologii potvrdily, že suplementace WPI v dávkách 20-40 g/den může zlepšit nutriční stav, svalovou hmotu a sílu a snížit toxicitu chemoterapie [100, 103, 105]. Je však třeba dbát opatrnosti při tepelném zpracování, protože syrovátkové bílkoviny denaturují při teplotách nad cca 65 °C, což může změnit jejich funkční vlastnosti a texturu [87, 101, 102].
Zvládání dysgeuzie vyvolané onkologickou léčbou
Poruchy chuti a čichu (dysgeuzie) patří mezi nejobtížnější vedlejší účinky chemoterapie a radioterapie, významně snižují kvalitu života a vedou k averzi k jídlu a podvýživě. Účinný management těchto symptomů je klíčovým prvkem při navrhování přijatelných a účinných receptur FSMP.
Zinek je mikronutrient s dokumentovanou rolí ve funkci chuti [106]. Jeho nedostatek může vést k poruše vnímání chuti a suplementace je jednou z nejlépe prostudovaných strategií při léčbě dysgeuzie. Mechanismus účinku zinku pravděpodobně zahrnuje jeho roli kofaktoru enzymů kritických pro regeneraci a funkci chuťových pohárků [3]. Metaanalýzy klinických studií naznačují, že suplementace zinkem, nejčastěji jako sulfát, glukonát nebo acetát, v dávkách 25 až 60 mg iontů Zn²⁺ denně, může být účinná při zmírňování dysgeuzie vyvolané radioterapií hlavy a krku [107]. Výsledky pro dysgeuzii po chemoterapii jsou méně přesvědčivé [107]. Obzvláště slibný je polaprezink, chelát zinku a L-karnosinu, který kromě dodávání zinku vykazuje ochranný účinek na sliznici [3]. Je důležité pamatovat na biologickou dostupnost zinku, která může být omezena fytáty přítomnými v rostlinných produktech [108, 109].
Cyklodextriny (CD), zejména β-cyklodextrin (β-CD) a jeho hydroxypropylový derivát (HP-β-CD), jsou cyklické oligosacharidy se strukturou podobnou toru [110]. Mají hydrofobní vnitřek a hydrofilní vnější povrch, což jim umožňuje tvořit inkluzní komplexy s hydrofobními molekulami, včetně mnoha hořkých léků a bioaktivních složek [110]. Uzavřením hořké molekuly v jejich dutině cyklodextriny fyzicky omezují její kontakt s chuťovými receptory na jazyku, čímž účinně maskují hořkost [111]. Tato technologie je obzvláště užitečná pro hořké, lipofilní složky, jako jsou některé polyfenoly. HP-β-CD má status GRAS od FDA a je schválen jako pomocná látka ve farmaceutických produktech [110, 111]. Cyklodextriny jsou tepelně stabilní (nad 200 °C), což je činí kompatibilními s pasterizačními procesy [110].
Komplexní koacervace je proces, při kterém se dva opačně nabité biopolymery (typicky bílkovina a polysacharid, např. želatina a arabská guma nebo želatina a karboxymethylcelulóza) oddělují z roztoku a vytvářejí koncentrovanou kapalnou fázi (koacervát), kterou lze použít pro mikroenkapsulaci [112–114]. Vytvořený obal působí jako fyzická bariéra, která může chránit aktivní složky a maskovat jejich nežádoucí chuť [112, 114]. Proces je závislý na pH, poměru polymerů a iontové síle [112, 113]. Koacerváty vykazují dobrou tepelnou stabilitu, což naznačuje jejich vhodnost pro pasterizované produkty [113, 114].
Lipozomy a micely jsou lipidové nanonosičové systémy. Lipozomy, sestávající z jedné nebo více fosfolipidových dvojvrstev, mohou zapouzdřit jak hydrofilní sloučeniny (ve vodném jádru), tak hydrofobní sloučeniny (v dvojvrstvě) [115]. Micely, tvořené surfaktanty, zapouzdřují hydrofobní sloučeniny ve svém jádru. Oba systémy vytvářejí fyzickou bariéru, která zabraňuje kontaktu hořké látky s chuťovými receptory [115]. Potažení lipozomů bílkovinami, jako je izolát syrovátkové bílkoviny (WPI), může dále zvýšit stabilitu a účinnost maskování hořkosti [116].
Mentol a mátový olej působí aktivací chladového receptoru TRPM8, čímž vyvolávají v ústech pocit chladu [117, 118]. Tento silný smyslový vjem může účinně maskovat jiné nepříjemné chutě, včetně kovové pachuti často uváděné pacienty. Účinek mentolu závisí na koncentraci – nízké koncentrace vyvolávají příjemný chlad, zatímco vysoké koncentrace mohou být dráždivé [117, 119]. Klinické studie ukázaly, že aromaterapie s využitím mátového oleje může snížit nevolnost a zvracení vyvolané chemoterapií, což nepřímo zlepšuje vnímání chuti [120, 121].
Intenzivní sladidla, jako je sukralóza, steviol-glykosidy (např. Reb M) a aspartam, umožňují dodání sladké chuti bez kalorií a sacharidů [122, 123]. Jejich aplikace je klíčová ve formulacích s omezením glykolýzy. Sukralóza je tepelně stabilní a stabilní v širokém rozmezí pH, což z ní činí univerzální volbu [123]. Aspartam je méně tepelně stabilní [123]. Je třeba poznamenat, že některé z těchto látek mohou vykazovat hořkou nebo kovovou pachuť, což může vyžadovat dodatečné maskování.
Blokátory hořkosti, jako je glukonát sodný nebo AMP (adenosinmonofosfát), jsou sloučeniny, které přímo interagují s receptory hořké chuti (T2R) nebo signálními drahami a inhibují vnímání hořkosti. Bylo prokázáno, že sodné soli, včetně glukonátu, účinně potlačují hořkost mnoha sloučenin [124, 125]. Sloučeniny jako GIV3727 působí jako antagonisté receptorů T2R a blokují aktivaci hořkými látkami [126]. Použití těchto specifických blokátorů může být účinnou strategií, zejména u formulací obsahujících velmi hořké aktivní složky nebo léky.
Technologie enkapsulace a tepelná stabilizace lipidů během pasterizace
Vysokotučné receptury FSMP, zejména ty obohacené o polynenasycené mastné kyseliny (PUFA), jako je omega-3, jsou mimořádně náchylné k oxidaci. Pasterizační procesy (HTST, UHT), nezbytné pro zajištění mikrobiologické bezpečnosti, mohou urychlit degradaci lipidů v důsledku vysoké teploty. Proto je použití enkapsulačních technologií a vhodných antioxidačních systémů klíčové.
Sprejové sušení je jednou z nejčastěji používaných metod mikroenkapsulace v potravinářském průmyslu. Zahrnuje atomizaci emulze (olejová fáze obsahující aktivní složku ve vodné fázi s obalovým materiálem) do proudu horkého vzduchu [127, 128]. Rychlé odpaření vody (během sekund) vede k vytvoření prášku, ve kterém jsou kapičky oleje uzavřeny v obalové matrici [128, 129]. Jako obalové materiály (matrice) se používají bílkoviny (např. izolát syrovátkové bílkoviny (WPI)), polysacharidy (arabská guma, OSA-modifikované škroby) nebo jejich kombinace [129]. Přestože je proces rychlý, vysoká teplota vstupního vzduchu a přítomnost kyslíku mohou podporovat oxidaci. Tomu lze čelit použitím dusíku místo vzduchu nebo přidáním antioxidantů do emulze před sušením [128].
Sprejové ztuhnutí / spray congealing / spray chilling je technologie, při které se roztavený lipidový nosič (tuhý tuk při pokojové teplotě) obsahující rozpuštěnou nebo dispergovanou aktivní složku nastříká do chladicí komory [130, 131]. Kapičky při kontaktu se studeným vzduchem tuhnou a vytvářejí pevné lipidové mikročástice (SLM) [132]. Výhodou této metody jsou mírnější teplotní podmínky ve srovnání se sprejovým sušením, což je prospěšné pro termolabilní složky [130]. Jako nosiče se používají tuky s bodem tání nad 45 °C, aby byla zajištěna stabilita částic [132]. Tato technologie umožňuje řízené uvolňování a maskování chuti [130, 131].
Komplexní koacervace je proces vytváření mikrokapslí fázovou separací dvou opačně nabitých biopolymerů, např. želatiny a arabské gumy [133, 134]. Výsledný obal se vyznačuje dobrou tepelnou odolností a může účinně chránit oleje bohaté na omega-3 během UHT pasterizace [133].
Pickeringovy emulze jsou stabilizovány pevnými částicemi (např. modifikovanými bílkovinami nebo polysacharidy), které se nevratně adsorbují na rozhraní olej-voda a vytvářejí mechanickou bariéru proti koalescenci [135–137]. Taková struktura poskytuje výjimečnou stabilitu, a to i během tepelného zpracování, což z nich činí slibnou technologii pro pasterizované lipidové emulze [138].
Vícenásobné emulze typu W/O/W (voda v oleji ve vodě) jsou komplexní systémy, ve kterých jsou malé kapičky vody rozptýleny ve větších kapičkách oleje, které jsou následně rozptýleny v externí vodné fázi [139, 140]. Taková struktura umožňuje enkapsulaci jak hydrofilních (ve vnitřní vodné fázi), tak hydrofobních složek. Jedná se o obzvláště užitečnou technologii pro maskování hořkých, ve vodě rozpustných látek, které lze uzavřít do vnitřní vodné fáze, čímž se omezí jejich kontakt s chuťovými receptory [141, 142].
Elektrostatické zvlákňování (electrospinning) a elektrosprayování jsou techniky, které využívají vysoké elektrické pole k vytváření nanovláken nebo nanočástic z polymerních roztoků [143]. Umožňují enkapsulaci aktivních složek v biopolymerních matricích, jako jsou zein nebo syrovátkové bílkoviny, za podmínek bez zvýšené teploty, což je ideální pro termolabilní látky [144, 145].
Klíčovým prvkem při stabilizaci lipidů je použití antioxidačních systémů. Směs tokoferolů (vitamin E) je základním antioxidantem rozpustným v tucích, který přerušuje řetězové reakce oxidace lipidů [146]. Rozmarýnový extrakt, standardizovaný na kyselinu karnosovou a karnosol, je schválená potravinářská přídatná látka v EU (E392) se silnými antioxidačními vlastnostmi v lipidových matricích a vykazuje tepelnou stabilitu během pasterizace [147]. Askorbylpalmitát jako forma vitaminu C rozpustná v tucích (E304) působí synergicky s vitaminem E a regeneruje jej do aktivní formy [148–150]. Jiné antioxidanty, jako je astaxantin nebo polyfenoly ze zeleného čaje a šalvěje, rovněž prokázaly účinnost při ochraně PUFA [151–153].
Volba materiálu matrice pro enkapsulaci je stejně důležitá. Izolát syrovátkové bílkoviny (WPI), arabská guma, zein, chitosan-alginát a izoláty rostlinných bílkovin (hrachová, sójová) nabízejí různé funkční vlastnosti (emulgační, filmotvorné, gelující) a lze je vybrat v závislosti na požadavcích procesu a finálním produktu [154–163].
Integrovaná strategie pro formulaci FSMP s omezením glykolýzy
Navrhování účinného a přijatelného FSMP s omezením glykolýzy vyžaduje holistický přístup, který integruje znalosti z biochemie, potravinářské technologie a nutričních věd. Cílem je vytvořit produkt, který nejen splňuje specifické metabolické cíle, ale je také stabilní, bezpečný a chutný pro pacienta.
Základem formulace je cílový profil makroživin. Kalorie by měly pocházet ze 100 % z lipidů a bílkovin, s nulovým nebo stopovým množstvím stravitelných sacharidů. Typický energetický poměr lipidů k bílkovinám se může pohybovat od 60:15 do 70:20 v závislosti na klinických potřebách a cílech (např. navození hlubší ketózy vs. podpora svalové hmoty). Cílová kalorická hustota by měla být vysoká, v rozmezí 1,5–2,5 kcal/ml, aby bylo možné dodat velké množství energie v malém objemu, což je zásadní pro pacienty s anorexií a časnou sytostí.
Řízení osmolality je kritické pro gastrointestinální toleranci, zejména u tekutých perorálních a enterálních formulací. Vysoký obsah minerálů (ze solí BHB) a hydrolyzované bílkoviny mohou výrazně zvýšit osmolalitu. Cílem by mělo být dosažení hodnot nepřesahujících 400 mOsm/kg, což často vyžaduje pečlivý výběr složek a vyhýbání se nadměrným dávkám minerálních solí ve prospěch ketonových esterů nebo MCT [6].
Sekvence výrobního procesu musí být pečlivě naplánována pro ochranu citlivých složek. Typické schéma může vypadat následovně:
- Příprava vodné fáze (s rozpuštěnými bílkovinami, stabilizátory) a olejové fáze (s rozpuštěnými antioxidanty, např. tokoferoly a rozmarýnovým extraktem).
- Vytvoření primární emulze pomocí vysokotlaké homogenizace (HPH) nebo mikrofluidizace pro získání malých, homogenních tukových kapiček.
- Přidání enkapsulovaných aktivních složek (např. polyfenolů v mikrokapslích) po kroku s vysokou teplotou, aby se zabránilo jejich degradaci.
- Pasterizace, nejlépe HTST (High Temperature Short Time) nebo UHT (Ultra-High Temperature), pro minimalizaci tepelné zátěže.
- Přidání termolabilních složek a složek maskujících chuť (např. aromata, mentol, některé blokátory hořkosti) za aseptických podmínek po ochlazení produktu.
- Udržování pH v rozmezí 6,5–7,2 je obvykle optimální pro stabilitu proteinových emulzí a minimalizaci nežádoucích chemických interakcí.
Strategie testování stability jsou nezbytné pro zajištění kvality a bezpečnosti produktu po celou dobu jeho trvanlivosti. To zahrnuje zrychlené (zvýšená teplota) a testy v reálném čase, sledování klíčových parametrů, jako je velikost částic, stabilita emulze, stupeň oxidace lipidů (např. peroxidové číslo, TBARS) a obsah aktivních složek.
Využití formulačních synergií je rovněž klíčové. Například kombinace MCT oleje se solemi BHB může posílit a stabilizovat ketózu. Suplementace omega-3 mastnými kyselinami v kombinaci s kurkuminem může potencovat protizánětlivé účinky. Zinek kromě své role v maskování dysgeuzie může interagovat s biopolymery, jako je arabská guma, čímž ovlivňuje reologické vlastnosti produktu.
Regulační status složek a právní rámec pro onkologické FSMP
Uvádění Potravin pro zvláštní lékařské účely (FSMP) na trh, včetně produktů určených pro onkologické pacienty, podléhá přísným právním předpisům zaměřeným na zajištění bezpečnosti a účinnosti těchto produktů. V Evropské unii je základní právní rámec stanoven nařízením Evropského parlamentu a Rady (EU) č. 609/2013 o potravinách určených pro kojence a malé děti, potravinách pro zvláštní lékařské účely a náhradě celodenní stravy pro kontrolu hmotnosti.
Podle tohoto nařízení jsou FSMP speciálně zpracované nebo formulované potraviny určené pro dietní režim pacientů, včetně kojenců, pod lékařským dohledem. Musí být používány pacienty s omezenou, sníženou nebo narušenou schopností přijímat, trávit, vstřebávat, metabolizovat nebo vylučovat běžné potraviny nebo určité živiny v nich obsažené, nebo pacienty, jejichž zdravotní stav vyžaduje specifickou výživu. Složení a označování FSMP musí být v souladu s akty v přenesené pravomoci Komise a jejich uvádění na trh vyžaduje oznámení příslušnému vnitrostátnímu orgánu.
Mnoho složek diskutovaných v tomto přehledu má v EU a USA zavedený status. Triglyceridy se středně dlouhým řetězcem (MCT), omega-3 mastné kyseliny, tokoferoly (vitamin E) a rozmarýnový extrakt (E392) mají ve Spojených státech status GRAS (Generally Recognized as Safe) a v EU jsou schváleny jako potravinářské přídatné látky nebo složky. Podobně jsou široce schválena sladidla jako sukralóza a steviol-glykosidy.
Některé z inovativnějších složek, jako jsou ketonové estery a soli BHB, však podléhají v Evropské unii postupu pro potraviny nového typu (Novel Food) podle nařízení (EU) 2015/2283. To znamená, že před uvedením na trh musí projít přísným posouzením bezpečnosti Evropským úřadem pro bezpečnost potravin (EFSA). Vědecká stanoviska EFSA jsou pro získání povolení rozhodující.
Tvrzení týkající se vlastností FSMP jsou rovněž přísně regulována. Na rozdíl od doplňků stravy může označování a prezentace FSMP obsahovat informace o tom, že produkt je určen pro dietní režim při konkrétní nemoci, poruše nebo zdravotním stavu. Nemohou však produktu připisovat vlastnosti prevence, léčby nebo vyléčení lidských nemocí. Každé tvrzení musí být podloženo robustními vědeckými důkazy. Požadavky na klinické studie jako základ pro registraci a doložení tvrzení jsou stále přísnější, což je zásadní pro zajištění důvěryhodnosti a účinnosti FSMP v onkologické výživě.
10. Závěry a perspektivy výzkumu
Tento přehled systematizuje současný stav znalostí o složkách a technologiích klíčových pro vývoj Potravin pro zvláštní lékařské účely (FSMP) s omezením glykolýzy v onkologické výživě. Syntéza důkazů naznačuje, že vytvoření účinného a přijatelného produktu vyžaduje multidisciplinární přístup kombinující pokročilou vědu o formulacích s hlubokým porozuměním patofyziologii nádorů a potřebám pacientů.
Klíčová zjištění ukazují na širokou škálu technologických nástrojů a složek umožňujících návrh bezsacharidových, vysokotučných formulací. Lipidové báze odvozené od MCT, strukturované lipidy a omega-3 mastné kyseliny v kombinaci s exogenními ketogenními substráty tvoří robustní metabolický základ. Současně jsou technologie jako mikroenkapsulace a pokročilé antioxidační systémy nezbytné pro ochranu těchto citlivých složek během pasterizace, což zajišťuje jejich stabilitu a funkčnost. Stejně důležitá je integrace strategií managementu dysgeuzie, od suplementace zinkem po použití blokátorů hořkosti a senzorických modifikátorů, což přímo ovlivňuje spolupráci (compliance) pacienta.
Navzdory slibným mechanistickým základům a četným preklinickým studiím je hlavní mezerou v důkazech nedostatek randomizovaných kontrolovaných studií (RCT) hodnotících kompletní formulace FSMP s omezením glykolýzy u onkologických pacientů. Většina existujících studií se zaměřuje na jednotlivé složky spíše než na synergické působení hotového výrobku. Kromě toho jsou údaje o dlouhodobé biologické dostupnosti a stabilitě bioaktivních polyfenolů v podmínkách průmyslové výroby a skladování pasterizovaných FSMP omezené. Existuje také potřeba definovat a validovat biomarkery (např. stupeň ketózy, zánětlivé markery), které by mohly sloužit jako cílové parametry ve studiích účinnosti formulací.
Priority výzkumu by se proto měly zaměřit na:
- Provádění dobře navržených RCT hodnotících dopad kompletních bezsacharidových FSMP na klinické parametry, jako je nutriční stav, svalová hmota a síla, kvalita života, tolerance léčby a metabolické markery u onkologických pacientů.
- Výzkum stability a interakcí složek v komplexních potravinových matricích po celou dobu životního cyklu produktu, od výroby až po spotřebu.
- Vývoj a validaci standardizovaných metod pro senzorické hodnocení a přijetí produktu pacienty s dysgeuzií.
Souhrnně lze říci, že klinický potenciál FSMP s omezením glykolýzy v onkologii je významný. Další vývoj v této oblasti, založený na přísném výzkumu a technologických inovacích, může vést k vytvoření nové generace nutriční podpory lépe přizpůsobené jedinečným metabolickým a senzorickým potřebám onkologických pacientů.
Vědecký základ
Tento přehledový článek vychází z analýzy 525 vědeckých a internetových zdrojů. Původní výběr zahrnoval 480 vědeckých prací. Po uplatnění inkluzivních kritérií bylo 237 prací podrobeno podrobné analýze. Na základě toho bylo identifikováno a důkladně charakterizováno 50 klíčových složek a technologií. V konečné verzi článku bylo citováno 293 unikátních zdrojů na podporu prezentovaných tezí a závěrů.
