Vias Metabólicas Integradas para Suporte Imunológico, Redução da Fadiga e Proteção Celular: Uma Revisão Mecanística

Resumo

Contexto. As alegações de saúde da European Food Safety Authority (EFSA) permitem declarações de que nutrientes específicos "contribuem para o normal funcionamento do sistema imunitário", "contribuem para a redução do cansaço e da fadiga" e "contribuem para a proteção das células contra as oxidações indesejáveis". Apesar da clareza regulamentar destas três categorias de alegações, a sua bioquímica subjacente está altamente interligada: os mesmos centros metabólicos — bioenergética mitocondrial, o eixo redox KEAP1–NRF2, o turnover de glutationa, o metabolismo de um carbono, a sinalização NAD+/sirtuínas, a alternância de substrato imunometabólico em linfócitos e os metabolitos microbianos derivados da dieta — recorrem em todos os três domínios fisiológicos.

Objetivo. Sintetizar as evidências mecanísticas e clínicas pós-2020 sobre as vias metabólicas humanas e os mecanismos bioquímicos que apoiam conjuntamente a função imunitária, reduzem a fadiga e protegem as células contra o stress oxidativo; expor a sua estrutura integrativa; e avaliar as implicações translacionais.

Métodos. Uma revisão narrativa estruturada de ~300 artigos revistos por pares indexados em 2020–2026 no corpus académico da Elicit, dos quais 86 foram retidos após curadoria de múltiplos critérios quanto à profundidade, qualidade metodológica e cobertura temática. Os resultados foram extraídos por fonte através de um pipeline de grande modelo de linguagem que registou citações exatas de frases de origem, sendo posteriormente integrados.

Resultados. Emergem três eixos principais: (1) a via KEAP1–NRF2 e os sistemas glutationa/glutaredoxina, selenoproteína e coenzima Q10 (CoQ10) constituem uma rede citoprotetora integrada contra o stress oxidativo; (2) os micronutrientes (vitaminas A, C, D, zinco, selénio), mediadores pró-resolução especializados derivados de ácidos gordos polinsaturados ómega-3 (EPA/DHA), ácidos gordos de cadeia curta (SCFAs) derivados da microbiota e polifenóis dietéticos moldam a imunidade inata e adaptativa, principalmente através da reprogramação imunometabólica das células T, polarização de células dendríticas/Treg e do cross-talk NRF2–NF-κB; (3) a fadiga está causalmente ligada à insuficiência bioenergética mitocondrial, ao transporte de oxigénio e fluxo de um carbono dependentes de ferro e de vitaminas do complexo B, ao processamento de ATP dependente de magnésio, ao declínio de NAD+ e à β-oxidação de ácidos gordos de cadeia longa dependente de carnitina, com evidências convergentes de ensaios clínicos randomizados de CoQ10+NADH, ferro, complexo B, carnitina e plantas adaptogénicas.

Conclusão. A sobreposição mecanística entre os três domínios de alegações da EFSA não é coincidência: a função mitocondrial, o tónus redox e a alocação de substrato imunometabólico são o substrato partilhado sobre o qual a "energia", a "imunidade" e a "proteção celular" são construídas. A nutrição racional e as estratégias farmaconutricionais devem explorar esta convergência em vez de visar cada domínio de forma isolada.

Palavras-chave: imunometabolismo; NRF2; glutationa; coenzima Q10; NAD+; stress oxidativo; fadiga; bioenergética mitocondrial; ácidos gordos de cadeia curta; vitamina D; zinco; selénio; ómega-3.

1. Introdução

A fisiologia humana mantém três propriedades homeostáticas estreitamente acopladas que são frequentemente separadas no discurso regulatório e nutricional: um sistema imunológico que discrimina e resolve ameaças, um sistema bioenergético que fornece ATP sob demanda, e um sistema redox que mantém as espécies reativas dentro de uma janela de sinalização. Todas as três propriedades dependem de uma maquinaria molecular compartilhada — a mitocôndria, a rede tiol-dissulfeto e os fatores de transcrição que detectam o estresse eletrofílico e inflamatório. O Nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (NRF2) é um regulador transcricional mestre que induz genes antioxidantes, desintoxicantes e citoprotetores para manter a homeostase redox e, simultaneamente, modula a imunidade inata e adaptativa via cross-talk com NF-κB e MAPKs[1]; revisões recentes de 2025 enquadram explicitamente esta via como terapeuticamente acionável em doenças inflamatórias e autoimunes[1, 2].

Em paralelo, desde 2020 o campo consolidou o conceito de imunometabolismo: células T efetoras e macrófagos M1 utilizam preferencialmente a glicólise aeróbica para fornecer ATP rápido e precursores biossintéticos, enquanto células T de memória e macrófagos M2 dependem da fosforilação oxidativa e da oxidação de ácidos graxos para energia duradoura e tolerância, integradas pela sinalização mTORC1–AMPK, glutaminólise e a via da quinurenina[3]. A disponibilidade de nutrientes não é um cenário passivo para essa reprogramação — células T ativadas executam a glicólise e a OXPHOS concorrentemente e alocam glicose, aminoácidos e lipídios para destinos biossintéticos e efetores distintos[4]. Assim, em nível celular, "suporte imunológico", "energia" e "proteção oxidativa" não são três fenômenos independentes, mas três leituras da mesma economia de substrato e redox.

A fadiga, no sentido operacional utilizado pela alegação da EFSA de "redução do cansaço e da fadiga", é a manifestação sistêmica de que essa economia está falhando em acompanhar a demanda. Revisões de escopo abrangendo 2022–2024 relatam que marcadores de transporte mitocondrial e da cadeia respiratória, mutações no DNA mitocondrial e distúrbios energéticos nas células imunológicas estão consistentemente associados a fenótipos de fadiga clínica[5]. Estudos de caso-controle de encefalomielite miálgica / síndrome da fadiga crônica (ME/CFS) mostram menor eficiência de acoplamento mitocondrial e alterações proteômicas centradas no metabolismo da pyruvate dehydrogenase e da coenzyme A, reduzindo a capacidade intracelular de geração de ATP em células imunológicas periféricas[6]; a síndrome pós-COVID e a CFS compartilham uma atividade reduzida de OXPHOS do complexo I no músculo esquelético[7].

O objetivo desta revisão é consolidar as evidências pós-2020 sobre as vias metabólicas e mecanismos bioquímicos pelos quais o corpo humano: (i) suporta o sistema imunológico; (ii) reduz o cansaço e a fadiga; e (iii) protege as células contra o estresse oxidativo; e expor a profunda sobreposição mecanística entre eles.

2. Métodos

Busca e corpus.

Vinte consultas estruturadas foram executadas em paralelo no índice acadêmico Elicit (um corpus derivado do Semantic Scholar com filtros de ano e citação), abrangendo os seguintes domínios: sinalização NRF2/KEAP1, biossíntese e redox de glutationa, selênio/selenoproteínas, bioenergética mitocondrial e fadiga crônica, coenzima Q10, vitaminas do complexo B e metabolismo de um carbono, ferro e eritropoiese, magnésio, NAD+ e sirtuínas, polifenóis/flavonoides dietéticos, PUFA ômega-3, SCFAs derivados da microbiota, vitamina A/ácido retinoico, imunometabolismo de células T, ROS mitocondrial, L-carnitina e adaptógenos (Rhodiola rosea, Withania somnifera). As consultas foram restritas ao ano de publicação > 2020.

Triagem e extração.

Trezentas fontes candidatas foram recuperadas. Um conjunto curado de 86 foi retido por meio de seleção manual, priorizando (a) revisões sistemáticas e meta-análises, (b) ensaios clínicos controlados randomizados com tamanhos de efeito relatados e (c) revisões mecanísticas de periódicos consolidados desde 2021. Os achados foram extraídos do resumo revisado por pares de cada fonte por meio de um pipeline de LLM tipado, capturando área temática, resumo mecanístico, evidência fundamental e relevância translacional, com citações de frases exatas propagadas do texto original.

Limites do escopo.

Esta é uma revisão narrativa. A recuperação do texto completo foi tentada para cada artigo curado, mas foi bem-sucedida apenas para uma minoria — portanto, a revisão baseia-se em resumos revisados por pares de fontes de alta qualidade e não substitui a leitura individual das seções de métodos primários. Os tamanhos de efeito são transcritos apenas quando explicitamente declarados nos resumos.

3. Proteção Celular Contra o Estresse Oxidativo

3.1 O eixo KEAP1–NRF2: a espinha dorsal sensor-resposta do redox celular

O sistema KEAP1–NRF2 é a defesa citoprotetora que utiliza enxofre contra o estresse oxidativo: a KEAP1 atua como um biossensor para eletrófilos através de tióis reativos, enquanto o NRF2 é um fator de transcrição que regula genes antioxidantes e de desintoxicação e, simultaneamente, exerce atividade anti-inflamatória e regula o metabolismo celular e a função mitocondrial[8]. Sob condições basais, um complexo KEAP1–Cullin3–RBX1 E3 ubiquitina ligase ubiquitina o NRF2 para degradação proteassômica contínua, mantendo a ativação do NRF2 transitória; a modificação oxidativa ou eletrofílica das cisteínas da KEAP1 interrompe a ubiquitinação do NRF2, permitindo a translocação nuclear e a indução de genes desintoxicantes, metabólicos e de reparo[9]. O conjunto de alvos a jusante inclui a tioredoxina (TXN), a glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD), a glutationa-S-transferase A2 (GSTA2), a NAD(P)H:quinona oxidorredutase 1 (NQO1) e a heme oxigenase 1 (HMOX1), abrangendo tanto as defesas antioxidantes diretas quanto a regeneração de NADPH necessária para sustentá-las[10].

Duas propriedades da via são particularmente importantes para a alegação de "proteção celular". Primeiro, a atividade do NRF2 tem consequências anti-inflamatórias explícitas, bem como antioxidantes: ela suprime a indução de genes de citocinas pró-inflamatórias e sua ativação em células mieloides e endoteliais reprime a expressão de citocinas pró-inflamatórias e de moléculas de adesão, mitigando danos a órgãos[11, 12]. Segundo, a atividade do NRF2 é dependente do contexto — a ativação transitória é protetora, enquanto a ativação persistente (por exemplo, via mutações de KEAP1 ou NFE2L2) impulsiona a tumorigênese, quimiorresistência, reprogramação metabólica e evasão imunológica[9]. Revisões de 2024–2025 alertam explicitamente que abordagens gerais de varredura de antioxidantes falharam amplamente na clínica, e que o direcionamento farmacológico do eixo KEAP1/NRF2 (o fumarato de dimetila é um exemplo aprovado) é uma estratégia com maior fundamentação mecânica[10].

3.2 Glutationa e a rede de glutaredoxina/S-glutationilação

A glutationa (GSH) é o antioxidante intracelular central, presente em concentrações intracelulares milimolares, que mantém a homeostase redox, desintoxica xenobióticos e apoia a defesa imunológica; seus níveis dependem da atividade coordenada da γ-glutamil-cisteína ligase (GCL), da glutationa-S-transferase (GST) e da γ-glutamil-transferase (GGT), e da disponibilidade de substratos de aminoácidos (cysteine, glutamine, glycine, serine, taurine)[13]. Mecanisticamente, a GSH atua por meio de várias rotas complementares:

• (i) as glutationa peroxidases (GPxs) varrem H2O2 e hidroperóxidos lipídicos usando GSH como equivalente redutor;
• (ii) a GSH forma S-conjugados de tioéter com eletrófilos (frequentemente catalisados por GST) para excreção; e
• (iii) a GSH envolve-se na S-glutationilação reversível de tióis proteicos catalisada por glutaredoxinas (Grx), o que converte protein-SSG em um verdadeiro interruptor de sinalização reversível[14, 15].

A conexão com a imunidade é direta. Níveis alterados de GSH correlacionam-se com a ativação aberrante do inflamassoma NLRP3 em infecções e distúrbios autoimunes/neurodegenerativos, posicionando a GSH como um freio redox na ativação inflamatória inata[16]. Revisões publicadas em 2023–2026 convergem na GSH como um "biomarcador universal" de saúde que apoia a função das células imunológicas através do equilíbrio redox e da desintoxicação[17, 18]. Translacionalmente, a restauração dos pools de GSH por meio de precursores — N-acetylcysteine (NAC), S-adenosylmethionine (SAMe), 2-oxothiazolidine-4-carboxylate (OTC) ou suplementação direta de glycine + cysteine — é proposta como uma estratégia de medicina personalizada que integra nutrigenética e biomarcadores redox, embora os dados de resultados randomizados permaneçam limitados[13].

3.3 Selênio, selenoproteínas e glutationa peroxidase-1

O selênio exerce seus efeitos biológicos quase exclusivamente através da sua incorporação como selenocysteine em ~25 selenoproteínas de mamíferos, a maioria das quais são oxidorredutases que participam na defesa antioxidante, sinalização redox e regulação imunológica/inflamatória[19]. A glutationa peroxidase-1 (GPx1) é uma selenoenzima paradigmática que reduz H2O2 e hidroperóxidos lipídicos solúveis usando GSH como redutor, traduzindo assim diretamente o status de selênio na modulação do equilíbrio de ROS citoplasmático e mitocondrial[20]. A GPx4, a isoforma específica de hidroperóxido de fosfolipídio, além disso, governa a suscetibilidade à ferroptose e molda as funções dos granulócitos e das células dendríticas; a selenoproteína K e a MSRB1 são outros exemplos de selenoproteínas que participam na iniciação e resolução de respostas inflamatórias[21]. O status ideal de selênio está associado à restauração das funções imunológicas, particularmente à proteção antioxidante do tecido linfoide intestinal e das membranas dos enterócitos, enquanto a deficiência de selênio está associada à imunossupressão[22].

3.4 ROS mitocondriais, coenzima Q e a janela de sinalização redox

As mitocôndrias produzem espécies reativas de oxigênio durante a fosforilação oxidativa e, simultaneamente, as gerenciam por meio de um sistema antioxidante dedicado, funcionando tanto como fonte quanto como dreno de ROS[23]. Os mtROS atuam como verdadeiros segundos mensageiros que regulam a diferenciação e as decisões de destino celular, em vez de serem subprodutos puramente tóxicos[24]. Sua geração nos complexos I e III depende de duas variáveis — o estado redox do pool de coenzima Q (CoQ) e a força próton-motriz — e mitocôndrias defeituosas que se acumulam com a idade produzem mais mtROS, interrompendo a sinalização redox e prejudicando a homeostase[25].

Revisões recentes de 2025 sobre doenças musculares e cardiovasculares consolidam a posição de que a disfunção mitocondrial e o estresse oxidativo estão surgindo conjuntamente como mecanismos convergentes em condições miopáticas e cardiometabólicas[26]. A relevância para a alegação de "proteção celular" é que a CoQ10 está situada na junção bioquímica onde a produção de energia e a defesa antioxidante se encontram: como ubiquinona, ela aceita elétrons na cadeia de transporte de elétrons, e como ubiquinol, ela atua como um antioxidante de fase lipídica que neutraliza as ROS e encerra as cadeias de peroxidação lipídica[27, 28].

4. Suporte ao Sistema Imunológico

4.1 O imunometabolismo das células T como estrutura integradora

Qualquer abordagem moderna de "suporte imunológico" deve basear-se no imunometabolismo. Células T efetoras e macrófagos M1 utilizam preferencialmente a glicólise para rápida geração de ATP e sinalização pró-inflamatória; células T de memória e macrófagos M2 dependem de OXPHOS e da oxidação de ácidos graxos para energia sustentada e tolerância; a transição é orquestrada pela sinalização mTORC1–AMPK, pela glutaminólise e pela via da quinurenina (triptofano)[3]. Uma síntese de 2025 argumenta que o modelo clássico "apenas de Warburg" é simplificado: células T ativadas executam glicólise e OXPHOS simultaneamente e alocam glicose, aminoácidos e lipídios para destinos biossintéticos e bioenergéticos distintos, dependendo da disponibilidade de nutrientes[4]. A arquitetura das vias metabólicas — e não apenas a concentração de nutrientes — determina os programas de proliferação, diferenciação e resposta efetora entre as subpopulações de células T[29, 30].

Esta é a razão pela qual a imunologia nutricional se comporta dessa maneira. Quando um micronutriente apoia a imunidade, o mecanismo raramente é "potencializar" um pool estático de células; geralmente, trata-se de viabilizar a transição de substratos, o fornecimento de cofatores ou a sinalização de receptores dentro dessa arquitetura imunometabólica.

4.2 Vitamina C (ascorbato)

O ascorbato apoia a imunidade por meio de duas vias bioquímicas distintas. A via clássica é o ambiente redutor que ele mantém no citoplasma das células imunológicas. A via caracterizada mais recentemente é epigenética: o ascorbato é um cofator obrigatório para as histonas demetilases contendo o domínio Jumonji-C (JHDMs) dependentes de Fe2+ e α-cetoglutarato e para as metilcitosina dioxigenases TET (translocação dez-onze), impulsionando assim eventos ativos de demetilação do DNA que orientam o desenvolvimento e a diferenciação das células T[31, 32]. Em células dendríticas derivadas de monócitos (moDCs), a vitamina C induz uma demetilação extensa nos locais de ligação de NF-κB/p65 e aumenta a expressão de genes de apresentação de antígenos e de resposta imunológica; a interação p65–TET2 medeia esses efeitos e a vitamina C aumenta adicionalmente a produção de TNFβ e potencializa a proliferação de células T autólogas mediada por DC[33]. Em modelos tumorais, a TET2 promove a expressão genética do maquinário de apresentação de antígenos, o que é potentemente potencializado pela vitamina C, com correlações entre a atividade de TET, a expressão de genes de apresentação de antígenos e o desfecho clínico dos pacientes[34].

4.3 Vitamina D

O hormônio ativo 1,25-di-hidroxivitamina D (calcitriol) liga-se ao receptor de vitamina D (VDR) expresso em células imunológicas inatas e adaptativas e regula centenas de genes-alvo que controlam a expressão de peptídeos antimicrobianos, a secreção de citocinas, a integridade da barreira epitelial e endotelial e um fenótipo T-helper tolerogênico[35, 36]. Evidências mecanísticas diretas in vivo em humanos provêm do estudo VitDHiD: em 25 adultos saudáveis que receberam um único bolus de 80.000 UI de vitamina D3, a análise de 452 genes-alvo do VDR em PBMCs identificou 61 genes em oito vias KEGG principais da imunidade inata, com cinco vias silenciadas, duas estabilizadas e uma aumentada, o que é consistente com a atenuação aguda da inflamação aguda pela vitamina D e a manutenção da liberação de citocinas sob controle[37]. A vitamina D também induz o CYP27B1 em locais de infecção, permitindo a produção local de 1,25(OH)2D que ativa diretamente os genes de peptídeos antimicrobianos (incluindo CAMP/LL37) e a autofagia para o controle de patógenos intracelulares[38]. A deficiência está epidemiologicamente ligada ao aumento da suscetibilidade a infecções do trato respiratório, sepse e autoimunidade (esclerose múltipla, artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico), sendo o 25(OH)D3 acima de 30–50 ng/mL considerado essencial para a função imunológica ideal[36, 39].

4.4 Zinco

O zinco é melhor compreendido como um micronutriente mensageiro secundário iônico. Além do seu papel como cofator catalítico e estrutural em mais de 300 metaloenzimas, ele atua intracelularmente como um íon de sinalização análogo ao cálcio nas vias do receptor de células T, receptor do tipo Toll (Toll-like) e citocinas em monócitos/macrófagos e células T[40]. Em células T HUT78, a deficiência de zinco reduz a fosforilação da quinase de adesão focal (FAK) e da ezrina-radixina-moesina (ERM), diminui a expressão de LFA-1 e eleva a de CD49d, comprometendo o remodelamento do citoesqueleto e prejudicando a motilidade das células T e a formação de sinapses imunológicas[41]. O status de zinco também modula a transição metabólica da ativação das células T, influenciando a captação de glicose e a sinalização do receptor de insulina, direcionando assim a polarização para fenótipos efetores ou reguladores[42].

Clinicamente, um ensaio clínico piloto randomizado de 2025 em idosos (>65 anos) com zinco sérico abaixo de 70 μg/dL mostrou que 30 mg/dia de zinco por 3 meses aumentou o zinco sérico em uma média de 18,1 μg/dL (vs. +1,2 μg/dL nos controles; β ajustado = 20,91 ± 2,35 μg/dL, P<0.001), elevou a contagem de células T (β = 219,75 ± 40,67 células/μL, P<0.001) e melhorou as respostas proliferativas anti-CD3/CD28 e fito-hemaglutinina (P = 0.010 e P<0.001, respectivamente)[43]. Em modelos de camundongos idosos, a suplementação com zinco reduz o MCP-1 e atenua o IFN-γ, o IL-17 e o TNF-α induzidos pela ativação de células T, enquanto aumenta a frequência de células T CD4+ virgens (naïve), corroborando o papel do status de zinco como um modulador da disfunção de células T associada à idade e do inflammaging[44].

4.5 O selênio na regulação imunológica

O papel imunológico do selênio vai além da cobertura antioxidante. A selenoproteína K e a GPx4 modulam o início e a resolução da resposta pró-inflamatória dos granulócitos; a MSRB1 direciona os macrófagos estimulados por LPS para a produção anti-inflamatória de IL-10 e IL-1RA; e o metabolismo do selênio em tumores sólidos regula a resistência à ferroptose mediada por GPx4 e a imunomodulação direcionada por autofagia[21]. O status ideal de selênio também protege a estrutura linfoide intestinal e as membranas dos enterócitos, além de regular fatores de transcrição envolvidos na resolução da inflamação (NF-κB, PPARγ)[22].

4.6 Vitamina A e ácido retinoico

O ácido retinoico todo-trans (atRA), o metabólito bioativo da vitamina A, liga-se aos receptores de ácido retinoico (RARs) e orquestra programas imunológicos nas mucosas. Ele induz células T reguladoras (Tregs), aumenta a expressão das moléculas de adesão de direcionamento intestinal (gut-homing) CCR9 e integrina α4β7 em linfócitos, potencializa a expressão de retinal desidrogenase (RALDH) em células dendríticas para amplificar a síntese local de ácido retinoico (RA) e mantém o equilíbrio Th17/Treg e as respostas adequadas de células Th[45, 46]. Um estudo mecanístico de 2025 elucida um eixo de transferência de retinoides de três dias epitelial→mieloide→célula T nos linfonodos mesentéricos: padrões moleculares associados a microrganismos induzem a amiloide A sérica (SAA) epitelial, as proteínas de ligação ao retinol transferem os retinoides para as células mieloides e o antígeno microbiano direciona a transferência de retinoides para as células T em desenvolvimento — conectando a microbiota intestinal diretamente à programação imunológica adaptativa intestinal[47].

4.7 Polifenóis e flavonoides dietéticos

Os polifenóis apoiam a imunidade principalmente como ativadores de NRF2. Eles aumentam a expressão de enzimas antioxidantes endógenas (SOD, CAT, HO-1, NQO1) e suprimem a transcrição pró-inflamatória dependente de NF-κB, reequilibrando de forma eficaz a interface redox-imune[48]. Além da varredura de radicais livres, eles inibem a fosfolipase A2, a ciclo-oxigenase e a lipoxigenase na cascata do ácido araquidônico, reduzindo a geração de prostaglandinas e leucotrienos e a liberação de citocinas por linfócitos/macrófagos[49]. Revisões mecanísticas de 2025–2026 também enfatizam a ativação de NRF2 por flavonoides e até mesmo combinações de flavonoides + células estromais mesenquimais como estratégias para doenças inflamatórias crônicas[50, 51]. Uma síntese de 2026 de evidências clínicas e pré-clínicas cataloga o mecanismo polifenol → Keap1–NRF2/ARE + controle de qualidade mitocondrial, mas também destaca que a biodisponibilidade e a biotransformação mediada pela microbiota intestinal continuam sendo as principais barreiras translacionais[52].

4.8 Ácidos graxos poli-insaturados ômega-3 (EPA/DHA)

O ácido eicosapentaenoico (EPA) e o ácido docosahexaenoico (DHA) modulam a imunidade por quatro mecanismos convergentes:

1. alteração da fluidez da membrana das células imunológicas e da sinalização de lipid-rafts;
2. inibição da ativação de NF-κB, reduzindo a expressão de citocinas pró-inflamatórias;
3. ativação de PPAR-γ; e
4. atuação como precursores de mediadores pró-resolução especializados (SPMs) — resolvinas, protectinas e maresinas — que promovem ativamente a resolução da inflamação, em vez de apenas suprimi-la[53].

As evidências metanalíticas se consolidaram em torno desses mecanismos. Uma metanálise de 2026 de 41 RCTs sobre EPA/DHA no contexto do exercício relatou que IL-6, TNF-α, creatina quinase e a dor muscular de início tardio foram significativamente reduzidos (SMD = −0,4 a −0,7), com os efeitos mais robustos em doses ≥2 g/dia de EPA+DHA combinados por ≥6 semanas, particularmente em atletas recreativos[54]. Uma metanálise separada de 2026, dependente da dose e da proporção, abrangendo 96 ensaios clínicos, descobriu que doses diárias de 1–3 g/dia produziram as reduções mais consistentes na proteína C-reativa, TNF-α e IL-6; proporções de EPA:DHA <1,0 proporcionaram as maiores reduções de citocinas, enquanto proporções ≥1,0 aumentaram de forma mais eficaz a proporção de EPA:DHA no sangue e reduziram o ácido araquidônico[55]. Revisões translacionais mais amplas corroboram essas observações em doenças autoimunes (T1D, RA, SLE, MS) e virais[56].

4.9 Ácidos graxos de cadeia curta e a microbiota intestinal

A fermentação microbiana intestinal de fibras alimentares gera ácidos graxos de cadeia curta (SCFAs) — principalmente acetato, propionato e butirato — que regulam a função de barreira epitelial e a imunidade mucosa/sistêmica por meio de dois mecanismos conservados: sinalização via receptores acoplados à proteína G (GPR41, GPR43, GPR109A) e inibição de histonas desacetilases (HDACs) de classe I e II[57, 58]. O butirato é o efetor mais bem caracterizado: a inibição de HDACs direciona a diferenciação de células epiteliais intestinais, fagócitos, células B e plasmócitos, além de inclinar as células T para fenótipos reguladores em detrimento dos efetores, com atividade anti-inflamatória que se estende a locais extraintestinais[57, 59]. Revisões de 2025–2026 enquadram explicitamente a desregulação de SCFAs como um fator de risco para doenças autoimunes, metabólicas e inflamatórias, e posicionam as intervenções baseadas em SCFAs (fibra alimentar, engenharia de microbioma para potencializar a fermentação) como estratégias de nutrição de precisão[60].

5. Redução da Fadiga e do Cansaço

5.1 Disfunção bioenergética mitocondrial como mecanismo central

Uma revisão de escopo de 2022 de 17 estudos clínicos em adultos concluiu que marcadores da cadeia respiratória e da função de transporte mitocondrial, mutações no DNA mitocondrial e distúrbios energéticos de células imunes (ex.: células natural killer) estão consistentemente associados à fadiga clínica, e que intervenções direcionadas a esses marcadores poderiam reduzir ou prevenir a fadiga[5]. Em células mononucleares do sangue periférico de pacientes com ME/CFS, a eficiência do acoplamento mitocondrial é significativamente menor do que em controles pareados, e o proteoma mostra distúrbios centrados no metabolismo de pyruvate dehydrogenase e coenzyme A — uma explicação mecanisticamente coerente para a capacidade reduzida de geração de ATP que se correlaciona com a gravidade da fadiga[6]. Evidências de biópsia muscular estendem isso: a atividade de OXPHOS do complexo-I é significativamente reduzida na síndrome pós-COVID em relação a controles saudáveis, com diferenças morfológicas de cristas entre CFS e síndrome pós-COVID consistentes com lesão mitocondrial associada ao vírus[7]. Uma revisão de 2024 de Ross reforça que a disfunção mitocondrial é central para CFS[61].

5.2 Coenzyme Q10 (and NADH)

O CoQ10 situa-se no nó compartilhado do metabolismo energético e redox: como ubiquinone, aceita elétrons na cadeia de transporte de elétrons e apoia a síntese de ATP; como ubiquinol, interrompe as cadeias de peroxidação lipídica[27]. Revisões propõem-no consistentemente como um candidato contra o estresse oxidativo, o declínio relacionado à idade, doenças cardiovasculares e disfunção mitocondrial[27]. Na fisiologia do exercício, o CoQ10 reduz a peroxidação lipídica e biomarcadores de danos musculares (creatine kinase, LDH-M, myoglobin) e acelera a recuperação, embora os efeitos no desempenho máximo dependam da dose, duração, modalidade de exercício e características individuais[28].

O ensaio clínico individual mais rigoroso em ME/CFS é um estudo de 12 semanas, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo em 207 pacientes recebendo 200 mg CoQ10 + 20 mg NADH uma vez ao dia: o grupo experimental apresentou reduções significativas na percepção de fadiga cognitiva e na pontuação geral do FIS-40 (P<0.001 e P=0.022, respectivamente) e melhoria na qualidade de vida relacionada à saúde pelo SF-36 (P<0.05), com melhorias na duração do sono e na eficiência habitual do sono às 4 e 8 semanas[62]. O cenário, no entanto, não é uniformemente positivo em todas as populações com fadiga. Uma revisão sistemática e meta-análise de 2025 de cinco RCTs (n=474) relatou que o CoQ10 reduziu significativamente os sintomas depressivos (SMD −0.68; 95% CI −1.02 to −0.33; P<0.01; I² = 58%), mas que a evidência para redução de fadiga foi inconclusiva (SMD −0.33; 95% CI −1.38 to 0.72; P=0.54) com base em apenas dois ensaios elegíveis, refletindo amplamente a heterogeneidade nas populações e nos instrumentos de fadiga, em vez de um resultado nulo definitivo[63].

5.3 B vitamins and one-carbon metabolism

Folate (B9) e cobalamin (B12) são cofatores no metabolismo de um carbono mediado por folato (FOCM), direcionando a transferência de metila para a regeneração de methionine e síntese de novo de thymidylate e purine; a deficiência causa anemia megaloblástica, e a deficiência de B12, em particular, produz comprometimento neurocognitivo[64]. As vitaminas do complexo B (B1, B2, B3, B5, B6, B7, B9, B12) funcionam como cofatores para a glicólise, o ciclo do TCA, a β-oxidação, a síntese de neurotransmissores e a regulação imunológica, fornecendo uma base mecânica para um papel na redução da fadiga[65]. Uma revisão sistemática e meta-análise de 2025 de seis estudos (3 RCTs, 2 observacionais, 1 open-label) encontrou uma redução significativa na gravidade da fadiga quando todos os estudos foram agrupados (SMD −0.42; P = 0.002) mas não quando restrita aos dois RCTs com dados quantitativos suficientes (SMD −0.12; P = 0.48), com heterogeneidade (I² = 42%) atribuível à variação na formulação, duração e medidas de desfecho[65]. Na fibromialgia, uma análise retrospectiva de 2.142 pacientes mostrou uma prevalência de 42.4% de deficiência de B12 e uma associação significativa entre a deficiência de B12 e a fadiga após o ajuste para a vitamina D (odds ratio 1.39; 95% CI 1.11–1.75; P = .004)[66]. Revisões mais amplas também posicionam as vitaminas B como centrais nos contextos de saúde cerebral e síndrome metabólica[67].

5.4 Iron and oxygen delivery

A deficiência de ferro prejudica o metabolismo do músculo esquelético através de mecanismos co-dependentes da disponibilidade de oxigênio e ferro, incluindo a via do hypoxia-inducible-factor (HIF)[68]. Em um estudo controlado por 31P-MRS de indivíduos com deficiência de ferro (n=13) versus indivíduos com níveis adequados de ferro (n=13), o clearance de lactato em exercício submáximo foi significativamente reduzido no grupo com deficiência de ferro (P=0.005), o que foi corrigido por ferro intravenoso; o ferro IV também aumentou o limiar de lactato em exercício máximo em cerca de ~10%, independentemente do status basal de ferro[68]. No RCT IRONWOMAN (n=26 mulheres fisicamente ativas não anêmicas com deficiência de ferro), a terapia com ferro intravenoso melhorou significativamente a ferritina sérica, o ferro sérico e a saturação de transferrina, melhorou a economia de corrida às 4 semanas e reduziu os escores de fadiga em comparação ao placebo, sem alterações no VO₂peak ou na massa de hemoglobina[69]. Revisões em disciplinas de resistência documentam um padrão semelhante de fadiga relacionada à ferritina e à hemoglobina em atletas[70]; revisões clínicas recentes de 2025 enfatizam a prevalência da deficiência de ferro em adultos e a transição para o ferro IV em pacientes sintomáticos não anêmicos[71].

5.5 Magnesium

O magnésio é necessário como um cofator essencial para mais de 300 reações enzimáticas, incluindo todas as reações que envolvem ATP (que opera bioquidicamente como Mg-ATP), e é central para a regulação dos canais de cálcio e contração do músculo esquelético[72]. É necessário em toda a miogênese, composição do tipo de fibra, função contrátil e desempenho[73]. A deficiência associa-se epidemiologicamente à fraqueza muscular e à fadiga, e a ingestão adequada de magnésio é proposta como uma intervenção direta e mecanisticamente fundamentada para a redução de sintomas relacionados à fadiga[72].

5.6 NAD⁺ and sirtuin signalling

O NAD⁺ opera como uma coenzima redox na glicólise, ciclo do TCA e fosforilação oxidativa, e simultaneamente como um co-substrato para sirtuínas (SIRT1–7), PARPs e ectoenzimas CD38/CD157; ele liga o metabolismo energético à manutenção genômica e à homeostase mitocondrial[74]. O NAD⁺ celular declina com a idade, impulsionado pelo aumento do consumo por CD38 e PARP1 sob inflamação crônica e estresse genômico; este declínio está causalmente ligado à disfunção mitocondrial e homeostática subjacente aos fenótipos do envelhecimento[75]. As abordagens para restaurar o NAD⁺ celular incluem os precursores da vitamina B3 nicotinamide riboside (NR) e nicotinamide mononucleotide (NMN), restrição calórica, exercício e inibição farmacológica de enzimas catabolizadoras de NAD⁺, com modelos pré-clínicos mostrando rejuvenescimento da função mitocondrial, melhor metabolismo de glicose e lipídios, cardioprotection e redução do ganho de peso induzido por dieta[76]. Ensaios clínicos humanos iniciais confirmam a segurança e a biodisponibilidade com sinais de benefício em parâmetros vasculares e metabólicos, prevenção de câncer de pele não melanoma, efeitos modestos na pressão arterial e nos lipídios em adultos mais velhos com sobrepeso, prevenção de lesão renal em pacientes de risco e supressão da inflamação na doença de Parkinson e na infecção por SARS-CoV-2[77]. A segurança a longo prazo, a dosagem ideal, a liberação tecido-específica e os possíveis efeitos pró-tumorígenicos continuam sendo questões translacionais em aberto[74].

5.7 L-carnitine

A L-carnitine é necessária para a importação mitocondrial de ácidos graxos de cadeia longa para a β-oxidação e para o efluxo de grupos acila quando o fluxo de substrato excede a demanda, prevenindo o acúmulo de lipídios que reduz a produção de energia e pode desencadear citotoxicidade[78]. Além do seu papel de transporte, a L-carnitine regula positivamente as atividades de SOD, GPx e catalase, reduz as ROS e suprime o TNF-α e a IL-6, interrompendo o ciclo de feedback entre o estresse oxidativo e a inflamação crônica[79]. A prevenção da deficiência de L-carnitine é proposta como uma via para manter a flexibilidade metabólica em contextos de envelhecimento e doenças metabólicas[80]. Clinicamente, em um estudo comparativo aberto de 120 pacientes com hipertensão arterial e/ou doença coronariana com síndrome astênica, a administração sequencial de levocarnitine intravenosa (1000 mg/dia por 10 dias) seguida por acetyl-L-carnitine oral (500 mg duas vezes ao dia por 2 meses) reduziu significativamente os escores de astenia nos instrumentos MFI-20 e VAS-A em relação ao baseline e aos controles de terapia básica, além de melhorar os parâmetros endoteliais[81].

5.8 Adaptogens: Rhodiola rosea and Withania somnifera

Os adaptógenos são substâncias de origem vegetal que aumentam a resiliência sistêmica ao estresse físico e psicológico. Duas revisões sistemáticas recentes consolidam a base de evidências de RCT para Rhodiola rosea (modulação da neurotransmissão central e do output do HPA-axis mediada por rosavin e salidroside) e Withania somnifera (efeitos multidimensionais sobre o estresse, sono, cognição e sinalização hormonal)[82, 83]. Uma revisão de 2024 relata reduções de fadiga mental sob estresse associadas à Rhodiola e melhora no desempenho físico e mental, com um perfil de segurança favorável[84]. Um RCT de 12 semanas de 2023 com 200 mg-BID de ashwagandha (Witholytin®) em adultos com sobrepeso/obesidade leve (com idades entre 40–75) com estresse e fadiga autorrelatados não relatou efeito significativo entre os grupos no estresse percebido (P=0.867), mas sim uma redução significativa na fadiga na Chalder Fatigue Scale (P=0.016) e um aumento na variabilidade da frequência cardíaca (P=0.003) no grupo ashwagandha; os homens que receberam ashwagandha também apresentaram aumentos significativos em testosterona livre (P=0.048) e luteinizing hormone (P=0.002)[85].

6. Discussão Integrativa: Convergência Entre os Três Domínios

Três níveis de convergência justificam tratar os domínios de alegações de "imunidade", "energia" e "proteção celular" como visões de uma única biologia.

Level 1 — Redox: o eixo NRF2–GSH–selenoproteína–CoQ.

O NRF2 induz genes de síntese e de utilização de GSH (subunidades GCL, NQO1, HMOX1, TXN), enquanto GPx1 e GPx4 contendo selenocisteína utilizam GSH para desintoxicar ROS; a CoQ10 fornece o pool antioxidante de fase lipídica e encerra a peroxidação lipídica. Este é o substrato bioquímico da "proteção contra o estresse oxidativo"[8, 13, 20, 27]. O mesmo eixo é simultaneamente imunorregulador: a ativação do NRF2 em células mieloides e endoteliais suprime a expressão de citocinas pró-inflamatórias e de moléculas de adesão[12]; o GSH controla a ativação do inflamassoma NLRP3[16]; e o tom redox mediado por selenoproteínas molda a função de granulócitos, macrófagos e células dendríticas[21].

Level 2 — Bioenergética e imunometabolismo.

A fadiga é fundamentalmente um descompasso entre a oferta e a demanda de ATP: as PBMCs na ME/CFS mostram eficiência de acoplamento reduzida[6], o músculo pós-COVID mostra atividade reduzida do complexo I[7] e a deficiência de ferro desvia o metabolismo sistêmico em direção à glicólise[68]. No entanto, a mesma maquinaria de OXPHOS está subjacente à tolerância de células T de memória e macrófagos M2[3]. NAD⁺, CoQ10, L-carnitine, magnésio, ferro e vitaminas do complexo B apoiam essa maquinaria compartilhada e são a razão pela qual os nutrientes endossados pela EFSA para o "metabolismo produtor de energia" e a "redução do cansaço e da fadiga" se sobrepõem tão fortemente com aqueles para a imunidade[72, 77, 80].

Level 3 — Aportes nutricionais moldam ambos.

Sinais derivados da dieta — polifenóis (ativação de NRF2), PUFA ômega-3 (biossíntese de SPM e PPAR-γ), SCFAs (sinalização de GPCR/HDAC), vitamina A/RA (Treg de mucosa e homing intestinal), zinco (transição imunometabólica), vitamina D (VDR/CAMP), vitamina C (cofator de TET/JHDM para programação epigenética) — situam-se em nós que modulam conjuntamente a imunidade, o metabolismo energético e o tom redox[34, 37, 42, 47, 48, 55, 57].

A implicação terapêutica é que intervenções combinadas visando vários nós são mecanisticamente justificadas. O exemplo clínico mais convincente é CoQ10 + NADH: a combinação eleva simultaneamente ambos os substratos transportadores de elétrons e mostra benefício clínico mensurável em um RCT rigorosamente conduzido em ME/CFS[62]. Da mesma forma, a coadministração de vitamina D com vitamina C em contextos de células dendríticas[86] e a integração de polifenóis com a terapia de células estromais mesenquimais em doenças inflamatórias[50] ilustram um princípio de design mais amplo: explorar a convergência.

Duas ressalvas são importantes para a translação. Primeiro, a biodisponibilidade limita a translação de muitas intervenções baseadas em polifenóis da bancada para a clínica, e a microbiota intestinal molda criticamente os perfis de metabólitos[52]. Segundo, o NRF2, o NAD⁺ e outras vias discutidas acima têm efeitos dependentes da dose e do contexto — a ativação persistente de NRF2 contribui para a tumorigênese e a evasão imunológica na presença de mutações em KEAP1/NFE2L2[9], e a segurança a longo prazo e a dosagem ideal de precursores de NAD⁺ permanecem não resolvidas[74]. Qualquer estratégia de "suporte" deve respeitar essas dependências de contexto.

7. Conclusões e Direções Futuras

As evidências pós-2020 sustentam as seguintes posições consolidadas:

• A proteção celular contra o estresse oxidativo não é fornecida por varredores de radicais genéricos, mas sim por um sistema integrado: KEAP1–NRF2 como o interruptor transcricional mestre, GSH/glutaredoxina como a rede operacional de tióis, selenoproteínas (particularmente GPx1/GPx4) como detoxificadores específicos de substrato e a coenzima Q10 como o antioxidante de fase lipídica acoplado à cadeia de transporte de elétrons[8, 13, 20, 27].
• O suporte imunológico ocorre por meio de reprogramação imunometabólica e fornecimento de cofatores epigenético-metabólicos, em vez de um simples "fortalecimento". As vitaminas C, D, A, o zinco, o selênio, os omega-3 PUFA, os polifenóis e os SCFAs intervêm, cada um, em nós específicos desta reprogramação — fornecimento de cofator TET/JHDM (vitamina C), eixo VDR–peptídeo antimicrobiano (vitamina D), programação da mucosa direcionada por RAR (vitamina A), alternância imunometabólica (zinco, selênio), eixo NF-κB / SPM (omega-3) e regulação mediada por HDAC/GPCR (SCFAs)[21, 31, 37, 42, 47, 53, 57].
• A redução da fadiga é mecanisticamente fundamentada pela bioenergética mitocondrial: fornecimento adequado de substrato (ferro, vitaminas do complexo B, L-carnitina, magnésio), pools adequados de transportadores de elétrons (CoQ10, NAD⁺) e capacidade de OXPHOS preservada. Evidências recentes de nível de RCT apoiam a correção de ferro (estudo IRONWOMAN), CoQ10+NADH (estudo Castro-Marrero), suplementação de complexo B na CFS (revisão sistemática de 2025) e adaptógenos (Rhodiola rosea, Withania somnifera) como coadjuvantes baseados em evidências[62, 65, 69, 85].

Estes três domínios compartilham da mesma bioquímica. O gerenciamento de ROS mitocondriais, a alternância de substrato imunometabólico e a citoproteção direcionada por NRF2 constituem a mesma arquitetura vista sob três ângulos. Portanto, uma estratégia nutricional e farmaco-nutricional racional deve priorizar intervenções combinadas que explorem essa convergência.

As principais questões em aberto para pesquisas futuras incluem:

1. segurança definitiva a longo prazo e relação dose-resposta de precursores de NAD⁺ em humanos[74];
2. proporções ideais de EPA:DHA e doses para fenótipos inflamatórios específicos[55];
3. estratégias de formulação para superar o teto de biodisponibilidade dos polifenóis[52];
4. intervenções dietéticas e probióticas individualizadas direcionadas a SCFAs[60];
5. RCTs com poder estatístico adequado para adaptógenos com composição de extrato padronizada e desfechos a longo prazo[82]; e
6. biomarcadores mecanísticos que integrem os eixos redox, energético e imunológico, em vez de relatá-los separadamente.

Financiamento

Nenhum declarado.

Conflitos de Interesse

Os autores declaram não haver conflitos de interesse.

Disponibilidade de Dados

Todos os dados extraídos e o corpus de pesquisa subjacente estão disponíveis mediante solicitação razoável ao autor correspondente.

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