Abstract
Background. Le indicazioni sulla salute (health claims) dell'European Food Safety Authority (EFSA) consentono di dichiarare che specifici nutrienti "contribuiscono alla normale funzione del sistema immunitario", "contribuiscono alla riduzione della stanchezza e dell'affaticamento" e "contribuiscono alla protezione delle cellule dallo stress ossidativo". Nonostante la chiarezza normativa di queste tre categorie di indicazioni, la biochimica sottostante è altamente interconnessa: i medesimi snodi metabolici — bioenergetica mitocondriale, asse redox KEAP1–NRF2, turnover del glutatione, metabolismo monocarbonioso, segnalazione NAD+/sirtuine, switch del substrato immunometabolico nei linfociti e metaboliti microbici di derivazione dietetica — ricorrono in tutti e tre i domini fisiologici.
Objective. Sintetizzare le evidenze meccanicistiche e cliniche successive al 2020 sulle vie metaboliche umane e sui meccanismi biochimici che supportano congiuntamente la funzione immunitaria, riducono l'affaticamento e proteggono le cellule dallo stress ossidativo; evidenziarne la struttura integrativa; e valutarne le implicazioni traslazionali.
Methods. Una revisione narrativa strutturata di circa 300 articoli sottoposti a revisione paritaria (peer-reviewed) indicizzati nel periodo 2020–2026 nel corpus accademico di Elicit, di cui 86 sono stati selezionati a seguito di una selezione multi-criterio per profondità, qualità metodologica e copertura tematica. I risultati sono stati estratti per singola fonte mediante una pipeline basata su modelli linguistici di grandi dimensioni (large-language-model) che ha registrato le citazioni esatte delle frasi originali, per poi essere integrati.
Results. Emergono tre assi principali: (1) la via KEAP1–NRF2 e i sistemi del glutatione/glutaredossina, delle selenoproteine e del coenzima Q10 (CoQ10) costituiscono una rete citoprotettiva integrata contro lo stress ossidativo; (2) i micronutrienti (vitamine A, C, D, zinco, selenio), i mediatori pro-risolutivi specializzati derivati da acidi grassi polinsaturi omega-3 (EPA/DHA), gli acidi grassi a catena corta (SCFAs) derivati dal microbiota e i polifenoli dietetici plasmano l'immunità sia innata sia adattativa principalmente attraverso la riprogrammazione immunometabolica delle cellule T, la polarizzazione delle cellule dendritiche/Treg e il cross-talk NRF2–NF-κB; (3) la stanchezza è legata causalmente all'insufficienza bioenergetica mitocondriale, al trasporto dell'ossigeno e al flusso monocarbonioso ferro- e B-vitamin-dipendenti, alla gestione dell'ATP magnesio-dipendente, al declino del NAD+ e alla β-ossidazione degli acidi grassi a catena lunga carnitina-dipendente, con evidenze convergenti derivanti da studi randomizzati su CoQ10+NADH, ferro, B-complex, carnitine e piante adattogene.
Conclusion. La sovrapposizione meccanicistica tra i tre domini delle indicazioni EFSA non è casuale: la funzione mitocondriale, il tono redox e l'allocazione del substrato immunometabolico costituiscono il substrato comune su cui si fondano "energia", "immunità" e "protezione cellulare". Le strategie di nutrizione razionale e farmaco-nutrizionali dovrebbero sfruttare questa convergenza piuttosto che mirare a ciascun dominio in modo isolato.
Keywords: immunometabolism; NRF2; glutathione; coenzyme Q10; NAD+; oxidative stress; fatigue; mitochondrial bioenergetics; short-chain fatty acids; vitamin D; zinc; selenium; omega-3.
1. Introduzione
La fisiologia umana mantiene tre proprietà omeostatiche strettamente accoppiate che sono comunemente separate nel discorso normativo e nutrizionale: un sistema immunitario che discrimina e risolve le minacce, un sistema bioenergetico che fornisce ATP su richiesta e un sistema redox che mantiene le specie reattive all'interno di una finestra di segnalazione. Tutte e tre le proprietà dipendono da un macchinario molecolare condiviso: il mitocondrio, la rete tiolo-disolfuro e i fattori di trascrizione che rilevano lo stress elettrofilo e infiammatorio. Il fattore nucleare eritroide 2-correlato 2 (NRF2) è un regolatore trascrizionale master che induce geni antiossidanti, disintossicanti e citoprotettivi per mantenere l'omeostasi redox e, contemporaneamente, modula l'immunità innata e adattativa attraverso il cross-talk con NF-κB e MAPKs[1]; recenti revisioni del 2025 inquadrano esplicitamente questa via come terapeuticamente aggredibile in diverse malattie infiammatorie e autoimmuni[1, 2].
In parallelo, dal 2020 il settore ha consolidato il concetto di immunometabolismo: le cellule T effettrici e i macrofagi M1 utilizzano preferenzialmente la glicolisi aerobica per fornire rapidamente ATP e precursori biosintetici, mentre le cellule T di memoria e i macrofagi M2 si affidano alla fosforilazione ossidativa e alla beta-ossidazione degli acidi grassi per garantire energia duratura e tolleranza, integrate dal signalling di mTORC1–AMPK, dalla glutaminolisi e dalla via della chinurenina[3]. La disponibilità di nutrienti non è uno sfondo passivo per questa riprogrammazione: le cellule T attivate eseguono contemporaneamente la glicolisi e OXPHOS e allocano glucosio, amminoacidi e lipidi a distinti destini biosintetici ed effettori[4]. Pertanto, a livello cellulare, "supporto immunitario", "energia" e "protezione ossidativa" non sono tre fenomeni indipendenti, ma tre indicatori della stessa economia dei substrati e redox.
La fatica, nel senso operativo utilizzato dal claim EFSA "riduzione della stanchezza e dell'affaticamento", è la manifestazione sistemica di un'economia che non riesce a tenere il passo con la domanda. Scoping review condotte tra il 2022 e il 2024 riferiscono che i marcatori del trasporto mitocondriale e della catena respiratoria, le mutazioni del DNA mitocondriale e i disordini energetici delle cellule immunitarie sono costantemente associati a fenotipi clinici di affaticamento[5]. Studi caso-controllo sull'encefalomielite mialgica / sindrome da fatica cronica (ME/CFS) mostrano una minore efficienza di accoppiamento mitocondriale e variazioni del proteoma incentrate sul metabolismo della piruvato deidrogenasi e del coenzima A, riducendo la capacità di generazione di ATP intracellulare nelle cellule immunitarie periferiche[6]; la sindrome post-COVID e la CFS condividono una ridotta attività di OXPHOS del complesso I nel muscolo scheletrico[7].
Lo scopo di questa revisione è consolidare le evidenze successive al 2020 sulle vie metaboliche e sui meccanismi biochimici attraverso i quali il corpo umano: (i) supporta il sistema immunitario; (ii) riduce la stanchezza e l'affaticamento; e (iii) protegge le cellule dallo stress ossidativo; ed evidenziare la profonda sovrapposizione meccanicistica tra di essi.
2. Methods
Search and corpus.
Venti query strutturate sono state eseguite in parallelo sull'indice accademico Elicit (un corpus derivato da Semantic Scholar con filtri per anno e citazioni), coprendo i seguenti domini: via di segnalazione NRF2/KEAP1, biosintesi del glutatione e redox, selenio/selenoproteine, bioenergetica mitocondriale e fatica cronica, coenzyme Q10, vitamine del gruppo B e metabolismo monocarbonioso, ferro ed eritropoiesi, magnesio, NAD+ e sirtuine, polifenoli/flavonoidi dietetici, omega-3 PUFA, SCFAs derivati dal microbiota, vitamina A/acido retinoico, immunometabolismo delle cellule T, ROS mitocondriali, L-carnitine e adattogeni (Rhodiola rosea, Withania somnifera). Le query sono state limitate all'anno di pubblicazione > 2020.
Screening and extraction.
Sono state recuperate trecento fonti candidate. Un set selezionato di 86 fonti è stato conservato tramite selezione manuale, dando priorità a (a) revisioni sistematiche e meta-analisi, (b) studi controllati randomizzati con effect size riportati e (c) revisioni meccanistiche pubblicate su riviste autorevoli dal 2021. I risultati sono stati estratti dall'abstract sottoposto a peer-review di ciascuna fonte tramite una pipeline LLM tipizzata, catturando area tematica, sintesi meccanicistica, evidenze chiave e rilevanza traslazionale, con citazioni di frasi esatte propagate dal testo originale.
Scope limits.
Questa è una revisione narrativa. Il recupero del testo completo è stato tentato per ogni articolo selezionato, ma ha avuto successo solo per una minoranza; pertanto, la revisione si basa sugli abstract sottoposti a peer-review di fonti di alta qualità e non sostituisce la lettura individuale delle sezioni relative ai metodi primari. Gli effect size sono trascritti solo se esplicitamente indicati negli abstract.
3. Protezione cellulare contro lo stress ossidativo
3.1 L'asse KEAP1–NRF2: la struttura portante sensore-risposta del redox cellulare
Il sistema KEAP1–NRF2 costituisce la difesa citoprotettiva basata sull'utilizzo dello zolfo contro lo stress ossidativo: KEAP1 agisce come biosensore per gli elettrofili tramite tioli reattivi, mentre NRF2 è un fattore di trascrizione che regola i geni antiossidanti e di detossificazione e, al contempo, esercita un'attività antinfiammatoria e regola il metabolismo cellulare e la funzione mitocondriale[8]. In condizioni basali, un complesso ubiquitina ligasi E3 KEAP1–Cullin3–RBX1 ubiquitina NRF2 per la continua degradazione proteasomiale, mantenendo transitoria l'attivazione di NRF2; la modifica ossidativa o elettrofila delle cisteine di KEAP1 interrompe l'ubiquitinazione di NRF2, consentendo la traslocazione nucleare e l'induzione di geni detossificanti, metabolici e di riparazione[9]. Il set di target a valle comprende la tioredoxina (TXN), la glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD), la glutatione-S-transferasi A2 (GSTA2), la NAD(P)H:quinone ossidoreduttasi 1 (NQO1) e l'eme ossigenasi 1 (HMOX1), coprendo sia le difese antiossidanti dirette sia la rigenerazione di NADPH necessaria per sostenerle[10].
Due proprietà di questo pathway sono particolarmente importanti per il claim di "protezione cellulare". In primo luogo, l'attività di NRF2 ha esplicite conseguenze sia antinfiammatorie sia antiossidanti: sopprime l'induzione dei geni delle citochine pro-infiammatorie e la sua attivazione nelle cellule mieloidi ed endoteliali reprime l'espressione di citochine pro-infiammatorie e molecole di adesione, mitigando il danno d'organo[11, 12]. In secondo luogo, l'attività di NRF2 è dipendente dal contesto: l'attivazione transitoria è protettiva, mentre l'attivazione persistente (ad esempio tramite mutazioni di KEAP1 o NFE2L2) guida la tumorigenesi, la chemioresistenza, la riprogrammazione metabolica e l'evasione immunitaria[9]. Le rassegne scientifiche del periodo 2024–2025 avvertono esplicitamente che gli approcci generali basati su scavenger di antiossidanti sono ampiamente falliti a livello clinico, e che il targeting farmacologico dell'asse KEAP1/NRF2 (il dimetilfumarato è un esempio approvato) rappresenta una strategia meccanicisticamente più fondata[10].
3.2 Il glutatione e la rete di glutaredossina/S-glutationilazione
Il glutatione (GSH) è il principale antiossidante intracellulare, presente a concentrazioni intracellulari millimolari, che mantiene l'omeostasi redox, detossifica gli xenobiotici e supporta la difesa immunitaria; i suoi livelli dipendono dall'attività coordinata della γ-glutamil-cisteina ligasi (GCL), della glutatione-S-transferasi (GST) e della γ-glutamil-transferasi (GGT), nonché dalla disponibilità di substrati aminoacidici (cisteina, glutammina, glicina, serina, taurina)[13]. Meccanicisticamente, il GSH agisce attraverso diverse vie complementari:
- (i) le glutatione perossidasi (GPxs) eliminano H2O2 e idroperossidi lipidici utilizzando il GSH come equivalente riducente;
- (ii) il GSH forma S-coniugati tioetere con gli elettrofili (spesso catalizzati da GST) per l'escrezione; e
- (iii) il GSH partecipa alla S-glutationilazione reversibile dei tioli proteici catalizzata dalle glutaredossine (Grx), che converte le proteine-SSG in un vero e proprio interruttore di segnalazione reversibile[14, 15].
Il collegamento con l'immunità è diretto. Livelli alterati di GSH si associano all'attivazione aberrante dell'inflammasoma NLRP3 nelle infezioni e nei disturbi autoimmuni/neurodegenerativi, ponendo il GSH come un freno redox all'attivazione infiammatoria innata[16]. Le rassegne pubblicate nel periodo 2023–2026 convergono sul GSH come "biomarcatore universale" di salute che supporta la funzione delle cellule immunitarie attraverso l'equilibrio redox e la detossificazione[17, 18]. In un'ottica traslazionale, il ripristino dei pool di GSH tramite precursori — N-acetilcisteina (NAC), S-adenosilmetionina (SAMe), 2-ossotiazolidin-4-carbossilato (OTC) o integrazione diretta di glicina + cisteina — è proposto come strategia di medicina personalizzata che integra nutrigenetica e biomarcatori redox, sebbene i dati sugli outcome derivanti da studi randomizzati rimangano limitati[13].
3.3 Selenio, selenoproteine e glutatione perossidasi-1
Il selenio esercita i suoi effetti biologici quasi esclusivamente attraverso la sua incorporazione come selenocisteina in circa 25 selenoproteine dei mammiferi, la maggior parte delle quali sono ossidoreduttasi che partecipano alla difesa antiossidante, alla segnalazione redox e alla regolazione immunitaria/infiammatoria[19]. La glutatione perossidasi-1 (GPx1) è un selenoenzima paradigmatico che riduce H2O2 e gli idroperossidi lipidici solubili utilizzando il GSH come riducente, traducendo così direttamente lo stato del selenio nella modulazione del bilancio dei ROS citoplasmatici e mitocondriali[20]. GPx4, l'isoforma specifica per gli idroperossidi fosfolipidici, governa inoltre la suscettibilità alla ferroptosi e modella le funzioni dei granulociti e delle cellule dendritiche; la selenoproteina K e MSRB1 sono ulteriori esempi di selenoproteine che partecipano all'avvio e alla risoluzione delle risposte infiammatorie[21]. Uno stato ottimale del selenio è associato al ripristino delle funzioni immunitarie, in particolare alla protezione antiossidante del tessuto linfatico intestinale e delle membrane degli enterociti, mentre la carenza di selenio è associata a immunosoppressione[22].
3.4 ROS mitocondriali, coenzima Q e la finestra di segnalazione redox
I mitocondri producono specie reattive dell'ossigeno durante la fosforilazione ossidativa e simultaneamente le gestiscono attraverso un sistema antiossidante dedicato, funzionando sia come sorgente sia come pozzo (sink) di ROS[23]. I mtROS agiscono come veri e propri secondi messaggeri che regolano il differenziamento e le decisioni sul destino cellulare, piuttosto che essere puramente sottoprodotti tossici[24]. La loro generazione a livello dei complessi I e III dipende da due variabili — lo stato redox del pool di coenzima Q (CoQ) e la forza motrice protonica — e i mitocondri difettosi che si accumulano con l'età producono più mtROS, alterando la segnalazione redox e compromettendo l'omeostasi[25].
Recenti rassegne del 2025 sulle malattie muscolari e cardiovascolari consolidano la posizione secondo cui la disfunzione mitocondriale e lo stress ossidativo stanno emergendo congiuntamente come meccanismi convergenti nelle condizioni miopatiche e cardiometaboliche[26]. La rilevanza per il claim di "protezione cellulare" risiede nel fatto che il CoQ10 si colloca alla giunzione biochimica in cui si incontrano la produzione di energia e la difesa antiossidante: come ubichinone accetta elettroni nella catena di trasporto degli elettroni, e come ubichinolo agisce come antiossidante in fase lipidica che neutralizza i ROS e interrompe le catene di perossidazione lipidica[27, 28].
4. Supporto del sistema immunitario
4.1 L'immunometabolismo delle cellule T come framework integrativo
Qualsiasi trattazione moderna del "supporto immunitario" deve basarsi sull'immunometabolismo. Le cellule T effettrici e i macrofagi M1 utilizzano preferenzialmente la glicolisi per la produzione rapida di ATP e per il segnalamento pro-infiammatorio; le cellule T di memoria e i macrofagi M2 dipendono dalla OXPHOS e dall'ossidazione degli acidi grassi per l'energia sostenuta e la tolleranza; lo switch è orchestrato dal segnalamento di mTORC1–AMPK, dalla glutaminolisi e dalla via della chinurenina (triptofano)[3]. Una sintesi del 2025 sostiene che il classico modello "solo Warburg" sia ipersemplificato: le cellule T attivate eseguono simultaneamente la glicolisi e la OXPHOS e allocano glucosio, amminoacidi e lipidi a destini biosintetici e bioenergetici distinti a seconda della disponibilità di nutrienti[4]. L'architettura delle vie metaboliche — non semplicemente la concentrazione dei nutrienti — determina la proliferazione, il differenziamento e i programmi di risposta effettrice nei vari subset di cellule T[29, 30].
Questo è il motivo per cui l'immunologia nutrizionale si comporta in questo modo. Quando un micronutriente supporta l'immunità, il meccanismo raramente consiste nel "potenziare" un pool statico di cellule; di solito, consiste nel consentire lo switch del substrato, l'apporto di cofattori o il segnalamento recettoriale all'interno di questa architettura immunometabolica.
4.2 Vitamina C (ascorbato)
L'ascorbato supporta l'immunità attraverso due distinte vie biochimiche. Quella classica è l'ambiente riducente che mantiene nel citoplasma delle cellule immunitarie. Quella caratterizzata più di recente è epigenetica: l'ascorbato è un cofattore richiesto per le istone demetilasi contenenti il dominio Jumonji-C (JHDMs) dipendenti da Fe2+ e α-chetoglutarate e per le metilcitosina diossigenasi TET (ten-eleven translocation), guidando così eventi di demetilazione attiva del DNA che istruiscono lo sviluppo e il differenziamento delle cellule T[31, 32]. Nelle cellule dendritiche derivate da monociti (moDCs), la vitamina C induce un'ampia demetilazione a livello dei siti di legame di NF-κB/p65 e up-regola l'espressione genica della presentazione dell'antigene e della risposta immunitaria; l'interazione p65–TET2 media questi effetti e la vitamina C aumenta inoltre la produzione di TNFβ e potenzia la proliferazione delle cellule T autologhe guidata dalle DC[33]. Nei modelli tumorali, TET2 promuove l'espressione genica del macchinario di presentazione dell'antigene e questo effetto è potenziato in modo significativo dalla vitamina C, con correlazioni tra l'attività di TET, l'espressione genica della presentazione dell'antigene e l'outcome del paziente[34].
4.3 Vitamina D
L'ormone attivo 1,25-diidrossivitamina D (calcitriolo) si lega al recettore della vitamina D (VDR) espresso sulle cellule immunitarie innate e adattative e regola centinaia di geni target che governano l'espressione dei peptidi antimicrobici, la secrezione di citochine, l'integrità della barriera epiteliale ed endoteliale e un fenotipo T-helper tollerogenico[35, 36]. L'evidenza meccanicistica diretta in vivo nell'uomo proviene dallo studio VitDHiD: in 25 adulti sani a cui è stato somministrato un singolo bolo di 80,000 IU di vitamina D3, l'analisi di 452 geni target del VDR nei PBMCs ha identificato 61 geni in otto pathway KEGG principali dell'immunità innata, con cinque pathway silenziati, due stabilizzati e uno aumentato, in linea con il fatto che la vitamina D attenua acutamente l'infiammazione acuta e mantiene sotto controllo il rilascio di citochine[37]. La vitamina D induce anche CYP27B1 nei siti di infezione, consentendo la produzione locale di 1,25(OH)2D che guida direttamente i geni dei peptidi antimicrobici (incluso CAMP/LL37) e l'autofagia per il controllo dei patogeni intracellulari[38]. La carenza è collegata epidemiologicamente a una maggiore suscettibilità alle infezioni del tratto respiratorio e alla sepsi, nonché all'autoimmunità (sclerosi multipla, artrite reumatoide, lupus eritematoso sistemico), con livelli di 25(OH)D3 superiori a 30–50 ng/mL considerati essenziali per una funzione immunitaria ottimale[36, 39].
4.4 Zinco
Lo zinco è compreso al meglio come un micronutriente con funzione di secondo messaggero ionico. Oltre al suo ruolo di cofattore catalitico e strutturale in oltre >300 metalloenzimi, agisce a livello intracellulare come ione di segnalazione analogo al calcio nelle vie del recettore delle cellule T, del recettore Toll-like e delle citochine nei monociti/macrofagi e nelle cellule T[40]. Nelle cellule T HUT78, la carenza di zinco riduce la fosforilazione della chinasi di adesione focale (FAK) e di ezrin–radixin–moesin (ERM), riduce l'espressione di LFA-1 ed eleva quella di CD49d, compromettendo il rimodellamento citoscheletrico e alterando la motilità delle cellule T e la formazione della sinapsi immunologica[41]. Lo stato dello zinco modula anche lo switch metabolico dell'attivazione delle cellule T, influenzando l'uptake del glucosio e il segnalamento del recettore dell'insulina, orientando così la polarizzazione verso fenotipi effettori o regolatori[42].
Clinicamente, un trial pilota randomizzato del 2025 in adulti più anziani (>65 anni) con zinco sierico inferiore a 70 μg/dL ha mostrato che 30 mg/day di zinco per 3 mesi hanno aumentato lo zinco sierico di una media di 18.1 μg/dL (rispetto a +1.2 μg/dL dei controlli; β adjusted = 20.91 ± 2.35 μg/dL, P<0.001), hanno incrementato la conta delle cellule T (β = 219.75 ± 40.67 cells/μL, P<0.001) e hanno migliorato le risposte proliferative anti-CD3/CD28 e alla fitoemoagglutinina (rispettivamente P = 0.010 e P<0.001)[43]. Nei modelli murini anziani, l'integrazione di zinco riduce MCP-1 e attenua la produzione di IFN-γ, IL-17 e TNF-α indotta dall'attivazione delle cellule T, aumentando al contempo la frequenza delle cellule T CD4+ naïve, supportando lo stato dello zinco come modulatore della disfunzione delle cellule T correlata all'età e dell'inflammaging[44].
4.5 Il selenio nella regolazione immunitaria
Il ruolo immunitario del selenio va oltre la copertura antiossidante. La Selenoprotein K e GPx4 modulano l'inizio e la risoluzione della risposta pro-infiammatoria dei granulociti; MSRB1 indirizza i macrofagi stimolati da LPS verso la produzione anti-infiammatoria di IL-10 e IL-1RA; e il metabolismo del selenio nei tumori solidi regola la resistenza alla ferroptosi mediata da GPx4 e l'immunomodulazione guidata dall'autofagia[21]. Lo stato ottimale del selenio protegge anche la struttura linfoide intestinale e le membrane degli enterociti e regola i fattori di trascrizione coinvolti nella risoluzione dell'infiammazione (NF-κB, PPARγ)[22].
4.6 Vitamina A e acido retinoico
L'acido retinoico all-trans (atRA), il metabolita bioattivo della vitamina A, si lega ai recettori dell'acido retinoico (RARs) e orchestra i programmi immunitari mucosali. Esso induce le cellule T regolatorie (Tregs), up-regola le molecole di adesione per l'homing intestinale CCR9 e l'integrina α4β7 sui linfociti, aumenta l'espressione della retinaldeide deidrogenasi (RALDH) delle cellule dendritiche per amplificare la sintesi locale di RA e mantiene l'equilibrio Th17/Treg e risposte adeguate delle cellule Th[45, 46]. Uno studio meccanicistico del 2025 illustra un asse di trasferimento dei retinoidi di tre giorni epiteliale→mieloide→cellula T nei linfonodi mesenterici: i pattern molecolari associati ai microbi inducono l'amiloide sierica A (SAA) epiteliale, le proteine leganti il retinolo trasferiscono i retinoidi alle cellule mieloidi e l'antigene microbico guida il trasferimento dei retinoidi alle cellule T in via di sviluppo — collegando direttamente il microbiota intestinale alla programmazione immunitaria adattativa intestinale[47].
4.7 Polifenoli e flavonoidi alimentari
I polifenoli supportano l'immunità principalmente come attivatori di NRF2. Aumentano l'espressione degli enzimi antiossidanti endogeni (SOD, CAT, HO-1, NQO1) e sopprimono la trascrizione pro-infiammatoria dipendente da NF-κB, riequilibrando efficacemente l'interfaccia redox-immunitaria[48]. Oltre allo scavenging dei radicali liberi, inibiscono la fosfolipasi A2, la cicloossigenasi e la lipoossigenasi nella cascata dell'acido arachidonico, riducendo la generazione di prostaglandine e leucotrieni e il rilascio di citochine da parte di linfociti/macrofagi[49]. Le review meccanicistiche del periodo 2025–2026 sottolineano inoltre l'attivazione di NRF2 da parte dei flavonoidi e persino le combinazioni di flavonoidi + cellule stromali mesenchimali come strategie per le malattie infiammatorie croniche[50, 51]. Una sintesi del 2026 delle evidenze cliniche e precliniche cataloga il meccanismo polifenolo → Keap1–NRF2/ARE + controllo di qualità mitocondriale, ma sottolinea anche che la biodisponibilità e la biotrasformazione guidata dal microbiota intestinale rimangono le principali barriere traslazionali[52].
4.8 Acidi grassi polinsaturi omega-3 (EPA/DHA)
L'acido eicosapentaenoico (EPA) e l'acido docosaesaenoico (DHA) modulano l'immunità attraverso quattro meccanismi convergenti:
- alterazione della fluidità della membrana delle cellule immunitarie e del segnalamento dei lipid raft;
- inibizione dell'attivazione di NF-κB, con conseguente riduzione dell'espressione di citochine pro-infiammatorie;
- attivazione di PPAR-γ; e
- funzione di precursori dei mediatori specializzati pro-risoluzione (SPMs) — resolvine, protectine e maresine — che guidano attivamente la risoluzione dell'infiammazione anziché limitarsi a sopprimerla[53].
Le evidenze metanalitiche si sono consolidate attorno a questi meccanismi. Una meta-analisi del 2026 di 41 RCTs sull'uso di EPA/DHA in contesti di esercizio fisico ha riportato che IL-6, TNF-α, creatina chinasi e l'indolenzimento muscolare a insorgenza ritardata erano significativamente ridotti (SMD = da −0.4 a −0.7), con gli effetti più marcati a dosaggi ≥2 g/day di EPA+DHA misti per ≥6 settimane, in particolare negli atleti ricreazionali[54]. Una meta-analisi separata del 2026, dose- e rapporto-dipendente, condotta su 96 trial clinici ha rilevato che dosi giornaliere di 1–3 g/day producevano le riduzioni più costanti di proteina C-reattiva, TNF-α e IL-6; rapporti EPA:DHA <1.0 hanno fornito le maggiori riduzioni di citochine, mentre rapporti ≥1.0 hanno aumentato in modo più efficace il rapporto EPA:DHA nel sangue e ridotto l'acido arachidonico[55]. Review traslazionali più ampie supportano queste osservazioni nelle malattie autoimmuni (T1D, RA, SLE, MS) e virali[56].
4.9 Acidi grassi a catena corta e microbiota intestinale
La fermentazione microbica intestinale delle fibre alimentari produce acidi grassi a catena corta (SCFAs) — principalmente acetato, propionato e butirrato — che regolano la funzione di barriera epiteliale e l'immunità mucosale/sistemica attraverso due meccanismi conservati: il segnalamento tramite i recettori accoppiati a proteine G (GPR41, GPR43, GPR109A) e l'inibizione delle istone deacetilasi (HDACs) di classe I e II[57, 58]. Il butirrato è l'effettore meglio caratterizzato: l'inibizione di HDAC guida il differenziamento delle cellule epiteliali intestinali, dei fagociti, delle cellule B e delle plasmacellule, e orienta le cellule T verso fenotipi regolatori piuttosto che effettori, con un'attività anti-infiammatoria che si estende ai siti extra-intestinali[57, 59]. Le review del periodo 2025–2026 inquadrano esplicitamente la disregolazione degli SCFA come un driver del rischio di malattie autoimmuni, metaboliche e infiammatorie e posizionano gli interventi basati sugli SCFA (fibra alimentare, ingegneria del microbioma volta a potenziare la fermentazione) como strategie di nutrizione di precisione[60].
5. Riduzione della fatica e della stanchezza
5.1 La disfunzione bioenergetica mitocondriale come meccanismo centrale
Una scoping review del 2022 condotta su 17 studi clinici negli adulti ha concluso che i marcatori della catena respiratoria mitocondriale e della funzione di trasporto, le mutazioni del DNA mitocondriale e le alterazioni energetiche delle cellule immunitarie (ad es. cellule natural killer) sono costantemente associati alla fatica clinica, e che gli interventi mirati a questi marcatori potrebbero ridurre o prevenire la fatica[5]. Nelle cellule mononucleate del sangue periferico di soggetti con ME/CFS, l'efficienza di accoppiamento mitocondriale è significativamente inferiore rispetto ai controlli appaiati, e il proteoma mostra alterazioni incentrate sul metabolismo della pyruvate dehydrogenase e del coenzyme A — una spiegazione meccanicisticamente coerente per la ridotta capacità di generazione di ATP che correla con la gravità della fatica[6]. Le evidenze da biopsia muscolare estendono questo quadro: l'attività OXPHOS del complesso I è significativamente ridotta nella sindrome post-COVID rispetto ai controlli sani, con differenze morfologiche delle creste tra CFS e sindrome post-COVID coerenti con un danno mitocondriale legato al virus[7]. Una revisione del 2024 di Ross rafforza l'ipotesi che la disfunzione mitocondriale sia centrale per la CFS[61].
5.2 Coenzyme Q10 (e NADH)
Il CoQ10 si colloca al nodo comune del metabolismo energetico e redox: come ubiquinone accetta elettroni nella catena di trasporto degli elettroni e supporta la sintesi di ATP; come ubiquinol interrompe le catene di perossidazione lipidica[27]. Le revisioni lo propongono costantemente come candidato contro lo stress ossidativo, il declino legato all'età, le malattie cardiovascolari e la disfunzione mitocondriale[27]. Nella fisiologia dell'esercizio fisico, il CoQ10 riduce la perossidazione lipidica e i biomarcatori di danno muscolare (creatine kinase, LDH-M, myoglobin) e accelera il recupero, sebbene gli effetti sulla prestazione di picco dipendano da dose, durata, modalità di esercizio e caratteristiche individuali[28].
Il singolo studio clinico più rigoroso sulla ME/CFS è uno studio di 12 settimane, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo su 207 pazienti trattati con 200 mg di CoQ10 + 20 mg di NADH una volta al giorno: il gruppo sperimentale ha mostrato riduzioni significative nella percezione della fatica cognitiva e nel punteggio totale FIS-40 (rispettivamente P<0.001 e P=0.022) e un miglioramento della qualità della vita correlata alla salute valutata tramite SF-36 (P<0.05), con miglioramenti nella durata del sonno e nell'efficienza del sonno abituale a 4 e 8 settimane[62]. Il quadro non è tuttavia uniformemente positivo in tutte le popolazioni affette da fatica. Una revisione sistematica e meta-analisi del 2025 di cinque RCT (n=474) ha riportato che il CoQ10 ha ridotto in modo significativo i sintomi depressivi (SMD −0.68; 95% CI −1.02 to −0.33; P<0.01; I² = 58%), ma che le evidenze per la riduzione della fatica non erano conclusive (SMD −0.33; 95% CI −1.38 to 0.72; P=0.54) sulla base di soli due studi idonei, riflettendo ampiamente l'eterogeneità delle popolazioni e degli strumenti di valutazione della fatica piuttosto che un definitivo risultato nullo[63].
5.3 Vitamine del gruppo B e one-carbon metabolism
Il folate (B9) e la cobalamin (B12) sono cofattori nel folate-mediated one-carbon metabolism (FOCM), guidando il trasferimento di metili per la rigenerazione della methionine e la sintesi ex novo di thymidylate e purine; la carenza causa anemia megaloblastica, e la carenza di B12 in particolare produce compromissione neurocognitiva[64]. Le vitamine del complesso B (B1, B2, B3, B5, B6, B7, B9, B12) fungono da cofattori per la glycolysis, il TCA cycle, la β-oxidation, la sintesi dei neurotrasmettitori e la regolazione immunitaria, fornendo una base meccanicistica per un ruolo nella riduzione della fatica[65]. Una revisione sistematica e meta-analisi del 2025 di sei studi (3 RCT, 2 osservazionali, 1 in aperto) ha riscontrato una riduzione significativa della gravità della fatica quando tutti gli studi sono stati raggruppati (SMD −0.42; P = 0.002), ma non quando l'analisi è stata limitata ai due RCT con dati quantitativi sufficienti (SMD −0.12; P = 0.48), con un'eterogeneità (I² = 42%) attribuibile alla variazione di formulazione, durata e misure di esito[65]. Nella fibromialgia, un'analisi retrospettiva su 2,142 pazienti ha mostrato una prevalenza del 42.4% di carenza di B12 e un'associazione significativa tra carenza di B12 e fatica dopo l'aggiustamento per la vitamina D (odds ratio 1.39; 95% CI 1.11–1.75; P = .004)[66]. Revisioni più ampie posizionano le vitamine del gruppo B come centrali anche nei contesti della salute cerebrale e della sindrome metabolica[67].
5.4 Ferro e trasporto dell'ossigeno
La carenza di ferro compromette il metabolismo del muscolo scheletrico attraverso meccanismi co-dipendenti dalla disponibilità di ossigeno e ferro, tra cui la via del hypoxia-inducible-factor (HIF)[68]. In uno studio controllato 31P-MRS su individui con carenza di ferro (n=13) rispetto a soggetti con ferro sufficiente (n=13), la clearance del lattato nell'esercizio sottomassimale era significativamente ridotta nel gruppo con carenza di ferro (P=0.005), corretta dal ferro endovenoso; il ferro IV ha inoltre aumentato la soglia del lattato nell'esercizio massimale di circa il 10%, indipendentemente dallo stato marziale basale[68]. Nel RCT IRONWOMAN (n=26 donne fisicamente attive a livello ricreativo, non anemiche e con carenza di ferro), la terapia con ferro per via endovenosa ha migliorato significativamente la ferritina sierica, il ferro sierico e la saturazione della transferrina, ha migliorato la running economy a 4 settimane e ha ridotto i punteggi della fatica rispetto al placebo, senza variazioni della VO₂peak o della massa emoglobinica[69]. Le revisioni nelle discipline di resistenza documentano un pattern simile di fatica correlata a ferritina ed emoglobina negli atleti[70]; recenti revisioni cliniche del 2025 sottolineano la prevalenza della carenza di ferro negli adulti e il passaggio al ferro IV per i pazienti sintomatici non anemici[71].
5.5 Magnesium
Il Magnesium è richiesto come cofattore essenziale per oltre 300 reazioni enzimatiche, comprese tutte le reazioni che coinvolgono l'ATP (che biochimicamente opera come Mg-ATP), ed è centrale per il gating dei canali del calcio e la contrazione del muscolo scheletrico[72]. È richiesto in tutta la miogenesi, nella composizione dei tipi di fibre, nella funzione contrattile e nella prestazione[73]. La carenza si associa epidemiologicamente a debolezza muscolare e fatica, e un adeguato apporto di Magnesium è proposto come un intervento semplice e fondato su basi meccanicistiche per ridurre i sintomi correlati alla fatica[72].
5.6 NAD⁺ e sirtuin signalling
Il NAD⁺ opera come coenzima redox nella glycolysis, nel TCA cycle e nella fosforilazione ossidativa, e contemporaneamente come co-substrato per sirtuins (SIRT1–7), PARPs e gli ectoenzimi CD38/CD157; collega il metabolismo energetico al mantenimento genomico e all'omeostasi mitocondriale[74]. Il NAD⁺ cellulare declina con l'età, guidato da un aumento del consumo da parte di CD38 e PARP1 in condizioni di infiammazione cronica e stress genomico; questo declino è legato causamente alla disfunzione mitocondriale e omeostatica alla base dei fenotipi dell'invecchiamento[75]. Gli approcci per ripristinare il NAD⁺ cellulare includono i precursori della vitamina B3 nicotinamide riboside (NR) e nicotinamide mononucleotide (NMN), la restrizione calorica, l'esercizio fisico e l'inibizione farmacologica degli enzimi che catabolizzano il NAD⁺, con modelli preclinici che mostrano una funzione mitocondriale ringiovanita, una migliore gestione del glucosio e dei lipidi, cardioprotezione e una riduzione dell'aumento di peso indotto dalla dieta[76]. I primi studi clinici sull'uomo confermano la sicurezza e la biodisponibilità, con segnali di beneficio sui parametri vascolari e metabolici, la prevenzione del cancro cutaneo non melanocitario, modesti effetti sulla pressione arteriosa e sui lipidi in adulti anziani in sovrappeso, la prevenzione del danno renale nei pazienti a rischio e la soppressione dell'infiammazione nella malattia di Parkinson e nell'infezione da SARS-CoV-2[77]. La sicurezza a lungo termine, il dosaggio ottimale, la veicolazione tessuto-specifica e i possibili effetti pro-tumorigeni rimangono questioni traslazionali aperte[74].
5.7 L-carnitine
La L-carnitine è richiesta per l'importazione mitocondriale di acidi grassi a catena lunga per la β-oxidation e per l'efflusso di gruppi acilici quando il flusso di substrato supera la richiesta, prevenendo l'accumulo di lipidi che riduce la produzione di energia e può scatenare citotossicità[78]. Oltre al suo ruolo di trasporto, la L-carnitine upregola le attività di SOD, GPx e catalase, riduce i ROS e sopprime il TNF-α e l'IL-6, interrompendo il ciclo di feedback tra stress ossidativo e infiammazione cronica[79]. La prevenzione della carenza di L-carnitine è proposta come una via per mantenere la flessibilità metabolica nei contesti dell'invecchiamento e delle malattie metaboliche[80]. Clinicamente, in uno studio comparativo aperto su 120 pazienti affetti da ipertensione arteriosa e/o cardiopatia coronarica con sindrome astenica, la somministrazione sequenziale di levocarnitine per via endovenosa (1000 mg/giorno per 10 giorni) seguita da acetyl-L-carnitine per via orale (500 mg due volte al giorno per 2 mesi) ha ridotto significativamente i punteggi dell'astenia sugli strumenti MFI-20 e VAS-A rispetto al basale e ai controlli in terapia di base, e ha migliorato i parametri endoteliali[81].
5.8 Adattogeni: Rhodiola rosea e Withania somnifera
Gli adattogeni sono sostanze di origine vegetale che migliorano la resilienza sistemica allo stress fisico e psicologico. Due recenti revisioni sistematiche consolidano la base di evidenze dei RCT per Rhodiola rosea (modulazione della neurotrasmissione centrale e dell'output dell'asse HPA mediata da rosavin e salidroside) e Withania somnifera (effetti multidimensionali su stress, sonno, cognizione e segnalazione ormonale)[82, 83]. Una revisione del 2024 riporta riduzioni della fatica mentale sotto stress associate a Rhodiola e un miglioramento delle prestazioni mentali e fisiche, con un profilo di sicurezza favorevole[84]. Un RCT di 12 settimane del 2023 su ashwagandha da 200 mg-BID (Witholytin®) in adulti in sovrappeso/lievemente obesi (di età compresa tra 40 e 75 anni) con stress e fatica auto-riferiti non ha riportato alcun effetto significativo tra i gruppi sullo stress percepito (P=0.867), ma una riduzione significativa della fatica sulla Chalder Fatigue Scale (P=0.016) e un aumento della variabilità della frequenza cardiaca (P=0.003) nel gruppo ashwagandha; gli uomini che hanno ricevuto ashwagandha hanno inoltre mostrato aumenti significativi del testosterone libero (P=0.048) e del luteinizing hormone (P=0.002)[85].
6. Discussione integrativa: convergenza tra i tre domini
Tre livelli di convergenza giustificano il trattamento dei domini dei claim "immunitario", "energetico" e "protezione cellulare" come prospettive di un'unica biologia.
Level 1 — Redox: the NRF2–GSH–selenoprotein–CoQ axis.
NRF2 induce i geni per la sintesi e l'utilizzo del GSH (sottounità GCL, NQO1, HMOX1, TXN), mentre GPx1 e GPx4 contenenti selenocisteina utilizzano il GSH per disintossicare dai ROS; il CoQ10 alimenta il pool di antiossidanti in fase lipidica e interrompe la perossidazione lipidica. Questo è il substrato biochimico della "protezione dallo stress ossidativo"[8, 13, 20, 27]. Il medesimo asse è simultaneamente immunoregolatorio: l'attivazione di NRF2 nelle cellule mieloidi ed endoteliali sopprime l'espressione di citochine proinfiammatorie e molecole di adesione[12]; il GSH controlla l'attivazione dell'inflammasoma NLRP3[16]; e il tono redox mediato dalle selenoproteine modella la funzione di granulociti, macrofagi e cellule dendritiche[21].
Level 2 — Bioenergetics and immunometabolism.
La stanchezza è fondamentalmente un disallineamento tra l'apporto e la domanda di ATP: i PBMCs in ME/CFS mostrano una ridotta efficienza di accoppiamento[6], il muscolo post-COVID mostra una ridotta attività del complesso I[7], e la carenza di ferro sposta il metabolismo sistemico verso la glicolisi[68]. Tuttavia, lo stesso macchinario di OXPHOS è alla base della tolleranza delle cellule T di memoria e dei macrofagi M2[3]. NAD⁺, CoQ10, L-carnitina, magnesio, ferro e vitamine del gruppo B supportano tutti questo macchinario condiviso, e sono il motivo per cui i nutrienti approvati da EFSA per il "metabolismo energetico" e la "riduzione della stanchezza e dell'affaticamento" si sovrappongono così ampiamente con quelli per l'immunità[72, 77, 80].
Level 3 — Nutritional inputs shape both.
I segnali derivati dalla dieta — polifenoli (attivazione di NRF2), PUFA omega-3 (biosintesi di SPM e PPAR-γ), SCFA (segnalazione GPCR/HDAC), vitamina A/RA (Treg mucosali e gut-homing), zinco (switch immunometabolico), vitamina D (VDR/CAMP), vitamina C (cofattore di TET/JHDM per la programmazione epigenetica) — si collocano in nodi che modulano congiuntamente l'immunità, il metabolismo energetico e il tono redox[34, 37, 42, 47, 48, 55, 57].
L'implicazione terapeutica è che gli interventi di combinazione mirati a diversi nodi sono meccanicisticamente giustificati. L'esempio clinico più convincente è rappresentato da CoQ10 + NADH: la combinazione aumenta simultaneamente entrambi i substrati trasportatori di elettroni e mostra un beneficio clinico misurabile in un RCT rigorosamente condotto nella ME/CFS[62]. Analogamente, la co-somministrazione di vitamina D con vitamina C in contesti di cellule dendritiche[86] e l'integrazione di polifenoli con la terapia con cellule stromali mesenchimali nelle malattie infiammatorie[50] illustrano un principio di progettazione più ampio: sfruttare la convergenza.
Due avvertenze sono importanti per la traslabilità. In primo luogo, la biodisponibilità limita il trasferimento di molti interventi basati sui polifenoli dal laboratorio alla clinica, e il microbiota intestinale modella in modo critico i profili dei metaboliti[52]. In secondo luogo, NRF2, NAD⁺ e altre vie sopra discusse hanno effetti dose- e contesto-dipendenti — l'attivazione persistente di NRF2 contribuisce alla tumorigenesi e all'evasione immunitaria in presenza di mutazioni di KEAP1/NFE2L2[9], e la sicurezza a lungo termine e il dosaggio ottimale dei precursori di NAD⁺ rimangono irrisolti[74]. Qualsiasi strategia di "supporto" deve rispettare queste dipendenze dal contesto.
7. Conclusioni e direzioni future
Le evidenze successive al 2020 supportano le seguenti posizioni consolidate:
- La protezione cellulare dallo stress ossidativo non è garantita da scavenger generici di radicali liberi, bensì da un sistema integrato: KEAP1–NRF2 come interruttore trascrizionale master, GSH/glutaredoxin come rete tiolica operativa, selenoproteine (in particolare GPx1/GPx4) come detossificanti specifici per il substrato, e coenzyme Q10 come antiossidante in fase lipidica accoppiato alla catena di trasporto degli elettroni[8, 13, 20, 27].
- Il supporto immunitario avviene attraverso la riprogrammazione immunometabolica e l'apporto di cofattori epigenetico-metabolici, piuttosto che tramite un semplice "potenziamento". Le vitamine C, D, A, lo zinco, il selenio, gli omega-3 PUFA, i polifenoli e gli SCFAs intervengono ciascuno su nodi specifici di questa riprogrammazione: l'apporto di cofattori TET/JHDM (vitamina C), l'asse VDR–peptide antimicrobico (vitamina D), la programmazione mucosa guidata da RAR (vitamina A), lo switch immunometabolico (zinco, selenio), l'asse NF-κB / SPM (omega-3) e la regolazione mediata da HDAC/GPCR (SCFAs)[21, 31, 37, 42, 47, 53, 57].
- La riduzione della fatica è meccanicisticamente supportata dalla bioenergetica mitocondriale: adeguato apporto di substrati (ferro, vitamine del gruppo B, L-carnitine, magnesio), adeguati pool di trasportatori di elettroni (CoQ10, NAD⁺) e preservata capacità di OXPHOS. Recenti evidenze di livello RCT supportano la correzione del ferro (studio IRONWOMAN), CoQ10+NADH (studio Castro-Marrero), l'integrazione di complesso B nella CFS (revisione sistematica del 2025) e gli adattogeni (Rhodiola rosea, Withania somnifera) come coadiuvanti basati su evidenze scientifiche[62, 65, 69, 85].
Questi tre domini condividono la medesima biochimica. La gestione dei ROS mitocondriali, lo switch del substrato immunometabolico e la citoprotezione guidata da NRF2 costituiscono la stessa architettura vista da tre angolazioni diverse. Una strategia nutrizionale e farmaco-nutrizionale razionale dovrebbe pertanto dare priorità a interventi combinati che sfruttino questa convergenza.
Le principali questioni aperte per la ricerca futura includono:
- la sicurezza definitiva a lungo termine e la relazione dose-risposta dei precursori di NAD⁺ negli esseri umani[74];
- i rapporti EPA:DHA e i dosaggi ottimali per specifici fenotipi infiammatori[55];
- le strategie formulative per superare il limite di biodisponibilità dei polifenoli[52];
- gli interventi dietetici e probiotici personalizzati mirati agli SCFA[60];
- RCT adeguatamente potenziati su adattogeni con composizione standardizzata degli estratti ed esiti a lungo termine[82]; e
- biomarcatori meccanicistici che integrino gli assi redox, energetico e immunitario anziché valutarli separatamente.
Finanziamento
Nessuno dichiarato.
Conflitti di interesse
Gli autori dichiarano l'assenza di conflitti di interesse.
Disponibilità dei dati
Tutti i dati estratti e il corpus di ricerca sottostante sono disponibili presso l'autore corrispondente su ragionevole richiesta.
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