Integrerte metabolske signalveier for immunstøtte, reduksjon av utmattelse og cellulær beskyttelse: En mekanistisk oversikt

Sammendrag

Bakgrunn. European Food Safety Authority (EFSA)s helsepåstander tillater påstander om at spesifikke næringsstoffer «bidrar til immunsystemets normale funksjon», «bidrar til å redusere tretthet og utmattelse» og «bidrar til å beskytte cellene mot oksidativt stress». Til tross for den regulatoriske klarheten i disse tre påstandskategoriene, er deres underliggende biokjemi sterkt sammenkoblet: de samme metabolske knutepunktene – mitokondriell bioenergetikk, KEAP1–NRF2-redoksaksen, glutathione-omsetning, enkarbonmetabolisme, NAD+/sirtuin-signalering, immunmetabolsk substratbytte i lymfocytter og kostholdsderiverte mikrobielle metabolitter – går igjen på tvers av alle de tre fysiologiske domenene.

Mål. Å syntetisere mekanistisk og klinisk evidens fra etter 2020 om de humane metabolske signalveiene og biokjemiske mekanismene som i fellesskap støtter immunfunksjonen, reduserer utmattelse og beskytter celler mot oksidativt stress; å avdekke deres integrative struktur; samt å vurdere de translasjonelle implikasjonene.

Metoder. En strukturert narrativ oversikt over ~300 fagfellevurderte artikler indeksert i 2020–2026 i Elicits akademiske korpus, hvorav 86 ble beholdt etter flerkriterie-kuratering for dybde, metodologisk kvalitet og tematisk dekning. Funn ble ekstrahert per kilde med en pipeline basert på store språkmodeller som registrerte eksakte sitater fra kildesetningene, og deretter integrert.

Resultater. Tre hovedakser trer frem: (1) KEAP1–NRF2-signalveien og glutathione/glutaredoxin-, selenoprotein- og coenzyme Q10 (CoQ10)-systemene utgjør et integrert cytoprotektivt nettverk mot oksidativt stress; (2) mikronæringsstoffer (vitamin A, C, D, sink, selen), spesialiserte pro-resolverende mediatorer utledet fra omega-3-flerumettede fettsyrer (EPA/DHA), mikrobiota-deriverte kortkjedede fettsyrer (SCFAs) og kostholdspolyfenoler former både det medfødte og det ervervede immunsystemet, primært gjennom immunmetabolsk omprogrammering av T-celler, dendrittisk celle-/Treg-polarisering og NRF2–NF-κB-krysskommunikasjon; (3) utmattelse er kausalt knyttet til mitokondriell bioenergetisk insuffisiens, jern- og B-vitamin-avhengig oksygentransport og enkarbonfluks, magnesiumavhengig ATP-håndtering, NAD+-fall og carnitine-avhengig β-oksidasjon av langkjedede fettsyrer, med samstemte resultater fra randomiserte kliniske studier av CoQ10+NADH, jern, B-kompleks, carnitine og adaptogene planter.

Konklusjon. Det mekanistiske overlappet mellom de tre EFSA-påstandsområdene er ikke tilfeldig: mitokondriell funksjon, redokstone og immunmetabolsk substratallokering er det felles fundamentet som «energi», «immunitet» og «cellulær beskyttelse» alle bygger på. Rasjonelle ernærings- og farmako-ernæringsstrategier bør utnytte denne konvergensen fremfor å målrette hvert enkelt område isolert.

Nøkkelord: immunmetabolisme; NRF2; glutathione; coenzyme Q10; NAD+; oksidativt stress; utmattelse; mitokondriell bioenergetikk; kortkjedede fettsyrer; vitamin D; sink; selen; omega-3.

1. Introduksjon

Human fysiologi opprettholder tre tett koblede homeostatiske egenskaper som vanligvis skilles ad i regulatorisk og ernæringsmessig diskurs: et immunsystem som skjelner og løser trusler, et bioenergetisk system som leverer ATP ved behov, og et redokssystem som holder reaktive forbindelser innenfor et signaliseringsvindu. Alle tre egenskapene avhenger av felles molekylært maskineri — mitokondriet, tiol-disulfid-nettverket og transkripsjonsfaktorene som registrerer elektrofilt og inflammatorisk stress. Nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (NRF2) er en overordnet transkripsjonsregulator som induserer antioksidative, avgiftende og cytoprotektive gener for å opprettholde redokshomeostase, og modulerer samtidig medfødt og ervervet immunitet via krysstale med NF-κB og MAPKs[1]; nylige 2025-oversiktsartikler fremstiller eksplisitt denne signalveien som terapeutisk angripbar på tvers av inflammatoriske og autoimmune sykdommer[1, 2].

I parallell har feltet siden 2020 konsolidert konseptet immunmetabolisme: effektor-T-celler og M1-makrofager bruker fortrinnsvis aerob glykolyse til å levere rask ATP og biosyntetiske prekursorer, mens hukommelses-T-celler og M2-makrofager er avhengige av oksidativ fosforylering og fettsyreoksidasjon for varig energi og toleranse, integrert av mTORC1–AMPK-signalering, glutaminolyse og kynureninveien[3]. Næringsstofftilgang er ikke et passivt bakteppe for denne omprogrammeringen — aktiverte T-celler kjører glykolyse og OXPHOS samtidig, og fordeler glukose, aminosyrer og lipider til distinkte biosyntetiske og effektor-skjebner[4]. Dermed er "immunstøtte", "energi" og "oksidativ beskyttelse" på cellulært nivå ikke tre uavhengige fenomener, men tre avlesninger av den samme substrat- og redoksøkonomien.

Fatigue, i den operasjonelle betydningen brukt i EFSA-påstanden "reduksjon av tretthet og utmattelse", er den systemiske manifestasjonen av at denne økonomien mislykkes i å holde tritt med etterspørselen. Scoping-oversikter fra 2022–2024 rapporterer at mitokondrielle transport- og respirasjonskjedemarkører, mitokondrielle DNA-mutasjoner og energiforstyrrelser i immunceller konsekvent er assosiert med kliniske fatigue-fenotyper[5]. Kasus-kontroll-studier av myalgisk encefalomyelitt / kronisk utmattelsessyndrom (ME/CFS) viser lavere mitokondriell koblingseffektivitet og proteomendringer sentrert rundt pyruvatdehydrogenase- og koenzym A-metabolisme, noe som reduserer den intracellulære ATP-genererende kapasiteten i perifere immunceller[6]; post-COVID-syndrom og CFS deler redusert kompleks-I OXPHOS-aktivitet i skjelettmuskulatur[7].

Formålet med denne oversiktsartikkelen er å konsolidere dokumentasjonen etter 2020 om de metabolske signalveiene og biokjemiske mekanismene der menneskekroppen: (i) støtter immunsystemet; (ii) reduserer tretthet og utmattelse; og (iii) beskytter celler mot oksidativt stress; samt å avdekke det dype mekanistiske overlappet mellom dem.

2. Metoder

Søk og korpus.

Tjue strukturerte søk ble utført parallelt mot Elicits akademiske indeks (et Semantic Scholar-derivert korpus med års- og siteringsfiltre), som dekket følgende domener: NRF2/KEAP1-signalering, glutationsbiosyntese og -redoks, selen/selenoproteiner, mitokondriell bioenergetikk og kronisk tretthet, coenzyme Q10, B-vitaminer og ett-karbon-metabolisme, jern og erytropoiese, magnesium, NAD+ og sirtuiner, polyfenoler/flavonoider fra kosten, omega-3 PUFA, mikrobiotaderiverte SCFAs, vitamin A/retinoic acid, T-celle-immunometabolisme, mitokondriell ROS, L-carnitine og adaptogener (Rhodiola rosea, Withania somnifera). Søkene ble begrenset til publiseringsår > 2020.

Screening og ekstraksjon.

Tre hundre kandidatkilder ble hentet. Et kuratert utvalg på 86 ble beholdt gjennom manuelt utvalg som prioriterte (a) systematiske oversiktsartikler og metaanalyser, (b) randomiserte kontrollerte studier med rapporterte effektstørrelser og (c) mekanistiske oversiktsartikler fra etablerte tidsskrifter siden 2021. Funnene ble ekstrahert fra hver kildes fagfellevurderte sammendrag via en typet LLM-pipeline, noe som fanget opp tematisk område, mekanistisk sammendrag, nøkkelbevis og translasjonell relevans, med nøyaktige setningssiteringer videreført fra kildeteksten.

Begrensninger i omfang.

Dette er en narrativ oversiktsartikkel. Innhenting av fulltekst ble forsøkt for hver kuratert artikkel, men lyktes kun for et mindretall – oversikten baserer seg derfor på fagfellevurderte sammendrag fra kilder av høy kvalitet, og erstatter ikke individuell lesing av de primære metodegjennomgangene. Effektstørrelser er kun transkribert der de er eksplisitt oppgitt i sammendragene.

3. Cellulær beskyttelse mot oksidativt stress

3.1 KEAP1–NRF2-aksen: sensor-respons-ryggraden i cellulær redoks

KEAP1–NRF2-systemet er det svovelutnyttende cytoprotektive forsvaret mot oksidativt stress: KEAP1 fungerer som en biosensor for elektrofiler via reaktive tioler, mens NRF2 er en transkripsjonsfaktor som regulerer antioksidant- og avgiftningsgener, og som samtidig utøver antiinflammatorisk aktivitet og regulerer cellulær metabolisme og mitokondriell funksjon[8]. Under basale forhold ubiquitinerer et KEAP1–Cullin3–RBX1 E3-ubiquitinligasekompleks NRF2 for kontinuerlig proteasomal nedbrytning, noe som holder NRF2-aktiveringen transient; oksidativ eller elektrofil modifikasjon av KEAP1-cysteiner forstyrrer NRF2-ubiquitineringen, noe som tillater nukleær translokasjon og induksjon av avgiftende, metabolske og reparerende gener[9]. Det nedstrøms målsettet inkluderer thioredoxin (TXN), glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD), glutathione-S-transferase A2 (GSTA2), NAD(P)H:quinone oxidoreductase 1 (NQO1) og heme oxygenase 1 (HMOX1), noe som dekker både direkte antioksidantforsvar og NADPH-regenereringen som kreves for å opprettholde dem[10].

To egenskaper ved denne signalveien er spesielt viktige for påstanden om "cellular protection". For det første har NRF2-aktivitet eksplisitte antiinflammatoriske så vel som antioksidative konsekvenser: den undertrykker proinflammatorisk cytokingeninduksjon, og dens aktivering i myeloide og endoteliale celler hemmer uttrykket av proinflammatoriske cytokiner og adhesjonsmolekyler, noe som motvirker organskade[11, 12]. For det andre er NRF2-aktivitet kontekstavhengig — transient aktivering er beskyttende, mens vedvarende aktivering (f.eks. via KEAP1- eller NFE2L2-mutasjoner) driver tumorigenese, kjemoresistens, metabolsk omprogrammering og immunevasjon[9]. Oversiktsartikler fra 2024–2025 advarer eksplisitt om at generelle tilnærminger med antioksidant-scavengere i stor grad har mislyktes klinisk, og at farmakologisk målretting av KEAP1/NRF2-aksen (dimethyl fumarate er et godkjent eksempel) er en mer mekanistisk begrunnet strategi[10].

3.2 Glutathione og glutaredoxin/S-glutathionylation-nettverket

Glutathione (GSH) er den sentrale intracellulære antioksidanten, til stede i millimolare intracellulære konsentrasjoner, som opprettholder redokshomøostase, avgifter xenobiotika og støtter immunforsvaret; nivåene avhenger av den koordinerte aktiviteten til γ-glutamyl-cysteine ligase (GCL), glutathione-S-transferase (GST) og γ-glutamyl-transferase (GGT), og av tilgjengeligheten til aminosyresubstratene (cysteine, glutamine, glycine, serine, taurine)[13]. Mekanistisk virker GSH gjennom flere komplementære veier:

• (i) glutathione peroxidases (GPxs) nøytraliserer H2O2 og lipidhydroperoksider ved å bruke GSH som reduserende ekvivalent;
• (ii) GSH danner thioether S-conjugates med elektrofiler (ofte GST-katalysert) for utskillelse; og
• (iii) GSH inngår i reversibel S-glutathionylation av proteintioler katalysert av glutaredoxins (Grx), noe som omdanner protein-SSG til en reell, reversibel signalbryter[14, 15].

Koblingen til immunitet er direkte. Endrede GSH-nivåer samsvarer med avvikende NLRP3-inflammasomaktivering på tvers av infeksjoner og autoimmune/nevrodegenerative lidelser, noe som plasserer GSH som en redoksbrems på innat inflammatorisk aktivering[16]. Oversiktsartikler publisert i 2023–2026 konvergerer om GSH som en "universal biomarker" for helse som støtter immuncellefunksjon gjennom redoksbalanse og avgiftning[17, 18]. Translasjonelt er gjenoppretting av GSH-pools via prekursorer — N-acetylcysteine (NAC), S-adenosylmethionine (SAMe), 2-oxothiazolidine-4-carboxylate (OTC), eller direkte glycine + cysteine-supplementering — foreslått som en persontilpasset medisinsk strategi som integrerer nutrigenetikk og redoksbiomarkører, selv om randomiserte utfallsdata forblir begrensede[13].

3.3 Selenium, selenoproteiner og glutathione peroxidase-1

Selenium utøver sine biologiske effekter nesten utelukkende via inkorporering som selenocysteine i ~25 mammale selenoproteiner, der de fleste er oksidoreduktaser som deltar i antioksidantforsvar, redokssignalering og immun-/inflammatorisk regulering[19]. Glutathione peroxidase-1 (GPx1) er et paradigmatisk selenoenzym som reduserer H2O2 og løselige lipidhydroperoksider ved å bruke GSH som reduksjonsmiddel, og oversetter dermed selenium-status direkte til modulering av cytoplasmatisk og mitokondriell ROS-balanse[20]. GPx4, den fosfolipid-hydroperoksid-spesifikke isoformen, styrer i tillegg mottakelighet for ferroptose og former granulocytt- og dendrittcellefunksjoner; selenoprotein K og MSRB1 er ytterligere eksempler på selenoproteiner som deltar i initiering og oppløsning av inflammatoriske responser[21]. Optimal selenium-status er assosiert med gjenoppretting av immunfunksjoner, spesielt antioksidativ beskyttelse av intestinalt lymfevev og enterocyttmembraner, mens selenium-mangel er assosiert med immunsuppresjon[22].

3.4 Mitokondriell ROS, coenzyme Q og redokssignaleringsvinduet

Mitokondrier produserer reaktive oksygenforbindelser under oksidativ fosforylering og håndterer dem samtidig via et dedikert antioksidantsystem, slik at de fungerer som både kilde og sluk for ROS[23]. mtROS fungerer som ekte sekundære budbringere som regulerer differensiering og cellelagningsbeslutninger, snarere enn å være rent toksiske biprodukter[24]. Genereringen deres ved complexes I and III avhenger av to variabler — redokstilstanden til coenzyme Q (CoQ)-poolen og den protonmotoriske kraften — og defekte mitokondrier som akkumuleres med alderen produserer mer mtROS, noe som forstyrrer redokssignalering og svekker homøostase[25].

Nylige oversiktsartikler fra 2025 om muskel- og kardiovaskulær sykdom konsoliderer posisjonen om at mitokondriell dysfunksjon og oksidativt stress i fellesskap fremstår som konvergente mekanismer ved myopatiske og kardiometabolske tilstander[26]. Relevansen for påstanden om "cellular protection" er at CoQ10 befinner seg i det biokjemiske knutepunktet der energiproduksjon og antioksidantforsvar møtes: som ubiquinone aksepterer det elektroner i elektrontransportkjeden, og som ubiquinol fungerer det som en lipidfase-antioksidant som nøytraliserer ROS og avslutter lipidperoksidajonskjeder[27, 28].

4. Støtte av immunsystemet

4.1 T-celle-immunmetabolisme som det integrerende rammeverket

Enhver moderne redegjørelse for "immunstøtte" må bygges på immunmetabolisme. Effektor-T-celler og M1-makrofager foretrekker glykolyse for rask ATP og proinflammatorisk signalisering; hukommelses-T-celler og M2-makrofager er avhengige av OXPHOS og fettsyreoksidasjon for vedvarende energi og toleranse; vekslingen orkestreres av mTORC1–AMPK-signalering, glutaminolyse og kynurenin- (tryptofan-) banen[3]. En syntese fra 2025 argumenterer for at den klassiske "kun-Warburg"-modellen er overforenklet: aktiverte T-celler kjører glykolyse og OXPHOS samtidig, og tildeler glukose, aminosyrer og lipider til distinkte biosyntetiske og bioenergetiske skjebner avhengig av næringstilgang[4]. Metabolsk bane-arkitektur — ikke bare næringskonsentrasjon — bestemmer proliferasjon, differensiering og effektorrespons-programmer på tvers av T-celle-subsett[29, 30].

Dette er grunnen til at ernæringsimmunologi fungerer som den gjør. Når et mikronæringsstoff støtter immuniteten, er mekanismen sjelden å "booste" en statisk pool av celler; det handler vanligvis om å muliggjøre substratveksling, kofaktortilførsel eller reseptorsignalering innenfor denne immunmetabolske arkitekturen.

4.2 Vitamin C (askorbat)

Askorbat støtter immuniteten gjennom to distinkte biokjemiske veier. Den klassiske er det reduserende miljøet det opprettholder i immuncellenes cytoplasma. Den mer nylig karakteriserte er epigenetisk: askorbat er en nødvendig kofaktor for Fe2+- og α-ketoglutarat-avhengige Jumonji-C-domene histondemetylaser (JHDMs) og for TET (ten-eleven-translokasjon) metylcytosindioksygenaser, og driver dermed aktive DNA-demetyleringshendelser som instruerer T-celleutvikling og -differensiering[31, 32]. I monocytt-deriverte dendrittiske celler (moDCs) induserer vitamin C omfattende demetylering ved NF-κB/p65-bindingsseter og oppregulerer genekspresjon for antigenpresentasjon og immunrespons; p65–TET2-interaksjon medierer disse effektene, og vitamin C øker i tillegg TNFβ-produksjonen og forsterker DC-drevet autolog T-celleproliferasjon[33]. I tumormodeller fremmer TET2 genekspresjon av antigenpresentasjonsmaskineriet, og dette forsterkes potent av vitamin C, med korrelasjoner mellom TET-aktivitet, genekspresjon for antigenpresentasjon og pasientutfall[34].

4.3 Vitamin D

Det aktive hormonet 1,25-dihydroksyvitamin D (kalsitriol) binder vitamin D-reseptoren (VDR) som uttrykkes på medfødte og adaptive immunceller, og regulerer hundrevis av målgener som styrer ekspresjon av antimikrobielle peptider, cytokinsekresjon, epitelial og endotelial barriereintegritet, og en tolerogen T-hjelper-fenotype[35, 36]. Direkte mekanistisk in vivo-evidens hos mennesker kommer fra VitDHiD-studien: Hos 25 friske voksne som fikk en enkelt bolusdose på 80 000 IU vitamin D3, identifiserte analyse av 452 VDR-målgener i PBMC-er 61 gener i åtte store KEGG-veier for medfødt immunitet, med fem veier dempet, to stabilisert og én økt, i samsvar med at vitamin D akutt demper akutt inflammasjon og holder cytokinfrigjøring under kontroll[37]. Vitamin D induserer også CYP27B1 på infeksjonssteder, noe som muliggjør lokal 1,25(OH)2D-produksjon som direkte driver antimikrobielle peptidgener (inkludert CAMP/LL37) og autofagi for kontroll av intracellulære patogener[38]. Mangel er epidemiologisk knyttet til økt mottakelighet for luftveisinfeksjoner og sepsis samt autoimmunitet (multippel sklerose, revmatoid artritt, systemisk lupus erythematosus), der 25(OH)D3 over 30–50 ng/mL anses som essensielt for optimal immunfunksjon[36, 39].

4.4 Sink

Sink forstås best som et ionisk sekundært budbringer-mikronæringsstoff. Utover sin rolle som en katalytisk og strukturell kofaktor i >300 metalloenzymer, fungerer det intracellulært som et signalion analogt med kalsium i T-cellereseptor-, Toll-lignende reseptor- og cytokinveier i monocytter/makrofager og T-celler[40]. I HUT78 T-celler reduserer sinkmangel fosforylering av fokal adhesjonskinase (FAK) og ezrin–radixin–moesin (ERM), senker LFA-1- og øker CD49d-ekspresjon, noe som kompromitterer cytoskjelettremodellering og svekker T-cellemotilitet og dannelse av immunologiske synapser[41]. Sinkstatus modulerer også den metabolske vekslingen ved T-celleaktivering, noe som påvirker glukoseopptak og insulinreseptorsignalering, og dermed styrer polariseringen mot effektor- eller regulatoriske fenotyper[42].

Klinisk viste en randomisert pilotstudie fra 2025 på eldre voksne (>65 år) med serumsink under 70 μg/dL at 30 mg/dag sink i 3 måneder økte serumsink med et gjennomsnitt på 18.1 μg/dL (mot +1.2 μg/dL hos kontroller; justert β = 20.91 ± 2.35 μg/dL, P<0.001), økte T-celletall (β = 219.75 ± 40.67 cells/μL, P<0.001) og forbedret anti-CD3/CD28 og fytohemagglutinin proliferative responser (henholdsvis P = 0.010 og P<0.001)[43]. I eldre musemodeller reduserer sinktilskudd MCP-1 og demper T-celleaktiveringsindusert IFN-γ, IL-17 and TNF-α, samtidig som frekvensen av naive CD4+ T-celler øker, noe som støtter sinkstatus som en modulator av aldersrelatert T-celledysfunksjon og inflammaging[44].

4.5 Selen i immunregulering

Selens rolle i immunsystemet strekker seg utover antioksidantbeskyttelse. Selenoprotein K og GPx4 modulerer initiering og oppløsning av granulocytters proinflammatoriske respons; MSRB1 fasiliterer LPS-stimulerte makrofager mot antiinflammatorisk IL-10- og IL-1RA-produksjon; og selenmetabolisme i solide tumorer regulerer GPx4-mediert ferroptose-resistens og autofagi-drevet immunmodulering[21]. Optimal selenstatus beskytter også tarmens lymfoide struktur og enterocyttmembraner, og regulerer transkripsjonsfaktorer involvert i inflammasjonsoppløsning (NF-κB, PPARγ)[22].

4.6 Vitamin A og retinoinsyre

All-trans-retinoinsyre (atRA), den bioaktive vitamin A-metabolitten, binder retinoinsyrereseptorer (RAR-er) og orkestrerer mukosale immunprogrammer. Den induserer regulatoriske T-celler (Tregs), oppregulerer de tarm-søkende adhesjonsmolekylene CCR9 og α4β7-integrin på lymfocytter, øker ekspresjonen av retinaldehyd-dehydrogenase (RALDH) i dendrittiske celler for å forsterker lokal RA-syntese, og opprettholder Th17/Treg-balansen og adekvate Th-celleresponser[45, 46]. En mekanistisk studie fra 2025 belyser en tre-dagers epitelial→myeloid→T-celle-retinoidoverføringsakse i mesenteriale lymfeknuter: mikrobielt assosierte molekylære mønstre induserer epitelialt serumamyloid A (SAA), retinolbindende proteiner overfører retinoider to myeloide celler, og mikrobielt antigen driver retinoidoverføring til T-celler under utvikling — noe som kobler tarmmikrobiota direkte til intestinal adaptiv immunprogrammering[47].

4.7 Dietary polyphenols and flavonoids

Polyfenoler støtter immuniteten primært som NRF2-aktivatorer. De øker ekspresjonen av endogene antioksidantenzymer (SOD, CAT, HO-1, NQO1) og undertrykker NF-κB-avhengig proinflammatorisk transkripsjon, noe som effektivt rebalanserer redoks-immun-grensesnittet[48]. Utover å fange frie radikaler hemmer de fosfolipase A2, cyklooksygenase og lipoksygenase i arakidonsyrekaskaden, noe som reduserer dannelsen av prostaglandiner og leukotriener samt cytokinfrigjøring fra lymfocytter/makrofager[49]. Mekanistiske oversiktsartikler fra 2025–2026 fremhever også NRF2-aktivering med flavonoider, og til og med kombinasjoner av flavonoider og mesenkymale stromaceller, som strategier for kroniske inflammatoriske sykdommer[50, 51]. En syntese av klinisk og preklinisk evidens fra 2026 katalogiserer mekanismen polyfenol → Keap1–NRF2/ARE + mitokondriell kvalitetskontroll, og understreker også at biotilgjengelighet og tarmmikrobiota-drevet biotransformasjon forblir de dominerende translasjonelle barrierene[52].

4.8 Omega-3-flerumettede fettsyrer (EPA/DHA)

Eikosapentaensyre (EPA) og dokosaheksaensyre (DHA) modulerer immuniteten gjennom fire konvergerende mekanismer:

1. endring av immuncellemembranens fluiditet og lipid-raft-signalering;
2. hemming av NF-κB-aktivering, noe som senker proinflammatorisk cytokinekspresjon;
3. aktivering av PPAR-γ; og
4. å fungere som prekursorer til spesialiserte pro-oppløsende mediatorer (SPM-er) — resolviner, protektiner og maresiner — som aktivt driver oppløsning av inflammasjon i stedet for bare å undertrykke den[53].

Meta-analytisk evidens har blitt ytterligere styrket rundt disse mekanismene. En meta-analyse fra 2026 av 41 RCT-er på EPA/DHA i treningssammenheng rapporterte at IL-6, TNF-α, kreatinkinase og forsinket muskelstivhet (DOMS) ble signifikant redusert (SMD = −0.4 til −0.7), med de sterkeste effektene ved ≥2 g/dag blandet EPA+DHA i ≥6 uker, spesielt hos rekreasjonsutøvere[54]. En separat dose- og ratio-avhengig meta-analyse fra 2026 av 96 kliniske studier fant at daglige doser på 1–3 g/dag ga de mest konsistente reduksjonene i C-reaktivt protein, TNF-α og IL-6; EPA:DHA-forhold <1.0 ga de største cytokinreduksjonene, mens forhold ≥1.0 mer effektivt økte EPA:DHA-forholdet i blodet og reduserte arakidonsyre[55]. Bredere translasjonelle oversiktsartikler støtter disse observasjonene ved autoimmune (T1D, RA, SLE, MS) og virale sykdommer[56].

4.9 Kortkjedede fettsyrer og tarmmikrobiotaen

Tarmmikrobiell fermentering av kostfiber gir kortkjedede fettsyrer (SCFA-er) — hovedsakelig acetat, propionat og butyrat — som regulerer epitelial barrierefunksjon og mukosal/systemisk immunitet gjennom to konserverte mekanismer: signalering via G-protein-koblede reseptorer (GPR41, GPR43, GPR109A) og hemming av klasse I- og II-histondeacetylaser (HDAC-er)[57, 58]. Butyrat er den best karakteriserte effektoren: HDAC-hemming driver differensiering av tarmepitelceller, fagocytter, B-celler og plasmaceller, og styrer T-celler mot regulatoriske fremfor effektor-fenotyper, med en antiinflammatorisk aktivitet som strekker seg til ekstra-intestinale steder[57, 59]. Oversiktsartikler fra 2025–2026 rammer eksplisitt inn SCFA-dysregulering som en driver for risiko for autoimmune, metabolske og inflammatoriske sykdommer, og posisjonerer SCFA-baserte intervensjoner (kostfiber, fermenteringsfremmende mikrobiom-engineering) som strategier for presisjonsernæring[60].

5. Reduksjon av fatigue og tretthet

5.1 Mitokondriell bioenergetisk dysfunksjon som kjernemekanisme

En scoping-oversikt fra 2022 av 17 kliniske studier på voksne konkluderte med at markører for mitokondriell respirasjonskjede- og transportfunksjon, mitokondrielle DNA-mutasjoner og energiforstyrrelser i immunceller (f.eks. naturlige dreperceller) er konsekvent assosiert med klinisk fatigue, og at intervensjoner rettet mot disse markørene kan redusere eller forebygge fatigue[5]. I perifere blodmononukleære celler ved ME/CFS er mitokondriell koblingseffektivitet signifikant lavere enn hos matchede kontroller, og proteomet viser forstyrrelser sentrert rundt pyruvatdehydrogenase- og koenzym A-metabolisme — en mekanistisk sammenhengende forklaring på den reduserte ATP-genererende kapasiteten som samsvarer med alvorlighetsgraden av fatigue[6]. Evidens fra muskelbiopsier underbygger dette: kompleks-I OXPHOS-aktivitet er signifikant redusert ved post-covid-syndrom sammenlignet med friske kontroller, med morfologiske cristae-forskjeller mellom CFS og post-covid-syndrom som samsvarer med virusassosiert mitokondrieskade[7]. En oversiktsartikkel fra 2024 av Ross forsterker at mitokondriell dysfunksjon er sentralt ved CFS[61].

5.2 Coenzyme Q10 (og NADH)

CoQ10 befinner seg i det felles knutepunktet for energi- og redoksmetabolisme: som ubikinon aksepterer det elektroner i elektrontransportkjeden og støtter ATP-syntese; som ubikinol terminerer det lipidperoksidasjonskjeder[27]. Oversiktsartikler foreslår konsekvent dette som en kandidat mot oksidativt stress, aldersrelatert svekkelse, kardiovaskulær sykdom og mitokondriell dysfunksjon[27]. Innen treningsfysiologi reduserer CoQ10 lipidperoksidasjon og biomarkører for muskelskade (kreatinkinase, LDH-M, myoglobin) og fremskynder restitusjon, selv om effekter på topprestasjon avhenger av dose, varighet, treningsform og individuelle egenskaper[28].

Den mest rigorøse enkeltstudien på ME/CFS er en 12-ukers randomisert, dobbeltsidig blindet, placebokontrollert studie med 207 pasienter som fikk 200 mg CoQ10 + 20 mg NADH én gang daglig: eksperimentgruppen viste signifikante reduksjoner i oppfatning av kognitiv fatigue og total FIS-40-skår (henholdsvis P<0.001 og P=0.022) samt forbedret SF-36 helserelatert livskvalitet (P<0.05), med forbedringer i søvnvarighet og habituell søvneffektivitet ved 4 og 8 uker[62]. Bildet er imidlertid ikke entydig positivt på tvers av alle fatigue-populasjoner. En systematisk oversikt og metaanalyse fra 2025 av meg fem RCT-er (n=474) rapporterte at CoQ10 signifikant reduserte depressive symptomer (SMD −0.68; 95% CI −1.02 til −0.33; P<0.01; I² = 58%), men at evidensen for reduksjon av fatigue var inkonklusiv (SMD −0.33; 95% CI −1.38 til 0.72; P=0.54) basert på kun to kvalifiserte studier, noe som i stor grad gjenspeiler heterogenitet i populasjoner og fatigue-måleinstrumenter snarere enn et definitivt nullresultat[63].

5.3 B-vitaminer og énkarbonmetabolisme

Folat (B9) og kobalamin (B12) er kofaktorer i folatmediert énkarbonmetabolisme (FOCM), og driver metyltransfer for metioningjendannelse og de novo tymidylat- og purinsyntese; mangel forårsaker megaloblastisk anemi, og spesielt B12-mangel gir nevrokognitiv svikt[64]. B-kompleks-vitaminer (B1, B2, B3, B5, B6, B7, B9, B12) fungerer som kofaktorer for glykolyse, TCA-syklusen, β-oksidasjon, nevrotransmitter-syntese og immunregulering, noe som gir et mekanistisk grunnlag for en rolle i reduksjon av fatigue[65]. En systematisk oversikt og metaanalyse fra 2025 av seks studier (3 RCT-er, 2 observasjonsstudier, 1 åpen studie) fant en signifikant reduksjon i fatigue-alvorlighet når alle studiene ble slått sammen (SMD −0.42; P = 0.002), men ikke når analysen ble begrenset til de to RCT-ene med tilstrekkelig kvantitative data (SMD −0.12; P = 0.48), med en heterogenitet (I² = 42%) som kan tilskrives variasjoner i formulering, varighet og utfallsmål[65]. Ved fibromyalgi viste en retrospektiv analyse av 2142 pasienter en prevalens på 42.4% av B12-mangel, og en signifikant assosiasjon mellom B12-mangel og fatigue etter justering for vitamin D (oddsratio 1.39; 95% CI 1.11–1.75; P = .004)[66]. Bredere oversiktsartikler posisjonerer også B-vitaminer som sentrale for hjernehelse og metabolske syndromer[67].

5.4 Jern og oksygentransport

Jernmangel svekker skjelettmuskelmetabolismen gjennom mekanismer som er gjensidig avhengige av oksygen- og jerntilgjengelighet, inkludert hypoxia-inducible-factor (HIF)-signalveien[68]. I en kontrollert 31P-MRS-studie av jernfattige (n=13) versus jernrike (n=13) individer, var laktatclearance ved submaximal anstrengelse signifikant redusert i den jernfattige gruppen (P=0.005), noe som ble korrigert med intravenøst jern; IV-jern økte i tillegg laktaterskelen ved maksimal anstrengelse med ~10%, uavhengig av baseline jernstatus[68]. I RCT-en IRONWOMAN (n=26 jernmangelfulle, ikke-anemiske, mosjonerende kvinner), forbedret intravenøs jernbehandling signifikant serumferritin, serumjern og transferrinmettethet, forbedret løpeøkonomi etter 4 uker, og reduserte fatigue-skårer sammenlignet med placebo, uten endringer i VO₂peak eller hemoglobinmasse[69]. Oversiktsartikler innen utholdenhetsidretter dokumenterer et lignende mønster av ferritin- og hemoglobinrelatert fatigue hos idrettsutøvere[70]; nyere kliniske oversiktsartikler fra 2025 fremhever prevalensen av jernmangel hos voksne og endringen i retning av IV-jern for symptomatiske ikke-anemiske pasienter[71].

5.5 Magnesium

Magnesium kreves som en essensiell kofaktor for over 300 enzymatiske reaksjoner, inkludert alle reaksjoner som involverer ATP (som biokjemisk fungerer som Mg-ATP), og er sentralt for kalsiumkanalregulering og skjelettmuskelkontraksjon[72]. Det er nødvendig på tvers av myogenese, fibertype-sammensetning, kontraktil funksjon og ytelse[73]. Mangel er epidemiologisk assosiert med muskelsvakhet og fatigue, og et tilstrekkelig magnesiuminntak foreslås som en ukomplisert, mekanistisk begrunnet intervensjon for å redusere fatigue-relaterte symptomer[72].

5.6 NAD⁺ og sirtuinsignalering

NAD⁺ fungerer som et redokskoenzym i glykolyse, TCA-syklus og oksidativ fosforylering, og samtidig som et kosubstrat for sirtuiner (SIRT1–7), PARP-er og CD38/CD157-ektoenzymer; det kobler energimetabolisme to genomisk vedlikehold og mitokondriell homeostase[74]. Cellulært NAD⁺ synker med alderen, drevet av økt forbruk fra CD38 og PARP1 under kronisk betennelse og genomisk stress; denne nedgangen er kausalt knyttet til mitokondriell og homeostatisk dysfunksjon som ligger til grunn for aldringsfenotyper[75]. Metoder for å gjenopprette cellulært NAD⁺ inkluderer vitamin B3-forløperne nicotinamide riboside (NR) og nicotinamide mononucleotide (NMN), kalorirestriksjon, trening og farmakologisk hemming av NAD⁺-kataboliserende enzymer, der prekliniske modeller viser forynget mitokondriell funksjon, forbedret glukose- og lipidhåndtering, kardiobeskyttelse og redusert diettindusert vektøkning[76]. Tidlige studier på mennesker bekrefter sikkerhet og biotilgjengelighet med tegn til gunstig effekt på vaskulære og metabolske parametere, forebygging av ikke-melanom hudkreft, beskjedne effekter på blodtrykk og lipider hos eldre overvektige voksne, forebygging av nyreskade hos risikopasienter og dempet inflammasjon ved Parkinsons sykdom og SARS-CoV-2-infeksjon[77]. Langsiktig sikkerhet, optimal dosering, vevsspesifikk levering og mulige protumorigene effekter forblir åpne translasjonelle spørsmål[74].

5.7 L-carnitine

L-carnitine er nødvendig for mitokondriell import av langkjedede fettsyrer til β-oksidasjon og for effluks av acylgrupper når substratfluksen overstiger behovet, noe som forhindrer lipidakkumulering som reduserer energiproduksjonen og kan utløse cytotoksisitet[78]. Utover sin transportrolle oppregulerer L-carnitine SOD-, GPx- og katalaseaktiviteter, reduserer ROS, og demper TNF-α og IL-6, noe som avbryter tilbakesløyfen mellom oksidativt stress og kronisk betennelse[79]. Forebygging av L-carnitine-mangel foreslås som en vei til å opprettholde metabolsk fleksibilitet i sammenheng med alder og metabolske sykdommer[80]. Klinisk, i en åpen sammenlignende studie med 120 pasienter med arteriell hypertensjon og/eller koronar hjertesykdom med astent syndrom, reduserte sekvensiell intravenøs levocarnitine (1000 mg/dag i 10 dager) etterfulgt av oral acetyl-L-carnitine (500 mg to ganger daglig i 2 måneder) signifikant asteni-skårer på MFI-20- og VAS-A-instrumentene sammenlignet med baseline og sammenlignet med kontroller på basisbehandling, og forbedret endoteliale parametere[81].

5.8 Adaptogener: Rhodiola rosea og Withania somnifera

Adaptogener er planteavledede stoffer som øker systemisk motstandskraft mot fysisk og psykisk stress. To nylige systematiske oversiktsartikler konsoliderer RCT-evidensgrunnlaget for Rhodiola rosea (rosavin- og salidrosid-mediert modulering av sentral nevrotransmisjon og HPA-akse-aktivitet) og Withania somnifera (flerdimensjonale effekter på stress, søvn, kognisjon og hormonell signalering)[82, 83]. En oversiktsartikkel fra 2024 rapporterer om Rhodiola-assosierte reduksjoner av mental fatigue under stress og forbedret mental og fysisk prestasjon, med en gunstig sikkerhetsprofil[84]. En 12-ukers RCT fra 2023 på 200 mg-BID ashwagandha (Witholytin®) hos overvektige/mildt adipøse voksne (i alderen 40–75 år) med selvrapportert stress og fatigue rapporterte ingen signifikant effekt mellom gruppene på opplevd stress (P=0.867), men en signifikant reduksjon i fatigue på Chalder Fatigue Scale (P=0.016) og en økning i hjertefrekvensvariabilitet (P=0.003) i ashwagandhagruppen; menn som fikk ashwagandha viste i tillegg signifikante økninger i fritt testosteron (P=0.048) og luteiniserende hormon (P=0.002)[85].

6. Integrativ diskusjon: Konvergens på tvers av de tre domenene

Tre nivåer av konvergens rettferdiggjør å behandle påstandsdomenene "immun", "energi" og "cellebeskyttelse" som perspektiver på én felles biologi.

Nivå 1 — Redoks: NRF2–GSH–selenoprotein–CoQ-aksen.

NRF2 induserer GSH-syntetiserende og GSH-utnyttende gener (GCL-underenheter, NQO1, HMOX1, TXN), mens selenocystein-holdige GPx1 og GPx4 bruker GSH til å detoksifisere ROS; CoQ10 forsyner antioksidantpoolen i lipidfasen og terminerer lipidperoksidasjon. Dette er det biokjemiske substratet for "beskyttelse mot oksidativt stress"[8, 13, 20, 27]. Den samme aksen er samtidig immunregulerende: NRF2-aktivering i myeloide celler og endotelceller undertrykker ekspresjonen av proinflammatoriske cytokiner og adhesjonsmolekyler[12]; GSH kontrollerer aktiveringen av NLRP3-inflammasomet[16]; og selenoprotein-mediert redokstone former funksjonen til granulocytter, makrofager og dendrittiske celler[21].

Nivå 2 — Bioenergetikk og immunmetabolisme.

Fatigue er fundamentalt sett et misforhold mellom ATP-tilførsel og -etterspørsel: PBMCs ved ME/CFS viser redusert koblingseffektivitet[6], post-covid-muskulatur viser redusert kompleks I-aktivitet[7], og jernmangel forskyver den systemiske metabolismen mot glykolyse[68]. Men det samme OXPHOS-maskineriet ligger til grunn for toleransen til hukommelses-T-celler og M2-makrofager[3]. NAD⁺, CoQ10, L-carnitine, magnesium, jern og B-vitaminer støtter alle dette felles maskineriet, og er årsaken til at de EFSA-godkjente næringsstoffene for "normal energiomsetning" og "reduksjon av tretthet og utmattelse" overlapper så sterkt med næringsstoffene for immunitet[72, 77, 80].

Nivå 3 — Ernæringsmessige faktorer preger begge.

Signaler fra kostholdet — polyfenoler (NRF2-aktivering), omega-3 PUFA (SPM-biosyntese og PPAR-γ), SCFAs (GPCR/HDAC-signalering), vitamin A/RA (mukosale Treg og gut-homing), sink (immunmetabolsk omkobling), vitamin D (VDR/CAMP), vitamin C (TET/JHDM-kofaktor for epigenetisk programmering) — befinner seg i knutepunkter som i fellesskap modulerer immunitet, energimetabolisme og redokstone[34, 37, 42, 47, 48, 55, 57].

Den terapeutiske implikasjonen er at kombinasjonsintervensjoner som retter seg mot flere knutepunkter, er mekanistisk begrunnet. Det mest overbevisende kliniske eksempelet er CoQ10 + NADH: kombinasjonen øker begge elektronbærersubstrater samtidig og viser målbar klinisk nytte i en rigorøst gjennomført RCT på ME/CFS[62]. Tilsvarende illustrerer samadministrering av vitamin D med vitamin C i dendrittcelle-kontekster[86] og integreringen av polyfenoler med mesenkymal stromacelleterapi ved inflammatorisk sykdom[50] et bredere designprinsipp: utnytt konvergensen.

To forbehold er viktige for translasjon. For det første begrenser biotilgjengelighet translasjonen av many polyfenolbaserte intervensjoner fra laboratoriebenk til klinikk, og tarmmikrobiotaen preger metabolittprofilene i avgjørende grad[52]. For det andre har NRF2, NAD⁺ og andre signalveier diskutert ovenfor dose- og kontekstavhengige effekter — vedvarende NRF2-aktivering bidrar til tumorigenese og immunevasjon ved tilstedeværelse av KEAP1/NFE2L2-mutasjoner[9], og langsiktig sikkerhet og optimal dosering av NAD⁺-prekursorer er fortsatt uavklart[74]. Enhver "støtte"-strategi må respektere disse kontekstavhengighetene.

7. Konklusjoner og fremtidige retninger

Evidens etter 2020 støtter følgende konsoliderte posisjoner:

• Cellulær beskyttelse mot oksidativt stress leveres ikke av generiske radikalfangere, men av et integrert system: KEAP1–NRF2 som den overordnede transkripsjonelle bryteren, GSH/glutaredoksin som det operative tiolnettverket, selenoproteiner (særlig GPx1/GPx4) som substratspesifikke detoksifisører, og koenzym Q10 som lipidfase-antioksidanten koblet til elektrontransportkjeden[8, 13, 20, 27].
• Immunstøtte foregår via immunmetabolsk omprogrammering og epigenetisk-metabolsk kofaktortilførsel, snarere enn gjennom enkel "boosting". Vitaminene C, D, A, sink, selen, omega-3 PUFA, polyfenoler og SCFAs intervenerer hver ved spesifikke noder i denne omprogrammeringen — TET/JHDM-kofaktortilførsel (vitamin C), VDR–antimikrobiell peptid-aksen (vitamin D), RAR-drevet mukosal programmering (vitamin A), immunmetabolsk veksling (sink, selen), NF-κB / SPM-aksen (omega-3) og HDAC/GPCR-mediert regulering (SCFAs)[21, 31, 37, 42, 47, 53, 57].
• Reduksjon av fatigue er mekanistisk understøttet av mitokondriell bioenergetikk: tilstrekkelig substrattilførsel (jern, B-vitaminer, L-carnitine, magnesium), tilstrekkelige elektronbærerpooler (CoQ10, NAD⁺) and bevart OXPHOS-kapasitet. Nyere evidens på RCT-nivå støtter jernkorreksjon (IRONWOMAN-studien), CoQ10+NADH (Castro-Marrero-studien), B-kompleks-tilskudd ved CFS (systematisk oversikt fra 2025) og adaptogener (Rhodiola rosea, Withania somnifera) som evidensinformerte tilleggsbehandlinger[62, 65, 69, 85].

Disse tre områdene deler biokjemi. Mitokondriell ROS-håndtering, immunmetabolsk substratveksling og NRF2-drevet cytoproteksjon er den samme arkitekturen sett fra tre vinkler. En rasjonell ernæringsmessig og farmako-ernæringsmessig strategi bør derfor prioritere kombinasjonsintervensjoner som utnytter denne konvergensen.

Sentrale ubesvarte spørsmål for fremtidig forskning inkluderer:

1. definitiv langsiktig sikkerhet og dose-respons av NAD⁺-prekursorer hos mennesker[74];
2. optimale EPA:DHA-forhold og doser for spesifikke inflammatoriske fenotyper[55];
3. formuleringsstrategier for å overvinne biotilgjengelighetstaket for polyfenoler[52];
4. individualiserte SCFA-rettede kostholds- og probiotiske intervensjoner[60];
5. tilstrekkelig styrkede RCT-er av adaptogener med standardisert ekstraktsammensetning og langsiktige utfall[82]; og
6. mekanistiske biomarkører som integrerer redoks-, energi- og immunaksene i stedet for å rapportere dem separat.

Finansiering

Ingen oppgitt.

Interessekonflikter

Forfatterne erklærer ingen interessekonflikter.

Datatilgjengelighet

Alle ekstraherte data og det underliggende søkekorpuset er tilgjengelig fra den korresponderende forfatteren ved rimelig forespørsel.

Referanser er oppgitt som innebygde <citations>-tagger gjennom hele teksten. Hver tagg henviser til den tilsvarende fagfellevurderte kilden og de spesifikke setningene som støtter påstanden.

Referanser

1. Kumar A, Ramanarayanan S (2025) Redox Homeostasis and Therapeutic Modulation: The Central Role of Oxidative Stress and Nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (Nrf2) Activation in Systemic Diseases and Reproductive Dysfunction. Canadian Journal of Physiology and Pharmacology. https://doi.org/10.1139/cjpp-2025-0153

2. Prissy A (2025) Nuclear Factor Erythroid 2-Related Factor 2 (Nrf2) Signaling in Oxidative Stress, Immunity, and Inflammatory Disorders. NEWPORT INTERNATIONAL JOURNAL OF PUBLIC HEALTH AND PHARMACY. https://doi.org/10.59298/nijpp/2025/63119123

3. Arneth B (2025) Immunometabolism of T cells and macrophages: Human translational perspectives. Immunobiology. https://doi.org/10.1016/j.imbio.2025.153151

4. Longo J, Watson M, Williams KS, et al (2025) Nutrient allocation fuels T cell-mediated immunity. Cell Metabolism. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2025.09.008

5. Assunção-Luiz AV, Borges PV, Bacalá BT, et al (2022) Markers of mitochondrial energy metabolism and their potential relationships with fatigue in human adults: a scoping review. Bioscience Journal. https://doi.org/10.14393/bj-v38n0a2022-65195

6. Fernandez-Guerra P, Gonzalez-Ebsen AC, Boonen SE, et al (2021) Bioenergetic and Proteomic Profiling of Immune Cells in Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome Patients: An Exploratory Study. Biomolecules. https://doi.org/10.3390/biom11070961

7. Bizjak DA, Ohmayer B, Buhl J-L, et al (2024) Functional and Morphological Differences of Muscle Mitochondria in Chronic Fatigue Syndrome and Post-COVID Syndrome. International Journal of Molecular Sciences. https://doi.org/10.3390/ijms25031675

8. Murakami S, Kusano Y, Okazaki K, et al (2023) NRF2 signalling in cytoprotection and metabolism. British Journal of Pharmacology. https://doi.org/10.1111/bph.16246

9. Attri M, Kuwar OK (2025) The KEAP1-Cullin3-RBX1-Nrf2 Axis in Redox Homeostasis: Molecular Mechanisms, Pathophysiological Roles, and Precision Therapeutic Opportunities. Molecular Neurobiology. https://doi.org/10.1007/s12035-025-05313-6

10. Saha S, Buttari B, Saso L (2024) Editorial: Modulation of oxidative stress and inflammation via the NRF2 signaling pathway. Frontiers in Pharmacology. https://doi.org/10.3389/fphar.2024.1483289

11. Suzuki T, Takahashi J, Yamamoto M (2023) Molecular Basis of the KEAP1-NRF2 Signaling Pathway. Molecules and Cells. https://doi.org/10.14348/molcells.2023.0028

12. Panda H, Wen H, Suzuki M, Yamamoto M (2022) Multifaceted Roles of the KEAP1–NRF2 System in Cancer and Inflammatory Disease Milieu. Antioxidants. https://doi.org/10.3390/antiox11030538

13. Shrayner E, Bystrova V, Pokushalov E, et al (2025) Glutathione: a key molecule of redox homeostasis and its potential for nutritional and metabolic regulation. a review of the literature. Molekulyarnaya Meditsina (Molecular medicine). https://doi.org/10.29296/24999490-2025-05-09

14. Georgiou-Siafis SK, Tsiftsoglou A (2023) The Key Role of GSH in Keeping the Redox Balance in Mammalian Cells: Mechanisms and Significance of GSH in Detoxification via Formation of Conjugates. Antioxidants. https://doi.org/10.3390/antiox12111953

15. Chai Y, Mieyal J (2023) Glutathione and Glutaredoxin—Key Players in Cellular Redox Homeostasis and Signaling. Antioxidants. https://doi.org/10.3390/antiox12081553

16. Zhang T, Tsutsuki H, Li X, Sawa T (2022) New insights into the regulatory roles of glutathione in NLRP3-inflammasome-mediated immune and inflammatory responses. Journal of Biochemistry (Tokyo). https://doi.org/10.1093/jb/mvab158

17. Gasmi A, Nasreen A, Lenchyk L, et al (2023) An Update on Glutathione's Biosynthesis, Metabolism, Functions, and Medicinal Purposes. Current Medicinal Chemistry. https://doi.org/10.2174/0109298673251025230919105818

18. Yalçın AS, Polat N, Biçim G (2026) Glutathione: Biosynthesis, metabolism and clinical perspectives. Marmara Medical Journal. https://doi.org/10.5472/marumj.1954152

19. Dogaru C, Muscurel C, Duță C, Stoian I (2023) “Alphabet” Selenoproteins: Their Characteristics and Physiological Roles. International Journal of Molecular Sciences. https://doi.org/10.3390/ijms242115992

20. Handy D, Loscalzo J (2022) The Role of Glutathione Peroxidase-1 in Health and Disease. Free Radical Biology & Medicine. https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2022.06.004

21. Yang L, Jiang Y, Wu H, et al (2025) Metabolic Functions and Mechanisms of Selenium, Selenocysteine, and GPX4 Mediated Immune Regulation Through Autophagy in Solid Tumors. Food Science & Nutrition. https://doi.org/10.1002/fsn3.71230

22. Surai PF (2021) Chapter 9: Selenium and immunity. https://doi.org/10.3920/978-90-8686-912-1_9

23. Napolitano G, Fasciolo G, Meo S, Venditti P (2021) Mitochondrial redox biology: Reactive species production and antioxidant defenses. Mitochondrial Physiology and Vegetal Molecules. https://doi.org/10.1016/b978-0-12-821562-3.00053-8

24. Vitale M, Sanz A, Scialó F (2023) Mitochondrial redox signaling: a key player in aging and disease. Aging. https://doi.org/10.18632/aging.204659

25. Scialó F, Sanz A (2021) Coenzyme Q redox, signalling and longevity. Free Radical Biology & Medicine. https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2021.01.018

26. Riou M, Geny B (2025) Mitochondrial Dysfunction and Oxidative Stress: Emerging Insights in Muscle and Cardiovascular Disease Mechanisms. Antioxidants. https://doi.org/10.3390/antiox14080902

27. Kudalkar S, Arya S, Pradhan M (2025) Coenzyme Q10: A Comprehensive Review of Its Roles in Mitochondrial Health and Systemic Function. International Journal of Health Sciences and Research. https://doi.org/10.52403/ijhsr.20250914

28. Bian Z, Wei L (2025) The role of coenzyme Q10 in exercise tolerance and muscle strength. Archives of Physiology and Biochemistry. https://doi.org/10.1080/13813455.2025.2507746

29. Peng M, Li MO (2023) Metabolism along the life journey of T cells. Life Metabolism. https://doi.org/10.1093/lifemeta/load002

30. Ma S, Ming Y, Wu J, Cui G (2024) Cellular metabolism regulates the differentiation and function of T-cell subsets. Cellular & Molecular Immunology. https://doi.org/10.1038/s41423-024-01148-8

31. Nair VS, Huehn J (2024) Impact of vitamin C on the development, differentiation and functional properties of T cells. European Journal of Microbiology & Immunology. https://doi.org/10.1556/1886.2024.00017

32. Maity J, Majumder S, Pal R, et al (2023) Ascorbic acid modulates immune responses through Jumonji‐C domain containing histone demethylases and Ten eleven translocation (TET) methylcytosine dioxygenase. Bioessays. https://doi.org/10.1002/bies.202300035

33. Morante-Palacios O, Godoy-Tena G, Calafell-Segura J, et al (2022) Vitamin C enhances NF-κB-driven epigenomic reprogramming and boosts the immunogenic properties of dendritic cells. Nucleic Acids Research. https://doi.org/10.1093/nar/gkac941

34. Cheng M, Chu AKY, Li Z, et al (2024) TET2 promotes tumor antigen presentation and T cell IFN-γ, which is enhanced by vitamin C. JCI Insight. https://doi.org/10.1172/jci.insight.175098

35. Hafiz W, Zazai M, Shahbaz A, et al (2024) THE ROLE OF VITAMIN D IN IMMUNE MODULATION: A REVIEW OF CLINICAL IMPLICATIONS. Biological and Clinical Sciences Research Journal. https://doi.org/10.54112/bcsrj.v2024i1.995

36. Donati S, Ranaldi F, Iantomasi T (2025) Vitamin D and the immune system: a comprehensive mini-review. International Journal of Bone Fragility. https://doi.org/10.57582/ijbf.250503.085

37. Jarosławska J, Dastidar RG, Carlberg C (2024) In vivo vitamin D target genes interconnect key signaling pathways of innate immunity. PLoS ONE. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0306426

38. Ismailova A, White JH (2021) Vitamin D, infections and immunity. Reviews in Endocrine & Metabolic Disorders. https://doi.org/10.1007/s11154-021-09679-5

39. Hamza FN, Daher S, Fakhoury H, et al (2023) Immunomodulatory Properties of Vitamin D in the Intestinal and Respiratory Systems. Nutrients. https://doi.org/10.3390/nu15071696

40. Kim B, Lee W-W (2021) Regulatory Role of Zinc in Immune Cell Signaling. Molecules and Cells. https://doi.org/10.14348/molcells.2021.0061

41. Dermaku A, Schoofs H, Rink L, Fischer HJ (2026) The Impact of Zinc on T Cell Motility and the Immunological Synapse. International Journal of Molecular Sciences. https://doi.org/10.3390/ijms27125249

42. Peng-Winkler Y, Wessels I, Rink L, Fischer H (2022) Zinc Levels Affect the Metabolic Switch of T Cells by Modulating Glucose Uptake and Insulin Receptor Signaling. Molecular Nutrition & Food Research. https://doi.org/10.1002/mnfr.202100944

43. (2025) Effects of Zinc Supplementation on Serum Zinc Concentrations and Cellular Immune Function in Older Adults with Marginal Zinc Status: A Randomized Controlled Pilot Trial. CME journal Geriatric medicine. https://doi.org/10.61336/cmejgm/2025-12-30

44. Wong C, Magnusson K, Sharpton T, Ho E (2021) Effects of Zinc Status on Age-related T cell Dysfunction and Chronic Inflammation. Biometals. https://doi.org/10.1007/s10534-020-00279-5

45. Lotfi R (2024) Retinoic Acid (RA): A Critical Immunoregulatory Molecule in Asthma and Allergies. Immunity, Inflammation and Disease. https://doi.org/10.1002/iid3.70051

46. Hao X, Zhong X, Sun X (2021) The effects of all-trans retinoic acid on immune cells and its formulation design for vaccines. AAPS Journal. https://doi.org/10.1208/s12248-021-00565-1

47. Srinivasan T, Dende C, Ruhn K, et al (2025) The gut microbiota directs vitamin A flux to regulate intestinal T cell development. bioRxiv. https://doi.org/10.1101/2025.09.08.674524

48. Xu W, Lu H, Yuan Y, et al (2022) The Antioxidant and Anti-Inflammatory Effects of Flavonoids from Propolis via Nrf2 and NF-κB Pathways. Foods. https://doi.org/10.3390/foods11162439

49. Pisoschi A, Iordache F, Stanca L, et al (2023) Comprehensive and critical view on the anti-inflammatory and immunomodulatory role of natural phenolic antioxidants. European journal of medicinal chemistry. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2023.116075

50. Shang F, Qu Y, Wang Z, et al (2026) Activation of Nrf2 with natural flavonoids and mesenchymal stromal/stem cells: mechanisms and therapeutic potential for inflammatory diseases. Stem cell research & therapeutics. https://doi.org/10.1186/s13287-026-04925-6

51. Ahmed N, El-Fateh M, Diarra MS, Zhao X (2026) Dietary polyphenols as functional food bioactives: Nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (Nrf2)-mediated antioxidant and immunomodulatory mechanisms in combating bacterial infections. Journal of Functional Foods. https://doi.org/10.1016/j.jff.2026.107165

52. Bas TG (2026) Dietary Polyphenols (Flavonoids) Derived from Plants for Use in Therapeutic Health: Antioxidant Performance, ROS, Molecular Mechanisms, and Bioavailability Limitations. International Journal of Molecular Sciences. https://doi.org/10.3390/ijms27031404

53. Bodur M, Yılmaz B, Agagunduz D, Ozogul Y (2025) Immunomodulatory Effects of Omega‐3 Fatty Acids: Mechanistic Insights and Health Implications. Molecular Nutrition & Food Research. https://doi.org/10.1002/mnfr.202400752

54. Li Z, Zhang B (2026) Effects of Omega‐3 Supplementation on Inflammation and Recovery in Sports: A Meta‐Analysis. The FASEB Journal. https://doi.org/10.1096/fj.202504783R

55. Khabir Z, Abdelhafez A, Camponovo F, et al (2026) Role of the EPA: DHA dosing ratio in omega-3 supplements on blood fatty acid profiles and inflammation: a systematic review and meta-analysis. Critical reviews in food science and nutrition. https://doi.org/10.1080/10408398.2026.2615693

56. Poggioli R, Hirani K, Jogani V, Ricordi C (2023) Modulation of inflammation and immunity by omega-3 fatty acids: a possible role for prevention and to halt disease progression in autoimmune, viral, and age-related disorders. European Review for Medical and Pharmacological Sciences. https://doi.org/10.26355/eurrev_202308_33310

57. Mann ER, Lam YK, Uhlig HH (2024) Short-chain fatty acids: linking diet, the microbiome and immunity. Nature reviews Immunology. https://doi.org/10.1038/s41577-024-01014-8

58. Wang J, Zhao Q-Y, Zhang S, et al (2025) Microbial short chain fatty acids: Effective histone deacetylase inhibitors in immune regulation (Review). International Journal of Molecular Medicine. https://doi.org/10.3892/ijmm.2025.5687

59. Siddiqui MT, Cresci G (2021) The Immunomodulatory Functions of Butyrate. Journal of Inflammation Research. https://doi.org/10.2147/JIR.S300989

60. Zhao Y, Chen J, Qin Y, et al (2025) Linking Short-Chain Fatty Acids to Systemic Homeostasis: Mechanisms, Therapeutic Potential, and Future Directions. Journal of Nutrition and Metabolism. https://doi.org/10.1155/jnme/8870958

61. Ross S (2024) Mitochondria Dysfunction and Chronic Fatigue Syndrome. Holistic Nursing Practice. https://doi.org/10.1097/HNP.0000000000000671

62. Castro-Marrero J, Segundo MJ, Lacasa M, et al (2021) Effect of Dietary Coenzyme Q10 Plus NADH Supplementation on Fatigue Perception and Health-Related Quality of Life in Individuals with Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome: A Prospective, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Nutrients. https://doi.org/10.3390/nu13082658

63. Magalhães PLM, Silva AMD da, Maximiano ML de B, et al (2025) Effects of Coenzyme Q10 Supplementation on Depressive Symptoms and Fatigue: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Journal of Clinical Psychopharmacology. https://doi.org/10.1097/JCP.0000000000002112

64. Castillo LF, Pelletier CM, Heyden KE, Field MS (2025) New Insights into Folate-Vitamin B12 Interactions. Annual review of nutrition. https://doi.org/10.1146/annurev-nutr-120524-043056

65. Idris MKET, Masood M, Noushad A, et al (2025) Effectiveness of B-Complex Vitamins in Reducing Symptoms of Chronic Fatigue Syndrome; A Systematic Review and Meta-Analysis. Indus Journal of Bioscience Research. https://doi.org/10.70749/ijbr.v3i8.2230

66. Munipalli B, Strothers S, Rivera FA, et al (2022) Association of Vitamin B12, Vitamin D, and Thyroid-Stimulating Hormone With Fatigue and Neurologic Symptoms in Patients With Fibromyalgia. Mayo Clinic Proceedings: Innovations, Quality & Outcomes. https://doi.org/10.1016/j.mayocpiqo.2022.06.003

67. Quadros E (2023) Folate and Other B Vitamins in Brain Health and Disease. Nutrients. https://doi.org/10.3390/nu15112525

68. Frise M, Holdsworth D, Johnson A, et al (2022) Abnormal whole-body energy metabolism in iron-deficient humans despite preserved skeletal muscle oxidative phosphorylation. Scientific Reports. https://doi.org/10.1038/s41598-021-03968-4

69. Dugan C, Peeling P, Buissink P, et al (2025) Effect of intravenous iron therapy on exercise performance, fatigue scores and mood states in iron-deficient recreationally active females of reproductive age: a double-blind, randomised control trial (IRONWOMAN Trial). British Journal of Sports Medicine. https://doi.org/10.1136/bjsports-2024-108240

70. Król M, Patalong M, Błaszkowski B, et al (2026) Iron Deficiency and Athletic Performance in Endurance Disciplines: A Scoping Review. Quality in Sport. https://doi.org/10.12775/qs.2026.52.68848

71. Auerbach M, Deloughery TG, Tirnauer JS (2025) Iron Deficiency in Adults: A Review. Journal of the American Medical Association (JAMA). https://doi.org/10.1001/jama.2025.0452

72. Fatima G, Džupina A, Alhmadi HB, et al (2024) Magnesium Matters: A Comprehensive Review of Its Vital Role in Health and Diseases. Cureus. https://doi.org/10.7759/cureus.71392

73. Castiglioni S, Mazur A, Maier JA (2024) The central role of magnesium in skeletal muscle: from myogenesis to performance. Magnesium Research. https://doi.org/10.1684/mrh.2024.0526

74. Braidy N, Naeem MY, Khan A, Selamoğlu Z (2026) Nicotinamide Adenine Dinucleotide (NAD⁺) and the Biology of Aging Mechanisms of Decline and Therapeutic Restoration. Wah Academia Journal of Health and Nutrition. https://doi.org/10.63954/xmxsnj14

75. Braidy N, Villalva MD (2021) NAD+: a crucial regulator of sirtuin activity in aging. https://doi.org/10.1016/B978-0-12-814118-2.00008-2

76. Yusri K, Jose S, Vermeulen K, et al (2025) The role of NAD+ metabolism and its modulation of mitochondria in aging and disease. npj Metabolic Health and Disease. https://doi.org/10.1038/s44324-025-00067-0

77. Bhasin S, Seals D, Migaud M, et al (2023) Nicotinamide Adenine Dinucleotide in Aging Biology: Potential Applications and Many Unknowns. Endocrine reviews. https://doi.org/10.1210/endrev/bnad019

78. Malaguarnera M, Catania V, Malaguarnera M (2023) Carnitine derivatives beyond fatigue: an update. Current Opinion in Gastroenterology. https://doi.org/10.1097/MOG.0000000000000906

79. Aminizadeh S, Zarezadehmehrizi A, Deh-Ahmadi MA, Shahouzehi B (2025) Role of L-Carnitine in Exercise Training: Anti-Inflammatory, Antioxidant, and Metabolic Interactions. Advances in Redox Research. https://doi.org/10.1016/j.arres.2025.100149

80. Virmani M, Cirulli M (2022) The Role of l-Carnitine in Mitochondria, Prevention of Metabolic Inflexibility and Disease Initiation. International Journal of Molecular Sciences. https://doi.org/10.3390/ijms23052717

81. Statsenko M, Turkina S (2022) [Antiastenic effect of sequential levocarnitine and acetylcarnitine therapy in patients with cardiovascular diseases]. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni SS Korsakova. https://doi.org/10.17116/jnevro202212212195

82. Łuszczak J, Kocki J (2025) Clinical evidence for the adaptogenic effects of Withania somnifera and Rhodiola rosea - A systematic review with molecular interpretation of psychometric outcomes. Annals of Agricultural and Environmental Medicine. https://doi.org/10.26444/aaem/213417

83. Kutnik K, Sikora G, Woźniak M, et al (2025) Rhodiola rosea as a Medicinal Adaptogen: A Review of Its Antidepressant, Anti-Stress, and Performance-Enhancing Effects. Quality in Sport. https://doi.org/10.12775/qs.2025.46.66551

84. Jurcău R, Jurcău I, Glavan A (2024) Rhodiola Rosea, an adaptogen useful in fatigue – from research to practice. Ştiință și educație: noi abordări și perspective: Materialele conferinţei ştiinţifice internaţionale Vol 1: Ştiinţe sociale şi comportamentale. https://doi.org/10.46727/c.v1.21-22-03-2024.p394-399

85. Smith SJ, Lopresti A, Fairchild T (2023) Exploring the efficacy and safety of a novel standardized ashwagandha (Withania somnifera) root extract (Witholytin®) in adults experiencing high stress and fatigue in a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Journal of Psychopharmacology. https://doi.org/10.1177/02698811231200023

86. Peters C, Klein K, Kabelitz D (2022) Vitamin C and Vitamin D—friends or foes in modulating γδ T-cell differentiation? Cellular & Molecular Immunology. https://doi.org/10.1038/s41423-022-00895-w