เส้นทางเมแทบอลิซึมแบบบูรณาการเพื่อการส่งเสริมระบบภูมิคุ้มกัน การลดความเหนื่อยล้า และการปกป้องเซลล์: การทบทวนเชิงกลไก

Abstract

ภูมิหลัง. ข้อกล่าวอ้างทางสุขภาพของ European Food Safety Authority (EFSA) อนุญาตให้ระบุว่าสารอาหารเฉพาะเจาะจง "มีส่วนช่วยในการทำงานตามปกติของระบบภูมิคุ้มกัน" "มีส่วนช่วยในการลดความเหนื่อยล้าและความอ่อนเพลีย" และ "มีส่วนช่วยในการปกป้องเซลล์จากภาวะเครียดออกซิเดชัน" แม้ว่าประเภทข้อกล่าวอ้างทั้งสามนี้จะมีความชัดเจนในเชิงข้อบังคับควบคุม แต่ชีวเคมีที่เป็นพื้นฐานกลับมีความเชื่อมโยงกันอย่างลึกซึ้ง โดยศูนย์กลางทางเมแทบอลิซึมเดียวกัน — ได้แก่ mitochondrial bioenergetics, แกนรีดอกซ์ KEAP1–NRF2, การหมุนเวียนของ glutathione, one-carbon metabolism, การส่งสัญญาณของ NAD+/sirtuin, การสลับซับสเตรตทางอิมมูโนเมแทบอลิซึมในลิมโฟไซต์ และสารเมแทบอไลต์ของจุลชีพที่ได้จากอาหาร — ล้วนปรากฏซ้ำในทั้งสามโดเมนทางสรีรวิทยาดังกล่าว

วัตถุประสงค์. เพื่อสังเคราะห์หลักฐานเชิงกลไกและเชิงคลินิกหลังปี 2020 เกี่ยวกับวิถีทางเมแทบอลิซึมและกลไกทางชีวเคมีในร่างกายมนุษย์ที่ร่วมกันสนับสนุนการทำงานของระบบภูมิคุ้มกัน ลดความเหนื่อยล้า และปกป้องเซลล์จากภาวะเครียดออกซิเดชัน เพื่อเผยให้เห็นโครงสร้างเชิงบูรณาการของกลไกเหล่านี้ และเพื่อประเมินผลกระทบในเชิงการนำไปประยุกต์ใช้จริง

วิธีการ. การทบทวนวรรณกรรมเชิงพรรณนาแบบมีโครงสร้างของเอกสารวิชาการที่ผ่านการประเมินโดยผู้ทรงคุณวุฒิประมาณ 300 ฉบับ ซึ่งได้รับการจัดทำดัชนีในช่วงปี 2020–2026 ในคลังข้อมูลวิชาการของ Elicit โดยมี 86 ฉบับที่ได้รับการคัดเลือกหลังจากการกลั่นกรองตามเกณฑ์หลายประการ ทั้งในด้านความลึก คุณภาพของระเบียบวิธีวิจัย และความครอบคลุมของเนื้อหา จากนั้นทำการสกัดผลการวิจัยจากแต่ละแหล่งข้อมูลด้วยกระบวนการโมเดลภาษาขนาดใหญ่ที่บันทึกประโยคอ้างอิงตรงตามต้นฉบับทุกประการ แล้วจึงนำมาบูรณาการร่วมกัน

ผลการศึกษา. พบแกนหลักสามประการที่ปรากฏขึ้น: (1) วิถี KEAP1–NRF2 และระบบ glutathione/glutaredoxin, selenoprotein และ coenzyme Q10 (CoQ10) ประกอบกันเป็นเครือข่ายปกป้องเซลล์ (cytoprotective network) แบบบูรณาการเพื่อต้านภาวะเครียดออกซิเดชัน; (2) สารอาหารรอง (vitamins A, C, D, zinc, selenium), specialized pro-resolving mediators ที่ได้จากกรดไขมันไม่อิ่มตัวหลายตำแหน่งชนิด omega-3 (EPA/DHA), กรดไขมันสายสั้นที่ผลิตโดยจุลชีพในลำไส้ (SCFAs) และโพลีฟีนอลจากอาหาร มีบทบาทในการกำหนดทั้งระบบภูมิคุ้มกันตามธรรมชาติ (innate immunity) และระบบภูมิคุ้มกันแบบจำเพาะเจาะจง (adaptive immunity) โดยหลักๆ ผ่านการปรับโปรแกรมทางอิมมูโนเมแทบอลิซึมของ T-cell, การแบ่งขั้วของ dendritic cell/Treg และการสื่อสารข้ามสายสัญญาณ (cross-talk) ระหว่าง NRF2–NF-κB; (3) ความเหนื่อยล้ามีความเชื่อมโยงเชิงสาเหตุกับความไม่เพียงพอของพลังงานชีวภาพของไมโทคอนเดรีย, การขนส่งออกซิเจนและการไหลเวียนของคาร์บอนเดี่ยว (one-carbon flux) ที่ขึ้นกับ iron และ B-vitamin, การจัดการ ATP ที่ขึ้นกับ magnesium, การลดลงของ NAD+ และการเกิด β-oxidation ของกรดไขมันสายยาวที่ขึ้นกับ carnitine โดยมีหลักฐานที่สอดคล้องกันจากการศึกษาวิจัยทางคลินิกแบบสุ่ม (randomized trials) ของ CoQ10+NADH, iron, B-complex, carnitine และพืชในกลุ่ม adaptogenic

บทสรุป. ความทับซ้อนเชิงกลไกของทั้งสามโดเมนข้อกล่าวอ้างของ EFSA ไม่ใช่เรื่องบังเอิญ: การทำงานของไมโทคอนเดรีย, สภาวะรีดอกซ์ (redox tone) และการจัดสรรซับสเตรตทางอิมมูโนเมแทบอลิซึม ล้วนเป็นพื้นฐานร่วมที่ "พลังงาน" (energy), "ภูมิคุ้มกัน" (immunity) และ "การปกป้องเซลล์" (cellular protection) ถูกสร้างขึ้นมา กลยุทธ์ด้านโภชนศาสตร์เชิงเหตุผลและเภสัชโภชนศาสตร์ (pharmaco-nutritional strategies) ควรใช้ประโยชน์จากความสอดคล้องร่วมกันนี้ แทนที่จะมุ่งเป้าไปที่แต่ละโดเมนแยกกันโดยเอกเทศ

คำสำคัญ: immunometabolism; NRF2; glutathione; coenzyme Q10; NAD+; oxidative stress; fatigue; mitochondrial bioenergetics; short-chain fatty acids; vitamin D; zinc; selenium; omega-3.

1. บทนำ

สรีรวิทยาของมนุษย์คงไว้ซึ่งคุณสมบัติการรักษาสภาวะธำรงดุล (homeostatic properties) สามประการที่เชื่อมโยงกันอย่างเหนียวแน่น ซึ่งมักถูกแยกออกจากกันในการพิจารณาด้านการกำกับดูแลและโภชนาการ ได้แก่ ระบบภูมิคุ้มกันที่ทำหน้าที่จำแนกและขจัดสิ่งคุกคาม ระบบพลังงานชีวภาพ (bioenergetic system) ที่ส่งมอบ ATP ตามความต้องการ และระบบรีดอกซ์ (redox system) ที่ควบคุมระดับอนุมูลที่ไวต่อปฏิกิริยา (reactive species) ให้อยู่ในช่วงที่เหมาะสมสำหรับการส่งสัญญาณของเซลล์ คุณสมบัติทั้งสามประการนี้ต่างพึ่งพากลไกทางโมเลกุลที่ใช้ร่วมกัน ได้แก่ ไมโตคอนเดรีย เครือข่ายไทออล-ไดซัลไฟด์ (thiol-disulfide network) และปัจจัยการถอดรหัส (transcription factors) ที่ตอบสนองต่อความเค้นจากอิเล็กโทรไฟล์ (electrophilic stress) และความเค้นจากการอักเสบ (inflammatory stress) Nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (NRF2) คือตัวควบคุมการถอดรหัสหลัก (master transcriptional regulator) ที่ทำหน้าที่กระตุ้นยีนต้านอนุมูลอิสระ ยีนล้างพิษ และยีนปกป้องเซลล์ (cytoprotective genes) เพื่อรักษาสมดุลรีดอกซ์ และปรับเปลี่ยนระบบภูมิคุ้มกันแบบธรรมชาติ (innate immunity) และระบบภูมิคุ้มกันแบบจำเพาะเจาะจง (adaptive immunity) ไปพร้อมๆ กันผ่านกระบวนการสื่อสารระหว่างกัน (cross-talk) กับ NF-κB และ MAPKs[1] งานทบทวนวรรณกรรมล่าสุดในปี 2025 ได้ระบุอย่างชัดเจนว่าวิถี (pathway) นี้สามารถนำมาใช้เป็นเป้าหมายในการรักษาโรคอักเสบและโรคแพ้ภูมิตัวเองต่างๆ ได้[1, 2]

ในขณะเดียวกัน ตั้งแต่ปี 2020 เป็นต้นมา แวดวงวิชาการได้หลอมรวมแนวคิดเรื่องอิมมูโนเมแทบอลิซึม (immunometabolism) โดยเซลล์ทีเอฟเฟกเตอร์ (effector T cells) และมาโครฟาจชนิด M1 (M1 macrophages) มีแนวโน้มที่จะใช้กระบวนการแอโรบิกไกลโคไลซิส (aerobic glycolysis) เพื่อสร้าง ATP และสารตั้งต้นในการสังเคราะห์ทางชีวภาพ (biosynthetic precursors) อย่างรวดเร็ว ในขณะที่เซลล์ทีจดจำ (memory T cells) และมาโครฟาจชนิด M2 (M2 macrophages) จะพึ่งพา oxidative phosphorylation และปฏิกิริยาออกซิเดชันของกรดไขมัน (fatty-acid oxidation) เพื่อให้ได้พลังงานที่ยั่งยืนและสร้างการยอมรับของระบบภูมิคุ้มกัน (tolerance) โดยผ่านการบูรณาการของการส่งสัญญาณ mTORC1–AMPK, กระบวนการกลูตามิโนไลซิส (glutaminolysis) และวิถีไคนูเรนีน (kynurenine pathway)[3] ความพร้อมใช้งานของสารอาหารไม่ใช่เพียงแค่ฉากหลังที่ไม่มีบทบาทต่อการปรับโปรแกรมการทำงานนี้ เนื่องจากเซลล์ทีที่ถูกกระตุ้นจะดำเนินกระบวนการไกลโคไลซิสและ OXPHOS ไปพร้อมๆ กัน และจัดสรรกลูโคส กรดอะมิโน รวมถึงลิปิดไปสู่การสังเคราะห์ทางชีวภาพและการทำหน้าที่ของเอฟเฟกเตอร์ที่แตกต่างกันอย่างชัดเจน[4] ดังนั้น ในระดับเซลล์ "การส่งเสริมภูมิคุ้มกัน" "พลังงาน" และ "การปกป้องเซลล์จากการเกิดออกซิเดชัน" จึงไม่ใช่ปรากฏการณ์สามอย่างที่แยกจากกันโดยสิ้นเชิง แต่เป็นผลลัพธ์สามรูปแบบที่สะท้อนถึงระบบการจัดการสารตั้งต้นและสมดุลรีดอกซ์เดียวกัน

ความเหนื่อยล้า ในความหมายเชิงปฏิบัติการตามข้อกำหนดการกล่าวอ้างเรื่อง "การลดความเหนื่อยล้าและความอ่อนเพลีย" ของ EFSA คือการแสดงออกเชิงระบบเมื่อการจัดการพลังงานดังกล่าวไม่สามารถตอบสนองความต้องการของร่างกายได้ทันท่วงที การทบทวนวรรณกรรมแบบกำหนดขอบเขต (scoping reviews) ในช่วงปี 2022–2024 รายงานว่า ตัวบ่งชี้การขนส่งและห่วงโซ่การหายใจของไมโตคอนเดรีย (mitochondrial transport and respiratory-chain markers) การกลายพันธุ์ของ DNA ในไมโตคอนเดรีย และความผิดปกติของการใช้พลังงานของเซลล์ภูมิคุ้มกัน มีความเชื่อมโยงอย่างสม่เสมอกับฟีโนไทป์ของความเหนื่อยล้าทางคลินิก (clinical fatigue phenotypes)[5] การศึกษาแบบเปรียบเทียบกลุ่มควบคุม (case–control studies) ของภาวะสมองและไขสันหลังอักเสบจากกล้ามเนื้ออ่อนแรง / กลุ่มอาการเหนื่อยล้าเรื้อรัง (ME/CFS) แสดงให้เห็นถึงประสิทธิภาพการควบรวมของไมโตคอนเดรีย (mitochondrial coupling efficiency) ที่ลดลง และการเปลี่ยนแปลงของโปรตีโอม (proteome) ที่เกี่ยวข้องกับกระบวนการเมแทบอลิซึมของ pyruvate dehydrogenase และ coenzyme A ซึ่งส่งผลให้ความสามารถในการสร้าง ATP ภายในเซลล์ของเซลล์ภูมิคุ้มกันส่วนปลาย (peripheral immune cells) ลดลง[6] อีกทั้งกลุ่มอาการ post-COVID และ CFS ยังมีจุดร่วมกันคือ มีการทำงานของ complex-I OXPHOS ที่ลดลงในกล้ามเนื้อลาย[7]

วัตถุประสงค์ของการทบทวนวรรณกรรมนี้คือเพื่อรวบรวมหลักฐานเชิงประจักษ์หลังปี 2020 เกี่ยวกับวิถีเมแทบอลิซึมและกลไกทางชีวเคมีที่ร่างกายมนุษย์ใช้เพื่อ: (i) ส่งเสริมระบบภูมิคุ้มกัน (ii) ลดความเหนื่อยล้าและความอ่อนเพลีย และ (iii) ปกป้องเซลล์จากความเค้นออกซิเดชัน (oxidative stress) ตลอดจนเพื่อเผยให้เห็นถึงความคาบเกี่ยวกันอย่างลึกซึ้งในเชิงกลไกของกระบวนการเหล่านี้

2. วิธีการศึกษา

การสืบค้นและคลังข้อมูลวิชาการ

คำค้นหาที่มีโครงสร้างจำนวน 20 รายการได้รับการดำเนินการแบบคู่ขนานกับดัชนีวิชาการ Elicit (คลังข้อมูลที่ดึงมาจาก Semantic Scholar พร้อมตัวกรองปีและจำนวนการอ้างอิง) ซึ่งครอบคลุมสาขาวิชาดังต่อไปนี้: การส่งสัญญาณ NRF2/KEAP1, การสังเคราะห์ทางชีวภาพของ glutathione และรีดอกซ์, selenium/selenoproteins, พลังงานชีวภาพของไมโทคอนเดรียและภาวะล้าเรื้อรัง, coenzyme Q10, วิตามิน B และ one-carbon metabolism, ธาตุเหล็กและ erythropoiesis, magnesium, NAD+ และ sirtuins, dietary polyphenols/flavonoids, omega-3 PUFA, microbiota-derived SCFAs, วิตามิน A/retinoic acid, T cell immunometabolism, mitochondrial ROS, L-carnitine และ adaptogens (Rhodiola rosea, Withania somnifera) โดยการสืบค้นถูกจำกัดเฉพาะปีที่ตีพิมพ์ > 2020

การคัดกรองและการสกัดข้อมูล

แหล่งข้อมูลที่เข้าข่ายได้รับการสืบค้นจำนวน 300 แหล่ง และมีแหล่งข้อมูลที่ได้รับการคัดเลือกจำนวน 86 แหล่ง ซึ่งผ่านการคัดสรรด้วยตนเองโดยให้ความสำคัญกับ (a) การทบทวนวรรณกรรมอย่างเป็นระบบและการวิเคราะห์อภิมาน (systematic reviews และ meta-analyses) (b) การทดลองทางคลินิกแบบสุ่มและมีกลุ่มควบคุม (randomized controlled trials) ที่มีการรายงานขนาดของผลกระทบ (effect sizes) และ (c) บทความปริทัศน์เชิงกลไก (mechanistic reviews) จากวารสารที่น่าเชื่อถือตั้งแต่ปี 2021 ข้อค้นพบต่างๆ ได้รับการสกัดจากบทคัดย่อที่ผ่านการตรวจทานโดยผู้ทรงคุณวุฒิ (peer-reviewed abstracts) ของแต่ละแหล่งข้อมูลผ่านกระบวนการทำงานของ LLM ที่กำหนดรูปแบบไว้ (typed LLM pipeline) เพื่อรวบรวมขอบเขตเนื้อหา บทสรุปเชิงกลไก หลักฐานสำคัญ และความเกี่ยวข้องในการนำไปประยุกต์ใช้ทางคลินิก (translational relevance) โดยมีการระบุข้อความอ้างอิงที่ตรงตามแหล่งข้อมูลต้นฉบับอย่างถูกต้อง

ข้อจำกัดของขอบเขตการศึกษา

การศึกษานี้เป็นการทบทวนวรรณกรรมเชิงพรรณนา (narrative review) แม้ว่าจะมีความพยายามในการเข้าถึงเอกสารฉบับเต็ม (full-text) สำหรับบทความที่ผ่านการคัดสรรทุกฉบับ แต่ประสบความสำเร็จเพียงส่วนน้อยเท่านั้น ดังนั้น การทบทวนวรรณกรรมนี้จึงอ้างอิงจากบทคัดย่อที่ผ่านการตรวจทานโดยผู้ทรงคุณวุฒิ (peer-reviewed abstracts) ของแหล่งข้อมูลคุณภาพสูง และไม่สามารถทดแทนการอ่านเนื้อหาในส่วนวิธีการศึกษาหลักของบทความต้นฉบับได้ โดยจะมีการบันทึกขนาดของผลกระทบ (effect sizes) เฉพาะในกรณีที่มีการระบุไว้อย่างชัดเจนในบทคัดย่อเท่านั้น

3. การปกป้องเซลล์จากภาวะเครียดออกซิเดชัน

3.1 แกน KEAP1–NRF2: แกนหลักในการตรวจจับและตอบสนองของระบบรีดอกซ์ในเซลล์

ระบบ KEAP1–NRF2 คือกลไกการปกป้องเซลล์ที่ใช้กำมะถันเพื่อต้านทานภาวะเครียดออกซิเดชัน โดย KEAP1 ทำหน้าที่เป็นตัวตรวจจับทางชีวภาพสำหรับสาร electrophiles ผ่านกลุ่ม reactive thiols ในขณะที่ NRF2 เป็น transcription factor ที่ควบคุมยีนต้านอนุมูลอิสระและยีนขับสารพิษ พร้อมทั้งแสดงฤทธิ์ต้านการอักเสบ ตลอดจนควบคุมเมแทบอลิซึมของเซลล์และการทำงานของไมโทคอนเดรียไปพร้อมกัน[8] ภายใต้สภาวะปกติ สารประกอบเชิงซ้อน KEAP1–Cullin3–RBX1 E3 ubiquitin ligase จะทำหน้าที่ ubiquitinate NRF2 เพื่อนำไปสู่การย่อยสลายอย่างต่อเนื่องใน proteasome ส่งผลให้การกระตุ้น NRF2 เกิดขึ้นเพียงชั่วคราวเท่านั้น แต่การดัดแปลงทางเคมีของ cysteine บน KEAP1 โดยปฏิกิริยาออกซิเดชันหรือสาร electrophilic จะเข้าขัดขวางกระบวนการ ubiquitination ของ NRF2 ทำให้ NRF2 สามารถเคลื่อนย้ายเข้าสู่นิวเคลียส (nuclear translocation) และเหนี่ยวนำยีนที่ทำหน้าที่ขับสารพิษ ควบคุมเมแทบอลิซึม และซ่อมแซมเซลล์ได้[9] กลุ่มเป้าหมายปลายน้ำดังกล่าวรวมถึง thioredoxin (TXN), glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD), glutathione-S-transferase A2 (GSTA2), NAD(P)H:quinone oxidoreductase 1 (NQO1) และ heme oxygenase 1 (HMOX1) ซึ่งครอบคลุมทั้งการป้องกันด้วยสารต้านอนุมูลอิสระโดยตรงและการฟื้นฟู NADPH ที่จำเป็นสำหรับการทำงานอย่างต่อเนื่องของระบบดังกล่าว[10]

คุณสมบัติสองประการของวิถีสัญญาณนี้มีความสำคัญอย่างยิ่งต่อข้อกล่าวอ้างด้าน "การปกป้องเซลล์" ประการแรก การทำงานของ NRF2 ส่งผลเด่นชัดทั้งในด้านการต้านการอักเสบและการต้านอนุมูลอิสระ โดยช่วยยับยั้งการเหนี่ยวนำยีนไซโตไคน์ที่กระตุ้นการอักเสบ และการกระตุ้น NRF2 ใน myeloid cells และ endothelial cells จะช่วยลดการแสดงออกของไซโตไคน์ที่กระตุ้นการอักเสบและโมเลกุลยึดเกาะ (adhesion-molecule) ซึ่งช่วยบรรเทาความเสียหายของอวัยวะได้[11, 12] ประการที่สอง การทำงานของ NRF2 นั้นขึ้นอยู่กับบริบท (context-dependent) โดยการกระตุ้นเพียงชั่วคราวจะมีบทบาทในการปกป้องเซลล์ ในขณะที่การกระตุ้นอย่างต่อเนื่อง (เช่น ผ่านการกลายพันธุ์ของ KEAP1 หรือ NFE2L2) จะส่งผลขับเคลื่อนให้เกิดกระบวนการเกิดเนื้องอก (tumorigenesis) การดื้อยาเคมีบำบัด (chemoresistance) การปรับเปลี่ยนโปรแกรมเมแทบอลิซึม (metabolic reprogramming) และการหลบเลี่ยงระบบภูมิคุ้มกัน (immune evasion)[9] บทความปริทัศน์ในช่วงปี 2024–2025 ได้เตือนอย่างชัดเจนว่า แนวทางการใช้สารต้านอนุมูลอิสระทั่วไปเพื่อกำจัดอนุมูลอิสระ (antioxidant-scavenger) นั้นส่วนใหญ่ล้มเหลวในการทดสอบทางคลินิก และการพุ่งเป้าทางเภสัชวิทยาไปที่แกน KEAP1/NRF2 (เช่น dimethyl fumarate ซึ่งเป็นยาที่ได้รับการอนุมัติแล้ว) ถือเป็นกลยุทธ์ที่มีพื้นฐานทางกลไกที่น่าเชื่อถือและชัดเจนกว่า[10]

3.2 Glutathione และเครือข่าย glutaredoxin/S-glutathionylation

Glutathione (GSH) คือสารต้านอนุมูลอิสระหลักภายในเซลล์ ซึ่งพบในความเข้มข้นระดับมิลลิโมลาร์ภายในเซลล์ มีหน้าที่รักษาสภาวะสมดุลรีดอกซ์ (redox homeostasis) ขจัดพิษของสิ่งแปลกปลอม (xenobiotics) และส่งเสริมระบบป้องกันทางภูมิคุ้มกัน โดยระดับของ GSH จะขึ้นอยู่กับการทำงานที่สอดประสานกันของ γ-glutamyl-cysteine ligase (GCL), glutathione-S-transferase (GST) และ γ-glutamyl-transferase (GGT) รวมถึงความพร้อมของกรดอะมิโนที่เป็นสารตั้งต้น (cysteine, glutamine, glycine, serine, taurine)[13] ในทางกลไก GSH จะออกฤทธิ์ผ่านเส้นทางที่ส่งเสริมซึ่งกันและกันหลายเส้นทาง:

• (i) เอนไซม์ glutathione peroxidases (GPxs) กำจัด H2O2 และ lipid hydroperoxides โดยใช้ GSH เป็นสารรีดิวซ์ (reducing equivalent)
• (ii) GSH รวมตัวกับ electrophiles เกิดเป็นสารประกอบเชิงซ้อน thioether S-conjugates (มักเร่งปฏิกิริยาโดย GST) เพื่อขับออกนอกร่างกาย และ
• (iii) GSH เข้าทำปฏิกิริยาในกระบวนการ S-glutathionylation แบบผันกลับได้ของหมู่ protein thiols โดยมี glutaredoxins (Grx) เป็นตัวเร่งปฏิกิริยา ซึ่งจะเปลี่ยนรูป protein-SSG ให้กลายเป็นสวิตช์ส่งสัญญาณแบบผันกลับได้ที่แท้จริง[14, 15]

ความเชื่อมโยงกับระบบภูมิคุ้มกันนั้นเป็นไปโดยตรง การเปลี่ยนแปลงของระดับ GSH สัมพันธ์กับการกระตุ้น NLRP3 inflammasome ที่ผิดปกติในกลุ่มโรคติดเชื้อ โรคแพ้ภูมิตัวเอง และโรคความเสื่อมของระบบประสาท ส่งผลให้ GSH ทำหน้าที่เป็นตัวเหนี่ยวรั้งทางรีดอกซ์ (redox brake) ต่อการกระตุ้นการอักเสบแต่กำเนิด[16] บทความปริทัศน์ที่ตีพิมพ์ในช่วงปี 2023–2026 มีความเห็นสอดคล้องกันว่า GSH เป็น "ตัวบ่งชี้ทางชีวภาพสากล" (universal biomarker) ของสุขภาพ ซึ่งช่วยสนับสนุนการทำงานของเซลล์ภูมิคุ้มกันผ่านความสมดุลของรีดอกซ์และการขจัดสารพิษ[17, 18] ในเชิงการประยุกต์ใช้ทางคลินิก การฟื้นฟูแหล่งสะสม GSH ผ่านการใช้สารตั้งต้น ได้แก่ N-acetylcysteine (NAC), S-adenosylmethionine (SAMe), 2-oxothiazolidine-4-carboxylate (OTC) หรือการเสริม glycine + cysteine โดยตรง ได้รับการเสนอให้เป็นกลยุทธ์การแพทย์เฉพาะบุคคลที่บูรณาการโภชนพันธุศาสตร์ (nutrigenetics) และตัวบ่งชี้ทางชีวภาพของรีดอกซ์เข้าด้วยกัน อย่างไรก็ตาม ข้อมูลผลลัพธ์จากการศึกษาแบบสุ่มควบคุม (randomized outcome data) ยังคงมีจำกัด[13]

3.3 Selenium, selenoproteins และ glutathione peroxidase-1

Selenium แสดงฤทธิ์ทางชีวภาพเกือบทั้งหมดผ่านการรวมตัวเข้าเป็น selenocysteine ใน mammalian selenoproteins ประมาณ 25 ชนิด ซึ่งส่วนใหญ่เป็นเอนไซม์กลุ่ม oxidoreductases ที่มีส่วนร่วมในการป้องกันด้วยสารต้านอนุมูลอิสระ, การส่งสัญญาณรีดอกซ์ (redox signalling) และการควบคุมระบบภูมิคุ้มกัน/การอักเสบ[19] Glutathione peroxidase-1 (GPx1) เป็น selenoenzyme ต้นแบบที่ทำหน้าที่ลดรูป H2O2 และ soluble lipid hydroperoxides โดยใช้ GSH เป็นตัวรีดิวซ์ ซึ่งส่งผ่านสถานะของ selenium ไปสู่การควบคุมสมดุล ROS ทั้งในไซโทพลาซึมและไมโทคอนเดรียโดยตรง[20] นอกจากนี้ GPx4 ซึ่งเป็นไอโซฟอร์มที่มีความจำเพาะต่อ phospholipid-hydroperoxide ยังทำหน้าที่ควบคุมความไวต่อการเกิดภาวะ ferroptosis และกำหนดหน้าที่การทำงานของเซลล์ granulocyte และ dendritic cell ขณะที่ selenoprotein K และ MSRB1 เป็นตัวอย่างเพิ่มเติมของ selenoproteins ที่มีบทบาทในการเริ่มต้นและการลดการอักเสบ (resolution of inflammatory responses)[21] สถานะ Selenium ที่เหมาะสมมีความเกี่ยวข้องกับการฟื้นฟูการทำงานของระบบภูมิคุ้มกัน โดยเฉพาะการปกป้องด้วยสารต้านอนุมูลอิสระในเนื้อเยื่อน้ำเหลืองของลำไส้ (intestinal lymphoid tissue) และเยื่อหุ้มเซลล์ enterocyte ในขณะที่การขาด selenium จะสัมพันธ์กับภาวะกดภูมิคุ้มกัน (immunosuppression)[22]

3.4 Mitochondrial ROS, coenzyme Q และ redox-signalling window

ไมโทคอนเดรียผลิต reactive oxygen species ในระหว่างกระบวนการ oxidative phosphorylation และจัดการกับสารเหล่านี้พร้อมกันผ่านระบบต้านอนุมูลอิสระเฉพาะทาง โดยทำหน้าที่เป็นทั้งแหล่งผลิต (source) และแหล่งกำจัด (sink) ของ ROS[23] mtROS ทำหน้าที่เป็นตัวนำสารสัญญาณตัวที่สอง (second messengers) ที่แท้จริงในการควบคุมการเปลี่ยนสภาพของเซลล์ (differentiation) และการตัดสินใจเลือกทิศทางของเซลล์ (cell-fate decisions) มากกว่าที่จะเป็นเพียงผลพลอยได้ที่เป็นพิษเท่านั้น[24] การสร้าง mtROS ที่ complexes I และ III ขึ้นอยู่กับตัวแปรสองประการ ได้แก่ สถานะรีดอกซ์ของแหล่งสะสม coenzyme Q (CoQ) และแรงขับเคลื่อนโปรตอน (proton motive force) ทั้งนี้ ไมโทคอนเดรียที่ทำงานผิดปกติซึ่งสะสมมากขึ้นตามอายุที่เพิ่มขึ้นจะผลิต mtROS มากขึ้น ส่งผลให้การส่งสัญญาณรีดอกซ์หยุดชะงักและทำลายสภาวะสมดุล[25]

บทความปริทัศน์ล่าสุดในปี 2025 เกี่ยวกับโรคกล้ามเนื้อและระบบหัวใจและหลอดเลือด ได้ช่วยตอกย้ำข้อเท็จจริงที่ว่า การทำงานที่ผิดปกติของไมโทคอนเดรียและภาวะเครียดออกซิเดชัน กำลังกลายเป็นกลไกที่เกิดขึ้นร่วมกันในสภาวะโรคกล้ามเนื้อ (myopathic) และโรคทางระบบเมแทบอลิซึมและหัวใจร่วมหลอดเลือด (cardiometabolic)[26] ความเกี่ยวข้องต่อข้อกล่าวอ้างด้าน "การปกป้องเซลล์" คือ CoQ10 อยู่ที่จุดเชื่อมต่อทางชีวเคมีที่การผลิตพลังงานและการป้องกันด้วยสารต้านอนุมูลอิสระมาบรรจบกัน โดยในรูปแบบ ubiquinone จะทำหน้าที่รับอิเล็กตรอนในห่วงโซ่การขนส่งอิเล็กตรอน (electron transport chain) และในรูปแบบ ubiquinol จะทำหน้าที่เป็นสารต้านอนุมูลอิสระในชั้นไขมัน (lipid-phase antioxidant) ซึ่งเข้าทำลายฤทธิ์ของ ROS และยับยั้งปฏิกิริยาลูกโซ่ของ lipid peroxidation[27, 28]

4. การส่งเสริมการทำงานของระบบภูมิคุ้มกัน

4.1 เมแทบอลิซึมของเซลล์ภูมิคุ้มกันชนิด T-cell (T-cell immunometabolism) ในฐานะกรอบโครงสร้างแบบบูรณาการ

การอธิบายแนวคิดเรื่อง "การส่งเสริมระบบภูมิคุ้มกัน" ในยุคปัจจุบันจำเป็นต้องอาศัยพื้นฐานด้าน immunometabolism เป็นสำคัญ โดย effector T cells และ M1 macrophages จะเลือกใช้กระบวนการ glycolysis เป็นหลักเพื่อสร้าง ATP อย่างรวดเร็วและกระตุ้นการส่งสัญญาณที่ก่อให้เกิดการอักเสบ (pro-inflammatory signalling) ในขณะที่ memory T cells และ M2 macrophages จะพึ่งพา OXPHOS และ fatty-acid oxidation เพื่อรักษาพลังงานและการยอมรับของระบบภูมิคุ้มกัน (tolerance) ไว้อย่างยั่งยืน โดยการสลับช่องทางพลังงานนี้ถูกควบคุมโดยการส่งสัญญาณของ mTORC1–AMPK, กระบวนการ glutaminolysis และวิถี kynurenine (tryptophan) [3] การสังเคราะห์องค์ความรู้ในปี 2025 ชี้ให้เห็นว่า แบบจำลอง "Warburg-only" แบบดั้งเดิมนั้นเรียบง่ายเกินไป เนื่องจาก T cells ที่ถูกกระตุ้นจะดำเนินกระบวนการ glycolysis และ OXPHOS ไปพร้อมกัน และจัดสรรกลูโคส กรดอะมิโน และลิปิดไปยังเป้าหมายการสังเคราะห์ทางชีวภาพ (biosynthetic) และการสร้างพลังงานชีวภาพ (bioenergetic) ที่แตกต่างกันโดยขึ้นอยู่กับความพร้อมของสารอาหาร[4] โครงสร้างของวิถีเมแทบอลิซึม (metabolic pathway architecture) — ไม่ใช่เพียงแค่ความเข้มข้นของสารอาหารเท่านั้น — เป็นตัวกำหนดการเพิ่มจำนวน (proliferation) การพัฒนาไปเป็นเซลล์เฉพาะทาง (differentiation) และโปรแกรมการตอบสนองของเซลล์เอฟเฟกเตอร์ (effector-response programs) ในกลุ่มย่อยต่างๆ ของ T-cell [29, 30]

นี่คือเหตุผลเบื้องหลังกลไกการทำงานของวิทยาภูมิคุ้มกันทางโภชนาการ (nutritional immunology) เมื่อสารอาหารรอง (micronutrient) เข้าไปสนับสนุนระบบภูมิคุ้มกัน กลไกของมันจึงมักไม่ใช่การ "กระตุ้น" กลุ่มเซลล์ที่อยู่นิ่ง แต่โดยทั่วไปแล้วจะเป็นการเปิดใช้งานการสลับซับสเตรต (substrate switching) การจัดหาโคแฟกเตอร์ (cofactor supply) หรือการส่งสัญญาณของตัวรับ (receptor signalling) ภายใต้โครงสร้าง immunometabolic นี้

4.2 วิตามินซี (ascorbate)

Ascorbate สนับสนุนระบบภูมิคุ้มกันผ่านสองวิถีทางชีวเคมีที่แตกต่างกัน วิถีดั้งเดิมคือการรักษาสภาวะรีดิวซิง (reducing environment) ภายในไซโทพลาซึมของเซลล์ภูมิคุ้มกัน ส่วนวิถีที่เพิ่งได้รับการจำแนกคุณลักษณะเมื่อไม่นานมานี้คือกลไกทางเอพิเจเนติกส์ (epigenetic) โดย ascorbate เป็นโคแฟกเตอร์ที่จำเป็นสำหรับ Jumonji-C domain histone demethylases (JHDMs) ที่ต้องอาศัย Fe2+- และ α-ketoglutarate และสำหรับเอนไซม์ TET (ten-eleven translocation) methylcytosine dioxygenases ส่งผลให้เกิดกระบวนการกำจัดหมู่เมทิลออกจากดีเอ็นเอ (active DNA demethylation) ซึ่งทำหน้าที่ควบคุมการพัฒนาและการพัฒนาไปเป็นเซลล์เฉพาะทางของ T-cell [31, 32] ในเซลล์เดนดริติกที่พัฒนามาจากโมโนไซต์ (moDCs) วิตามินซีจะชักนำให้เกิดกระบวนการ demethylation อย่างกว้างขวางที่ตำแหน่งจับของ NF-κB/p65 และเพิ่มการแสดงออกของยีนที่ทำหน้าที่ในการนำเสนอแอนติเจน (antigen-presentation) และการตอบสนองทางภูมิคุ้มกัน โดยมีอันตรกิริยาระหว่าง p65–TET2 เป็นตัวกลางในการส่งผลกระทบเหล่านี้ นอกจากนี้ วิตามินซียังเพิ่มการผลิต TNFβ และส่งเสริมการเพิ่มจำนวนของ autologous T-cell ที่ถูกกระตุ้นโดย DC [33] ในแบบจำลองเนื้องอก TET2 จะส่งเสริมการแสดงออกของยีนในกลไกการนำเสนอแอนติเจน ซึ่งกระบวนการนี้ได้รับการเสริมฤทธิ์อย่างมีนัยสำคัญโดยวิตามินซี โดยมีความสัมพันธ์กันระหว่างการทำงานของ TET, การแสดงออกของยีนนำเสนอแอนติเจน และผลลัพธ์การรักษาของผู้ป่วย[34]

4.3 วิตามินดี

ฮอร์โมนในรูปกัมมันต์ 1,25-dihydroxyvitamin D (calcitriol) จะเข้าจับกับตัวรับวิตามินดี (VDR) ที่แสดงออกบนเซลล์ภูมิคุ้มกันในระบบภูมิคุ้มกันที่มีมาแต่กำเนิด (innate immune) และระบบภูมิคุ้มกันแบบจำเพาะเจาะจง (adaptive immune) และควบคุมยีนเป้าหมายหลายร้อยยีนที่ทำหน้าที่ควบคุมการแสดงออกของเปปไทด์ต้านจุลชีพ (antimicrobial peptide), การหลั่งไซโตไคน์, ความสมบูรณ์ของสิ่งกีดขวางเนื้อเยื่อบุผิวและผนังหลอดเลือด (epithelial and endothelial barrier integrity) รวมถึงฟีโนไทป์ของ T-helper cell ที่ส่งเสริมการยอมรับของระบบภูมิคุ้มกัน (tolerogenic T-helper phenotype)[35, 36] หลักฐานทางกลไกโดยตรงในร่างกายสิ่งมีชีวิต (in vivo) ในมนุษย์มาจากศึกษา VitDHiD: ในผู้ใหญ่ที่มีสุขภาพดีจำนวน 25 รายที่ได้รับวิตามินดี 3 ขนาด 80,000 IU เพียงครั้งเดียว (single bolus) การวิเคราะห์ยีนเป้าหมายของ VDR จำนวน 452 ยีนใน PBMCs พบยีน 61 ยีนในวิถี KEGG ที่สำคัญ 8 วิถีของระบบภูมิคุ้มกันที่มีมาแต่กำเนิด โดยมี 5 วิถีที่ถูกยับยั้ง (silenced), 2 วิถีที่คงสภาพ (stabilized) และ 1 วิถีที่เพิ่มขึ้น ซึ่งสอดคล้องกับการที่วิตามินดีช่วยยับยั้งการอักเสบเฉียบพลันอย่างฉับพลันและควบคุมการหลั่งไซโตไคน์ให้อยู่ภายใต้การควบคุม[37] วิตามินดียังชักนำการทำงานของ CYP27B1 ณ บริเวณที่เกิดการติดเชื้อ ซึ่งช่วยให้เกิดการผลิต 1,25(OH)2D ในระดับท้องถิ่น (local production) ที่เข้าไปขับเคลื่อนยีนเปปไทด์ต้านจุลชีพโดยตรง (รวมถึง CAMP/LL37) และกระบวนการกลืนกินตัวเองของเซลล์ (autophagy) เพื่อควบคุมเชื้อก่อโรคภายในเซลล์[38] ในทางระบาดวิทยา การขาดวิตามินดีมีความเชื่อมโยงกับความไวต่อการติดเชื้อในระบบทางเดินหายใจและภาวะติดเชื้อในกระแสเลือดที่เพิ่มขึ้น ตลอดจนโรคแพ้ภูมิตัวเอง (multiple sclerosis, rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus) โดยระดับ 25(OH)D3 ที่สูงกว่า 30–50 ng/mL ถือเป็นสิ่งจำเป็นสำหรับการทำงานของระบบภูมิคุ้มกันที่มีประสิทธิภาพสูงสุด[36, 39]

4.4 สังกะสี

สังกะสีเป็นที่เข้าใจได้ดีที่สุดในฐานะสารอาหารรองที่ทำหน้าที่เป็นสารสื่อสัญญาณลำดับที่สองในรูปไอออน (ionic second-messenger) นอกเหนือจากบทบาทในการเป็นโคแฟกเตอร์เชิงโครงสร้างและตัวเร่งปฏิกิริยาในเอนไซม์โลหะ (metalloenzymes) มากกว่า 300 ชนิดแล้ว สังกะสียังทำหน้าที่ภายในเซลล์เป็นไอออนส่งสัญญาณในทำนองเดียวกับแคลเซียมในวิถี T-cell receptor, Toll-like receptor และวิถีไซโตไคน์ในโมโนไซต์/แมคโครฟาจ และ T cells [40] ใน HUT78 T cells ภาวะขาดสังกะสีจะลดกระบวนการฟอสโฟรีเลชันของ focal adhesion kinase (FAK) และ ezrin–radixin–moesin (ERM) ลดการแสดงออกของ LFA-1 และเพิ่มการแสดงออกของ CD49d ซึ่งส่งผลเสียต่อการปรับเปลี่ยนโครงสร้างไซโตสเกเลตอน (cytoskeletal remodeling) และทำให้ความสามารถในการเคลื่อนที่ของ T-cell รวมถึงการสร้างไซแนปส์ภูมิคุ้มกัน (immunological synapse) บกพร่อง[41] ระดับของสังกะสียังช่วยปรับเปลี่ยนการสลับเปลี่ยนทางเมแทบอลิซึม (metabolic switch) ของการกระตุ้น T-cell ซึ่งส่งผลต่อการนำกลูโคสเข้าสู่เซลล์และการส่งสัญญาณของตัวรับอินซูลิน ด้วยเหตุนี้จึงเบี่ยงเบนการเกิดโพลาไรเซชัน (polarization) ไปสู่ฟีโนไทป์แบบเอฟเฟกเตอร์ (effector) หรือฟีโนไทป์แบบควบคุม (regulatory) [42]

ในทางคลินิก การทดลองนำร่องแบบสุ่มในปี 2025 ในผู้สูงอายุ (>65 ปี) ที่มีระดับสังกะสีในซีรัมต่ำกว่า 70 μg/dL แสดงให้เห็นว่าการได้รับสังกะสีขนาด 30 mg/day เป็นเวลา 3 เดือน ช่วยเพิ่มระดับสังกะสีในซีรัมโดยเฉลี่ย 18.1 μg/dL (เทียบกับกลุ่มควบคุมที่ +1.2 μg/dL; adjusted β = 20.91 ± 2.35 μg/dL, P<0.001) เพิ่มจำนวน T-cell (β = 219.75 ± 40.67 cells/μL, P<0.001) และปรับปรุงการตอบสนองการเพิ่มจำนวนต่อ anti-CD3/CD28 และ phytohemagglutinin ให้ดีขึ้น (P = 0.010 และ P<0.001 ตามลำดับ)[43] ในแบบจำลองหนูแก่ การเสริมสังกะสีจะช่วยลด MCP-1 และลดการหลั่ง IFN-γ, IL-17 และ TNF-α ที่ถูกกระตุ้นจากการทำงานของ T-cell ในขณะที่เพิ่มความถี่ของ naïve CD4+ T-cell ซึ่งสนับสนุนว่าระดับสังกะสีเป็นตัวปรับเปลี่ยนความบกพร่องของ T-cell ที่เกี่ยวข้องกับอายุ และภาวะการอักเสบตามวัย (inflammaging)[44]

4.5 ซีลีเนียมในการควบคุมระบบภูมิคุ้มกัน

บทบาทของซีลีเนียมต่อระบบภูมิคุ้มกันนั้นกว้างไกลกว่าคุณสมบัติการเป็นสารต้านอนุมูลอิสระ โดย Selenoprotein K และ GPx4 ทำหน้าที่ปรับการเริ่มต้นและการสิ้นสุดของการตอบสนองต่อการอักเสบของแกรนูโลไซต์ (granulocyte) ขณะที่ MSRB1 จะช่วยส่งเสริมให้แมคโครฟาจที่ถูกกระตุ้นด้วย LPS เปลี่ยนไปผลิต IL-10 และ IL-1RA ที่มีฤทธิ์ต้านการอักเสบ และเมแทบอลิซึมของซีลีเนียมในก้อนเนื้องอกแข็ง (solid tumours) จะควบคุมการดื้อต่อภาวะ ferroptosis ที่เหนี่ยวนำโดย GPx4 และการควบคุมภูมิคุ้มกันที่ขับเคลื่อนโดยกระบวนการกลืนกินตัวเองของเซลล์ (autophagy-driven immunomodulation)[21] ระดับซีลีเนียมที่เหมาะสมยังช่วยปกป้องโครงสร้างเนื้อเยื่อน้ำเหลืองในลำไส้ (intestinal lymphoid structure) และเยื่อหุ้มเซลล์ของเซลล์เยื่อบุผิวลำไส้ (enterocyte membranes) รวมถึงควบคุมปัจจัยการถอดรหัส (transcription factors) ที่เกี่ยวข้องกับการบรรเทาอาการอักเสบ (NF-κB, PPARγ)[22]

4.6 วิตามินเอและกรดเรติโนอิก (retinoic acid)

All-trans retinoic acid (atRA) ซึ่งเป็นเมแทบอไลต์ที่ออกฤทธิ์ทางชีวภาพของวิตามินเอ จะเข้าจับกับตัวรับกรดเรติโนอิก (RARs) และควบคุมโปรแกรมระบบภูมิคุ้มกันของเยื่อเมือก (mucosal immune programs) โดยทำหน้าที่ชักนำเซลล์ภูมิคุ้มกันชนิดควบคุม (Tregs) เพิ่มการแสดงออกของโมเลกุลยึดเกาะสำหรับเคลื่อนย้ายสู่ทางเดินอาหาร (gut-homing adhesion molecules) ได้แก่ CCR9 และ α4β7 integrin บนลิมโฟไซต์ เสริมการแสดงออกของเอนไซม์ retinal dehydrogenase (RALDH) ของเซลล์เดนดริติกเพื่อขยายการสังเคราะห์ RA ในระดับท้องถิ่น และรักษาสมดุล Th17/Treg ตลอดจนการตอบสนองของ Th-cell ที่เหมาะสม[45, 46] การศึกษาทางกลไกในปี 2025 อธิบายถึงแกนการส่งผ่านเรตินอยด์แบบสามวันจาก epithelial→myeloid→T-cell ในต่อมน้ำเหลืองบริเวณเมเซนเทอรี (mesenteric lymph nodes) โดยโครงสร้างโมเลกุลของจุลชีพ (microbial-associated molecular patterns) จะชักนำให้เกิด epithelial serum amyloid SAA (SAA) จากนั้นโปรตีนขนส่งเรตินอล (retinol-binding proteins) จะส่งผ่านเรตินอยด์ไปยังเซลล์ไมอีลอยด์ (myeloid cells) และแอนติเจนของจุลชีพจะขับเคลื่อนการส่งผ่านเรตินอยด์ไปยัง T cells ที่กำลังพัฒนา — ซึ่งเป็นการเชื่อมโยงจุลินทรีย์ในลำไส้เข้ากับการเขียนโปรแกรมระบบภูมิคุ้มกันแบบจำเพาะเจาะจงในลำไส้โดยตรง[47]

4.7 โพลีฟีนอลและฟลาโวนอยด์จากอาหาร

โพลีฟีนอลสนับสนุนระบบภูมิคุ้มกันโดยทำหน้าที่เป็นตัวกระตุ้น NRF2 เป็นหลัก โดยช่วยเพิ่มการแสดงออกของเอนไซม์ต้านอนุมูลอิสระภายในร่างกาย (endogenous antioxidant enzymes ได้แก่ SOD, CAT, HO-1, NQO1) และยับยั้งการถอดรหัสที่เหนี่ยวนำการอักเสบซึ่งขึ้นกับ NF-κB ส่งผลให้เกิดการปรับสมดุลของจุดเชื่อมต่อระหว่างรีด็อกซ์กับระบบภูมิคุ้มกัน (redox–immune interface) ได้อย่างมีประสิทธิภาพ[48] นอกเหนือจากการขจัดอนุมูลอิสระแล้ว สารเหล่านี้ยังยับยั้งเอนไซม์ phospholipase A2, cyclooxygenase และ lipoxygenase ในปฏิกิริยาลูกโซ่ของกรดอะราคิโดนิก (arachidonic-acid cascade) ซึ่งช่วยลดการสร้างพรอสตาแกลนดินและลิวโคไตรอีน ตลอดจนลดการหลั่งไซโตไคน์จากลิมโฟไซต์/แมคโครฟาจ[49] การทบทวนกลไกการทำงานตั้งแต่ปี 2025–2026 ยังเน้นย้ำถึงการกระตุ้น NRF2 ด้วยฟลาโวนอยด์ และแม้กระทั่งการใช้ฟลาโวนอยด์ร่วมกับเซลล์ต้นกำเนิดชนิดมีเซนไคม์ (mesenchymal stromal-cell) เพื่อเป็นกลยุทธ์ในการรักษาโรคอักเสบเรื้อรัง[50, 51] การสังเคราะห์หลักฐานทางคลินิกและพรีคลินิกในปี 2026 ได้รวบรวมข้อมูลกลไกของโพลีฟีนอล → Keap1–NRF2/ARE + การควบคุมคุณภาพของไมโตคอนเดรีย (mitochondrial quality control) แต่ยังเน้นย้ำว่า ความพร้อมในการดูดซึมเข้าร่างกาย (bioavailability) และการแปลงสภาพทางชีวภาพโดยจุลินทรีย์ในลำไส้ (gut-microbiota-driven biotransformation) ยังคงเป็นอุปสรรคสำคัญในการนำไปประยุกต์ใช้จริงในทางคลินิก[52]

4.8 กรดไขมันไม่อิ่มตัวหลายตำแหน่งชนิดโอเมก้า-3 (EPA/DHA)

กรดไขมัน Eicosapentaenoic acid (EPA) และ docosahexaenoic acid (DHA) ปรับการทำงานของระบบภูมิคุ้มกันผ่านสี่กลไกที่สอดประสานกัน:

1. การเปลี่ยนแปลงความลื่นไหลของเยื่อหุ้มเซลล์ภูมิคุ้มกันและการส่งสัญญาณผ่าน lipid-raft
2. การยับยั้งการทำงานของ NF-κB ซึ่งช่วยลดการแสดงออกของไซโตไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบ
3. การกระตุ้น PPAR-γ และ
4. การทำหน้าที่เป็นสารตั้งต้นของสารตัวกลางที่มีบทบาทจำเพาะในการยุติการอักเสบ (specialized pro-resolving mediators: SPMs) ได้แก่ resolvins, protectins และ maresins ซึ่งขับเคลื่อนกระบวนการยุติการอักเสบในเชิงรุก แทนที่จะเป็นเพียงแค่การกดอาการอักเสบเท่านั้น[53]

หลักฐานจากการวิเคราะห์อภิมาน (meta-analysis) มีความชัดเจนและหนักแน่นยิ่งขึ้นในกลไกเหล่านี้ โดยการวิเคราะห์อภิมานในปี 2026 จาก 41 RCTs เกี่ยวกับ EPA/DHA ในบริบทของการออกกำลังกายรายงานว่า ระดับ IL-6, TNF-α, creatine kinase และอาการปวดกล้ามเนื้อหลังออกกำลังกาย (delayed-onset muscle soreness) ลดลงอย่างมีนัยสำคัญ (SMD = −0.4 ถึง −0.7) โดยส่งผลดีที่สุดเมื่อได้รับ EPA+DHA ผสมกันในขนาด ≥2 g/day เป็นเวลา ≥6 สัปดาห์ขึ้นไป โดยเฉพาะในกลุ่มนักกีฬาที่ออกกำลังกายเพื่อสันทนาการ[54] นอกจากนี้ การวิเคราะห์อภิมานที่ขึ้นกับขนาดยาและอัตราส่วนอีกฉบับในปี 2026 จากการทดลองทางคลินิก 96 การทดลอง พบว่าขนาดยาต่อวันในช่วง 1–3 g/day ช่วยลดค่า C-reactive protein, TNF-α และ IL-6 ได้อย่างสม่ำเสมอที่สุด โดยอัตราส่วน EPA:DHA ที่ <1.0 ส่งผลให้ระดับไซโตไคน์ลดลงมากที่สุด ในขณะที่อัตราส่วน ≥1.0 มีประสิทธิภาพมากกว่าในการเพิ่มอัตราส่วน EPA:DHA ในเลือด และลดปริมาณกรดอะราคิโดนิก[55] การทบทวนการนำไปประยุกต์ใช้ในวงกว้างขึ้น (translational reviews) ช่วยสนับสนุนข้อสังเกตเหล่านี้ในโรคแพ้ภูมิตัวเอง (T1D, RA, SLE, MS) และโรคติดเชื้อไวรัส[56]

4.9 กรดไขมันสายสั้นและจุลินทรีย์ในลำไส้

การหมักใยอาหารโดยจุลินทรีย์ในลำไส้จะผลิตกรดไขมันสายสั้น (SCFAs) — ซึ่งส่วนใหญ่คือ acetate, propionate และ butyrate — ที่คอยควบคุมการทำงานของสิ่งกีดขวางเนื้อเยื่อบุผิว (epithelial barrier function) รวมถึงภูมิคุ้มกันของเยื่อเมือกและระบบต่างๆ ในร่างกาย (mucosal/systemic immunity) ผ่านสองกลไกที่มีการอนุรักษ์ไว้ (conserved mechanisms): คือการส่งสัญญาณผ่าน G-protein-coupled receptors (GPR41, GPR43, GPR109A) และการยับยั้ง class I และ II histone deacetylases (HDACs)[57, 58] Butyrate เป็นตัวเอฟเฟกเตอร์ที่ได้รับการศึกษาและระบุลักษณะได้ดีที่สุด โดยการยับยั้ง HDAC จะช่วยขับเคลื่อนการพัฒนาไปเป็นเซลล์เฉพาะทางของเซลล์เยื่อบุผิวลำไส้, ฟาโกไซต์ (phagocytes), B cells และพลาสมาเซลล์ (plasma cells) และเบี่ยงเบน T cells ไปสู่ฟีโนไทป์แบบควบคุม (regulatory) มากกว่าฟีโนไทป์แบบเอฟเฟกเตอร์ (effector) โดยมีฤทธิ์ต้านการอักเสบครอบคลุมไปถึงอวัยวะภายนอกลำไส้ด้วย[57, 59] การทบทวนความรู้ตั้งแต่ปี 2025–2026 ได้กำหนดกรอบไว้อย่างชัดเจนว่า ความผิดปกติของ SCFA (SCFA dysregulation) เป็นปัจจัยขับเคลื่อนความเสี่ยงของโรคแพ้ภูมิตัวเอง โรคเมแทบอลิซึม และโรคอักเสบต่างๆ และกำหนดให้การแทรกแซงทางสุขภาพโดยใช้ SCFA (เช่น ใยอาหาร, วิศวกรรมจุลชีวอมเพื่อเสริมการหมัก) เป็นกลยุทธ์ด้านโภชนาการที่แม่นยำ (precision-nutrition strategies)[60]

5. การลดความเหนื่อยล้าและความอ่อนเพลีย

5.1 ความบกพร่องของระบบพลังงานชีวภาพในไมโทคอนเดรียในฐานะกลไกหลัก

การทบทวนขอบเขตวรรณกรรม (scoping review) ในปี 2022 จากการศึกษาทางคลินิกในผู้ใหญ่ 17 การศึกษา สรุปว่าตัวบ่งชี้ของ mitochondrial respiratory chain และการทำงานในการขนส่ง, การกลายพันธุ์ของ DNA ไมโทคอนเดรีย และความผิดปกติทางพลังงานของเซลล์ภูมิคุ้มกัน (เช่น natural-killer cells) มีความเชื่อมโยงอย่างสม่ำเสมอกับภาวะเหนื่อยล้าทางคลินิก และการแทรกแซงที่มุ่งเป้าไปที่ตัวบ่งชี้เหล่านี้อาจช่วยลดหรือป้องกันความเหนื่อยล้าได้[5] ในเซลล์ mononuclear ของเลือดส่วนปลาย (peripheral blood mononuclear cells) ของผู้ป่วย ME/CFS พบว่า mitochondrial coupling efficiency ต่ำกว่ากลุ่มควบคุมที่จับคู่อย่างมีนัยสำคัญ และโปรตีโอมแสดงให้เห็นถึงความผิดปกติที่เน้นไปที่เมแทบอลิซึมของ pyruvate dehydrogenase และ coenzyme A ซึ่งเป็นคำอธิบายเชิงกลไกที่สอดคล้องกันสำหรับความสามารถในการสร้าง ATP ที่ลดลง ซึ่งแปรผันตามความรุนแรงของความเหนื่อยล้า[6] หลักฐานจากการตัดชิ้นเนื้อกล้ามเนื้อ (muscle-biopsy) ได้ขยายความในเรื่องนี้เพิ่มเติม: การทำงานของ complex-I OXPHOS ลดลงอย่างมีนัยสำคัญในกลุ่มอาการ post-COVID เมื่อเทียบกับกลุ่มควบคุมที่มีสุขภาพดี โดยมีความแตกต่างทางสัณฐานวิทยาของ cristae ระหว่าง CFS และกลุ่มอาการ post-COVID ซึ่งสอดคล้องกับการบาดเจ็บของไมโทคอนเดรียที่เชื่อมโยงกับไวรัส[7] การทบทวนวรรณกรรมในปี 2024 โดย Ross ช่วยตอกย้ำว่าความบกพร่องของไมโทคอนเดรียเป็นหัวใจสำคัญของ CFS[61]

5.2 Coenzyme Q10 (และ NADH)

CoQ10 ทำหน้าที่เป็นจุดเชื่อมต่อร่วมกันของเมแทบอลิซึมของพลังงานและรีดอกซ์ (energy and redox metabolism): ในฐานะ ubiquinone มันจะรับอิเล็กตรอนในห่วงโซ่การขนส่งอิเล็กตรอนและสนับสนุนการสังเคราะห์ ATP ส่วนในฐานะ ubiquinol มันจะยับยั้งปฏิกิริยาลูกโซ่การเกิด lipid-peroxidation[27] การทบทวนวรรณกรรมต่างๆ เสนออย่างสม่ำเสมอว่าสารนี้เป็นตัวเลือกที่มีศักยภาพในการต้าน oxidative stress, การเสื่อมสภาพตามวัย, โรคหลอดเลือดหัวใจ และความบกพร่องของไมโทคอนเดรีย[27] ในสรีรวิทยาของการออกกำลังกาย CoQ10 ช่วยลด lipid peroxidation และสารบ่งชี้ทางชีวภาพของความเสียหายของกล้ามเนื้อ (creatine kinase, LDH-M, myoglobin) และช่วยเร่งการฟื้นตัว แม้ว่าผลกระทบต่อสมรรถภาพสูงสุด (peak performance) จะขึ้นอยู่กับขนาดยา ระยะเวลา รูปแบบการออกกำลังกาย และลักษณะเฉพาะบุคคล[28]

การทดลองแบบเดี่ยวที่มีความเข้มงวดที่สุดในผู้ป่วย ME/CFS คือการศึกษาแบบสุ่ม ควบคุมด้วยยาหลอก แบบปกปิดสองทาง (randomized, double-blind, placebo-controlled study) เป็นเวลา 12 สัปดาห์ในผู้ป่วย 207 รายที่ได้รับ CoQ10 ขนาด 200 mg + NADH ขนาด 20 mg วันละครั้ง: กลุ่มทดลองมีการรับรู้ถึงความเหนื่อยล้าทางสมอง (cognitive-fatigue perception) และคะแนน FIS-40 โดยรวมลดลงอย่างมีนัยสำคัญ (P<0.001 และ P=0.022 ตามลำดับ) และมีคุณภาพชีวิตที่เกี่ยวข้องกับสุขภาพ (SF-36) ที่ดีขึ้น (P<0.05) พร้อมทั้งมีการปรับปรุงระยะเวลาการนอนหลับและประสิทธิภาพการนอนหลับตามปกติ (habitual sleep-efficiency) ที่ดีขึ้นในสัปดาห์ที่ 4 และ 8[62] อย่างไรก็ตาม ผลลัพธ์ดังกล่าวไม่ได้เป็นไปในเชิงบวกอย่างสม่ำเสมอในกลุ่มประชากรที่มีภาวะเหนื่อยล้าทั้งหมด การทบทวนวรรณกรรมอย่างเป็นระบบและการวิเคราะห์อภิมาน (systematic review and meta-analysis) ในปี 2025 ของการศึกษา RCT 5 การศึกษา (n=474) รายงานว่า CoQ10 ช่วยลดอาการซึมเศร้าได้อย่างมีนัยสำคัญ (SMD −0.68; 95% CI −1.02 ถึง −0.33; P<0.01; I² = 58%) แต่หลักฐานสำหรับการลดความเหนื่อยล้านนั้นยังคงไม่ชัดเจน (SMD −0.33; 95% CI −1.38 ถึง 0.72; P=0.54) โดยอิงจากการทดลองที่ผ่านเกณฑ์เพียงสองการศึกษา ซึ่งส่วนใหญ่สะท้อนถึงความหลากหลาย (heterogeneity) ในกลุ่มประชากรและเครื่องมือวัดความเหนื่อยล้า มากกว่าที่จะเป็นผลลัพธ์ที่เป็นศูนย์อย่างสิ้นเชิง[63]

5.3 วิตามินบีและ one-carbon metabolism

Folate (B9) และ cobalamin (B12) เป็นโคแฟกเตอร์ใน folate-mediated one-carbon metabolism (FOCM) ซึ่งขับเคลื่อนการส่งผ่านหมู่เมทิลสำหรับการสร้าง methionine ใหม่ และการสังเคราะห์ de novo thymidylate และ purine; การขาดสารอาหารเหล่านี้ทำให้เกิด megaloblastic anemia และการขาด B12 โดยเฉพาะอย่างยิ่งจะทำให้เกิดความบกพร่องทางระบบประสาทและการรับรู้[64] วิตามินบีรวม (B1, B2, B3, B5, B6, B7, B9, B12) ทำหน้าที่เป็นโคแฟกเตอร์สำหรับ glycolysis, TCA cycle, β-oxidation, การสังเคราะห์สารสื่อประสาท และการควบคุมระบบภูมิคุ้มกัน ซึ่งเป็นพื้นฐานทางกลไกสำหรับบทบาทในการลดความเหนื่อยล้า[65] การทบทวนวรรณกรรมอย่างเป็นระบบและการวิเคราะห์อภิมานในปี 2025 ของการศึกษา 6 การศึกษา (RCT 3 การศึกษา, การศึกษาเชิงสังเกต 2 การศึกษา, และการศึกษาแบบเปิดเผยตัวแปร 1 การศึกษา) พบว่ามีความเหนื่อยล้าลดลงอย่างมีนัยสำคัญเมื่อรวมการศึกษาทั้งหมดเข้าด้วยกัน (SMD −0.42; P = 0.002) แต่ไม่พบความต่างอย่างมีนัยสำคัญเมื่อจำกัดเฉพาะ RCT 2 การศึกษาที่มีข้อมูลเชิงปริมาณเพียงพอ (SMD −0.12; P = 0.48) โดยมีความหลากหลาย (I² = 42%) ซึ่งอาจมีสาเหตุมาจากความแตกต่างในด้านสูตรตำรับ ระยะเวลา และการวัดผลลัพธ์[65] ใน fibromyalgia การวิเคราะห์ย้อนหลัง (retrospective analysis) ในผู้ป่วย 2,142 ราย แสดงให้เห็นถึงความชุกของการขาด B12 ถึง 42.4% และความเกี่ยวข้องอย่างมีนัยสำคัญระหว่างการขาด B12 กับความเหนื่อยล้า หลังจากการปรับปัจจัยควบคุมสำหรับวิตามินดีแล้ว (odds ratio 1.39; 95% CI 1.11–1.75; P = .004)[66] การทบทวนวรรณกรรมในวงกว้างขึ้นยังกำหนดให้วิตามินบีมีความสำคัญอย่างยิ่งต่อสุขภาพสมองและภาวะ metabolic syndrome อีกด้วย[67]

5.4 ธาตุเหล็กและการนำส่งออกซิเจน

การขาดธาตุเหล็กส่งผลเสียต่อเมแทบอลิซึมของกล้ามเนื้อลายผ่านกลไกที่ต้องพึ่งพาความพร้อมของออกซิเจนและธาตุเหล็กร่วมกัน ซึ่งรวมถึงวิถีสัญญาณ hypoxia-inducible-factor (HIF)[68] ในการศึกษาแบบควบคุมด้วย 31P-MRS ระหว่างบุคคลที่ขาดธาตุเหล็ก (n=13) เทียบกับผู้ที่มีธาตุเหล็กเพียงพอ (n=13) พบว่า submaximal exercise lactate clearance ลดลงอย่างมีนัยสำคัญในกลุ่มที่ขาดธาตุเหล็ก (P=0.005) ซึ่งสามารถแก้ไขได้ด้วยการให้ intravenous iron นอกจากนี้ การให้ IV iron ยังช่วยเพิ่ม maximal-exercise lactate threshold ขึ้นประมาณ 10% โดยไม่คำนึงถึงระดับธาตุเหล็กเริ่มต้น[68] ในการศึกษา IRONWOMAN RCT (n=26 ในผู้หญิงที่ออกกำลังกายเป็นครั้งคราวที่มีภาวะขาดธาตุเหล็กแต่ไม่มีภาวะโลหิตจาง) การบำบัดด้วย intravenous iron ช่วยปรับปรุง serum ferritin, serum iron และ transferrin saturation อย่างมีนัยสำคัญ อีกทั้งยังปรับปรุง running economy ในสัปดาห์ที่ 4 และลดคะแนนความเหนื่อยล้าเมื่อเทียบกับยาหลอก โดยไม่มีการเปลี่ยนแปลงของ VO₂peak หรือมวล hemoglobin[69] การทบทวนวรรณกรรมในสาขากีฬาที่ต้องใช้ความอดทน (endurance disciplines) บันทึกรูปแบบความเหนื่อยล้าที่เกี่ยวข้องกับ ferritin และ hemoglobin ในลักษณะเดียวกันในกลุ่มนักกีฬา[70] การทบทวนทางคลินิกเมื่อเร็วๆ นี้ในปี 2025 เน้นย้ำถึงความชุกของการขาดธาตุเหล็กในผู้ใหญ่ และการเปลี่ยนผ่านไปสู่การใช้ IV iron สำหรับผู้ป่วยที่มีอาการแต่ไม่มีภาวะโลหิตจาง[71]

5.5 แมกนีเซียม

แมกนีเซียมมีความจำเป็นในฐานะโคแฟกเตอร์ที่สำคัญสำหรับปฏิกิริยาของเอนไซม์มากกว่า 300 ปฏิกิริยา รวมถึงปฏิกิริยาทั้งหมดที่เกี่ยวข้องกับ ATP (ซึ่งทำงานทางชีวเคมีในรูปของ Mg-ATP) และเป็นศูนย์กลางของการควบคุม calcium-channel gating และการหดตัวของกล้ามเนื้อลาย[72] แมกนีเซียมมีความจำเป็นตลอดกระบวนการ myogenesis, การกำหนดองค์ประกอบ fibre-type composition, หน้าที่การหดตัว และสมรรถภาพของกล้ามเนื้อ[73] ในทางระบาดวิทยา การขาดแมกนีเซียมมีความเชื่อมโยงกับอาการกล้ามเนื้ออ่อนแรงและความเหนื่อยล้า และการได้รับแมกนีเซียมอย่างเพียงพอได้รับการเสนอแนะว่าเป็นการแทรกแซงที่ตรงไปตรงมาและมีพื้นฐานทางกลไกที่ชัดเจนในการลดอาการที่เกี่ยวข้องกับความเหนื่อยล้า[72]

5.6 NAD⁺ และวิถีสัญญาณ sirtuin

NAD⁺ ทำหน้าที่เป็นโคเอนไซม์รีดอกซ์ใน glycolysis, TCA cycle และ oxidative phosphorylation และในขณะเดียวกันก็ทำหน้าที่เป็น co-substrate สำหรับ sirtuins (SIRT1–7), PARPs และ CD38/CD157 ectoenzymes โดยเชื่อมโยงเมแทบอลิซึมของพลังงานเข้ากับการบำรุงรักษาจีโนมและการรักษาสมดุล (homeostasis) ของไมโทคอนเดรีย[74] ระดับ NAD⁺ ในเซลล์จะลดลงตามอายุขัย โดยได้รับแรงผลักดันจากการบริโภคที่เพิ่มขึ้นโดย CD38 และ PARP1 ภายใต้ภาวะการอักเสบเรื้อรังและความเครียดทางจีโนม (genomic stress) ซึ่งการลดลงนี้มีความเชื่อมโยงเชิงสาเหตุกับความผิดปกติของไมโทคอนเดรียและการรักษาสมดุลที่เป็นพื้นฐานของฟีโนไทป์ความชรา (aging phenotypes)[75] แนวทางในการฟื้นฟู NAD⁺ ในเซลล์ประกอบด้วย สารตั้งต้นของวิตามินบี 3 ได้แก่ nicotinamide riboside (NR) และ nicotinamide mononucleotide (NMN), การจำกัดแคลอรี, การออกกำลังกาย และการยับยั้งทางเภสัชวิทยาของเอนไซม์ที่ย่อยสลาย NAD⁺ (NAD⁺-catabolizing enzymes) โดยแบบจำลองก่อนการศึกษาทางคลินิก (preclinical models) แสดงให้เห็นถึงการฟื้นฟูการทำงานของไมโทคอนเดรีย, การจัดการกลูโคสและไขมันที่ดีขึ้น, การปกป้องหัวใจ (cardioprotection) และการลดลงของน้ำหนักตัวที่เพิ่มขึ้นจากการรับประทานอาหาร[76] การทดลองในมนุษย์ระยะเริ่มต้นช่วยยืนยันความปลอดภัยและ bioavailability พร้อมกับสัญญาณของประโยชน์ต่อตัวแปรของระบบหลอดเลือดและเมแทบอลิซึม, การป้องกันมะเร็งผิวหนังชนิดที่ไม่ใช่เมลาโนมา (nonmelanotic skin cancer), ผลลัพธ์ปานกลางต่อความดันโลหิตและไขมันในผู้ใหญ่ที่มีอายุมากและมีน้ำหนักเกิน, การป้องกันการบาดเจ็บของไตในผู้ป่วยกลุ่มเสี่ยง และการยับยั้งการอักเสบในโรคพาร์กินสันและการติดเชื้อ SARS-CoV-2[77] ความปลอดภัยในระยะยาว, ขนาดยาที่เหมาะสมที่สุด, การนำส่งแบบเฉพาะเจาะจงต่อเนื้อเยื่อ (tissue-specific delivery) และผลกระทบที่อาจส่งเสริมการเกิดเนื้องอก (pro-tumorigenic effects) ยังคงเป็นคำถามเชิงการแปลผลทางคลินิก (translational questions) ที่ต้องหาคำตอบต่อไป[74]

5.7 L-carnitine

L-carnitine มีความจำเป็นสำหรับการนำเข้ากรดไขมันสายยาวไปยังไมโทคอนเดรียเพื่อเข้าสู่กระบวนการ β-oxidation และสำหรับการขับกลุ่ม acyl ออกเมื่ออัตราการไหลของสารตั้งต้นสูงเกินความต้องการ เพื่อป้องกันการสะสมของไขมันซึ่งจะไปลดการผลิตพลังงานและอาจกระตุ้นให้เกิดความเป็นพิษต่อเซลล์ (cytotoxicity)[78] นอกเหนือจากบทบาทในการขนส่งแล้ว L-carnitine ยังช่วยเพิ่มการทำงานของ SOD, GPx และ catalase, ลด ROS และยับยั้ง TNF-α และ IL-6 ซึ่งเป็นการขัดขวางวงจรป้อนกลับระหว่างภาวะเครียดออกซิเดชัน (oxidative stress) และการอักเสบเรื้อรัง[79] การป้องกันการขาด L-carnitine ได้รับการเสนอว่าเป็นแนวทางในการรักษาความยืดหยุ่นทางเมแทบอลิซึม (metabolic flexibility) ในบริบทของอายุที่มากขึ้นและโรคทางเมแทบอลิซึม[80] ในทางคลินิก การศึกษาเปรียบเทียบแบบเปิดในผู้ป่วย 120 รายที่มีภาวะความดันโลหิตสูงและ/หรือโรคหัวใจขาดเลือดร่วมกับกลุ่มอาการอ่อนแรง (asthenic syndrome) พบว่าการให้ levocarnitine ทางหลอดเลือดดำตามลำดับขั้นตอน (1000 mg/วัน เป็นเวลา 10 วัน) ตามด้วย acetyl-L-carnitine แบบรับประทาน (500 mg วันละสองครั้ง เป็นเวลา 2 เดือน) ช่วยลดคะแนนความอ่อนแรงทางเครื่องมือ MFI-20 และ VAS-A อย่างมีนัยสำคัญเมื่อเทียบกับค่าเริ่มต้นและกลุ่มควบคุมที่ได้รับการบำบัดพื้นฐาน และปรับปรุงตัวแปรการทำงานของเซลล์บุผนังหลอดเลือด (endothelial parameters) ให้ดีขึ้น[81]

5.8 Adaptogens: Rhodiola rosea และ Withania somnifera

Adaptogens คือสารที่ได้จากพืชซึ่งช่วยเพิ่มความยืดหยุ่นและการฟื้นตัวของระบบร่างกาย (systemic resilience) ต่อความเครียดทางร่างกายและจิตใจ การทบทวนวรรณกรรมอย่างเป็นระบบเมื่อเร็วๆ นี้สองฉบับได้รวบรวมฐานข้อมูลหลักฐาน RCT สำหรับ Rhodiola rosea (การควบคุมการส่งผ่านสารสื่อประสาทส่วนกลางและผลลัพธ์ของแกน HPA-axis ที่ควบคุมโดย rosavin และ salidroside) และ Withania somnifera (ผลกระทบหลายมิติต่อความเครียด การนอนหลับ การรับรู้ และวิถีสัญญาณฮอร์โมน)[82, 83] การทบทวนวรรณกรรมในปี 2024 รายงานเกี่ยวกับการลดลงของความเหนื่อยล้าทางสมองภายใต้ความเครียดที่เกี่ยวข้องกับ Rhodiola และการปรับปรุงสมรรถภาพทางร่างกายและจิตใจ พร้อมทั้งประวัติความปลอดภัยที่ดี[84] การศึกษา RCT เป็นเวลา 12 สัปดาห์ในปี 2023 ของ ashwagandha (Witholytin®) ขนาด 200 mg-BID ในผู้ใหญ่ที่มีน้ำหนักเกิน/อ้วนเล็กน้อย (อายุ 40–75 ปี) ที่มีภาวะเครียดและเหนื่อยล้าจากการประเมินตนเอง รายงานว่าไม่มีผลแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญระหว่างกลุ่มต่อการรับรู้ความเครียด (P=0.867) แต่มีภาวะเหนื่อยล้าที่ลดลงอย่างมีนัยสำคัญในกลุ่ม ashwagandha เมื่อวัดด้วย Chalder Fatigue Scale (P=0.016) และมีความแปรปรวนของอัตราการเต้นของหัวใจ (heart-rate variability) เพิ่มขึ้น (P=0.003); นอกจากนี้ ผู้ชายที่ได้รับ ashwagandha ยังแสดงให้เห็นถึงการเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญของ free testosterone (P=0.048) และ luteinizing hormone (P=0.002)[85]

6. การอภิปรายเชิงบูรณาการ: การหลอมรวมข้ามทั้งสามโดเมน

การหลอมรวมกันในสามระดับช่วยสนับสนุนเหตุผลในการพิจารณาว่าโดเมนการกล่าวอ้างสรรพคุณด้าน "ภูมิคุ้มกัน" "พลังงาน" และ "การปกป้องเซลล์" เป็นมุมมองที่สะท้อนจากระบบชีววิทยาหนึ่งเดียวกัน

ระดับที่ 1 — รีดอกซ์: แกน NRF2–GSH–selenoprotein–CoQ

NRF2 กระตุ้นยีนที่ทำหน้าที่สังเคราะห์และยีนที่ใช้ GSH (GCL subunits, NQO1, HMOX1, TXN) ในขณะที่ GPx1 และ GPx4 ซึ่งมี selenocysteine เป็นส่วนประกอบจะใช้ GSH ในการขจัดพิษ ROS ส่วน CoQ10 จะช่วยสนับสนุนคลังสารต้านอนุมูลอิสระในสถานะไขมัน (lipid-phase) และยับยั้งการเกิด lipid peroxidation นี่คือพื้นฐานทางชีวเคมีของการ "ปกป้องจากความเครียดออกซิเดชัน (oxidative stress)"[8, 13, 20, 27] ในขณะเดียวกัน แกนเดียวกันนี้ยังมีบทบาทควบคุมระบบภูมิคุ้มกันไปพร้อมกัน: โดยการกระตุ้น NRF2 ในเซลล์กลุ่ม myeloid และเซลล์บุผนังหลอดเลือดจะยับยั้งการแสดงออกของไซโตไคน์ที่กระตุ้นการอักเสบ (proinflammatory cytokine) และโมเลกุลยึดเกาะ (adhesion-molecule)[12] นอกจากนี้ GSH ยังควบคุมการกระตุ้น NLRP3 inflammasome[16] และสภาวะรีดอกซ์ที่ควบคุมโดย selenoprotein ก็มีบทบาทในการกำหนดการทำงานของเซลล์ granulocyte, macrophage และ dendritic-cell[21]

ระดับที่ 2 — พลังงานชีวภาพและเมแทบอลิซึมของระบบภูมิคุ้มกัน

โดยพื้นฐานแล้ว ความเหนื่อยล้าเกิดจากความไม่สมดุลระหว่างการผลิตและการใช้ ATP: โดย PBMCs ในผู้ป่วย ME/CFS แสดงให้เห็นถึงประสิทธิภาพการจับคู่พลังงาน (coupling efficiency) ที่ลดลง[6] กล้ามเนื้อของผู้ป่วย post-COVID แสดงการทำงานของ complex-I ที่ลดลง[7] และการขาดธาตุเหล็กส่งผลให้เมแทบอลิซึมของระบบร่างกายเปลี่ยนไปสู่กระบวนการ glycolysis[68] แต่กลไก OXPHOS เดียวกันนี้ก็เป็นพื้นฐานในการรักษาความทนทาน (tolerance) ของ memory T-cell และ M2 macrophage[3] สารอาหารอย่าง NAD⁺, CoQ10, L-carnitine, แมกนีเซียม, ธาตุเหล็ก และ B vitamins ต่างสนับสนุนกลไกการทำงานร่วมกันนี้ และนี่คือสาเหตุที่กลุ่มสารอาหารที่ได้รับการรับรองจาก EFSA สำหรับ "เมแทบอลิซึมที่ให้พลังงาน" และ "การลดความเหนื่อยล้าและความอ่อนเพลีย" มีความทับซ้อนกับสารอาหารเพื่อระบบภูมิคุ้มกันอย่างมาก[72, 77, 80]

ระดับที่ 3 — สารอาหารที่ได้รับส่งผลต่อทั้งสองส่วน

สัญญาณที่ได้รับจากอาหาร — polyphenols (การกระตุ้น NRF2), omega-3 PUFA (การสังเคราะห์ทางชีวภาพของ SPM และ PPAR-γ), SCFAs (การส่งสัญญาณ GPCR/HDAC), vitamin A/RA (mucosal Treg และ gut-homing), zinc (การเปลี่ยนผ่านทาง immunometabolic), vitamin D (VDR/CAMP), vitamin C (TET/JHDM cofactor สำหรับ epigenetic programming) — ล้วนทำหน้าที่อยู่บนจุดเชื่อมต่อ (nodes) ที่ร่วมกันควบคุมระบบภูมิคุ้มกัน เมแทบอลิซึมของพลังงาน และสภาวะรีดอกซ์[34, 37, 42, 47, 48, 55, 57]

นัยสำคัญในการรักษาคือ การบำบัดแบบผสมผสาน (combination interventions) ที่มุ่งเป้าไปยังจุดเชื่อมต่อหลายจุดพร้อมกันนั้น มีสมมติฐานทางกลไกที่รองรับอย่างสมเหตุสมผล ตัวอย่างทางคลินิกที่เด่นชัดที่สุดคือ CoQ10 + NADH: ซึ่งการใช้ร่วมกันสามารถเพิ่มสารตั้งต้นของตัวนำอิเล็กตรอน (electron-carrier substrates) ทั้งสองชนิดได้พร้อมกัน และแสดงให้เห็นถึงประโยชน์ทางคลินิกที่สามารถวัดผลได้จากการศึกษาแบบ RCT ที่ดำเนินอย่างเข้มงวดในผู้ป่วย ME/CFS[62] ในทำนองเดียวกัน การให้ vitamin D ร่วมกับ vitamin C ในบริบทของ dendritic-cell[86] และการผสาน polyphenols เข้ากับการบำบัดด้วย mesenchymal stromal-cell ในโรคอักเสบ[50] ได้สะท้อนให้เห็นถึงหลักการออกแบบในวงกว้าง นั่นคือ การใช้ประโยชน์จากการหลอมรวมทางชีวภาพ

มีข้อควรระวังสำคัญสองประการสำหรับการนำไปประยุกต์ใช้จริง ประการแรก ชีวปริมาณออกฤทธิ์ (bioavailability) เป็นตัวจำกัดการถ่ายทอดผลการทดสอบของสารกลุ่ม polyphenol หลายชนิดจากห้องปฏิบัติการสู่การใช้งานจริงในคลินิก และ gut microbiota ก็มีบทบาทสำคัญอย่างยิ่งในการกำหนดโปรไฟล์ของสารเมแทบอไลต์[52] ประการที่สอง NRF2, NAD⁺ และวิถี (pathways) อื่นๆ ที่กล่าวถึงข้างต้น มีผลลัพธ์ที่ขึ้นกับขนาดยาและบริบท (dose- and context-dependent effects) — การกระตุ้น NRF2 อย่างต่อเนื่องมีส่วนทำให้เกิดกระบวนการสร้างเนื้องอก (tumorigenesis) และการหลบเลี่ยงภูมิคุ้มกันในรายที่มีการกลายพันธุ์ของ KEAP1/NFE2L2[9] อีกทั้งความปลอดภัยในระยะยาวและขนาดที่เหมาะสมที่สุดของสารตั้งต้น NAD⁺ ก็ยังไม่มีข้อสรุปที่แน่ชัด[74] ดังนั้น กลยุทธ์การ "ส่งเสริม" ใดๆ จะต้องพิจารณาปัจจัยและบริบทเฉพาะเหล่านี้อย่างรอบคอบ

7. บทสรุปและทิศทางในอนาคต

หลักฐานหลังปี 2020 สนับสนุนข้อสรุปที่เป็นเอกฉันท์ดังต่อไปนี้:

• การปกป้องเซลล์จากภาวะเครียดออกซิเดชันไม่ได้เกิดขึ้นจากสารกำจัดอนุมูลอิสระทั่วไป แต่เกิดจากระบบบูรณาการ: KEAP1–NRF2 ทำหน้าที่เป็นสวิตช์ควบคุมการถอดรหัสหลัก, GSH/glutaredoxin เป็นเครือข่ายไทออลที่ทำหน้าที่ปฏิบัติการ, ซีลีโนโปรตีน (โดยเฉพาะอย่างยิ่ง GPx1/GPx4) เป็นสารขจัดสารพิษที่จำเพาะต่อสารตั้งต้น และ coenzyme Q10 เป็นสารต้านอนุมูลอิสระในสถานะไขมันที่เชื่อมโยงกับห่วงโซ่การขนส่งอิเล็กตรอน[8, 13, 20, 27]
• การส่งเสริมระบบภูมิคุ้มกันดำเนินไปผ่านการปรับโปรแกรมเมแทบอลิซึมของภูมิคุ้มกัน (immunometabolic reprogramming) และการจัดหาโคแฟกเตอร์ทางเอพิเจเนติกส์และเมแทบอลิซึม มากกว่าการ "กระตุ้น" แบบทั่วไป โดยวิตามิน C, D, A, สังกะสี, ซีลีเนียม, omega-3 PUFA, โพลีฟีนอล และ SCFAs ต่างเข้าแทรกแซงในโหนดที่จำเพาะของการปรับโปรแกรมนี้ — การจัดหาโคแฟกเตอร์ TET/JHDM (วิตามิน C), แกน VDR–antimicrobial-peptide (วิตามิน D), การปรับโปรแกรมเนื้อเยื่อเมือกที่ขับเคลื่อนด้วย RAR (วิตามิน A), การสลับการทำงานทางเมแทบอลิซึมของภูมิคุ้มกัน (สังกะสี, ซีลีเนียม), แกน NF-κB / SPM (omega-3) และการควบคุมผ่าน HDAC/GPCR (SCFAs)[21, 31, 37, 42, 47, 53, 57]
• การลดความเหนื่อยล้าได้รับการสนับสนุนในเชิงกลไกโดยชีวพลังงานของไมโทคอนเดรีย: การจัดหาสารตั้งต้นที่เพียงพอ (ธาตุเหล็ก, วิตามินบี, L-carnitine, แมกนีเซียม), แหล่งสะสมตัวนำอิเล็กตรอนที่เพียงพอ (CoQ10, NAD⁺) และการรักษาความสามารถของ OXPHOS หลักฐานระดับ RCT เมื่อเร็ว ๆ นี้สนับสนุนการแก้ไขภาวะขาดธาตุเหล็ก (การทดลอง IRONWOMAN), CoQ10+NADH (การทดลอง Castro-Marrero), การเสริมวิตามินบีรวมใน CFS (การทบทวนวรรณกรรมอย่างเป็นระบบปี 2025) และสารปรับตัว (Rhodiola rosea, Withania somnifera) ในฐานะสารเสริมที่อ้างอิงหลักฐานเชิงประจักษ์[62, 65, 69, 85]

ทั้งสามขอบเขตนี้มีชีวเคมีร่วมกัน การจัดการ ROS ของไมโทคอนเดรีย, การสลับสารตั้งต้นทางเมแทบอลิซึมของภูมิคุ้มกัน และการปกป้องเซลล์ที่ขับเคลื่อนด้วย NRF2 นั้นเป็นโครงสร้างสถาปัตยกรรมเดียวกันที่มองจากสามมุมมอง ดังนั้น กลยุทธ์ทางโภชนาการและเภสัชโภชนศาสตร์ที่สมเหตุสมผลจึงควรให้ความสำคัญกับการแทรกแซงแบบผสมผสานที่ใช้ประโยชน์จากการผสานรวมนี้

คำถามสำคัญที่ยังเปิดกว้างสำหรับการวิจัยในอนาคต ได้แก่:

1. ความปลอดภัยในระยะยาวและการตอบสนองต่อขนาดยาที่แน่ชัดของสารตั้งต้น NAD⁺ ในมนุษย์[74];
2. อัตราส่วน EPA:DHA และขนาดยาที่เหมาะสมที่สุดสำหรับฟีโนไทป์ของการอักเสบที่จำเพาะ[55];
3. กลยุทธ์การพัฒนาสูตรตำรับเพื่อก้าวข้ามขีดจำกัดด้านชีวประสิทธิผล (bioavailability) ของโพลีฟีนอล[52];
4. การปรับเปลี่ยนอาหารและการแทรกแซงด้วยโพรไบโอติกเฉพาะบุคคลที่มุ่งเป้าไปที่ SCFA[60];
5. การทดลอง RCTs ของสารปรับตัวที่มีขนาดกลุ่มตัวอย่างที่เพียงพอ (adequately powered) พร้อมส่วนประกอบของสารสกัดที่ได้มาตรฐานและผลลัพธ์ในระยะยาว[82]; และ
6. สารบ่งชี้ทางชีวภาพเชิงกลไกที่บูรณาการแกนรีดอกซ์ พลังงาน และภูมิคุ้มกันเข้าด้วยกัน แทนที่จะรายงานแยกกัน

ทุนสนับสนุน

ไม่มีการประกาศทุนสนับสนุน

ผลประโยชน์ทับซ้อน

ผู้เขียนประกาศว่าไม่มีผลประโยชน์ทับซ้อน

ความพร้อมใช้งานของข้อมูล

ข้อมูลที่สกัดทั้งหมดและชุดข้อมูลการค้นหาที่เป็นข้อมูลพื้นฐานสามารถขอรับได้จากผู้เขียนประสานงานเมื่อมีการร้องขออย่างสมเหตุสมผล

เอกสารอ้างอิงแสดงในรูปแบบแท็ก <citations> แทรกในเนื้อหา โดยแต่ละแท็กจะระบุแหล่งที่มาซึ่งผ่านการตรวจสอบโดยผู้ทรงคุณวุฒิและประโยคเฉพาะเจาะจงที่สนับสนุนข้ออ้างดังกล่าว

เอกสารอ้างอิง

1. Kumar A, Ramanarayanan S (2025) Redox Homeostasis and Therapeutic Modulation: The Central Role of Oxidative Stress and Nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (Nrf2) Activation in Systemic Diseases and Reproductive Dysfunction. Canadian Journal of Physiology and Pharmacology. https://doi.org/10.1139/cjpp-2025-0153

2. Prissy A (2025) Nuclear Factor Erythroid 2-Related Factor 2 (Nrf2) Signaling in Oxidative Stress, Immunity, and Inflammatory Disorders. NEWPORT INTERNATIONAL JOURNAL OF PUBLIC HEALTH AND PHARMACY. https://doi.org/10.59298/nijpp/2025/63119123

3. Arneth B (2025) Immunometabolism of T cells and macrophages: Human translational perspectives. Immunobiology. https://doi.org/10.1016/j.imbio.2025.153151

4. Longo J, Watson M, Williams KS, et al (2025) Nutrient allocation fuels T cell-mediated immunity. Cell Metabolism. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2025.09.008

5. Assunção-Luiz AV, Borges PV, Bacalá BT, et al (2022) Markers of mitochondrial energy metabolism and their potential relationships with fatigue in human adults: a scoping review. Bioscience Journal. https://doi.org/10.14393/bj-v38n0a2022-65195

6. Fernandez-Guerra P, Gonzalez-Ebsen AC, Boonen SE, et al (2021) Bioenergetic and Proteomic Profiling of Immune Cells in Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome Patients: An Exploratory Study. Biomolecules. https://doi.org/10.3390/biom11070961

7. Bizjak DA, Ohmayer B, Buhl J-L, et al (2024) Functional and Morphological Differences of Muscle Mitochondria in Chronic Fatigue Syndrome and Post-COVID Syndrome. International Journal of Molecular Sciences. https://doi.org/10.3390/ijms25031675

8. Murakami S, Kusano Y, Okazaki K, et al (2023) NRF2 signalling in cytoprotection and metabolism. British Journal of Pharmacology. https://doi.org/10.1111/bph.16246

9. Attri M, Kuwar OK (2025) The KEAP1-Cullin3-RBX1-Nrf2 Axis in Redox Homeostasis: Molecular Mechanisms, Pathophysiological Roles, and Precision Therapeutic Opportunities. Molecular Neurobiology. https://doi.org/10.1007/s12035-025-05313-6

10. Saha S, Buttari B, Saso L (2024) Editorial: Modulation of oxidative stress and inflammation via the NRF2 signaling pathway. Frontiers in Pharmacology. https://doi.org/10.3389/fphar.2024.1483289

11. Suzuki T, Takahashi J, Yamamoto M (2023) Molecular Basis of the KEAP1-NRF2 Signaling Pathway. Molecules and Cells. https://doi.org/10.14348/molcells.2023.0028

12. Panda H, Wen H, Suzuki M, Yamamoto M (2022) Multifaceted Roles of the KEAP1–NRF2 System in Cancer and Inflammatory Disease Milieu. Antioxidants. https://doi.org/10.3390/antiox11030538

13. Shrayner E, Bystrova V, Pokushalov E, et al (2025) Glutathione: a key molecule of redox homeostasis and its potential for nutritional and metabolic regulation. a review of the literature. Molekulyarnaya Meditsina (Molecular medicine). https://doi.org/10.29296/24999490-2025-05-09

14. Georgiou-Siafis SK, Tsiftsoglou A (2023) The Key Role of GSH in Keeping the Redox Balance in Mammalian Cells: Mechanisms and Significance of GSH in Detoxification via Formation of Conjugates. Antioxidants. https://doi.org/10.3390/antiox12111953

15. Chai Y, Mieyal J (2023) Glutathione and Glutaredoxin—Key Players in Cellular Redox Homeostasis and Signaling. Antioxidants. https://doi.org/10.3390/antiox12081553

16. Zhang T, Tsutsuki H, Li X, Sawa T (2022) New insights into the regulatory roles of glutathione in NLRP3-inflammasome-mediated immune and inflammatory responses. Journal of Biochemistry (Tokyo). https://doi.org/10.1093/jb/mvab158

17. Gasmi A, Nasreen A, Lenchyk L, et al (2023) An Update on Glutathione's Biosynthesis, Metabolism, Functions, and Medicinal Purposes. Current Medicinal Chemistry. https://doi.org/10.2174/0109298673251025230919105818

18. Yalçın AS, Polat N, Biçim G (2026) Glutathione: Biosynthesis, metabolism and clinical perspectives. Marmara Medical Journal. https://doi.org/10.5472/marumj.1954152

19. Dogaru C, Muscurel C, Duță C, Stoian I (2023) “Alphabet” Selenoproteins: Their Characteristics and Physiological Roles. International Journal of Molecular Sciences. https://doi.org/10.3390/ijms242115992

20. Handy D, Loscalzo J (2022) The Role of Glutathione Peroxidase-1 in Health and Disease. Free Radical Biology & Medicine. https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2022.06.004

21. Yang L, Jiang Y, Wu H, et al (2025) Metabolic Functions and Mechanisms of Selenium, Selenocysteine, and GPX4 Mediated Immune Regulation Through Autophagy in Solid Tumors. Food Science & Nutrition. https://doi.org/10.1002/fsn3.71230

22. Surai PF (2021) Chapter 9: Selenium and immunity. https://doi.org/10.3920/978-90-8686-912-1_9

23. Napolitano G, Fasciolo G, Meo S, Venditti P (2021) Mitochondrial redox biology: Reactive species production and antioxidant defenses. Mitochondrial Physiology and Vegetal Molecules. https://doi.org/10.1016/b978-0-12-821562-3.00053-8

24. Vitale M, Sanz A, Scialó F (2023) Mitochondrial redox signaling: a key player in aging and disease. Aging. https://doi.org/10.18632/aging.204659

25. Scialó F, Sanz A (2021) Coenzyme Q redox, signalling and longevity. Free Radical Biology & Medicine. https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2021.01.018

26. Riou M, Geny B (2025) Mitochondrial Dysfunction and Oxidative Stress: Emerging Insights in Muscle and Cardiovascular Disease Mechanisms. Antioxidants. https://doi.org/10.3390/antiox14080902

27. Kudalkar S, Arya S, Pradhan M (2025) Coenzyme Q10: A Comprehensive Review of Its Roles in Mitochondrial Health and Systemic Function. International Journal of Health Sciences and Research. https://doi.org/10.52403/ijhsr.20250914

28. Bian Z, Wei L (2025) The role of coenzyme Q10 in exercise tolerance and muscle strength. Archives of Physiology and Biochemistry. https://doi.org/10.1080/13813455.2025.2507746

29. Peng M, Li MO (2023) Metabolism along the life journey of T cells. Life Metabolism. https://doi.org/10.1093/lifemeta/load002

30. Ma S, Ming Y, Wu J, Cui G (2024) Cellular metabolism regulates the differentiation and function of T-cell subsets. Cellular & Molecular Immunology. https://doi.org/10.1038/s41423-024-01148-8

31. Nair VS, Huehn J (2024) Impact of vitamin C on the development, differentiation and functional properties of T cells. European Journal of Microbiology & Immunology. https://doi.org/10.1556/1886.2024.00017

32. Maity J, Majumder S, Pal R, et al (2023) Ascorbic acid modulates immune responses through Jumonji‐C domain containing histone demethylases and Ten eleven translocation (TET) methylcytosine dioxygenase. Bioessays. https://doi.org/10.1002/bies.202300035

33. Morante-Palacios O, Godoy-Tena G, Calafell-Segura J, et al (2022) Vitamin C enhances NF-κB-driven epigenomic reprogramming and boosts the immunogenic properties of dendritic cells. Nucleic Acids Research. https://doi.org/10.1093/nar/gkac941

34. Cheng M, Chu AKY, Li Z, et al (2024) TET2 promotes tumor antigen presentation and T cell IFN-γ, which is enhanced by vitamin C. JCI Insight. https://doi.org/10.1172/jci.insight.175098

35. Hafiz W, Zazai M, Shahbaz A, et al (2024) THE ROLE OF VITAMIN D IN IMMUNE MODULATION: A REVIEW OF CLINICAL IMPLICATIONS. Biological and Clinical Sciences Research Journal. https://doi.org/10.54112/bcsrj.v2024i1.995

36. Donati S, Ranaldi F, Iantomasi T (2025) Vitamin D and the immune system: a comprehensive mini-review. International Journal of Bone Fragility. https://doi.org/10.57582/ijbf.250503.085

37. Jarosławska J, Dastidar RG, Carlberg C (2024) In vivo vitamin D target genes interconnect key signaling pathways of innate immunity. PLoS ONE. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0306426

38. Ismailova A, White JH (2021) Vitamin D, infections and immunity. Reviews in Endocrine & Metabolic Disorders. https://doi.org/10.1007/s11154-021-09679-5

39. Hamza FN, Daher S, Fakhoury H, et al (2023) Immunomodulatory Properties of Vitamin D in the Intestinal and Respiratory Systems. Nutrients. https://doi.org/10.3390/nu15071696

40. Kim B, Lee W-W (2021) Regulatory Role of Zinc in Immune Cell Signaling. Molecules and Cells. https://doi.org/10.14348/molcells.2021.0061

41. Dermaku A, Schoofs H, Rink L, Fischer HJ (2026) The Impact of Zinc on T Cell Motility and the Immunological Synapse. International Journal of Molecular Sciences. https://doi.org/10.3390/ijms27125249

42. Peng-Winkler Y, Wessels I, Rink L, Fischer H (2022) Zinc Levels Affect the Metabolic Switch of T Cells by Modulating Glucose Uptake and Insulin Receptor Signaling. Molecular Nutrition & Food Research. https://doi.org/10.1002/mnfr.202100944

43. (2025) Effects of Zinc Supplementation on Serum Zinc Concentrations and Cellular Immune Function in Older Adults with Marginal Zinc Status: A Randomized Controlled Pilot Trial. CME journal Geriatric medicine. https://doi.org/10.61336/cmejgm/2025-12-30

44. Wong C, Magnusson K, Sharpton T, Ho E (2021) Effects of Zinc Status on Age-related T cell Dysfunction and Chronic Inflammation. Biometals. https://doi.org/10.1007/s10534-020-00279-5

45. Lotfi R (2024) Retinoic Acid (RA): A Critical Immunoregulatory Molecule in Asthma and Allergies. Immunity, Inflammation and Disease. https://doi.org/10.1002/iid3.70051

46. Hao X, Zhong X, Sun X (2021) The effects of all-trans retinoic acid on immune cells and its formulation design for vaccines. AAPS Journal. https://doi.org/10.1208/s12248-021-00565-1

47. Srinivasan T, Dende C, Ruhn K, et al (2025) The gut microbiota directs vitamin A flux to regulate intestinal T cell development. bioRxiv. https://doi.org/10.1101/2025.09.08.674524

48. Xu W, Lu H, Yuan Y, et al (2022) The Antioxidant and Anti-Inflammatory Effects of Flavonoids from Propolis via Nrf2 and NF-κB Pathways. Foods. https://doi.org/10.3390/foods11162439

49. Pisoschi A, Iordache F, Stanca L, et al (2023) Comprehensive and critical view on the anti-inflammatory and immunomodulatory role of natural phenolic antioxidants. European journal of medicinal chemistry. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2023.116075

50. Shang F, Qu Y, Wang Z, et al (2026) Activation of Nrf2 with natural flavonoids and mesenchymal stromal/stem cells: mechanisms and therapeutic potential for inflammatory diseases. Stem cell research & therapeutics. https://doi.org/10.1186/s13287-026-04925-6

51. Ahmed N, El-Fateh M, Diarra MS, Zhao X (2026) Dietary polyphenols as functional food bioactives: Nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (Nrf2)-mediated antioxidant and immunomodulatory mechanisms in combating bacterial infections. Journal of Functional Foods. https://doi.org/10.1016/j.jff.2026.107165

52. Bas TG (2026) Dietary Polyphenols (Flavonoids) Derived from Plants for Use in Therapeutic Health: Antioxidant Performance, ROS, Molecular Mechanisms, and Bioavailability Limitations. International Journal of Molecular Sciences. https://doi.org/10.3390/ijms27031404

53. Bodur M, Yılmaz B, Agagunduz D, Ozogul Y (2025) Immunomodulatory Effects of Omega‐3 Fatty Acids: Mechanistic Insights and Health Implications. Molecular Nutrition & Food Research. https://doi.org/10.1002/mnfr.202400752

54. Li Z, Zhang B (2026) Effects of Omega‐3 Supplementation on Inflammation and Recovery in Sports: A Meta‐Analysis. The FASEB Journal. https://doi.org/10.1096/fj.202504783R

55. Khabir Z, Abdelhafez A, Camponovo F, et al (2026) Role of the EPA: DHA dosing ratio in omega-3 supplements on blood fatty acid profiles and inflammation: a systematic review and meta-analysis. Critical reviews in food science and nutrition. https://doi.org/10.1080/10408398.2026.2615693

56. Poggioli R, Hirani K, Jogani V, Ricordi C (2023) Modulation of inflammation and immunity by omega-3 fatty acids: a possible role for prevention and to halt disease progression in autoimmune, viral, and age-related disorders. European Review for Medical and Pharmacological Sciences. https://doi.org/10.26355/eurrev_202308_33310

57. Mann ER, Lam YK, Uhlig HH (2024) Short-chain fatty acids: linking diet, the microbiome and immunity. Nature reviews Immunology. https://doi.org/10.1038/s41577-024-01014-8

58. Wang J, Zhao Q-Y, Zhang S, et al (2025) Microbial short chain fatty acids: Effective histone deacetylase inhibitors in immune regulation (Review). International Journal of Molecular Medicine. https://doi.org/10.3892/ijmm.2025.5687

59. Siddiqui MT, Cresci G (2021) The Immunomodulatory Functions of Butyrate. Journal of Inflammation Research. https://doi.org/10.2147/JIR.S300989

60. Zhao Y, Chen J, Qin Y, et al (2025) Linking Short-Chain Fatty Acids to Systemic Homeostasis: Mechanisms, Therapeutic Potential, and Future Directions. Journal of Nutrition and Metabolism. https://doi.org/10.1155/jnme/8870958

61. Ross S (2024) Mitochondria Dysfunction and Chronic Fatigue Syndrome. Holistic Nursing Practice. https://doi.org/10.1097/HNP.0000000000000671

62. Castro-Marrero J, Segundo MJ, Lacasa M, et al (2021) Effect of Dietary Coenzyme Q10 Plus NADH Supplementation on Fatigue Perception and Health-Related Quality of Life in Individuals with Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome: A Prospective, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Nutrients. https://doi.org/10.3390/nu13082658

63. Magalhães PLM, Silva AMD da, Maximiano ML de B, et al (2025) Effects of Coenzyme Q10 Supplementation on Depressive Symptoms and Fatigue: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Journal of Clinical Psychopharmacology. https://doi.org/10.1097/JCP.0000000000002112

64. Castillo LF, Pelletier CM, Heyden KE, Field MS (2025) New Insights into Folate-Vitamin B12 Interactions. Annual review of nutrition. https://doi.org/10.1146/annurev-nutr-120524-043056

65. Idris MKET, Masood M, Noushad A, et al (2025) Effectiveness of B-Complex Vitamins in Reducing Symptoms of Chronic Fatigue Syndrome; A Systematic Review and Meta-Analysis. Indus Journal of Bioscience Research. https://doi.org/10.70749/ijbr.v3i8.2230

66. Munipalli B, Strothers S, Rivera FA, et al (2022) Association of Vitamin B12, Vitamin D, and Thyroid-Stimulating Hormone With Fatigue and Neurologic Symptoms in Patients With Fibromyalgia. Mayo Clinic Proceedings: Innovations, Quality & Outcomes. https://doi.org/10.1016/j.mayocpiqo.2022.06.003

67. Quadros E (2023) Folate and Other B Vitamins in Brain Health and Disease. Nutrients. https://doi.org/10.3390/nu15112525

68. Frise M, Holdsworth D, Johnson A, et al (2022) Abnormal whole-body energy metabolism in iron-deficient humans despite preserved skeletal muscle oxidative phosphorylation. Scientific Reports. https://doi.org/10.1038/s41598-021-03968-4

69. Dugan C, Peeling P, Buissink P, et al (2025) Effect of intravenous iron therapy on exercise performance, fatigue scores and mood states in iron-deficient recreationally active females of reproductive age: a double-blind, randomised control trial (IRONWOMAN Trial). British Journal of Sports Medicine. https://doi.org/10.1136/bjsports-2024-108240

70. Król M, Patalong M, Błaszkowski B, et al (2026) Iron Deficiency and Athletic Performance in Endurance Disciplines: A Scoping Review. Quality in Sport. https://doi.org/10.12775/qs.2026.52.68848

71. Auerbach M, Deloughery TG, Tirnauer JS (2025) Iron Deficiency in Adults: A Review. Journal of the American Medical Association (JAMA). https://doi.org/10.1001/jama.2025.0452

72. Fatima G, Džupina A, Alhmadi HB, et al (2024) Magnesium Matters: A Comprehensive Review of Its Vital Role in Health and Diseases. Cureus. https://doi.org/10.7759/cureus.71392

73. Castiglioni S, Mazur A, Maier JA (2024) The central role of magnesium in skeletal muscle: from myogenesis to performance. Magnesium Research. https://doi.org/10.1684/mrh.2024.0526

74. Braidy N, Naeem MY, Khan A, Selamoğlu Z (2026) Nicotinamide Adenine Dinucleotide (NAD⁺) and the Biology of Aging Mechanisms of Decline and Therapeutic Restoration. Wah Academia Journal of Health and Nutrition. https://doi.org/10.63954/xmxsnj14

75. Braidy N, Villalva MD (2021) NAD+: a crucial regulator of sirtuin activity in aging. https://doi.org/10.1016/B978-0-12-814118-2.00008-2

76. Yusri K, Jose S, Vermeulen K, et al (2025) The role of NAD+ metabolism and its modulation of mitochondria in aging and disease. npj Metabolic Health and Disease. https://doi.org/10.1038/s44324-025-00067-0

77. Bhasin S, Seals D, Migaud M, et al (2023) Nicotinamide Adenine Dinucleotide in Aging Biology: Potential Applications and Many Unknowns. Endocrine reviews. https://doi.org/10.1210/endrev/bnad019

78. Malaguarnera M, Catania V, Malaguarnera M (2023) Carnitine derivatives beyond fatigue: an update. Current Opinion in Gastroenterology. https://doi.org/10.1097/MOG.0000000000000906

79. Aminizadeh S, Zarezadehmehrizi A, Deh-Ahmadi MA, Shahouzehi B (2025) Role of L-Carnitine in Exercise Training: Anti-Inflammatory, Antioxidant, and Metabolic Interactions. Advances in Redox Research. https://doi.org/10.1016/j.arres.2025.100149

80. Virmani M, Cirulli M (2022) The Role of l-Carnitine in Mitochondria, Prevention of Metabolic Inflexibility and Disease Initiation. International Journal of Molecular Sciences. https://doi.org/10.3390/ijms23052717

81. Statsenko M, Turkina S (2022) [Antiastenic effect of sequential levocarnitine and acetylcarnitine therapy in patients with cardiovascular diseases]. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni SS Korsakova. https://doi.org/10.17116/jnevro202212212195

82. Łuszczak J, Kocki J (2025) Clinical evidence for the adaptogenic effects of Withania somnifera and Rhodiola rosea - A systematic review with molecular interpretation of psychometric outcomes. Annals of Agricultural and Environmental Medicine. https://doi.org/10.26444/aaem/213417

83. Kutnik K, Sikora G, Woźniak M, et al (2025) Rhodiola rosea as a Medicinal Adaptogen: A Review of Its Antidepressant, Anti-Stress, and Performance-Enhancing Effects. Quality in Sport. https://doi.org/10.12775/qs.2025.46.66551

84. Jurcău R, Jurcău I, Glavan A (2024) Rhodiola Rosea, an adaptogen useful in fatigue – from research to practice. Ştiință și educație: noi abordări și perspective: Materialele conferinţei ştiinţifice internaţionale Vol 1: Ştiinţe sociale şi comportamentale. https://doi.org/10.46727/c.v1.21-22-03-2024.p394-399

85. Smith SJ, Lopresti A, Fairchild T (2023) Exploring the efficacy and safety of a novel standardized ashwagandha (Withania somnifera) root extract (Witholytin®) in adults experiencing high stress and fatigue in a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Journal of Psychopharmacology. https://doi.org/10.1177/02698811231200023

86. Peters C, Klein K, Kabelitz D (2022) Vitamin C and Vitamin D—friends or foes in modulating γδ T-cell differentiation? Cellular & Molecular Immunology. https://doi.org/10.1038/s41423-022-00895-w