Intervenții specifice dietei cetogenice în mecanismele bolilor neurodegenerative

Dieta cetogenă și bolile neurodegenerative

Rezumat executiv

Dieta cetogenă (KD) și intervențiile cetogene (de exemplu, dietele suplimentate cu MCTs, protocoalele KD modificate și strategiile care vizează creșterea β-hydroxybutyrate [HB]) sunt descrise în literatură ca fiind potențial benefice pentru mai multe boli neurodegenerative, inclusiv Alzheimer’s disease (AD), Parkinson’s disease (PD) și amyotrophic lateral sclerosis (ALS). Cu toate acestea, datele clinice rămân limitate [1–3].

Cel mai constant semnal clinic în AD se referă la îmbunătățirea funcționării zilnice și a calității vieții după 12 săptămâni de KD modificată într-un studiu randomizat crossover (ADCS-ADL, QOL-AD), în ciuda lipsei unei îmbunătățiri semnificative statistic a scorurilor ACE-III [4].

În PD, datele clinice sugerează că intervențiile cetogene pot duce la beneficii mai mari în domeniile non-motorii și în calitatea vieții comparativ cu îmbunătățirile rezultatelor motorii. Într-un RCT cu 47 de pacienți care a comparat KD cu o dietă săracă în grăsimi, ambele grupuri au îmbunătățit scorurile MDS-UPDRS, dar KD a fost asociată cu o îmbunătățire mai mare a simptomelor non-motorii. O revizuire a șase studii care au implicat 152 de pacienți a indicat efecte mici spre moderate asupra calității vieții, în special în zonele non-motorii, cum ar fi oboseala și somnul, cu rezultate inconsistente și beneficii motorii marginale/inconsistente [1, 5].

Mecanicist, KD și ketone bodies (KBs) sunt asociate cu comutarea metabolismului către fatty acid oxidation și producția de cetone, îmbunătățirea funcției mitocondriale, reducerea stresului oxidativ (de exemplu, prin scăderea ROS generat de complex I), activarea căilor antioxidante (Nrf2), inhibarea căilor neuroinflamatorii (NF-κB, NLRP3, IL-1β), semnalizare, fenomene epigenetice (de exemplu, inhibarea HDAC) și modularea axei gut–brain prin efecte asupra microbiomului [1, 6].

Cea mai mare limitare a dovezilor actuale este reprezentată de dimensiunile mici ale eșantioanelor, duratele scurte ale intervențiilor, lipsa frecventă a randomizării și a grupurilor de control, precum și eterogenitatea protocoalelor și criteriile inconsistente de ketosis. Există o nevoie acută de studii prospective, blind, randomizate controlate (RCTs) pe termen lung și pe eșantioane mari [3, 7, 8].

Introducere

Dieta cetogenă este descrisă ca un „model biochimic de înfometare”, promovând utilizarea ketone bodies ca sursă dominantă de combustibil în locul glucozei pentru CNS [6].

Practica clinică și cercetarea privind afecțiunile neurodegenerative utilizează mai multe abordări care vizează obținerea ketosis, definită ca niveluri de cetone în sânge în jurul [9]. Variantele implementate în protocoalele studiate includ KD modificată, cum ar fi un studiu randomizat crossover de 12 săptămâni în AD, și strategii cetogene bazate pe MCT, așa cum s-a evidențiat în două studii AD care au demonstrat îmbunătățiri cognitive și au încorporat MCT [9, 10].

În plus, o modified Atkins diet (MAD) ca intervenție cetogenă a fost testată într-un RCT de 12 săptămâni pe subiecți cu mild cognitive impairment (MCI) datorată AD precoce [11]. Cetonele extrinseci, inclusiv β-OHB exogen (exogenous HB), sunt, de asemenea, menționate în studiile preclinice ca potențiale intervenții alături de KD și MCT. Cu toate acestea, aceste date nu stabilesc eficacitatea clinică la oameni [6].

Mecanisme neuroprotectoare

Bioenergetică

KD induce un switch metabolic către producția de cetone și fatty acid oxidation, proces asociat cu îmbunătățirea funcției mitocondriale, capacități antiinflamatorii, antioxidanți endogeni, activitate anti-apoptotică și furnizarea îmbunătățită de energie pentru creier [1].

HB și acetoacetate reduc producția de ROS de către complex I al lanțului respirator și sporesc supraviețuirea hipocampului prin reducerea ROS, oferind unul dintre fundamentele mecaniciste pentru neuroprotecție [1].

Stresul oxidativ și neuroinflamația

KD a fost legată de activarea căii Nrf2 și atenuarea stresului oxidativ [1]. Creșterea HB indusă de KD poate inhiba inflamația prin blocarea expresiei IL-1β și influențarea inflamamasomului NLRP3, care controlează activarea și eliberarea caspase-1. KD și HB modulează direct neuroinflamația prin efecte asupra polarizării microgliale către fenotipuri de tip M2-like, care susțin regenerarea și neuroprotecția [1].

În plus, KD inhibă activarea factorilor inflamatori NF-κB, reducând suplimentar neuroinflamația [6]. Cetonele inhibă, de asemenea, inflamasomul NLRP3, controlând activarea caspase-1 și eliberarea citokinelor pro-inflamatorii, cum ar fi IL-1β și IL-18 [6].

Semnalizare și epigenetică

S-a demonstrat că KD inhibă histone deacetylases (HDACs), care sunt implicate în modificările structurii cromatinei și ale accesibilității genelor [6]. Cercetările sugerează, de asemenea, că KD poate activa PPAR-α mediat de acizii grași, ducând la inhibarea glicolizei și la modularea metabolismului acizilor grași [6].

Axa intestin-creier

S-a demonstrat în studiile de sinteză că dietele cetogene afectează abundența și diversitatea microbiomului intestinal, precum și moleculele derivate microbian implicate în homeostazia CNS și neuroprotecție [1].

Tulburările neurologice și dieta cetogenă

Boala Alzheimer și Mild Cognitive Impairment

În AD/MCI, intervențiile cetogene sunt raționalizate pe baza metabolismului deficitar al glucozei, acumulării de β-amyloid (Aβ) și patologiei tau. Deoarece metabolismul cetonelor în creier rămâne funcțional în AD, acesta poate compensa rezistența la insulină a creierului și deficitele metabolice ale glucozei [4, 13].

Dovezi clinice

Dovezile clinice includ un RCT crossover în AD confirmat, unde KD a îmbunătățit funcționarea zilnică (ADCS-ADL ; ) și calitatea vieții (QOL-AD ; ). Scorurile ACE-III au crescut nesemnificativ [4].

Un alt studiu cu un singur braț, cu durata de trei luni, efectuat pe pacienți cu AD ușoară, a arătat că intervenția a fost bine tolerată, fără evenimente adverse grave. Îmbunătățiri cognitive în scorurile ADAS-Cog au fost observate după trei luni la pacienții care au atins o stare de ketosis constantă sau intermitentă [14].

Un studiu care a testat MAD în MCI cauzată de AD precoce a arătat îmbunătățiri ale Memory Composite Scores și dimensiuni medii ale efectului, deși aderența la dietă a fost provocatoare [11]. Revizuirile evidențiază îmbunătățiri cognitive în studii mici, dar notează rezultate inconsistente și absența îmbunătățirii cogniției pentru unii participanți cu AD ușoară–moderată [1, 9, 10].

Mecanisme specifice AD

KD promovează utilizarea KBs ca sursă principală de combustibil pentru CNS, formând baza ipotezei „combustibilului alternativ” în AD. KBs reduc producția de ATP glicolitic și sporesc oxidarea mitocondrială, ceea ce este asociat cu beneficii metabolice precum ketosis, creșterea lipidelor serice, glicemia scăzută și protecția împotriva pierderii neuronilor prin apoptoză și necroză [6].

KD poate suprima activarea NF-κB și inflamasomul NLRP3 pentru a reduce răspunsurile inflamatorii, limitând eliberarea citokinelor pro-inflamatorii precum IL-1β și IL-18 [6]. În plus, inhibarea HDAC de către KD poate induce schimbări pe termen lung în expresia genelor și neuroplasticitate [6].

Datele din modelele animale indică faptul că KD, β-OHB exogen și MCT reduc nivelurile cerebrale de Aβ, atenuează toxicitatea Aβ și îmbunătățesc funcția mitocondrială. În modelele transgenice, depozitele de Aβ solubil au scăzut cu 25% după 40 de zile de tratament cu KD [6].

Practică și siguranță în AD și MCI

Obținerea ketosis și aderența la KD sunt limitări critice în implementarea acestor intervenții. Într-un studiu cu un singur braț, cinci participanți nu au reușit să mențină ketosis și au abandonat, având de obicei o demență mai avansată [14].

Într-un RCT care a implicat MAD pentru MCI, doar doi participanți din brațul MAD au aderat la protocolul de intervenție, sugerând că sunt necesare sprijin și monitorizare intense pentru a atinge obiectivele metabolice [11].

Într-un studiu de trei luni, intervenția a fost bine tolerată, fără evenimente adverse majore [14]. Analiza calității dietei în timpul KD a evidențiat deficiențe în anumiți micronutrienți (de exemplu, calciu, magneziu, potasiu, vitaminele D și E) și un aport mai scăzut de fibre, subliniind necesitatea unei planificări dietetice atente și a suplimentării [15].

Limitările dovezilor

Revizuirile sistematice subliniază că dovezile clinice pentru KD în bolile neurodegenerative rămân limitate și eterogene, bazându-se adesea pe designuri pre-post fără randomizare sau grupuri de control. Sunt necesare RCTs de mare anvergură, prospective, cu urmărire pe termen lung, pentru a explora definitiv potențialul terapeutic al KD [7, 8].

Boala Parkinson

În PD, intervențiile cetogene sunt descrise ca o potențială strategie adjuvantă care abordează multiple aspecte ale patologiei, deși revizuirile avertizează asupra disponibilității limitate a dovezilor clinice și a necesității unei interpretări prudente [16].

Dovezi clinice

Un RCT care a implicat 47 de pacienți a comparat o dietă săracă în grăsimi cu KD, ambele grupuri prezentând reduceri semnificative ale scorurilor MDS-UPDRS. Notabil, grupul KD a prezentat o îmbunătățire mai mare a simptomelor non-motorii [1].

Într-un studiu necontrolat de 28 de zile, pacienții cu PD au experimentat o reducere medie de 43% a scorurilor UPDRS după expunerea la KD, un semnal promițător pentru eficacitatea simptomatică, în ciuda lipsei unui grup de control [17].

KD pe termen scurt suplimentată cu MCT a fost supusă testării fezabilității într-un studiu randomizat. În ciuda unei aderențe bune în rândul majorității participanților (>90%), studiul a fost întrerupt prematur din cauza lipsei unei îmbunătățiri semnificative a mobilității în rezultatele TUG/UPDRS-3 [18].

O revizuire care a cuprins șase studii cu 152 de pacienți a indicat că KD a oferit efecte mici până la moderate asupra calității vieții, în special în domenii non-motorii precum oboseala și somnul, în timp ce au fost raportate beneficii motorii marginale sau inconsistente [5].

Într-un studiu cu un singur braț de 12 săptămâni, KD a îmbunătățit semnificativ scorurile motorii MDS-UPDRS III și diverse simptome non-motorii, inclusiv constipația, somnolența diurnă, anxietatea și depresia [19]. De asemenea, a îmbunătățit funcțiile cognitive, aliniindu-se cu ipoteza că domeniile non-motorii pot fi deosebit de sensibile la intervențiile metabolice [19].

Studiile de caz includ rapoarte despre indivizi cu PD în stadiu incipient care au experimentat profiluri îmbunătățite ale biomarkerilor și ameliorarea simptomelor după aderarea la KD [20].

Mecanisme specifice PD

Se sugerează că HB protejează neuronii dopaminergici și atenuează simptomele PD în modelele murine. Mecanicit, KD poate reduce stresul oxidativ și inflamația prin inhibarea mediată de HB a activității NF-κB și a inflamasomului NLRP3 [5, 12]. Interacțiunea HB cu receptorul HCAR2 de pe microglii și macrofage este propusă pentru a suprima neuroinflamația [12, 21].

În modelele murine induse prin MPTP, KD a scăzut nivelurile de citokine pro-inflamatorii precum IL-1β și TNF-α, a redus activarea microglială și a îmbunătățit neurotransmisia dopaminergică și funcțiile motorii [12].

Axa intestin-creier

Un studiu KD de 12 săptămâni a observat modificări în compoziția microbiotei intestinale, inclusiv creșterea Enterococcus și Synergistota și scăderea Alloprevotella. Aceste modificări ale microbiotei au fost asociate cu îmbunătățiri clinice, potențial prin mecanisme de reglare intestin-creier și căi antiinflamatorii [19].

Practică și limitări în PD

Revizuirile evidențiază dimensiunile mici ale studiilor, durata scurtă a intervenției și endpoint-urile variabile ca limitări comune, indicând nevoia de designuri de studiu robuste pentru a înțelege mai bine eficacitatea pe termen lung a KD în PD [5, 16].

Scleroza laterală amiotrofică

În ALS, literatura privind dieta cetogenă este limitată, cu puține date clinice disponibile pentru bolile neurodegenerative ca grup. Sunt recomandate studii randomizate, double-blind controlate de mare anvergură pentru a determina efectele KD asupra progresiei și simptomelor în ALS și bolile înrudite [1, 3].

Scleroza multiplă

Dovezile clinice referitoare la KD în MS sunt limitate. Rapoartele actuale descriu aplicarea sa în neurodegenerare ca fiind în principal teoretică, având în vedere lipsa studiilor pe subiecți umani [22]. În ciuda prevalenței terapiilor imunologice în MS, nu există un tratament definitiv pentru formele progresive, ceea ce subliniază nevoia de strategii alternative care să abordeze neurodegenerarea [22].

Mecanisme specifice MS

Disfuncția mitocondrială poate duce la reducerea disponibilității ATP, legată de deteriorarea axonală care caracterizează neurodegenerarea. S-a demonstrat in vitro și în modele animale că KD crește producția de ATP, susține biogeneza mitocondrială, evită căile bioenergetice disfuncționale, crește nivelurile de antioxidanți și reduce daunele oxidative [22].

Efectele antiinflamatorii ale KD pot implica suprimarea mediată de HB a inflamasomului NLRP3, independent de mecanismele induse de înfometare, cum ar fi activarea AMPK sau inhibarea glicolizei [22]. Deoarece creșterea ATP și îmbunătățirea mitocondrială corelează cu supraviețuirea axonală, KD poate oferi potențial terapeutic pentru componentele neurodegenerative ale MS, în așteptarea dovezilor clinice [22].

Siguranță

Intervențiile cetogene pe termen scurt au fost în general bine tolerate. De exemplu, într-un studiu de trei luni privind AD, nu au fost raportate evenimente adverse severe [14]. Mai mult, un RCT crossover în AD a evidențiat o aderență ridicată la KD, cu un singur abandon atribuit dietei [4]. În PD, KD pe termen scurt suplimentată cu MCT a arătat o aderență ridicată a participanților (>90%) și o bună acceptabilitate [18].

Analizele nutriționale au evidențiat riscuri potențiale de deficiențe de micronutrienți și aport redus de fibre în timpul KD, subliniind necesitatea planificării dietetice și a suplimentării [15].

Limitările dovezilor

Revizuirile sistematice subliniază dovezile clinice limitate și eterogene disponibile pentru bolile neurodegenerative. Valoarea terapeutică potențială pare să fie mai relevantă pentru afecțiunile în stadiu incipient sau pentru pacienții cu profiluri metabolice și genetice favorabile [2]. RCTs pe termen lung, la scară largă, sunt esențiale pentru a clarifica rolul KD în tratarea bolilor precum MS și ALS [7, 8].

Dovezi clinice și limitări

În același timp, se observă că dovezile clinice sunt rare, iar majoritatea studiilor existente sunt de dimensiuni mici, adesea necontrolate și limitate la efectele pe termen scurt ale KD [3].

Boala Alzheimer (AD) și Mild Cognitive Impairment (MCI)

În domeniul AD/MCI, se subliniază că puținele studii umane prezintă adesea designuri pre-post fără grupuri de control sau randomizare, ceea ce limitează inferența cauzală [7].

Boala Parkinson (PD)

Pentru PD, limitările includ populații mici și durate scurte de intervenție, ceea ce îngreunează evaluarea efectelor pe termen lung și contribuie la inconsecvențele rezultatelor studiilor, în special în ceea ce privește rezultatele motorii [5, 16].

Scleroza multiplă (MS)

Pentru MS, doveziile sunt descrise explicit ca fiind teoretice, deoarece lipsesc datele din studiile pe oameni, făcând imposibilă formularea unor recomandări clinice privind eficacitatea [22].

Direcții de cercetare

Sintezele privind bolile neurodegenerative recomandă fără echivoc studii prospective, randomizate, double-blind controlate, pe termen lung și pe scară largă, pentru a determina dacă KD poate atenua sau trata dezvoltarea, progresia și simptomele bolilor neurodegenerative [3].

AD/MCI

În zona AD/MCI, se pune accent pe necesitatea unor RCTs de mare anvergură, cu observație pe termen lung, din cauza limitărilor designurilor existente și a inconsecvențelor rezultatelor cognitive [8, 9].

PD

Direcțiile de cercetare pentru PD includ determinarea faptului dacă intervențiile cetogene afectează în principal domeniile non-motorii (cum ar fi oboseala, somnul, simptomele autonome și cogniția) și impactul acestora asupra calității vieții comparativ cu alte modele dietetice. Acest lucru se aliniază cu rezultatele revizuirilor care demonstrează îmbunătățiri mici până la moderate ale QoL și efecte motorii marginale [5].

Studii mecaniciste

În studiile mecaniciste, o direcție rațională este integrarea axelor precum bioenergetica mitocondrială (ATP/ROS), neuroinflamația (NF-κB, NLRP3, IL-1β), semnalizarea (HCAR2) și potențialii mediatori microbiotici, deoarece aceste elemente sunt identificate repetat ca ținte ale KD/cetone [1, 21].

Implicații practice pentru clinicieni

Intervențiile cetogene ar trebui luate în considerare doar ca potențiale tratamente adjuvante, deoarece revizuirile subliniază baza de dovezi clinice limitată și eterogenă și necesitatea unor RCTs de mare anvergură înainte de a trage concluzii despre impactul lor asupra progresiei bolilor neurodegenerative [2, 3].

AD

În AD, cea mai justificată ipoteză clinică, bazată pe datele disponibile, este posibilitatea unor îmbunătățiri pe termen scurt în funcționarea zilnică și calitatea vieții prin ketosis susținută. Totuși, îmbunătățirile în testele cognitive globale pot fi modeste sau inconsistente [4, 9].

MCI și AD

Pentru MCI și AD, implementarea practică ar trebui să ia în considerare faptul că aderența la dietă și obținerea ketosis sunt bariere frecvente (de exemplu, mulți participanți nu reușesc să obțină ketosis sau abandonează studiile cu un singur braț, iar într-un braț cu modified Atkins diet, doar doi au îndeplinit criteriile de aderență). Acest lucru implică necesitatea monitorizării (de exemplu, măsurarea cetonelor în sânge) și a suportului dietetic [9, 11, 14].

PD

În PD, este esențial să se comunice realist pacienților că, deși unele studii sugerează îmbunătățiri în domeniile non-motorii și calitatea vieții, rezultatele motorii în revizuiri sunt adesea marginale sau inconsistente. Într-un studiu de fezabilitate randomizat, nu s-a observat niciun efect semnificativ asupra TUG/UPDRS-3, iar studiul a fost întrerupt din motive de „futilitate” [5, 18].

Calitatea nutrițională în KD

Pentru toate afecțiunile discutate, planificarea unei intervenții KD ar trebui să includă evaluarea calității nutriționale și a riscului de deficiențe (de exemplu, calciu, magneziu, potasiu, vitaminele D și E și fibre), deoarece dezechilibrele în aportul de micronutrienți au fost demonstrate în analizele KD [15].

MS

În MS, din cauza lipsei datelor clinice la om, KD nu poate fi recomandată ca o intervenție cu eficacitate dovedită. Orice decizie trebuie să țină cont de faptul că dovezile rămân teoretice [22].

Rezumatul semnalelor clinice și al limitărilor

Rezumat

Datele colectate indică faptul că intervențiile cetogene în neurodegenerare au o justificare mecanicistă puternică ce cuprinde bioenergetica mitocondrială, stresul oxidativ, neuroinflamația (NF-κB, NLRP3, IL-1β), semnalizarea HCAR2, epigenetica (HDAC) și potențialii mediatori intestinali [1, 6, 21].

Clinic, cele mai puternice și mai măsurabile semnale din materialul furnizat vizează îmbunătățirile pe termen scurt în funcționare și calitatea vieții în AD (în studii RCT crossover) și îmbunătățirile în domeniile non-motorii/calitatea vieții în unele studii PD. Totuși, inconsecvențele în rezultatele motorii și limitările metodologice persistă [1, 4, 5].

Progresul viitor în acest domeniu necesită studii randomizate pe termen lung, la scară largă, cu criterii clare de ketosis și protocoale standardizate, deoarece datele actuale rămân limitate, eterogene și adesea pe termen scurt și necontrolate [3].