Обоснование: Синтетическая folic acid (pteroylglutamic acid) является одним из наиболее часто назначаемых микронутриентов в клинической практике, обязательным к применению в периконцептуальный период для профилактики дефектов нервной трубки и широко используемым в качестве добавки у различных групп пациентов. Однако появляется все больше доказательств того, что длительный прием синтетической folic acid, особенно у лиц с функциональными вариантами генов одноуглеродного обмена, приводит к системному накоплению unmetabolized folic acid (UMFA) — феномену с выраженными иммунологическими, сосудистыми и эпигенетическими последствиями, которые недостаточно учитываются в рутинной клинической практике.
Цели: В данном клиническом обзоре обобщены современные данные о:
- биохимии одноуглеродного обмена и его лимитирующих ферментативных стадиях;
- клинической фармакогеномике полиморфизмов MTHFR C677T, MTHFR A1298C и COMT Val158Met;
- механизмах, распространенности и биологических последствиях накопления UMFA; и
- доказательных рекомендациях по замене синтетической folic acid ее активным метаболитом, 5-methyltetrahydrofolate (5-MTHF), у генетически предрасположенных групп населения.
Заключение: UMFA не является безобидным аналитическим артефактом — она оказывает измеримое иммуносупрессивное действие на цитотоксичность натуральных киллеров (NK-клеток), обратно коррелирует с регуляцией провоспалительных цитокинов и не обеспечивает реметилирование homocysteine у гомозигот MTHFR TT. Рутинное, недифференцированное назначение синтетической folic acid требует пересмотра в свете данных нутригеномики. С клинической точки зрения 5-MTHF обходит ферментативное «узкое место», создаваемое полиморфизмами MTHFR, и не приводит к образованию UMFA, что делает его фармакологически предпочтительным вариантом для примерно 30–40% европейцев, являющихся носителями хотя бы одного аллеля T.
Ключевые слова: folic acid, UMFA, MTHFR, COMT, одноуглеродный обмен, нутригеномика, 5-methyltetrahydrofolate, homocysteine, NK-клетки, эпигенетика
1. Введение
Витамин B9 занимает центральное место в клеточном метаболизме: он функционирует как облигатный переносчик одноуглеродных единиц, необходимых для синтеза purine и thymidylate de novo, а также для реметилирования homocysteine в methionine — реакции, в ходе которой регенерируется S-adenosylmethionine (SAM), универсальный донор метильных групп для реакций метилирования ДНК, гистонов и нейромедиаторов. Термин «фолат» охватывает семейство химически родственных соединений; синтетическая folic acid (FA) — pteroylmonoglutamic acid в ее полностью окисленной форме — не является физиологической молекулой. Она лишена прямой коферментной активности и должна пройти последовательное ферментативное восстановление с помощью dihydrofolate reductase (DHFR) и methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR), прежде чем включиться в активные метаболические пути. [^1]
Клиническое назначение синтетической FA основывается на десятилетиях данных общественного здравоохранения, демонстрирующих ее эффективность в снижении частоты дефектов нервной трубки (NTDs) при приеме в периконцептуальный период. Эта доказательная база неоспорима и представляет собой один из самых ярких успехов профилактической медицины. Однако перенос этих данных на широкое долгосрочное применение добавок среди различных групп пациентов, не являющихся беременными, а также в программы обязательного обогащения пищевых продуктов в более чем 80 странах, привел к беспрецедентному воздействию на человека доз синтетического витамера, которые насыщают, а иногда и превышают ферментативную способность, необходимую для его метаболизма. [^2]
Становление нутригеномики как клинической дисциплины привлекло внимание к недооцененному ранее последствию этой парадигмы массового применения добавок: у значительной части населения, имеющей функциональные полиморфизмы в генах одноуглеродного обмена, синтетическая FA накапливается в кровотоке в неметаболизированной форме. В данном обзоре рассматриваются биохимические основы, популяционная генетика, клинические последствия и терапевтическое значение синдрома UMFA с особым вниманием к полиморфизмам MTHFR и COMT.
2. Биохимия одноуглеродного обмена
2.1 Цикл фолатов
Пищевые фолаты — преимущественно 5-methyltetrahydrofolate (5-MTHF) в натуральных продуктах — транспортируются через эпителий кишечника с помощью протон-сопряженного переносчика фолатов (PCFT) и переносчика восстановленных фолатов (RFC1). После абсорбции 5-MTHF поступает в портальный кровоток в своей активной, восстановленной форме и сразу становится доступным для клеточного захвата и метаболического использования без необходимости дальнейшей ферментативной трансформации.
Синтетическая folic acid следует принципиально иным путем. После всасывания в кишечнике FA должна быть сначала восстановлена DHFR до dihydrofolate (DHF) и в дальнейшем до tetrahydrofolate (THF), основного соединения для метаболизма одноуглеродных единиц. THF присоединяет одноуглеродные группы с образованием 5,10-methylene-THF (CH₂-THF), который находится в критической точке бифуркации: он может быть направлен на синтез thymidylate (превращается в dTMP под действием thymidylate synthase) или безвозвратно передан для реметилирования homocysteine ферментом MTHFR, который катализирует восстановление CH₂-THF до 5-MTHF. Последний затем служит донором метильных групп для methionine synthase (MTR), превращающей homocysteine в methionine в ходе реакции, зависимой от витамина B12. [^3]
2.2 Цикл метионина и метилирование
Methionine, образующийся в результате реметилирования homocysteine, активируется ATP с образованием SAM, который служит универсальным донором метильных групп в более чем 200 ферментативных реакциях метилирования, включая: CpG-метилирование ДНК (эпигенетическое сайленсинг и регуляция экспрессии генов), метилирование гистонов (ремоделирование хроматина), метилирование нейромедиаторов (инактивация катехоламинов ферментом COMT) и метилирование РНК. После переноса метильной группы SAM превращается в S-adenosylhomocysteine (SAH), который гидролизуется обратно в homocysteine, завершая цикл. Соотношение SAM:SAH служит основным внутриклеточным индексом метилирующей способности.
2.3 «Узкое место» DHFR
Человеческая печеночная DHFR обладает значительно более низкой активностью по сравнению с бактериальными и мышиными аналогами — характеристика, которая серьезно ограничивает способность восстанавливать супрафизиологические дозы синтетической FA. При пероральных дозах, превышающих 200–400 µg, путь восстановления, зависимый от DHFR, насыщается, и неметаболизированная FA появляется в портальном и системном кровотоке. [^4] Важно отметить, что активность DHFR сильно варьирует у разных людей (более чем в четыре раза в образцах печени человека) и подлежит генетической регуляции и индукции. Эта ферментативная гетерогенность является непосредственной биохимической основой для накопления UMFA.
3. Полиморфизмы MTHFR: распространенность, механизм и клиническое значение
3.1 MTHFR C677T (rs1801133)
Однонуклеотидный полиморфизм C677T в экзоне 4 гена MTHFR заменяет цитозин на тимин в положении нуклеотида 677, что приводит к замене аминокислоты аланина на валин в кодоне 222 кодируемого белка. Эта замена делает фермент термолабильным и снижает его каталитическую активность — примерно на 35% у гетерозигот (генотип CT) и на 70% и более у гомозигот (генотип TT) по сравнению с диким типом генотипа CC. Снижение активности нарушает превращение CH₂-THF в 5-MTHF, что ведет к перераспределению видов фолатов в сторону синтеза нуклеотидов и в ущерб реметилированию homocysteine. [^5][^6]
Эпидемиология MTHFR C677T имеет четкую географическую структуру. В европейских популяциях частота аллеля T составляет примерно 30–40%, при этом гомозиготность (TT) встречается у 8–15% лиц в зависимости от страны происхождения. В средиземноморских популяциях неизменно наблюдается более высокая распространенность TT, достигающая 18–20% в Италии. Среди жителей Северной Европы распространенность обычно ниже (TT: 8–10%). В популяциях стран Африки к югу от Сахары частота аллеля T значительно ниже. [^5]
Основным биохимическим последствием MTHFR C677T при генотипе TT является гипергомоцистеинемия — особенно в условиях относительной недостаточности фолатов. Мета-анализ, объединивший данные отдельных участников 40 исследований типа «случай-контроль» (11 162 случая, 12 758 контролей), показал, что у гомозигот TT вероятность развития ишемической болезни сердца была на 16% выше по по сравнению с гомозиготами CC (OR 1.16, 95% CI 1.05–1.28), причем гетерогенность была обусловлена статусом фолатов: в европейских популяциях с более низким фоновым уровнем фолатов риск был более выраженным (OR 1.14, 95% CI 1.01–1.28), чем в североамериканских популяциях с обязательным обогащением пищевых продуктов (OR 0.87, 95% CI 0.73–1.05). [^7] Это взаимодействие генов и нутриентов является, пожалуй, наиболее элегантным в нутригеномике доказательством того, что эффект генотипа зависит от нутритивного контекста.
3.2 MTHFR A1298C (rs1801131)
Полиморфизм A1298C в экзоне 7 приводит к замене глутамата на аланин в положении 429, что снижает активность MTHFR примерно на 20–40% у гомозигот CC и оказывает более слабое независимое влияние на уровень homocysteine в плазме, чем C677T. Его основная клиническая значимость проявляется в контексте компаунд-гетерозиготности (C677T/A1298C), которая обуславливает уровень нарушения фермента, функционально промежуточный между CT и TT только для C677T, с соответствующим повышением уровня homocysteine и снижением биодоступности 5-MTHF.
3.3 Парадокс применения добавок синтетической FA у гомозигот TT
Клиническое интервенционное исследование у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, получавших 5 mg FA ежедневно в течение 8 недель, продемонстрировало зависимость изменений уровня homocysteine от генотипа: гомозиготы TT достигли наибольшего относительного снижения уровня homocysteine в плазме (примерно 40%), за ними следовали гетерозиготы CT (23%) и дикий тип CC (10%). [^8] Однако эту очевидную пользу необходимо рассматривать в контексте сопутствующего образования UMFA при таких дозах у значительной части участников — UMFA, которая, в отличие от 5-MTHF, не может напрямую участвовать в реметилировании homocysteine и одновременно занимает фолат-связывающие белки и рецепторы фолатов, потенциально ингибируя клеточный захват и использование эндогенного 5-MTHF. Парадокс заключается в том, что высокодозное применение FA у лиц с генотипом TT может частично снижать уровень homocysteine за счет эффектов действия масс, одновременно генерируя UMFA, которая нарушает иммунную функцию и рецептор-опосредованный транспорт фолатов.
4. Синдром UMFA: определение, распространенность и механизмы
4.1 Определение и измерение
Неметаболизированная folic acid операционально определяется как наличие синтетической pteroylmonoglutamic acid в сыворотке или плазме в ее невосстановленной форме — вид, который не обнаруживается в популяциях, не подвергавшихся воздействию добавок синтетической FA или обогащенных пищевых продуктов. Для обнаружения требуется метод ВЭЖХ-тандемной масс-спектрометрии, а не традиционные микробиологические методы, которые измеряют общую активность фолатов и не могут отличить FA от восстановленных форм фолатов.
Клинически значимым порогом для UMFA обычно считается уровень >1 nmol/L в состоянии натощак (>8 часов после еды), так как концентрации ниже этого уровня в значительной степени обусловлены недавним поступлением с пищей. Концентрации выше этого порога натощак представляют собой стойкое системное накопление, указывающее на насыщение или нарушение способности к первичному восстановлению.
4.2 Распространенность в популяциях, принимающих добавки и обогащенные продукты
Поперечные данные NHANES за 2007–2008 годы (n = 2 707 лиц в возрасте ≥1 года) продемонстрировали обнаруживаемый уровень UMFA (>0.3 nmol/L) более чем у 95% как потребителей добавок, так и лиц, их не принимающих — прямое следствие повсеместного присутствия муки и продуктов питания, обогащенных FA. [^9] Концентрации, превышающие 1 nmol/L, были обнаружены у 33.2% в целом и у 21.0% взрослых натощак. Среди потребителей добавок среднее геометрическое значение UMFA было примерно в два раза выше, чем у лиц, не принимающих добавки (1.54 против 0.794 nmol/L). В более раннем анализе NHANES среди взрослых в возрасте ≥60 лет UMFA была обнаружена у 38% населения со средней концентрацией 4.4 nmol/L у затронутых лиц. [^10]
Данные бразильских популяций, подвергавшихся обязательному обогащению муки, выявили обнаруживаемый уровень UMFA у 68–81% взрослых, не принимающих добавки. [^11] Проспективное контролируемое исследование, в ходе которого 30 здоровых взрослых ежедневно получали 5 mg FA, зафиксировало 11.9-кратное увеличение концентрации UMFA через 45 дней, при этом уровень UMFA превысил порог 1.12 nmol/L у 96.6% участников. [^12] Эти результаты подтверждают, что накопление UMFA является повсеместным на популяционном уровне в условиях фортификации, а также высокопредсказуемым и выраженным при приеме добавок FA в дозах, рутинно назначаемых в клинической практике.
4.3 Иммунологические последствия: цитотоксичность NK-клеток
Наиболее подробно задокументированным биологическим эффектом накопления UMFA является снижение количества и цитотоксической активности натуральных киллеров (NK-клеток). В знаковом исследовании Troen et al. (2006) у женщин в постменопаузе (n = 105) с уровнем UMFA в плазме выше порога обнаружения цитотоксичность NK-клеток была примерно на 23% ниже, чем у женщин без обнаруживаемого уровня UMFA (p = 0.04), с зависимостью «доза-эффект» в виде усиления эффекта при более высоких концентрациях UMFA (p-trend = 0.002). У женщин в возрасте ≥60 лет наблюдался более выраженный эффект. [^13]
Проспективное интервенционное исследование Paniz et al. (2017) подтвердило эти иммунологические наблюдения в контролируемых экспериментальных условиях: 90-дневный прием добавок FA в дозе 5 mg был связан со значительным снижением как количества (p < 0.001), так и цитотоксической функции (p = 0.003) NK-клеток, наряду с повышением экспрессии мРНК IL-8 и TNF-α в мононуклеарных лейкоцитах через 45 и 90 дней (p = 0.001 для обоих). [^12] Вероятный механизм заключается в способности UMFA конкурентно занимать рецепторы фолатов на NK-клетках, нарушая фолат-зависимый биосинтез нуклеотидов, необходимых для пролиферации лимфоцитов и их эффекторной функции. Повышение экспрессии мРНК функциональной DHFR, наблюдаемое через 90 дней, вероятно, представляет собой компенсаторный клеточный ответ на оккупацию рецепторов, опосредованную UMFA.
У пациентов с серповидноклеточной анемией, получавших добавки FA, более чем у 50% был обнаружен уровень UMFA, при этом медианные уровни UMFA были значительно повышены у пациентов в период кризиса (131.8 ng/mL) по сравнению с пациентами в стабильном состоянии (36.31 ng/mL), что указывает на потенциальную иммунологическую связь между нагрузкой UMFA и обострением заболевания. [^14]
4.4 Воспалительная сигнализация
Поперечные данные из Сан-Паулу (n = 302) показали, что у лиц в верхнем тертиле концентраций UMFA вероятность повышенного уровня TNF-α (OR 0.44, 95% CI 0.24–0.81), IL-1β (OR 0.45, 95% CI 0.25–0.83) и IL-12 (OR 0.49, 95% CI 0.27–0.89) была значительно ниже по сравнению с нижним тертилем. [^15] Интерпретация этих результатов требует осторожности: обратная зависимость не означает, что UMFA обладает противовоспалительным действием. Напротив, нарушение активности NK-клеток, связанное с UMFA, может привести к снижению выработки цитокинов эффекторами врожденного иммунитета, что в некоторых контекстах может быть механистическим следствием иммуносупрессии, а не терапевтическим противовоспалительным эффектом. Для установления причинно-следственной связи и направленности этого взаимодействия цитокинов необходимы проспективные интервенционные данные.
4.5 Homocysteine: ось сосудистой токсичности
Центральное место в клиническом обосновании применения добавок фолатов занимает снижение уровня homocysteine. Повышенный общий homocysteine плазмы является независимым фактором сердечно-сосудистого риска, тесно связанным с эндотелиальной дисфункцией, протромботическими изменениями сосудов и окислительным стрессом. У гомозигот MTHFR TT основным биохимическим дефицитом является снижение превращения CH₂-THF в 5-MTHF — прямого донора метильных групп для реметилирования homocysteine. Введение синтетической FA таким лицам пополняет пул фолатов как субстрат действия масс, но FA должна быть сначала восстановлена до активных видов через тот самый путь, который функционально нарушен. Следовательно, эффективность FA в снижении уровня homocysteine у лиц с генотипом TT снижена по сравнению с диким типом CC, и этот разрыв в эффективности наиболее очевиден при сравнении эквимолярных доз FA с готовым 5-MTHF.
В рандомизированном перекрестном фармакокинетическом исследовании у гомозигот MTHFR C677T TT с ишемической болезнью сердца разовая пероральная доза 5 mg 5-MTHF позволила достичь пиковых концентраций в плазме примерно в семь раз выше, чем эквивалентная доза folic acid, продемонстрировав значительно превосходящую биодоступность. Проспективное РКИ Venn et al. (2003) с участием 167 здоровых добровольцев показало, что 24-недельный прием низкодозного L-5-MTHF (113 µg/день) снизил общий homocysteine плазмы на 14.6% больше, чем плацебо, по сравнению с 9.3% для эквимолярной FA, при этом L-5-MTHF продемонстрировал статистически значимо большую эффективность в снижении уровня homocysteine (p < 0.05) без образования обнаруживаемой UMFA. [^16]
5. Полиморфизмы COMT и взаимосвязь с процессами метилирования
5.1 Биохимия COMT и полиморфизм Val158Met
Catechol-O-methyltransferase (COMT) катализирует O-метилирование катехоламиновых нейромедиаторов (dopamine, noradrenaline, adrenaline), катехоловых метаболитов oestrogen и ксенобиотических катехолов, используя SAM в качестве облигатного донора метильных групп. Образующимся продуктом является SAH, который гидролизуется до homocysteine. Таким образом, COMT представляет собой прямую биохимическую связь между способностью к метилированию и как катехоламинергической нейротрансмиссией, так и метаболизмом oestrogen.
SNP Val158Met (rs4680) в кодоне 158 приводит к замене валина на метионин, что снижает термостабильность и ферментативную активность COMT примерно в четыре раза у гомозиготного генотипа Met/Met по сравнению с Val/Val. Аллель Met с низкой активностью присутствует примерно у 50% европеоидов, при этом гомозиготность Met/Met встречается примерно у 25% населения. [^17]
5.2 COMT, SAM и зависимость от метилирования
Поскольку COMT требует SAM в качестве донора метильных групп, его каталитическая эффективность напрямую зависит от доступности SAM в клетке — продукта пути реметилирования homocysteine. У лиц с сопутствующим генотипом MTHFR TT и сниженной выработкой 5-MTHF синтез SAM ослаблен, и COMT-зависимые реакции метилирования соответственно нарушены. Это создает совокупную генетическую уязвимость: снижение активности MTHFR ограничивает поступление SAM; снижение активности COMT из-за Val158Met еще больше уменьшает эффективность использования доступных метильных групп для детоксикации катехоламинов и oestrogen. Последствия включают:
- Дисрегуляция нейромедиаторов: Доступность dopamine в префронтальной коре повышена у носителей Met/Met из-за замедленного катаболизма, что связано с изменениями в рабочей памяти, реактивности на стресс и предрасположенностью к аффективным расстройствам. Носители Val/Val имеют более низкий уровень dopamine в префронтальной коре и более низкую когнитивную гибкость в условиях низкого стресса.
- Токсичность oestrogen: Катехоловые метаболиты oestrogen (4-hydroxyoestradiol, 2-hydroxyoestradiol) являются субстратами для COMT-зависимой инактивации. Нарушение метилирования позволяет накапливаться генотоксичным промежуточным соединениям quinone, связанным с окислительным повреждением ДНК и повышенным риском рака молочной железы у лиц с низкой активностью COMT. [^18]
- Эпигенетическая уязвимость: Снижение потока метилирования вследствие нарушения одноуглеродного обмена приводит к глобальному и локуспецифическому гипометилированию ДНК, что влияет на сайленсинг генов-супрессоров опухолей и архитектуру хроматина. [^19]
6. Насыщение рецепторов фолатов и гипотеза конкурентного ингибирования
Одним из механистически вероятных, но недостаточно изученных последствий накопления UMFA является конкурентное занятие фолат-связывающих белков и рецепторов фолатов (особенно альфа-рецептора фолатов, FRα, который высоко экспрессируется в почках, сосудистом сплетении и различных эпителиальных тканях). Синтетическая folic acid связывается с FRα с более высоким сродством, чем 5-MTHF, создавая парадокс: высокое потребление FA может конкурентно вытеснять физиологически активную форму фолата из клеточных рецепторов, тем самым нарушая функциональный захват фолатов, несмотря на их кажущиеся адекватными концентрации в сыворотке. Этот механизм вызывает особую озабоченность в отношении тканей, зависящих от рецептор-опосредованного транспорта фолатов, включая развивающуюся нервную трубку и гематоэнцефалический барьер.
Unmetabolized FA в плазме не участвует напрямую в цикле переноса одноуглеродных единиц и не может заменить 5-MTHF в реметилировании homocysteine, синтезе thymidylate или регенерации SAM. Ее присутствие на уровне рецепторов биологически инертно в метаболическом плане, но потенциально ингибирует транспорт — состояние «функциональной недостаточности фолатов при их достаточности в сыворотке», которое стандартные анализы на общий фолат не способны обнаружить.
7. Клиническая фармакология активных форм фолатов
7.1 5-Methyltetrahydrofolate (5-MTHF, L-methylfolate)
5-MTHF, коммерчески доступный в виде кальциевой соли (Metafolin® или генерический L-methylfolate), является преобладающей циркулирующей и клеточной формой фолата у человека. Он не требует ферментативной активации перед вхождением в цикл фолатов, минуя как DHFR, так и лимитирующую стадию MTHFR. Его ключевые клинические преимущества перед синтетической FA включают:
- Отсутствие образования UMFA. Фармакокинетические исследования подтверждают, что UMFA редко появляется в плазме после введения 5-MTHF даже в супрафизиологических дозах.
- Биодоступность, не зависящая от генотипа MTHFR. 5-MTHF достигает значительно более высоких пиковых концентраций в плазме, чем эквимолярная FA, как у гомозигот MTHFR TT, так и у лиц с диким типом CC, при этом площадь под кривой (AUC) и Cmax в фармакокинетических исследованиях выше в семь раз.
- Превосходство в снижении уровня homocysteine. В рандомизированных исследованиях 5-MTHF достигает сопоставимого или превосходящего снижения уровня homocysteine по сравнению с эквимолярной FA при более чистом фармакологическом профиле. [^16]
- Отсутствие маскировки дефицита B12. В отличие от высокодозной FA, которая может устранить макроцитоз при дефиците B12, оставляя неврологические последствия без лечения, 5-MTHF не корректирует анемию, связанную с дефицитом B12, и, таким образом, не скрывает дефицит B12 при рутинном гематологическом скрининге. [^20]
- Проникновение через гематоэнцефалический барьер. 5-MTHF эффективно пересекает гематоэнцефалический барьер через RFC1 и PCFT, поддерживая реакции метилирования в центральной нервной системе, имеющие значение для психиатрической фармакологии и нейропротекции. [^21]
Сравнительный анализ форм фолатов в клинической практике, проведенный в 2025 году, подтвердил, что 5-MTHF и folinic acid (CHO-THF) обладают ключевыми преимуществами перед синтетической FA в отношении предотвращения образования UMFA, совместимости с генетическими вариантами и метаболической поддержки, при этом признавая, что синтетическая FA остается единственной формой с доказанной эффективностью в крупных РКИ для профилактики NTD. [^21]
7.2 Данные РКИ
Доказательная база превосходства 5-MTHF над FA расширяется, но еще не является окончательной. Нарративный обзор 2024 года, оценивающий формы добавок для профилактики NTD, пришел к выводу, что 5-MTHF может эффективно улучшать биомаркеры фолатов на ранних сроках беременности, но клинические данные РКИ, обладающие достаточной мощностью специально для оценки исходов профилактики NTD, по-прежнему отсутствуют, и FA сохраняет свой регуляторный статус в качестве основной рекомендуемой добавки для этого показания. [^22] В контексте снижения уровня homocysteine и показаний, не связанных с NTD (ведение носителей MTHFR, психиатрическая коморбидность, снижение сердечно-сосудистого риска), фармакологические аргументы в пользу предпочтительного использования 5-MTHF существенно сильнее и подкреплены многочисленными контролируемыми исследованиями и фармакокинетическими данными. [^16]
8. Клиническое значение и предлагаемая схема ведения пациентов
8.1 Выявление пациентов группы риска
Клиницистам следует рассмотреть возможность нарушения метаболизма FA, связанного с MTHFR, у пациентов со следующими состояниями:
- Стойко повышенный уровень homocysteine плазмы, несмотря на прием FA
- Необъяснимая субфертильность или привычное невынашивание беременности при подтвержденном генотипе MTHFR TT
- Личный или семейный анамнез сердечно-сосудистых заболеваний с гипергомоцистеинемией
- Психиатрические коморбидности (особенно резистентная к лечению депрессия или расстройства биполярного спектра), где способность к метилированию и статус CO Val158Met модулируют ответ на антидепрессанты
- Аутоиммунные заболевания с признаками дисфункции NK-клеток
- Женщины репродуктивного возраста в европейских популяциях (распространенность TT 8–15%)
8.2 Диагностический подход
Генотипирование на MTHFR C677T, MTHFR A1298C и COMT Val158Met доступно с помощью валидированных клинических молекулярно-генетических тестов и может быть включено в нутригеномные панели. В случаях, когда генотипирование недоступно, может быть применен функциональный биохимический подход: измерение общего homocysteine плазмы натощак, определение видов фолатов в сыворотке методом ВЭЖХ-МС (включая UMFA), уровня фолатов в эритроцитах и витамина B12 дает функциональное представление о целостности одноуглеродного обмена.
8.3 Терапевтические рекомендации
На основании рассмотренных доказательств клиническая нутригеномная практика может руководствоваться следующими принципами:
- Гомозиготам MTHFR C677T TT предпочтительно назначать 5-MTHF, а не синтетическую FA. Дозы, эквивалентные стандартным рекомендациям по FA (400–800 µg диетических фолатных эквивалентов в день), подходят для периконцептуального использования; более высокие дозы по специфическим показаниям должны подбираться индивидуально.
- Гетерозиготы MTHFR C677T CT с признаками функциональных нарушений (повышенный уровень homocysteine, задокументированное накопление UMFA или симптоматическая картина) представляют собой популяцию второго уровня, которой может быть полезен 5-MTHF вместо FA, особенно когда планируется прием высоких доз.
- Гомозиготам COMT Val158Met Met/Met, особенно женщинам, требуется оптимизация предшествующего одноуглеродного обмена (адекватный уровень B12, riboflavin и фолатов в форме 5-MTHF) для поддержания доступности SAM для COMT-опосредованной детоксикации катехоламинов и oestrogen.
- Сопутствующий прием добавок B12 (в виде methylcobalamin или hydroxocobalamin) должен сопровождать назначение 5-MTHF всем пациентам с подтвержденной или подозреваемой функциональной недостаточностью B12, учитывая зависимость реметилирования homocysteine от метилтрансферазы.
- Мониторинг: Общий homocysteine плазмы и определение видов фолатов в сыворотке (включая UMFA, где это возможно) являются наиболее клинически значимыми биохимическими целями для последующего наблюдения при нутригеномных назначениях.
9. Ограничения и пробелы в исследованиях
Несколько важных оговорок должны учитываться при клиническом применении этих данных. Во-первых, хотя иммунологические последствия UMFA биологически правдоподобны и зафиксированы в ходе наблюдений, доказательства проспективных клинических исследований, связывающих накопление UMFA с твердыми клиническими исходами (частота инфекций, прогрессирование рака, сердечно-сосудистые события), остаются ограниченными и получены в основном из поперечных и краткосрочных интервенционных исследований. Во-вторых, доказательная база профилактики NTD для 5-MTHF как прямой замены FA в настоящее время недостаточна для рекомендаций на уровне руководств, и FA сохраняет регуляторное первенство для этого показания. В-третьих, клиническая полезность рутинного генотипирования MTHFR как инструмента популяционного скрининга оспаривается, при этом некоторые органы по оценке медицинских технологий снизили его клиническую значимость в неспециализированных учреждениях — отчасти потому, что сердечно-сосудистый риск, обусловленный генотипом TT в популяциях с адекватным статусом фолатов, невелик, а доказательная база для назначений добавок под контролем генотипа остается недостаточно разработанной на основе данных РКИ. В-четвертых, фармакогеномика фолатов выходит за рамки MTHFR и COMT, включая варианты RFC1, DHFR, methionine synthase (MTR), methionine synthase reductase (MTRR) и TYMS, которые взаимодействуют с индивидуальным ответом на фолаты — это подчеркивает, что клиническая нутригеномика требует подхода на уровне метаболического пути, а не на уровне отдельного гена.
10. Заключение
Повсеместное клиническое назначение синтетической folic acid — молекулы, отсутствующей в матрицах натуральных пищевых продуктов и зависящей от ограниченной, генетически вариабельной ферментативной системы для активации — представляет собой поучительный пример разрыва между фармакологической эффективностью на популяционном уровне и биохимической безопасностью на индивидуальном уровне. У лиц, являющихся носителями вариантных аллелей MTHFR C677T, которые в разной степени затрагивают по оценкам 30–40% европейских популяций, рутинное введение синтетической FA приводит к измеримому системному накоплению UMFA. Это накопление связано с количественным нарушением цитотоксической функции NK-клеток, неспособностью оптимально реметилировать homocysteine и — через взаимодействие с COMT-опосредованным метилированием — косвенными последствиями для регуляции катехоламинов, детоксикации oestrogen и поддержания эпигенетического статуса.
Активный метаболит 5-MTHF обходит ферментативные ограничения, накладываемые полиморфизмами MTHFR, обеспечивает превосходную биодоступность независимо от генотипа, не приводит к образованию UMFA и не маскирует гематологические показатели дефицита cobalamin. Совокупность рассмотренных здесь доказательств, хотя и недостаточна для обязательного пересмотра универсальных руководств, вполне обосновывает клиническую позицию точности вместо единообразия в применении добавок фолатов — позицию, которая начинается с осознания генотипа, продолжается измерением функционального метаболического статуса и переходит к фармакологическому выбору, откалиброванному в соответствии с индивидуальной биохимией пациента.
Принцип primum non nocere относится в равной степени как к витаминам, назначаемым ради их пользы, так и к лекарствам, назначаемым ввиду их опасности. Для одноуглеродной сети форма молекулы имеет такое же значение, как и ее доза.
1. Pietrzik K, Bailey L, Shane B. Folic Acid and L-5-Methyltetrahydrofolate. Clin Pharmacokinet. 2010;49(8):535–548. [^20]
2. Samaniego-Vaesken ML, et al. Supplementation with Folic Acid or 5-Methyltetrahydrofolate and Prevention of Neural Tube Defects: An Evidence-Based Narrative Review. Nutrients. 2024;16(18):3154. [^22]
3. Raghubeer S, Matsha TE. Methylenetetrahydrofolate (MTHFR), the One-Carbon Cycle, and Cardiovascular Risks. Nutrients. 2021;13(12):4562. [^3]
4. Liew SC, Gupta ED. Methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) C677T polymorphism: epidemiology, metabolism and the associated diseases. Eur J Med Genet. 2015;58(1):1–10. [^5]
5. Zarembska E, Ślusarczyk K, Wrzosek M. The Implication of a Polymorphism in the Methylenetetrahydrofolate Reductase Gene in Homocysteine Metabolism and Related Civilisation Diseases. Int J Mol Sci. 2024;25(1):193. [^6]
6. Klerk M, et al. MTHFR 677C→T polymorphism and risk of coronary heart disease: a meta-analysis. JAMA. 2002;288(16):2023–2031. [^7]
7. Liu CS, et al. Methylenetetrahydrofolate reductase polymorphism determines the plasma homocysteine-lowering effect of large-dose folic acid supplementation in patients with cardiovascular disease. Nutrition. 2004;20(11-12):1050–1055. [^8]
8. Pfeiffer CM, et al. Unmetabolized folic acid is detected in nearly all serum samples from US children, adolescents, and adults. J Nutr. 2015;145(3):520–531. [^9]
9. Bailey RL, et al. Unmetabolized serum folic acid and its relation to folic acid intake from diet and supplements in a nationally representative sample of adults aged ≥60 y in the United States. Am J Clin Nutr. 2010;92(2):383–389. [^10]
10. Palchetti C, et al. Association between Serum Unmetabolized Folic Acid Concentrations and Folic Acid from Fortified Foods. J Am Coll Nutr. 2017;36(7):525–533. [^11]
11. Paniz C, et al. A Daily Dose of 5 mg Folic Acid for 90 Days Is Associated with Increased Serum Unmetabolized Folic Acid and Reduced Natural Killer Cell Cytotoxicity in Healthy Brazilian Adults. J Nutr. 2017;147(9):1677–1685. [^12]
12. Troen AM, et al. Unmetabolized folic acid in plasma is associated with reduced natural killer cell cytotoxicity among postmenopausal women. J Nutr. 2006;136(1):189–194. [^13]
13. Chandrakar D, et al. Effect of Unmetabolized Folic Acid on Immunoinflammatory Markers in Sickle Cell Disease Patients Taking Folic Acid Supplementation. Indian J Clin Biochem. 2024. [^14]
14. Steluti J, et al. Unmetabolized folic acid is associated with TNF-α, IL-1β and IL-12 concentrations in a population exposed to mandatory food fortification with folic acid: a cross-sectional population-based study in Sao Paulo, Brazil. Eur J Nutr. 2020. [^15]
15. Willems FF, et al. Pharmacokinetic study on the utilisation of 5-methyltetrahydrofolate and folic acid in patients with coronary artery disease. Br J Pharmacol. 2004;141(5):825–830.
16. Venn BJ, et al. Comparison of the effect of low-dose supplementation with L-5-methyltetrahydrofolate or folic acid on plasma homocysteine: a randomized placebo-controlled study. Am J Clin Nutr. 2003;77(3):658–665. [^16]
17. Antypa N, Drago A, Serretti A. The role of COMT gene variants in depression: Bridging neuropsychological, behavioral and clinical phenotypes. Neurosci Biobehav Rev. 2013;37(8):1597–1610.
18. Witte V, Flöel A. Effects of COMT polymorphisms on brain function and behavior in health and disease. Brain Res Bull. 2012;87(1):9–22. [^17]
19. Kapiszewska M, et al. THE COMT-MEDIATED METABOLISM OF FLAVONOIDS AND ESTROGEN AND ITS RELEVANCE TO CANCER RISK. Pol J Food Nutr Sci. 2003. [^18]
20. de la Torre Guzmán SR, et al. The Role of Folic Acid in DNA Methylation and Breast Cancer. Int J Vitam Nutr Res. 2025. [^19]
21. Prinz-Langenohl R, et al. A study of plasma folate under the influence of [6S]-5-MTHF in women with 677C→T polymorphism of MTHFR with different types of inheritance. Reprod Endocrinol. 2017.
22. Obeid R, Holzgreve W, Pietrzik K. Is 5-methyltetrahydrofolate an alternative to folic acid for the prevention of neural tube defects? J Perinat Med. 2013;41(5):469–483. [^4]
23. Skavinska O, et al. Comparative Analysis of Treatment With Folate Forms in Clinical Practice. Nutr Rev. 2025. [^21]
24. Ferrazzi E, Tiso G, Di Martino D. Folic acid versus 5-methyltetrahydrofolate supplementation in pregnancy. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2020.
Представлено для рецензирования. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов. Финансирование для данной работы получено не было. Все цитируемые доказательства получены из рецензируемых публикаций, выявленных в ходе структурированного поиска литературы.
[^1]: Pietrzik et al., 2010. Folic Acid and L-5-Methyltetrahydrofolate. Clinical Pharmacokinetics.
[^2]: Obeid et al., 2013. Is 5-methyltetrahydrofolate an alternative to folic acid for the prevention of neural tube defects?. Journal of Perinatal Medicine.
[^3]: Raghubeer & Matsha, 2021. Methylenetetrahydrofolate (MTHFR), the One-Carbon Cycle, and Cardiovascular Risks. Nutrients.
[^4]: Liew & Gupta, 2015. Methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) C677T polymorphism: epidemiology, metabolism and the associated diseases. European Journal of Medical Genetics.
[^5]: Zarembska et al., 2023. The Implication of a Polymorphism in the Methylenetetrahydrofolate Reductase Gene in Homocysteine Metabolism and Related Civilisation Diseases. International Journal of Molecular Sciences.
[^6]: Klerk et al., 2002. MTHFR 677C-->T polymorphism and risk of coronary heart disease: a meta-analysis. Journal of the American Medical Association (JAMA).
[^7]: Liu et al., 2004. Methylenetetrahydrofolate reductase polymorphism determines the plasma homocysteine-lowering effect of large-dose folic acid supplementation in patients with cardiovascular disease. Nutrition (Burbank, Los Angeles County, Calif.).
[^8]: Pfeiffer et al., 2015. Unmetabolized folic acid is detected in nearly all serum samples from US children, adolescents, and adults. Journal of NutriLife.
[^9]: Bailey et al., 2010. Unmetabolized serum folic acid and its relation to folic acid intake from diet and supplements in a nationally representative sample of adults aged > or =60 y in the United States. American Journal of Clinical Nutrition.
[^10]: Palchetti et al., 2017. Association between Serum Unmetabolized Folic Acid Concentrations and Folic Acid from Fortified Foods. Journal of the American College of Nutrition.
[^11]: Paniz et al., 2017. A Daily Dose of 5 mg Folic Acid for 90 Days Is Associated with Increased Serum Unmetabolized Folic Acid and Reduced Natural Killer Cell Cytotoxicity in Healthy Brazilian Adults. Journal of NutriLife.
[^12]: Troen et al., 2006. Unmetabolized folic acid in plasma is associated with reduced natural killer cell cytotoxicity among postmenopausal women. Journal of NutriLife.
[^13]: Chandrakar et al., 2024. Effect of Unmetabolized Folic Acid on Immunoinflammatory Markers in Sickle Cell Disease Patients Taking Folic Acid Supplementation. Indian Journal of Clinical Biochemistry.
[^14]: Steluti et al., 2020. Unmetabolized folic acid is associated with TNF-α, IL-1β and IL-12 concentrations in a population exposed to mandatory food fortification with folic acid: a cross-sectional population-based study in Sao Paulo, Brazil. European Journal of Nutrition.
[^15]: Willems et al., 2004. Pharmacokinetic study on the utilisation of 5‐methyltetrahydrofolate and folic acid in patients with coronary artery disease. British Journal of Pharmacology.
[^16]: Antypa et al., 2013. The role of COMT gene variants in depression: Bridging neuropsychological, behavioral and clinical phenotypes. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
[^17]: Kapiszewska et al., 2003. THE COMT-MEDIATED METABOLISM OF FLAVONOIDS AND ESTROGEN AND ITS RELEVANCE TO CANCER RISK. Polish Journal of Food and Nutrition Sciences.
[^18]: Guzmán et al., 2025. The Role of Folic Acid in DNA Methylation and Breast Cancer. International journal for vitamin and nutrition research. Internationale Zeitschrift fur Vitamin- und Ernahrungsforschung. Journal international de vitaminologie et de nutrition.
[^19]: Prinz-Langenohl et al., 2017. A study of plasma folate under the influence of [6S]-5-MTHF in women with 677C→T polymorphism of mthfr with different types of inheritance. Reproduktivnaâ Èndokrinologiâ.
[^20]: Skavinska et al., 2025. Comparative Analysis of Treatment With Folate Forms in Clinical Practice. Nutrition reviews.
[^21]: Samaniego-Vaesken et al., 2024. Supplementation with Folic Acid or 5-Methyltetrahydrofolate and Prevention of Neural Tube Defects: An Evidence-Based Narrative Review. Nutrients.
[^22]: Ferrazzi et al., 2020. Folic acid versus 5- methyl tetrahydrofolate supplementation in pregnancy. European Journal of Obstetrics, Gynecology, and Reproductive Biology.
