Ketogene Diät und neurodegenerative Erkrankungen
Executive Summary
Die ketogene Diät (KD) und ketogene Interventionen (z. B. mit MCTs ergänzte Diäten, modifizierte KD-Protokolle und Strategien zur Erhöhung von β-hydroxybutyrate [HB]) werden in der Literatur als potenziell vorteilhaft für verschiedene neurodegenerative Erkrankungen beschrieben, einschließlich der Alzheimer-Krankheit (AD), der Parkinson-Krankheit (PD) und der amyotrophen Lateralsklerose (ALS). Die klinischen Daten bleiben jedoch begrenzt [1–3].
Das konsistenteste klinische Signal bei AD betrifft die Verbesserung der täglichen Funktionsfähigkeit und der Lebensqualität nach 12 Wochen einer modifizierten KD in einer randomisierten Crossover-Studie (ADCS-ADL, QOL-AD), trotz eines Mangels an statistisch signifikanten Verbesserungen der ACE-III-Scores [4].
Bei PD deuten klinische Daten darauf hin, dass ketogene Interventionen zu größeren Vorteilen in nicht-motorischen Bereichen und der Lebensqualität führen können als bei motorischen Ergebnissen. In einer RCT mit 47 Patienten, die KD mit einer fettarmen Diät verglich, verbesserten beide Gruppen die MDS-UPDRS-Scores, aber KD war mit einer größeren Verbesserung der nicht-motorischen Symptome verbunden. Eine Überprüfung von sechs Studien mit 152 Patienten deutete auf geringe bis mäßige Auswirkungen auf die Lebensqualität hin, insbesondere in nicht-motorischen Bereichen wie Fatigue und Schlaf, mit inkonsistenten Ergebnissen und marginalen/inkonsistenten motorischen Vorteilen [1, 5].
Mechanistisch werden KD und Ketonkörper (KBs) mit der Umstellung des Stoffwechsels auf Fettsäureoxidation und Ketonproduktion, verbesserter mitochondrialer Funktion, reduziertem oxidativem Stress (z. B. durch Senkung der von complex I erzeugten ROS), der Aktivierung antioxidativer Wege (Nrf2), der Hemmung neuroinflammatorischer Wege (NF-κB, NLRP3, IL-1β), Signaling, epigenetischen Phänomenen (z. B. HDAC-Inhibition) und der Modulation der Gut-Brain-Achse durch Auswirkungen auf das Mikrobiom in Verbindung gebracht [1, 6].
Die größte Einschränkung der aktuellen Evidenz sind die kleinen Stichprobengrößen, kurze Interventionsdauern, das häufige Fehlen von Randomisierung und Kontrollgruppen sowie die Heterogenität der Protokolle und inkonsistente Ketose-Kriterien. Es besteht ein dringender Bedarf an großen, langfristigen, prospektiven, verblindeten randomisierten kontrollierten Studien (RCTs) [3, 7, 8].
Einführung
Die ketogene Diät wird als „biochemisches Modell des Hungerns“ beschrieben, das die Nutzung von Ketonkörpern als dominierende Energiequelle anstelle von Glukose für das CNS fördert [6].
Die klinische Praxis und die Forschung zu neurodegenerativen Erkrankungen nutzen verschiedene Ansätze, die darauf abzielen, eine Ketose zu erreichen, definiert als Blutketonspiegel um [9]. Zu den in den untersuchten Protokollen implementierten Varianten gehören modifizierte KD, wie eine 12-wöchige randomisierte Crossover-KD-Studie bei AD, und MCT-basierte ketogene Strategien, wie sie in zwei AD-Studien hervorgehoben wurden, die kognitive Verbesserungen zeigten und MCT einbezogen [9, 10].
Zusätzlich wurde eine modifizierte Atkins-Diät (MAD) als ketogene Intervention in einer 12-wöchigen RCT an Personen mit leichter kognitiver Beeinträchtigung (MCI) aufgrund einer frühen AD getestet [11]. Exogene Ketone, einschließlich exogenem β-OHB (exogenes HB), werden in präklinischen Studien ebenfalls als potenzielle Interventionen neben KD und MCT erwähnt. Diese Daten belegen jedoch keine klinische Wirksamkeit beim Menschen [6].
Neuroprotektive Mechanismen
Bioenergetik
KD induziert einen metabolischen Switch hin zur Ketonproduktion und Fettsäureoxidation, was mit einer verbesserten mitochondrialen Funktion, antiinflammatorischen Fähigkeiten, endogenen Antioxidantien, anti-apoptotischer Aktivität und einer verbesserten Energieversorgung des Gehirns verbunden ist [1].
HB und Acetoacetat reduzieren die ROS-Produktion durch complex I der Atmungskette und verbessern das Überleben im Hippocampus durch Reduzierung von ROS, was eine der mechanistischen Grundlagen für die Neuroprotektion darstellt [1].
Oxidativer Stress und Neuroinflammation
KD wurde mit der Aktivierung des Nrf2-Weges und der Abschwächung von oxidativem Stress in Verbindung gebracht [1]. Die durch KD induzierte HB-Erhöhung kann Entzündungen hemmen, indem sie die IL-1β-Expression blockiert und das Inflammasom NLRP3 beeinflusst, welches die Aktivierung und Freisetzung von caspase-1 steuert. KD und HB modulieren die Neuroinflammation direkt über Auswirkungen auf die mikrogliale Polarisation hin zu M2-ähnlichen Phänotypen, die Regeneration und Neuroprotektion unterstützen [1].
Zusätzlich hemmt KD die Aktivierung von NF-κB-Entzündungsfaktoren, was die Neuroinflammation weiter reduziert [6]. Ketone hemmen auch das NLRP3-Inflammasom und steuern so die Aktivierung von caspase-1 und die Freisetzung proinflammatorischer Zytokine wie IL-1β und IL-18 [6].
Signaling und Epigenetik
Es wurde gezeigt, dass KD Histon-Deacetylasen (HDACs) hemmt, die an der Chromatinstruktur und der Modifikation der Gen-Zugänglichkeit beteiligt sind [6]. Die Forschung deutet auch darauf hin, dass KD PPAR-α aktivieren kann, vermittelt durch Fettsäuren, was zur Hemmung der Glykolyse und zur Modulation des Fettsäurestoffwechsels führt [6].
Darm-Hirn-Achse
In Synthesestudien wurde nachgewiesen, dass KDs die Fülle und Diversität des Darmmikrobioms sowie mikrobiell gewonnene Moleküle beeinflussen, die an der Homeostase des CNS und der Neuroprotektion beteiligt sind [1].
Neurologische Störungen und ketogene Diät
Alzheimer-Krankheit und leichte kognitive Beeinträchtigung
Bei AD/MCI werden ketogene Interventionen auf der Grundlage eines gestörten Glukosestoffwechsels, der Akkumulation von β-Amyloid (Aβ) und der Tau-Pathologie begründet. Da der Ketonstoffwechsel im Gehirn bei AD funktionstüchtig bleibt, kann er die Insulinresistenz des Gehirns und Defizite im Glukosestoffwechsel kompensieren [4, 13].
Klinische Evidenz
Die klinische Evidenz umfasst eine Crossover-RCT bei bestätigter AD, in der KD die tägliche Funktionsfähigkeit (ADCS-ADL ; ) und die Lebensqualität (QOL-AD ; ) verbesserte. Die ACE-III-Scores stiegen nicht signifikant an [4].
Eine weitere dreimonatige einarmige Studie bei Patienten mit leichter AD zeigte, dass die Intervention gut vertragen wurde und keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse auftraten. Kognitive Verbesserungen in den ADAS-Cog-Scores wurden nach drei Monaten bei Patienten beobachtet, die einen konsistenten oder intermittierenden Zustand der Ketose erreichten [14].
Eine Studie, die MAD bei MCI aufgrund früher AD testete, zeigte Verbesserungen in den Memory Composite Scores und mittlere Effektstärken, obwohl die Adhärenz zur Diät eine Herausforderung darstellte [11]. Reviews heben kognitive Verbesserungen in kleinen Studien hervor, stellen jedoch inkonsistente Ergebnisse und das Ausbleiben einer kognitiven Verbesserung bei einigen Teilnehmern mit leichter bis mittelschwerer AD fest [1, 9, 10].
Spezifische Mechanismen bei AD
KD fördert die Nutzung von KBs als Hauptenergiequelle für das CNS und bildet die Grundlage für die „Alternative Fuel“-Hypothese bei AD. KBs reduzieren die glykolytische ATP-Produktion und verstärken die mitochondriale Oxidation, was mit metabolischen Vorteilen wie Ketose, erhöhten Serumlipiden, niedrigerer Glykämie und Schutz vor Neuronenverlust durch Apoptose und Nekrose verbunden ist [6].
KD kann die NF-κB-Aktivierung und das Inflammasom NLRP3 unterdrücken, um Entzündungsreaktionen zu reduzieren und die Freisetzung proinflammatorischer Zytokine wie IL-1β und IL-18 zu begrenzen [6]. Darüber hinaus kann die HDAC-Inhibition durch KD langfristige Veränderungen der Genexpression und Neuroplastizität bewirken [6].
Daten aus Tiermodellen deuten darauf hin, dass KD, exogenes β-OHB und MCT die Aβ-Spiegel im Gehirn senken, die Aβ-Toxizität mildern und die mitochondriale Funktion verbessern. In transgenen Modellen nahmen die löslichen Aβ-Ablagerungen nach 40 Tagen KD-Behandlung um 25% ab [6].
Praxis und Sicherheit bei AD und MCI
Das Erreichen einer Ketose und die Adhärenz zur KD sind kritische Einschränkungen bei der Umsetzung dieser Interventionen. In einer einarmigen Studie gelang es fünf Teilnehmern nicht, die Ketose aufrechtzuerhalten, und sie brachen die Studie ab; sie litten typischerweise an einer fortgeschritteneren Demenz [14].
In einer RCT unter Verwendung von MAD bei MCI hielten sich nur zwei Teilnehmer im MAD-Arm an das Interventionsprotokoll, was darauf hindeutet, dass eine intensive Unterstützung und Überwachung erforderlich sind, um metabolische Ziele zu erreichen [11].
In einer dreimonatigen Studie war die Intervention gut verträglich, ohne größere unerwünschte Ereignisse [14]. Die Analyse der Ernährungsqualität während der KD ergab Mängel bei bestimmten Mikronährstoffen (z. B. Calcium, Magnesium, Kalium, Vitamine D und E) und eine geringere Ballaststoffaufnahme, was die Notwendigkeit einer sorgfältigen Diätplanung und Supplementierung unterstreicht [15].
Einschränkungen der Evidenz
Systematische Reviews betonen, dass die klinische Evidenz für KD bei neurodegenerativen Erkrankungen begrenzt und heterogen bleibt und sich oft auf Vorher-Nachher-Designs ohne Randomisierung oder Kontrollgruppen stützt. Große RCTs mit längeren Nachbeobachtungszeiten sind erforderlich, um das therapeutische Potenzial von KD definitiv zu untersuchen [7, 8].
Parkinson-Krankheit
Bei PD werden ketogene Interventionen als potenzielle adjuvante Strategie beschrieben, die mehrere Aspekte der Pathologie adressiert, wobei Reviews zur begrenzten Verfügbarkeit klinischer Evidenz und zur Notwendigkeit einer vorsichtigen Interpretation mahnen [16].
Klinische Evidenz
Eine RCT mit 47 Patienten verglich eine fettarme Diät mit KD, wobei beide Gruppen signifikante Reduktionen der MDS-UPDRS-Scores zeigten. Bemerkenswerterweise wies die KD-Gruppe eine größere Verbesserung der nicht-motorischen Symptome auf [1].
In einer unkontrollierten 28-tägigen Studie erfuhren PD-Patienten eine durchschnittliche Reduzierung der UPDRS-Scores um 43% nach KD-Exposition, ein vielversprechendes Signal für die symptomatische Wirksamkeit trotz des Fehlens einer Kontrollgruppe [17].
Kurzfristige, mit MCT ergänzte KD wurde in einer randomisierten Studie auf ihre Durchführbarkeit getestet. Trotz guter Adhärenz bei den meisten Teilnehmern (>90%) wurde die Studie aufgrund mangelnder signifikanter Mobilitätsverbesserung bei den TUG/UPDRS-3-Ergebnissen vorzeitig beendet [18].
Ein Review, der sechs Studien mit 152 Patienten umfasste, deutete darauf hin, dass KD geringe bis mäßige Auswirkungen auf die Lebensqualität hatte, insbesondere in nicht-motorischen Bereichen wie Fatigue und Schlaf, während über marginale oder inkonsistente motorische Vorteile berichtet wurde [5].
In einer 12-wöchigen einarmigen Studie verbesserte KD die MDS-UPDRS III Motor-Scores und verschiedene nicht-motorische Symptome signifikant, darunter Verstopfung, Tagesmüdigkeit, Angstzustände und Depressionen [19]. Sie verbesserte auch kognitive Funktionen, was mit der Hypothese übereinstimmt, dass nicht-motorische Bereiche besonders empfindlich auf metabolische Interventionen reagieren könnten [19].
Fallstudien enthalten Berichte über Personen mit PD im Frühstadium, bei denen sich nach Einhaltung der KD die Biomarkerprofile verbesserten und Symptome gelindert wurden [20].
Spezifische Mechanismen bei PD
HB soll dopaminerge Neuronen schützen und PD-Symptome in Mausmodellen lindern. Mechanistisch gesehen kann KD den oxidativen Stress und Entzündungen durch eine HB-vermittelte Hemmung der Aktivität von NF-κB und des Inflammasoms NLRP3 reduzieren [5, 12]. Die Interaktion von HB mit dem HCAR2-Rezeptor auf Mikroglia und Makrophagen soll die Neuroinflammation unterdrücken [12, 21].
In MPTP-induzierten Mausmodellen senkte KD die Spiegel proinflammatorischer Zytokine wie IL-1β und TNF-α, reduzierte die Mikroglia-Aktivierung und verbesserte die dopaminerge Neurotransmission sowie die motorischen Funktionen [12].
Darm-Hirn-Achse
Eine 12-wöchige KD-Studie stellte Veränderungen in der Zusammensetzung der Darmmikrobiota fest, einschließlich einer Zunahme von Enterococcus und Synergistota sowie einer Abnahme von Alloprevotella. Diese Verschiebungen der Mikrobiota waren mit klinischen Verbesserungen verbunden, potenziell über regulatorische Mechanismen der Darm-Hirn-Achse und antiinflammatorische Wege [19].
Praxis und Einschränkungen bei PD
Reviews heben kleine Studiengrößen, kurze Interventionsdauer und variable Endpunkte als häufige Einschränkungen hervor, was auf die Notwendigkeit robuster Studiendesigns hindeutet, um die langfristige Wirksamkeit von KD bei PD besser zu verstehen [5, 16].
Amyotrophe Lateralsklerose
Bei ALS ist die Literatur zur ketogenen Diät begrenzt, mit nur wenigen verfügbaren klinischen Daten für neurodegenerative Erkrankungen als Gruppe. Große, randomisierte, doppelblinde kontrollierte Studien werden empfohlen, um die Auswirkungen von KD auf die Progression und die Symptome bei ALS und verwandten Erkrankungen zu bestimmen [1, 3].
Multiple Sklerose
Klinische Evidenz zur KD bei MS ist spärlich. Aktuelle Berichte beschreiben ihre Anwendung bei Neurodegeneration aufgrund fehlender Humanstudien primär als theoretisch [22]. Trotz der Verbreitung immunologischer Therapien bei MS gibt es keine definitive Behandlung für progressive Formen, was die Notwendigkeit alternativer Strategien zur Adressierung der Neurodegeneration unterstreicht [22].
Spezifische Mechanismen bei MS
Mitochondriale Dysfunktion kann zu einer reduzierten ATP-Verfügbarkeit führen, was mit dem axonalen Schaden verbunden ist, der die Neurodegeneration charakterisiert. In vitro und in Tiermodellen wurde gezeigt, dass KD die ATP-Produktion erhöht, die mitochondriale Biogenese unterstützt, dysfunktionale bioenergetische Wege umgeht, den Antioxidantienspiegel erhöht und oxidative Schäden reduziert [22].
Die antiinflammatorischen Wirkungen der KD können die HB-vermittelte Unterdrückung des Inflammasoms NLRP3 beinhalten, unabhängig von hungerinduzierten Mechanismen wie der AMPK-Aktivierung oder der Hemmung der Glykolyse [22]. Da die ATP-Erhöhung und die mitochondriale Verbesserung mit dem axonalen Überleben korrelieren, könnte KD ein therapeutisches Potenzial für die neurodegenerativen Komponenten der MS bieten, sofern klinische Evidenz vorliegt [22].
Sicherheit
Kurzzeitige ketogene Interventionen waren im Allgemeinen gut verträglich. Beispielsweise wurden in einer dreimonatigen AD-Studie keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse gemeldet [14]. Darüber hinaus zeigte ein RCT-Crossover bei AD eine hohe Adhärenz zur KD, mit nur einem auf die Diät zurückzuführenden Studienabbruch [4]. Bei PD zeigte eine kurzzeitige, mit MCT ergänzte KD eine hohe Teilnehmer-Adhärenz (>90%) bei guter Akzeptanz [18].
Ernährungsanalysen ergaben potenzielle Risiken für Mikronährstoffmängel und eine reduzierte Ballaststoffaufnahme während der KD, was die Notwendigkeit einer Diätplanung und Supplementierung betont [15].
Einschränkungen der Evidenz
Systematische Reviews unterstreichen die begrenzte und heterogene klinische Evidenz, die für neurodegenerative Erkrankungen verfügbar ist. Der potenzielle therapeutische Wert scheint am relevantesten für Erkrankungen im Frühstadium oder Patienten mit günstigen metabolischen und genetischen Profilen zu sein [2]. Groß angelegte, langfristige RCTs sind unerlässlich, um die Rolle der KD bei der Behandlung von Krankheiten wie MS und ALS zu klären [7, 8].
Klinische Evidenz und Einschränkungen
Gleichzeitig wird festgestellt, dass die klinische Evidenz spärlich ist und die meisten existierenden Studien kleine Fallzahlen aufweisen, oft unkontrolliert sind und sich auf kurzfristige Effekte der ketogenen Diät (KD) beschränken [3].
Alzheimer-Krankheit (AD) und leichte kognitive Beeinträchtigung (MCI)
Im Bereich AD/MCI wird betont, dass die wenigen Humanstudien häufig Vorher-Nachher-Designs ohne Kontrollgruppen oder Randomisierung aufweisen, was die kausale Schlussfolgerung einschränkt [7].
Parkinson-Krankheit (PD)
Für PD umfassen die Einschränkungen kleine Populationen und kurze Interventionszeiten, die die Bewertung langfristiger Effekte behindern und zu Inkonsistenzen bei den Studienergebnissen beitragen, insbesondere in Bezug auf motorische Ergebnisse [5, 16].
Multiple Sklerose (MS)
Für MS wird die Evidenz ausdrücklich als theoretisch beschrieben, da Daten aus Humanstudien fehlen, was es unmöglich macht, klinische Empfehlungen hinsichtlich der Wirksamkeit zu formulieren [22].
Forschungsrichtungen
Synthesen zu neurodegenerativen Erkrankungen empfehlen unmissverständlich große, langfristige, prospektive, randomisierte, doppelblinde kontrollierte Studien, um festzustellen, ob KD die Entwicklung, die Progression und die Symptome neurodegenerativer Erkrankungen lindern oder behandeln kann [3].
AD/MCI
Im Bereich AD/MCI wird die Notwendigkeit großer randomisierter kontrollierter Studien (RCTs) mit Langzeitbeobachtung betont, da die bestehenden Designs begrenzt sind und Inkonsistenzen bei den kognitiven Ergebnissen bestehen [8, 9].
PD
Forschungsrichtungen für PD umfassen die Bestimmung, ob ketogene Interventionen primär nicht-motorische Bereiche (wie Fatigue, Schlaf, autonome Symptome und Kognition) beeinflussen und wie sich dies auf die Lebensqualität im Vergleich zu anderen Ernährungsmustern auswirkt. Dies steht im Einklang mit Review-Ergebnissen, die geringe bis mäßige Verbesserungen der Lebensqualität (QoL) und marginale motorische Effekte zeigen [5].
Mechanistische Studien
In mechanistischen Studien ist eine rationale Richtung die Integration von Achsen wie der mitochondrialen Bioenergetik (ATP/ROS), Neuroinflammation (NF-κB, NLRP3, IL-1β), Signaling (HCAR2) und potenziellen mikrobiotischen Mediatoren, da diese Elemente wiederholt als Targets von KD/Ketonen identifiziert werden [1, 21].
Praktische Implikationen für Kliniker
Ketogene Interventionen sollten nur als potenzielle Zusatzbehandlungen in Betracht gezogen werden, da Reviews die begrenzte und heterogene klinische Evidenzbasis sowie die Notwendigkeit großer RCTs betonen, bevor Schlussfolgerungen über ihre Auswirkungen auf die Progression neurodegenerativer Erkrankungen gezogen werden können [2, 3].
AD
Bei AD ist die klinisch am besten begründete Hypothese auf der Grundlage verfügbarer Daten die Möglichkeit kurzfristiger Verbesserungen der täglichen Funktionsfähigkeit und der Lebensqualität bei anhaltender Ketose. Verbesserungen in globalen kognitiven Tests können jedoch bescheiden oder inkonsistent sein [4, 9].
MCI und AD
Für MCI und AD sollte bei der praktischen Umsetzung berücksichtigt werden, dass die Adhärenz zur Diät und das Erreichen einer Ketose häufige Barrieren darstellen (z. B. erreichen viele Teilnehmer in einarmigen Studien keine Ketose oder brechen ab, und in einem Arm mit modifizierter Atkins-Diät erfüllten nur zwei die Adhärenzkriterien). Dies impliziert die Notwendigkeit einer Überwachung (z. B. Blutketonmessungen) und einer Ernährungsunterstützung [9, 11, 14].
PD
Bei PD ist es wichtig, den Patienten realistisch zu kommunizieren, dass, obwohl einige Studien Verbesserungen in nicht-motorischen Bereichen und der Lebensqualität nahelegen, die motorischen Ergebnisse in Reviews oft marginal oder inkonsistent sind. In einer randomisierten Machbarkeitsstudie wurde kein signifikanter Effekt auf TUG/UPDRS-3 beobachtet, und die Studie wurde aufgrund von „Aussichtslosigkeit“ abgebrochen [5, 18].
Ernährungsqualität bei KD
Für alle diskutierten Bedingungen sollte die Planung einer KD-Intervention die Bewertung der Ernährungsqualität und des Risikos von Mängeln (z. B. Calcium, Magnesium, Kalium, Vitamine D und E sowie Ballaststoffe) beinhalten, da in Analysen der KD Ungleichgewichte bei der Mikronährstoffaufnahme nachgewiesen wurden [15].
MS
Bei MS kann KD aufgrund des Mangels an klinischen Daten beim Menschen nicht als Intervention mit nachgewiesener Wirksamkeit empfohlen werden. Alle Entscheidungen sollten berücksichtigen, dass die Evidenz theoretisch bleibt [22].
Zusammenfassung klinischer Signale und Einschränkungen
| Erkrankung | Stärkste klinische Signale | Wichtige Einschränkungen |
|---|---|---|
| AD | Kurzfristige Verbesserungen der täglichen Funktionsfähigkeit und QoL | Mangel an langfristigen kontrollierten Studien |
| PD | Verbesserungen in nicht-motorischen Bereichen und QoL (einige Studien) | Inkonsistente motorische Ergebnisse, kurze Interventionszeiten |
| MS | Nur theoretische Basis | Keine klinischen Daten beim Menschen |
Zusammenfassung
Die gesammelten Daten deuten darauf hin, dass ketogene Interventionen bei Neurodegeneration eine starke mechanistische Rechtfertigung haben, die mitochondriale Bioenergetik, oxidativen Stress, Neuroinflammation (NF-κB, NLRP3, IL-1β), HCAR2-Signaling, Epigenetik (HDAC) und potenzielle Darm-Mediatoren umfasst [1, 6, 21].
Klinisch betreffen die stärksten und messbarsten Signale im vorliegenden Material kurzfristige Verbesserungen der Funktionsfähigkeit und Lebensqualität bei AD (in RCT-Crossover-Studien) sowie Verbesserungen in nicht-motorischen Bereichen/Lebensqualität in einigen PD-Studien. Inkonsistenzen bei motorischen Ergebnissen und methodische Einschränkungen bleiben jedoch bestehen [1, 4, 5].
Weitere Fortschritte in diesem Bereich erfordern große, langfristige randomisierte Studien mit klaren Ketose-Kriterien und standardisierten Protokollen, da die aktuellen Daten spärlich, heterogen und oft kurzfristig sowie unkontrolliert bleiben [3].
