Zintegrowane szlaki metaboliczne we wspieraniu odporności, redukcji zmęczenia i ochronie komórkowej: przegląd mechanistyczny

Streszczenie

Wprowadzenie. Oświadczenia zdrowotne Europejskiego Urzędu ds. Bezpieczeństwa Żywności (EFSA) zezwalają na twierdzenia, że określone składniki odżywcze „pomagają w prawidłowym funkcjonowaniu układu odpornościowego”, „przyczyniają się do zmniejszenia uczucia zmęczenia i znużenia” oraz „pomagają w ochronie komórek przed stresem oksydacyjnym”. Mimo przejrzystości regulacyjnej tych trzech kategorii oświadczeń, leżąca u ich podstaw biochemia jest ze sobą ściśle powiązana: te same centra metaboliczne — bioenergetyka mitochondrialna, oś redox KEAP1–NRF2, obrót glutationu, metabolizm jednowęglowy, sygnalizacja NAD+/sirtuin, immunometaboliczne przełączanie substratów w limfocytach oraz pochodzące z diety metabolity mikrobioty — powtarzają się we wszystkich trzech domenach fizjologicznych.

Cel. Dokonanie syntezy dowodów mechanistycznych i klinicznych po 2020 roku dotyczących ludzkich szlaków metabolicznych i mechanizmów biochemicznych, które wspólnie wspierają funkcje odpornościowe, zmniejszają zmęczenie i chronią komórki przed stresem oksydacyjnym; ukazanie ich zintegrowanej struktury; oraz ocena implikacji translacyjnych.

Metody. Ustrukturyzowany przegląd narracyjny ~300 recenzowanych artykułów naukowych indeksowanych w latach 2020–2026 w korpusie akademickim bazy Elicit, z których po wielokryterialnej selekcji pod kątem głębokości analizy, jakości metodologicznej i zakresu tematycznego wyselekcjonowano 86 prac. Wnioski z poszczególnych źródeł zostały wyekstrahowane za pomocą potoku wykorzystującego duże modele językowe, który rejestrował dokładne cytaty zdań źródłowych, a następnie zostały zintegrowane.

Wyniki. Wyłaniają się trzy główne osie: (1) szlak KEAP1–NRF2 oraz układy glutationu/glutaredoksyny, selenoprotein i koenzymu Q10 (CoQ10) tworzą zintegrowaną sieć cytoprotekcyjną chroniącą przed stresem oksydacyjnym; (2) mikroskładniki odżywcze (witaminy A, C, D, cynk, selen), wyspecjalizowane mediatory wygaszające stan zapalny pochodzące z wielonienasyconych kwasów tłuszczowych omega-3 (EPA/DHA), krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe (SCFAs) wytwarzane przez mikrobiotę oraz polifenole dietetyczne kształtują odporność zarówno wrodzoną, jak i nabytą, głównie poprzez immunometaboliczne przeprogramowanie limfocytów T, polaryzację komórek dendrytycznych/limfocytów Treg oraz wzajemne oddziaływanie (cross-talk) NRF2–NF-κB; (3) zmęczenie jest przyczynowo powiązane z niewydolnością bioenergetyczną mitochondriów, zależnym od żelaza i witamin z grupy B transportem tlenu i przepływem jednowęglowym, zależną od magnezu gospodarką ATP, spadkiem poziomu NAD+ oraz zależną od karnityny β-oksydacją długołańcuchowych kwasów tłuszczowych, na co wskazują spójne dowody z badań kontrolowanych z randomizacją nad stosowaniem CoQ10+NADH, żelaza, kompleksu witamin B, karnityny i roślin adaptogennych.

Wnioski. Mechanistyczne nakładanie się trzech obszarów oświadczeń EFSA nie jest przypadkowe: funkcja mitochondriów, stan redoks oraz immunometaboliczna alokacja substratów stanowią wspólne podłoże, na którym opierają się „energia”, „odporność” i „ochrona komórkowa”. Racjonalne żywienie oraz strategie farmako-żywieniowe powinny wykorzystywać tę zbieżność, zamiast oddziaływać na każdą z tych domen w izolacji.

Słowa kluczowe: immunometabolizm; NRF2; glutation; koenzym Q10; NAD+; stres oksydacyjny; zmęczenie; bioenergetyka mitochondrialna; krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe; witamina D; cynk; selen; omega-3.

1. Wprowadzenie

Fizjologia człowieka utrzymuje trzy ściśle powiązane właściwości homeostatyczne, które w dyskursie regulacyjnym i żywieniowym są powszechnie rozdzielane: układ odpornościowy, który rozróżnia i eliminuje zagrożenia, układ bioenergetyczny, który dostarcza ATP na żądanie, oraz układ redoks, który utrzymuje reaktywne formy w oknie sygnalizacyjnym. Wszystkie te trzy właściwości zależą od wspólnej machinerii molekularnej — mitochondrium, sieci tiolowo-disiarczkowej oraz czynników transkrypcyjnych wyczuwających stres elektrofilowy i zapalny. Czynnik jądrowy erytroidalny 2-zależny 2 (NRF2) jest głównym regulatorem transkrypcyjnym, który indukuje geny antyoksydacyjne, detoksykacyjne i cytoprotekcyjne w celu utrzymania homeostazy redoks, a jednocześnie moduluje odporność wrodzoną i nabytą poprzez oddziaływania krzyżowe (cross-talk) z NF-κB i MAPKs[1]; najnowsze przeglądy z 2025 roku jednoznacznie wskazują ten szlak jako obiecujący cel terapeutyczny w chorobach zapalnych i autoimmunologicznych[1, 2].

Równolegle, od 2020 roku w nauce ugruntowało się pojęcie immunometabolizmu: efektorowe limfocyty T i makrofagi M1 preferencyjnie wykorzystują glikolizę tlenową do szybkiego dostarczania ATP i prekursorów biosyntezy, podczas gdy pamięciowe limfocyty T i makrofagi M2 opierają się na fosforylacji oksydacyjnej i utlenianiu kwasów tłuszczowych w celu zapewnienia długotrwałej energii i tolerancji, co jest integrowane przez sygnalizację mTORC1–AMPK, glutaminolizę i szlak kynureninowy[3]. Dostępność składników odżywczych nie jest biernym tłem dla tego przeprogramowania — aktywowane limfocyty T prowadzą jednocześnie glikolizę i OXPHOS oraz kierują glukozę, aminokwasy i lipidy do różnych celów biosyntetycznych i efektorowych[4]. Tym samym, na poziomie komórkowym, „wsparcie odporności”, „energia” i „ochrona oksydacyjna” nie są trzema niezależnymi zjawiskami, lecz trzema wskaźnikami tej samej gospodarki substratowo-redoksowej.

Zmęczenie, w sensie operacyjnym stosowanym w oświadczeniu EFSA dotyczącym „zmniejszenia uczucia zmęczenia i znużenia”, jest ogólnoustrojową manifestacją niewydolności tej gospodarki w nadążaniu za zapotrzebowaniem. Przeglądy zakresu (scoping reviews) z lat 2022–2024 donoszą, że transport mitochondrialny i markery łańcucha oddechowego, mutacje mitochondrialnego DNA oraz zaburzenia energetyczne komórek odpornościowych są stale powiązane z klinicznymi fenotypami zmęczenia[5]. Badania kliniczno-kontrolne nad mialgicznym zapaleniem mózgu i rdzenia / zespołem przewlekłego zmęczenia (ME/CFS) wykazują niższą wydajność sprzężenia mitochondrialnego oraz zmiany w proteomie skoncentrowane wokół metabolizmu pyruvate dehydrogenase i coenzyme A, co zmniejsza wewnątrzkomórkową zdolność generowania ATP w obwodowych komórkach odpornościowych[6]; zespół post-COVID i CFS wykazują wspólnie obniżoną aktywność complex-I OXPHOS w mięśniach szkieletowych[7].

Celem niniejszego przeglądu jest skonsolidowanie dowodów naukowych uzyskanych po 2020 roku na temat szlaków metabolicznych i mechanizmów biochemicznych, za pomocą których organizm ludzki: (i) wspiera układ odpornościowy; (ii) zmniejsza zmęczenie i znużenie; oraz (iii) chroni komórki przed stresem oksydacyjnym; a także wykazanie głębokiego mechanistycznego pokrywania się tych procesów.

2. Metody

Wyszukiwanie i korpus.

W akademickiej bazie danych Elicit (korpusie bazującym na Semantic Scholar, z filtrami roku publikacji i cytowań) przeprowadzono równolegle dwadzieścia ustrukturyzowanych zapytań badawczych, obejmujących następujące obszary: szlak sygnalizacyjny NRF2/KEAP1, biosyntezę i równowagę redoks glutationu, selen/selenoproteiny, bioenergetykę mitochondrialną i zespół przewlekłego zmęczenia, koenzym Q10, witaminy z grupy B i metabolizm jednowęglowy, żelazo i erytropoezę, magnez, NAD+ i sirtuiny, polifenole/flawonoidy dietetyczne, kwasy tłuszczowe omega-3 PUFA, SCFAs pochodzenia mikrobiotycznego, witaminę A/kwas retinowy, immunometabolizm limfocytów T, mitochondrialne ROS, L-karnitynę oraz adaptogeny (Rhodiola rosea, Withania somnifera). Zakres zapytań ograniczono do publikacji z rokiem wydania > 2020.

Selekcja i ekstrakcja danych.

Pozyskano trzysta potencjalnych źródeł. W drodze ręcznej selekcji wyodrębniono wyselekcjonowany zestaw 86 publikacji, priorytetyzując (a) przeglądy systematyczne i metaanalizy, (b) randomizowane kontrolowane badania kliniczne z raportowaną wielkością efektu oraz (c) przeglądy mechanistyczne z uznanych czasopism opublikowane od 2021 roku. Dane i wnioski z recenzowanych streszczeń każdego ze źródeł zostały wyekstrahowane przy użyciu ustrukturyzowanego rurociągu LLM, z uwzględnieniem obszaru tematycznego, podsumowania mechanistycznego, kluczowych dowodów oraz znaczenia translacyjnego, przy jednoczesnym zachowaniu dosłownych cytatów z tekstu źródłowego.

Ograniczenia zakresu.

Niniejsza publikacja stanowi przegląd narracyjny. Podjęto próbę pozyskania pełnych tekstów dla każdego ze zweryfikowanych artykułów, jednak powiodła się ona jedynie w mniejszości przypadków – z tego względu niniejszy przegląd opiera się na recenzowanych streszczeniach wysokiej jakości źródeł i nie zastępuje samodzielnej lektury sekcji metodologicznych w pracach pierwotnych. Wielkości efektu zostały przytoczone wyłącznie w przypadkach, gdy zostały one wyraźnie wskazane w streszczeniach.

3. Ochrona komórkowa przed stresem oksydacyjnym

3.1 Oś KEAP1–NRF2: sensoryczno-odpowiedziowy rdzeń komórkowego stanu redoks

Układ KEAP1–NRF2 stanowi wykorzystującą siarkę cytoprotekcyjną linię obrony przed stresem oksydacyjnym: KEAP1 działa jako biosensor elektrofili poprzez reaktywne grupy tiolowe, podczas gdy NRF2 jest czynnikiem transkrypcyjnym, który reguluje geny antyoksydacyjne i detoksykacyjne, a jednocześnie wykazuje działanie przeciwzapalne oraz reguluje metabolizm komórkowy i funkcje mitochondriów[8]. W warunkach podstawowych kompleks ligazy ubikwitynowej E3 KEAP1–Cullin3–RBX1 ubikwitynuje NRF2, co prowadzi do jego ciągłej degradacji w proteasomach i sprawia, że aktywacja NRF2 ma charakter przejściowy; oksydacyjna lub elektrofilowa modyfikacja cystein w KEAP1 zaburza ubikwitynację NRF2, umożliwiając jego translokację do jądra komórkowego oraz indukcję genów detoksykacyjnych, metabolicznych i naprawczych[9]. Zestaw docelowych efektorów obejmuje tioredoksynę (TXN), dehydrogenazę glukozo-6-fosforanową (G6PD), S-transferazę glutationową A2 (GSTA2), oksydoreduktazę NAD(P)H:chinonową 1 (NQO1) oraz oksygenazę hemową 1 (HMOX1), co obejmuje zarówno bezpośrednią obronę antyoksydacyjną, jak i regenerację NADPH wymaganą do jej podtrzymania[10].

Dwie właściwości tego szlaku są szczególnie istotne dla oświadczenia o „ochronie komórkowej”. Po pierwsze, aktywność NRF2 niesie za sobą wyraźne skutki zarówno przeciwzapalne, jak i antyoksydacyjne: tłumi ona indukcję genów cytokin prozapalnych, a jej aktywacja w komórkach mieloidalnych i śródbłonkowych hamuje ekspresję cytokin prozapalnych i cząsteczek adhezyjnych, łagodząc uszkodzenia narządów[11, 12]. Po seryjne, aktywność NRF2 zależy od kontekstu — przejściowa aktywacja działa ochronnie, podczas gdy trwała aktywacja (np. w wyniku mutacji KEAP1 lub NFE2L2) stymuluje tumorigenezę, oporność na chemioterapię, przeprogramowanie metaboliczne oraz unikanie odpowiedzi immunologicznej[9]. Przeglądy naukowe z lat 2024–2025 wyraźnie ostrzegają, że ogólne podejścia oparte na wymiataczach wolnych rodników w większości nie przyniosły sukcesu klinicznego, a celowanie farmakologiczne w oś KEAP1/NRF2 (zatwierdzonym przykładem jest fumaran dimetylu) stanowi strategię o silniejszym uzasadnieniu mechanistycznym[10].

3.2 Glutation i sieć glutaredoksyny/S-glutationylacji

Glutation (GSH) jest głównym wewnątrzkomórkowym antyoksydantem, występującym w milimolowych stężeniach wewnątrzkomórkowych, który utrzymuje homeostazę redoks, detoksykuje ksenobiotyki i wspiera obronę immunologiczną; jego poziom zależy od skoordynowanej aktywności ligazy γ-glutamylocysteinowej (GCL), S-transferazy glutationowej (GST) i γ-glutamylotransferazy (GGT) oraz od dostępności substratów aminokwasowych (cysteina, glutamina, glicyna, seryna, tauryna)[13]. Pod kątem mechanistycznym GSH działa poprzez kilka komplementarnych ścieżek:

• (i) peroksydazy glutationowe (GPxs) wymiatają H2O2 i wodoronadtlenki lipidów, wykorzystując GSH jako równoważnik redukujący;
• (ii) GSH tworzy tioetrowe S-koniugaty z elektrofilami (często katalizowane przez GST) w celu ich wydalenia; oraz
• (iii) GSH uczestniczy w odwracalnej S-glutationylacji grup tiolowych białek katalizowanej przez glutaredoksyny (Grx), co przekształca białko-SSG w rzeczywisty, odwracalny przełącznik sygnalizacyjny[14, 15].

Związek z odpornością jest bezpośredni. Zmienione poziomy GSH korelują z nieprawidłową aktywacją inflamasomu NLRP3 w przebiegu infekcji oraz chorób autoimmunologicznych i neurodegeneracyjnych, co pozycjonuje GSH jako hamulec redoks dla wrodzonej aktywacji zapalnej[16]. Przeglądy opublikowane w latach 2023–2026 zgodnie wskazują na GSH jako „uniwersalny biomarker” zdrowia, który wspiera funkcjonowanie komórek odpornościowych poprzez równowagę redoks i detoksykację[17, 18]. W ujęciu translacyjnym odbudowa puli GSH za pomocą prekursorów — N-acetylocysteiny (NAC), S-adenozylo-L-metioniny (SAMe), 2-oksotiazolidyno-4-karboksylanu (OTC) lub bezpośredniej suplementacji glicyną + cysteiną — jest proponowana jako strategia medycyny personalizowanej integrująca nutrigenetykę i biomarkery redoks, chociaż dane z randomizowanych badań klinicznych pozostają ograniczone[13].

3.3 Selen, selenoproteiny i peroksydaza glutationowa 1

Selen wywiera swoje biologiczne efekty niemal wyłącznie poprzez wbudowywanie go w postaci selenocysteiny do około 25 ssaczych selenoprotein, z których większość to oksydoreduktazy uczestniczące w obronie antyoksydacyjnej, sygnalizacji redoks oraz regulacji immunologicznej i zapalnej[19]. Peroksydaza glutationowa-1 (GPx1) jest paradygmatycznym selenoenzymem, który redukuje H2O2 i rozpuszczalne wodoronadtlenki lipidów, wykorzystując GSH jako reduktor, tym samym bezpośrednio przekładając status selenu na modulację równowagi ROS w cytoplazmie i mitochondriach[20]. GPx4, izoforma specyficzna dla wodoronadtlenków fosfolipidów, dodatkowo kontroluje podatność na ferroptozę oraz kształtuje funkcje granulocytów i komórek dendrytycznych; selenoproteina K oraz MSRB1 to kolejne przykłady selenoprotein uczestniczących w inicjacji i wygaszaniu odpowiedzi zapalnych[21]. Optymalny status selenu wiąże się z przywróceniem funkcji immunologicznych, w szczególności z ochroną antyoksydacyjną jelitowej tkanki limfatycznej i błon enterocytów, podczas gdy niedobór selenu jest powiązany z immunosupresją[22].

3.4 Mitochondrialne ROS, koenzym Q i okno sygnalizacji redoks

Mitochondria wytwarzają reaktywne formy tlenu podczas fosforylacji oksydacyjnej i jednocześnie kontrolują je poprzez dedykowany układ antyoksydacyjny, funkcjonując zarówno jako źródło, jak i ujście dla ROS[23]. mtROS działają jako rzeczywiste wtórne przekaźniki regulujące różnicowanie i decyzje o losie komórek, a nie tylko jako czysto toksyczne produkty uboczne[24]. Ich generowanie w kompleksach I i III zależy od dwóch zmiennych — stanu redoks puli koenzymu Q (CoQ) oraz siły protonomotorycznej — a wadliwe mitochondria, które kumulują się z wiekiem, produkują więcej mtROS, zakłócając sygnalizację redoks i upośledzając homeostazę[25].

Najnowsze przeglądy z 2025 roku dotyczące chorób mięśni i układu krążenia ugruntowują stanowisko, że dysfunkcja mitochondriów i stres oksydacyjny wspólnie jawią się jako zbieżne mechanizmy w stanach miopatycznych i kardiometabolicznych[26]. Znaczenie dla oświadczenia o „ochronie komórkowej” polega na tym, że CoQ10 znajduje się na skrzyżowaniu biochemicznym, na którym spotykają się produkcja energii i obrona antyoksydacyjna: jako ubichinon przyjmuje elektrony w łańcuchu transportu elektronów, a jako ubichinol działa jako antyoksydant w fazie lipidowej, który neutralizuje ROS i przerywa łańcuchy peroksydacji lipidów[27, 28].

4. Wsparcie układu odpornościowego

4.1 Immunometabolizm limfocytów T jako ramy integrujące

Każde współczesne ujęcie „wsparcia odporności” musi opierać się na immunometabolizmie. Efektorowe limfocyty T oraz makrofagi M1 preferencyjnie wykorzystują glikolizę do szybkiego generowania ATP i sygnalizacji prozapalnej; pamięciowe limfocyty T oraz makrofagi M2 zależą od OXPHOS i utleniania kwasów tłuszczowych w celu zapewnienia długotrwałej energii i tolerancji; przełączenie to jest koordynowane przez sygnalizację mTORC1–AMPK, glutaminolizę i szlak kynureninowy (tryptofanu)[3]. Synteza z 2025 roku wskazuje, że klasyczny model oparty wyłącznie na efekcie Warburga („Warburg-only”) jest zbyt uproszczony: aktywowane limfocyty T prowadzą jednocześnie glikolizę i OXPHOS oraz przeznaczają glukozę, aminokwasy i lipidy na różne cele biosyntetyczne i bioenergetyczne w zależności od dostępności składników odżywczych[4]. Architektura szlaków metabolicznych — a nie tylko stężenie składników odżywczych — determinuje proliferację, różnicowanie i programy odpowiedzi efektorowej w obrębie podgrup limfocytów T[29, 30].

To właśnie wyjaśnia mechanizm działania immunologii żywieniowej. Gdy mikroskładnik odżywczy wspiera odporność, mechanizm ten rzadko polega na „stymulowaniu” statycznej puli komórek; najczęściej umożliwia on przełączanie substratów, dostarczanie kofaktorów lub sygnalizację receptorową w obrębie tej immunometabolicznej architektury.

4.2 Witamina C (askorbinian)

Askorbinian wspiera odporność poprzez dwa odrębne szlaki biochemiczne. Klasyczny to utrzymywanie środowiska redukującego w cytoplazmie komórek układu odpornościowego. Drugi, opisany niedawno, ma charakter epigenetyczny: askorbinian jest wymaganym kofaktorem dla zależnych od Fe2+ i α-ketoglutaranu demetylaz histonów z domeną Jumonji-C (JHDMs) oraz dla dioksygenaz metylocytozyny TET (ten-eleven translocation), co stymuluje procesy aktywnej demetylacji DNA kierujące rozwojem i różnicowaniem limfocytów T[31, 32]. W komórkach dendrytycznych pochodzących z monocytów (moDCs) witamina C indukuje rozległą demetylację w miejscach wiązania NF-κB/p65 oraz nasila ekspresję genów odpowiedzialnych za prezentację antygenu i odpowiedź immunologiczną; interakcja p65–TET2 pośredniczy w tych efektach, a witamina C dodatkowo zwiększa produkcję TNFβ i nasila stymulowaną przez DC proliferację autologicznych limfocytów T[33]. W modelach nowotworowych TET2 promuje ekspresję genów aparatu prezentacji antygenu, co jest silnie wzmacniane przez witaminę C, przy czym obserwuje się korelacje między aktywnością TET, ekspresją genów prezentacji antygenu a wynikami leczenia pacjentów[34].

4.3 Witamina D

Aktywny hormon 1,25-dihydroksywitamina D (kalcytriol) wiąże się z receptorem witaminy D (VDR) ekspresjonowanym na komórkach wrodzonej i nabytej odpowiedzi immunologicznej i reguluje setki genów docelowych kontrolujących ekspresję peptydów przeciwdrobnoustrojowych, wydzielanie cytokin, integralność bariery nabłonkowej i śródbłonkowej oraz tolerogenny fenotyp limfocytów T pomocniczych[35, 36]. Bezpośrednie dowody na mechanizm działania in vivo u ludzi pochodzą z badania VitDHiD: u 25 zdrowych dorosłych, którym podano pojedynczy bolus witaminy D3 w dawce 80 000 IU, analiza 452 genów docelowych VDR w PBMCs wykazała 61 genów w ośmiu głównych szlakach KEGG odporności wrodzonej, z czego pięć szlaków zostało wyciszonych, dwa ustabilizowane, a jeden wykazał nasilenie aktywności, co jest spójne z gwałtownym ograniczaniem ostrego stanu zapalnego przez witaminę D i kontrolowaniem uwalniania cytokin[37]. Witamina D indukuje również CYP27B1 w miejscach infekcji, co umożliwia lokalną produkcję 1,25(OH)2D bezpośrednio stymulującą geny peptydów przeciwdrobnoustrojowych (w tym CAMP/LL37) oraz autofagię w celu eliminacji patogenów wewnątrzkomórkowych[38]. Niedobór jest epidemiologicznie powiązany ze zwiększoną podatnością na infekcje dróg oddechowych i posocznicę oraz na choroby autoimmunologiczne (stwardnienie rozsiane, reumatoidalne zapalenie stawów, toczeń rumieniowaty układowy), przy czym stężenie 25(OH)D3 powyżej 30–50 ng/mL uważa się za niezbędne do optymalnego funkcjonowania układu odpornościowego[36, 39].

4.4 Cynk

Cynk jest najlepiej rozumiany jako mikroskładnik odżywczy będący jonowym wtórnym przekaźnikiem. Oprócz swojej roli jako kofaktor katalityczny i strukturalny w ponad 300 metaloenzymach, działa wewnątrzkomórkowo jako jon sygnalizacyjny analogiczny do wapnia w szlakach receptorów limfocytów T, receptorów Toll-podobnych i cytokin w monocytach/makrofagach oraz limfocytach T[40]. W limfocytach T linii HUT78 niedobór cynku zmniejsza fosforylację kinazy ogniskowo-adhezyjnej (FAK) oraz ezryny–radyksyny–moezyny (ERM), obniża ekspresję LFA-1 i podwyższa ekspresję CD49d, co upośledza przebudowę cytoszkieletu oraz osłabia ruchliwość limfocytów T i tworzenie synaps immunologicznych[41]. Stan odżywienia cynkiem moduluje również przełącznik metaboliczny aktywacji limfocytów T, wpływając na wychwyt glukozy i sygnalizację receptora insulinowego, a tym samym ukierunkowując polaryzację w stronę fenotypu efektorowego lub regulatorowego[42].

W badaniach klinicznych randomizowana próba pilotażowa z 2025 roku u starszych dorosłych (>65 lat) ze stężeniem cynku w surowicy poniżej 70 μg/dL wykazała, że podawanie cynku w dawce 30 mg/dobę przez 3 miesiące zwiększyło stężenie cynku w surowicy średnio o 18,1 μg/dL (w porównaniu do +1,2 μg/dL w grupie kontrolnej; skorygowane β = 20,91 ± 2,35 μg/dL, P<0.001), podniosło liczbę limfocytów T (β = 219,75 ± 40,67 komórek/μL, P<0.001) oraz poprawiło odpowiedzi proliferacyjne na anty-CD3/CD28 i fitohemaglutyninę (odpowiednio P = 0,010 i P<0.001)[43]. W modelach starzejących się myszy suplementacja cynkiem zmniejsza poziom MCP-1 i osłabia indukowane aktywacją limfocytów T wydzielanie IFN-γ, IL-17 i TNF-α, jednocześnie zwiększając częstość występowania naiwnych limfocytów T CD4+, co potwierdza rolę stanu odżywienia cynkiem jako modyfikatora związanych z wiekiem zaburzeń czynności limfocytów T i starzenia zapalnego (inflammaging)[44].

4.5 Selen w regulacji immunologicznej

Rola selenu w układzie odpornościowym wykracza poza ochronę antyoksydacyjną. Selenoproteina K i GPx4 modulują inicjację i wygaszanie odpowiedzi prozapalnej granulocytów; MSRB1 stymuluje makrofagi aktywowane przez LPS w kierunku produkcji przeciwzapalnych IL-10 i IL-1RA; z kolei metabolizm selenu w guzach litych reguluje zależną od GPx4 oporność na ferroptozę oraz immunomodulację napędzaną autofagią[21]. Optymalny stan odżywienia selenem chroni również strukturę limfatyczną jelit oraz błony enterocytów, a także reguluje czynniki transkrypcyjne zaangażowane w wygaszanie stanu zapalnego (NF-κB, PPARγ)[22].

4.6 Witamina A i kwas retinowy

Kwas całkowicie-trans-retinowy (atRA), bioaktywny metabolit witaminy A, wiąże się z receptorami kwasu retinowego (RARs) i koordynuje programy odporności śluzówkowej. Indukuje regulatorowe limfocyty T (Tregs), nasila ekspresję cząsteczek adhezyjnych kierujących do jelit (CCR9 i integryny α4β7) na limfocytach, zwiększa ekspresję dehydrogenazy retinalowej (RALDH) w komórkach dendrytycznych w celu wzmocnienia lokalnej syntezy kwasu retinowego (RA) oraz utrzymuje równowagę Th17/Treg i prawidłowe odpowiedzi limfocytów Th[45, 46]. Badanie mechanistyczne z 2025 roku wyjaśnia trzydniową oś transferu retynoidów nabłonek→komórki mieloidalne→limfocyty T w węzłach chłonnych krezkowych: wzorce molekularne związane z mikroorganizmami indukują nabłonkowy amyloid A surowicy (SAA), białka wiążące retinol przenoszą retynoidy do komórek mieloidalnych, a antygen mikrobiologiczny stymuluje transfer retynoidów do rozwijających się limfocytów T — bezpośrednio sprzęgając mikrobiotę jelitową z jelitowym programowaniem odporności nabytej[47].

4.7 Polifenole i flawonoidy w diecie

Polyphenols wspierają odporność przede wszystkim jako aktywatory NRF2. Zwiększają ekspresję endogennych enzymów antyoksydacyjnych (SOD, CAT, HO-1, NQO1) i hamują zależną od NF-κB transkrypcję prozapalną, skutecznie przywracając równowagę na styku procesów redoks i odpornościowych[48]. Oprócz usuwania wolnych rodników, hamują one fosfolipazę A2, cyklooksygenazę i lipooksygenazę w kaskadzie kwasu arachidonowego, zmniejszając generowanie prostaglandyn i leukotrienów oraz uwalnianie cytokin przez limfocyty i makrofagi[49]. Przeglądy mechanistyczne z lat 2025–2026 podkreślają również aktywację NRF2 przez flawonoidy, a nawet kombinacje flawonoidów z mezenchymalnymi komórkami zrębowymi jako strategie w leczeniu przewlekłych chorób zapalnych[50, 51]. Synteza dowodów klinicznych i przedklinicznych z 2026 roku kataloguje mechanizm polifenol → Keap1–NRF2/ARE + mitochondrialna kontrola jakości, ale jednocześnie podkreśla, że biodostępność oraz biotransformacja zachodząca pod wpływem mikrobioty jelitowej pozostają głównymi barierami translacyjnymi[52].

4.8 Wielonienasycone kwasy tłuszczowe omega-3 (EPA/DHA)

Kwas eikozapentaenowy (EPA) i kwas dokozaheksaenowy (DHA) modulują odporność poprzez cztery zbieżne mechanizmy:

1. modyfikację płynności błon komórkowych komórek odpornościowych i sygnalizacji w tratwach lipidowych;
2. hamowanie aktywacji NF-κB, co prowadzi do obniżenia ekspresji cytokin prozapalnych;
3. aktywację PPAR-γ; oraz
4. działanie jako prekursory wyspecjalizowanych mediatorów wygaszania stanu zapalnego (SPMs) — rezolwin, protektyn i marezyn — które aktywnie stymulują wygaszanie stanu zapalnego, a nie tylko go tłumią[53].

Dowody z metaanaliz potwierdziły te mechanizmy. Metaanaliza z 2026 roku obejmująca 41 RCTs dotyczących stosowania EPA/DHA w kontekście wysiłku fizycznego wykazała, że poziom IL-6, TNF-α, kinazy kreatynowej oraz opóźniona bolesność mięśniowa uległy istotnemu zmniejszeniu (SMD = od −0,4 do −0,7), przy czym najsilniejsze efekty obserwowano przy dawce ≥2 g/dobę mieszaniny EPA+DHA stosowanej przez ≥6 tygodni, szczególnie u sportowców rekreacyjnych[54]. Osobna metaanaliza z 2026 roku, analizująca zależność od dawki i proporcji, obejmująca 96 badań klinicznych, wykazała, że dawki dobowe rzędu 1–3 g/dobę zapewniały najbardziej spójne obniżenie poziomu białka C-reaktywnego, TNF-α i IL-6; stosunek EPA:DHA <1,0 dawał największe spadki cytokin, natomiast stosunek ≥1,0 skuteczniej podnosił proporcję EPA:DHA we krwi i redukował kwas arachidonowy[55]. Szersze przeglądy translacyjne wspierają te obserwacje w odniesieniu do chorób autoimmunologicznych (T1D, RA, SLE, MS) oraz wirusowych[56].

4.9 Krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe a mikrobiota jelitowa

Jelitowa fermentacja błonnika pokarmowego przez drobnoustroje prowadzi do powstania krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych (SCFAs) — głównie octanu, propionianu i maślanu — które regulują funkcję bariery nabłonkowej oraz odporność śluzówkową i ogólnoustrojową poprzez dwa konserwatywne mechanizmy: sygnalizację przez receptory sprzężone z białkiem G (GPR41, GPR43, GPR109A) oraz hamowanie deacetylaz histonów (HDACs) klasy I i II[57, 58]. Maślan jest najlepiej opisanym efektorem: hamowanie HDAC stymuluje różnicowanie komórek nabłonka jelitowego, fagocytów, limfocytów B i komórek plazmatycznych, a także ukierunkowuje limfocyty T w stronę fenotypu regulatorowego kosztem efektorowego, przy czym działanie przeciwzapalne rozciąga się również na obszary poza jelitami[57, 59]. Przeglądy z lat 2025–2026 jednoznacznie przedstawiają dysregulację SCFAs jako czynnik napędzający ryzyko chorób autoimmunologicznych, metabolicznych i zapalnych, oraz pozycjonują interwencje oparte na SCFAs (błonnik pokarmowy, inżynieria mikrobiomu wzmacniająca fermentację) jako strategie żywienia precyzyjnego[60].

5. Zmniejszenie uczucia zmęczenia i znużenia

5.1 Mitochondrialne zaburzenia bioenergetyczne jako podstawowy mechanizm

Przegląd typu scoping review z 2022 roku, obejmujący 17 badań klinicznych u dorosłych, wykazał, że markery funkcji łańcucha oddechowego i transportu mitochondrialnego, mutacje mitochondrialnego DNA oraz zaburzenia energetyczne komórek odpornościowych (np. komórek natural-killer) są stale powiązane z klinicznym zmęczeniem, a interwencje ukierunkowane na te markery mogą zmniejszyć zmęczenie lub mu zapobiegać[5]. W jednojądrzastych komórkach krwi obwodowej u pacjentów z ME/CFS wydajność sprzężenia mitochondrialnego jest istotnie niższa niż w dopasowanych grupach kontrolnych, a proteom wykazuje zaburzenia skoncentrowane wokół dehydrogenazy pirogronianowej i metabolizmu koenzymu A — co stanowi spójne mechanistycznie wyjaśnienie zmniejszonej zdolności do generowania ATP, skorelowanej ze stopniem nasilenia zmęczenia[6]. Dane z biopsji mięśni potwierdzają i rozszerzają te obserwacje: aktywność kompleksu I OXPHOS jest istotnie zmniejszona w zespole post-COVID w porównaniu ze zdrową grupą kontrolną, a różnice morfologiczne grzebieni mitochondrialnych między CFS a zespołem post-COVID są spójne z uszkodzeniem mitochondriów powiązanym z infekcją wirusową[7]. Przegląd autorstwa Ross z 2024 roku potwierdza, że dysfunkcja mitochondriów odgrywa kluczową rolę w CFS[61].

5.2 Koenzym Q10 (i NADH)

CoQ10 znajduje się na wspólnym węźle metabolizmu energetycznego i redoks: jako ubichinon przyjmuje elektrony w łańcuchu transportu elektronów i wspomaga syntezę ATP; jako ubichinol przerywa łańcuchy peroksydacji lipidów[27]. Przeglądy naukowe konsekwentnie proponują go jako kandydata do przeciwdziałania stresowi oksydacyjnemu, starzeniu się organizmu, chorobom sercowo-naczyniowym i dysfunkcjom mitochondriów[27]. W fizjologii wysiłku fizycznego CoQ10 zmniejsza peroksydację lipidów oraz biomarkery uszkodzenia mięśni (kinazę kreatynową, LDH-M, mioglobinę) i przyspiesza regenerację, choć wpływ na maksymalną wydajność zależy od dawki, czasu trwania, rodzaju wysiłku oraz cech indywidualnych[28].

Najbardziej rygorystycznym pojedynczym badaniem dotyczącym ME/CFS jest 12-tygodniowe, randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą, kontrolowane placebo, przeprowadzone u 207 pacjentów przyjmujących 200 mg CoQ10 + 20 mg NADH raz dziennie: w grupie badanej wykazano istotne zmniejszenie odczuwania zmęczenia poznawczego oraz ogólnego wyniku w skali FIS-40 (odpowiednio P<0.001 i P=0.022), a także poprawę jakości życia zależnej od zdrowia w kwestionariuszu SF-36 (P<0.05), przy czym poprawę długości snu i nawykowej efektywności snu zaobserwowano w 4. i 8. tygodniu[62]. Niemniej jednak obraz ten nie jest jednolicie pozytywny we wszystkich populacjach pacjentów ze zmęczeniem. Systematyczny przegląd i metaanaliza pięciu RCT (n=474) z 2025 roku wykazały, że CoQ10 istotnie łagodził objawy depresyjne (SMD −0.68; 95% CI −1.02 do −0.33; P<0.01; I² = 58%), jednak dowody na zmniejszenie zmęczenia były niejednoznaczne (SMD −0.33; 95% CI −1.38 do 0.72; P=0.54) w oparciu o zaledwie dwa kwalifikujące się badania, co odzwierciedla głównie heterogenność populacji i narzędzi oceny zmęczenia, a nie ostateczny brak skuteczności[63].

5.3 Witaminy z grupy B i metabolizm jednowęglowy

Foliany (B9) i kobalamina (B12) są kofaktorami w metabolizmie jednowęglowym zależnym od folianów (FOCM), stymulując transfer grup metylowych do regeneracji metioniny oraz syntezę tymidylanów i puryn de novo; ich niedobór prowadzi do anemii megaloblastycznej, a niedobór B12 w szczególności wywołuje zaburzenia poznawczo-neurologiczne[64]. Witaminy z grupy B (B1, B2, B3, B5, B6, B7, B9, B12) pełnią funkcję kofaktorów w procesach glikozy, cyklu TCA, β-oksydacji, syntezy neuroprzekaźników oraz regulacji układu odpornościowego, co stanowi mechanistyczne uzasadnienie ich roli w zmniejszaniu zmęczenia[65]. Systematyczny przegląd i metaanaliza sześciu badań z 2025 roku (3 RCT, 2 obserwacyjne, 1 badanie otwarte) wykazały istotne zmniejszenie nasilenia zmęczenia po połączeniu wszystkich badań (SMD −0.42; P = 0.002), jednak efekt ten nie był istotny, gdy analizę ograniczono do dwóch RCT z wystarczającymi danymi ilościowymi (SMD −0.12; P = 0.48), przy czym heterogenność (I² = 42%) przypisuje się różnicom w formulacjach, czasie trwania i miernikach wyników[65]. W fibromialgii retrospektywna analiza 2142 pacjentów wykazała 42.4% częstość występowania niedoboru B12 oraz istotny związek między niedoborem B12 a zmęczeniem po skorygowaniu o poziom witaminy D (iloraz szans 1.39; 95% CI 1.11–1.75; P = .004)[66]. Szersze przeglądy naukowe pozycjonują witaminy z grupy B jako kluczowe również w kontekście zdrowia mózgu i zespołu metabolicznego[67].

5.4 Żelazo i transport tlenu

Niedobór żelaza upośledza metabolizm mięśni szkieletowych poprzez mechanizmy współzależne od dostępności tlenu i żelaza, w tym szlak czynnika indukowanego hipoksją (HIF)[68]. W kontrolowanym badaniu 31P-MRS u osób z niedoborem żelaza (n=13) w porównaniu z osobami o prawidłowym poziomie żelaza (n=13), klirens mleczanów podczas wysiłku submaksymalnego był istotnie obniżony w grupie z niedoborem żelaza (P=0.005) i uległ poprawie po dożylnym podaniu żelaza; ponadto dożylne (IV) podanie żelaza zwiększyło próg mleczanowy przy wysiłku maksymalnym o około 10%, niezależnie od wyjściowego statusu żelaza[68]. W badaniu RCT IRONWOMAN (n=26 aktywnych rekreacyjnie kobiet z niedoborem żelaza bez anemii), dożylna terapia żelazem istotnie poprawiła poziom ferrytyny w surowicy, żelaza w surowicy oraz wysycenie transferyny, poprawiła ekonomię biegu w 4. tygodniu oraz zmniejszyła wskaźniki zmęczenia w porównaniu z placebo, bez zmian w VO₂peak czy masie hemoglobiny[69]. Przeglądy w dyscyplinach wytrzymałościowych dokumentują podobny wzorzec zmęczenia powiązanego z poziomem ferrytyny i hemoglobiny u sportowców[70]; niedawne przeglądy kliniczne z 2025 roku podkreślają powszechność niedoboru żelaza u dorosłych i zwrot w kierunku dożylnego (IV) podawania żelaza u pacjentów z objawami bez anemii[71].

5.5 Magnez

Magnez jest niezbędnym kofaktorem dla ponad 300 reakcji enzymatycznych, w tym wszystkich reakcji z udziałem ATP (który biochemicznie działa jako Mg-ATP), i odgrywa kluczową rolę w bramkowaniu kanałów wapniowych oraz skurczu mięśni szkieletowych[72]. Jest wymagany w procesach miogenezy, kształtowaniu składu typów włókien, funkcji skurczowej oraz wydolności[73]. Niedobór wykazuje epidemiologiczny związek z osłabieniem mięśni i zmęczeniem, a odpowiednia podaż magnezu jest proponowana jako prosta, uzasadniona mechanistycznie interwencja służąca łagodzeniu objawów związanych ze zmęczeniem[72].

5.6 NAD⁺ i sygnalizacja sirtuinowa

NAD⁺ działa jako koenzym redoks w glikolizie, cyklu TCA i fosforylacji oksydacyjnej, a jednocześnie jako kosubstrat dla sirtuin (SIRT1–7), enzymów PARP oraz ektoenzymów CD38/CD157; łączy metabolizm energetyczny z utrzymaniem integralności genomu i homeostazą mitochondrialną[74]. Komórkowy poziom NAD⁺ spada wraz z wiekiem, co jest napędzane przez zwiększone zużycie przez CD38 i PARP1 w warunkach przewlekłego stanu zapalnego i stresu genomowego; spadek ten jest przyczynowo powiązany z dysfunkcją mitochondrialną i homeostatyczną, leżącą u podstaw fenotypów starzenia się[75]. Metody przywracania komórkowego poziomu NAD⁺ obejmują stosowanie prekursorów witaminy B3: rybozydu nikotynamidu (NR) i mononukleotydu nikotynamidu (NMN), restrykcję kaloryczną, aktywność fizyczną oraz farmakologiczne hamowanie enzymów katabolizujących NAD⁺, przy czym modele przedkliniczne wykazują odmłodzenie funkcji mitochondriów, poprawę metabolizmu glukozy i lipidów, kardioprotekcję oraz zmniejszenie przyrostu masy ciała wywołanego dietą[76]. Wczesne badania u ludzi potwierdzają bezpieczeństwo i biodostępność, wskazując na korzyści w zakresie parametrów naczyniowych i metabolicznych, zapobieganie nieczerniakowym nowotworom skóry, umiarkowany wpływ na ciśnienie krwi i profil lipidowy u starszych dorosłych z nadwagą, zapobieganie uszkodzeniom nerek u pacjentów z grupy ryzyka oraz hamowanie stanu zapalnego w chorobie Parkinsona i zakażeniu SARS-CoV-2[77]. Długoterminowe bezpieczeństwo, optymalne dawkowanie, dostarczanie specyficzne dla tkanek oraz potencjalne działanie pronowotworowe pozostają otwartymi pytaniami translacyjnymi[74].

5.7 L-karnityna

L-karnityna jest niezbędna do mitochondrialnego importu długołańcuchowych kwasów tłuszczowych do β-oksydacji oraz do odpływu grup acylowych, gdy strumień substratu przekracza zapotrzebowanie, co zapobiega akumulacji lipidów, która ogranicza produkcję energii i może wywołać cytotoksyczność[78]. Oprócz roli transportowej L-karnityna zwiększa aktywność SOD, GPx i katalazy, zmniejsza poziom ROS oraz tłumi TNF-α i IL-6, przerywając pętlę sprzężenia zwrotnego między stresem oksydacyjnym a przewlekłym stanem zapalnym[79]. Zapobieganie niedoborom L-karnityny jest proponowane jako sposób na zachowanie elastyczności metabolicznej w kontekście starzenia się i chorób metabolicznych[80]. Klinicznie, w otwartym badaniu porównawczym obejmującym 120 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i/lub chorobą niedokrwienną serca z zespołem astenicznym, sekwencyjne podawanie dożylne lewokarnityny (1000 mg/dobę przez 10 dni), a następnie doustne acetylo-L-karnityny (500 mg dwa razy dziennie przez 2 miesiące) istotnie zmniejszyło wskaźniki astenii w skalach MFI-20 i VAS-A w porównaniu z wartością wyjściową oraz grupą kontrolną stosującą terapię podstawową, a także poprawiło parametry śródbłonka[81].

5.8 Adaptogeny: Rhodiola rosea i Withania somnifera

Adaptogeny to substancje pochodzenia roślinnego, które zwiększają systemową odporność na stres fizyczny i psychiczny. Dwa niedawne przeglądy systematyczne konsolidują bazę dowodów z RCT dla Rhodiola rosea (modulacja ośrodkowego przekaźnictwa nerwowego i aktywności osi HPA za pośrednictwem rozawin i salidrozydów) oraz Withania somnifera (wielowymiarowy wpływ na stres, sen, funkcje poznawcze i sygnalizację hormonalną)[82, 83]. Przegląd z 2024 roku wskazuje na powiązane ze stosowaniem Rhodiola zmniejszenie zmęczenia psychicznego pod wpływem stresu oraz poprawę wydolności umysłowej i fizycznej, przy korzystnym profilu bezpieczeństwa[84]. W 12-tygodniowym badaniu RCT z 2023 roku oceniającym stosowanie 200 mg-BID ashwagandhy (Witholytin®) u dorosłych z nadwagą/łagodną otyłością (w wieku 40–75 lat) zgłaszających stres i zmęczenie, nie wykazano istotnego wpływu międzygrupowego na odczuwany stres (P=0.867), jednak w grupie przyjmującej ashwagandhę odnotowano istotne zmniejszenie zmęczenia w skali Chalder Fatigue Scale (P=0.016) oraz wzrost zmienności rytmu serca (P=0.003); u mężczyzn otrzymujących ashwagandhę wykazano dodatkowo istotny wzrost poziomu wolnego testosteronu (P=0.048) i hormonu luteinizującego (P=0.002)[85].

6. Dyskusja integracyjna: konwergencja w obrębe trzech domen

Trzy poziomy konwergencji uzasadniają traktowanie domen oświadczeń „odporność”, „energia” i „ochrona komórkowa” jako różnych aspektów jednej biologii.

Poziom 1 — Redox: oś NRF2–GSH–selenoproteiny–CoQ.

NRF2 indukuje geny syntezy i utylizacji GSH (podjednostki GCL, NQO1, HMOX1, TXN), podczas gdy zawierające selenocysteinę GPx1 i GPx4 wykorzystują GSH do detoksykacji ROS; CoQ10 zasila pulę antyoksydantów w fazie lipidowej i przerywa peroksydację lipidów. To stanowi biochemiczny substrat dla „ochrony przed stresem oksydacyjnym”[8, 13, 20, 27]. Ta sama oś pełni jednocześnie funkcję immunoregulacyjną: aktywacja NRF2 w komórkach mieloidalnych i śródbłonkowych hamuje ekspresję cytokin prozapalnych i cząsteczek adhezyjnych[12]; GSH kontroluje aktywację inflamasomu NLRP3[16]; a stan redoks regulowany przez selenoproteiny kształtuje funkcję granulocytów, makrofagów i komórek dendrytycznych[21].

Poziom 2 — Bioenergetyka i immunometabolizm.

Zmęczenie jest zasadniczo wynikiem niedopasowania podaży ATP do zapotrzebowania na nie: PBMCs u pacjentów z ME/CFS wykazują obniżoną wydajność sprzężenia[6], mięśnie w stanie post-COVID charakteryzują się zmniejszoną aktywnością kompleksu I[7], a niedobór żelaza przesuwa metabolizm ogólnoustrojowy w kierunku glikolizy[68]. Jednak ta sama machineria OXPHOS leży u podstaw tolerancji limfocytów T pamięci i makrofagów M2[3]. NAD⁺, CoQ10, L-carnitine, magnez, żelazo i witaminy z grupy B wspierają tę wspólną machinerię i stanowią powód, dla którego zatwierdzone przez EFSA składniki odżywcze przyczyniające się do „utrzymania prawidłowego metabolizmu energetycznego” oraz „zmniejszenia uczucia zmęczenia i znużenia” tak silnie pokrywają się z tymi wspierającymi odporność[72, 77, 80].

Poziom 3 — Składniki odżywcze kształtują oba te obszary.

Sygnały pochodzenia dietetycznego — polifenole (aktywacja NRF2), omega-3 PUFA (biosynteza SPM i PPAR-γ), SCFAs (sygnalizacja GPCR/HDAC), witamina A/RA (śluzówkowe limfocyty Treg i homing do jelit), cynk (przełączenie immunometaboliczne), witamina D (VDR/CAMP), witamina C (kofaktor TET/JHDM w programowaniu epigenetycznym) — znajdują się w węzłach, które wspólnie modulują odporność, metabolizm energetyczny i stan redoks[34, 37, 42, 47, 48, 55, 57].

Implikacją terapeutyczną jest to, że interwencje skojarzone celujące w kilka węzłów są mechanistycznie uzasadnione. Najbardziej przekonującym przykładem klinicznym jest CoQ10 + NADH: to połączenie jednocześnie zwiększa poziom obu substratów będących nośnikami elektronów i wykazuje mierzalną korzyść kliniczną w rygorystycznie przeprowadzonym badaniu RCT u pacjentów z ME/CFS[62]. Podobnie, jednoczesne podawanie witaminy D z witaminą C w kontekście komórek dendrytycznych[86] oraz integracja polifenoli z terapią mezenchymalnymi komórkami zrębowymi w chorobach zapalnych[50] ilustrują szerszą zasadę projektowania: wykorzystać konwergencję.

Dwa zastrzeżenia mają kluczowe znaczenie dla translacji klinicznej. Po pierwsze, biodostępność ogranicza translację wielu interwencji opartych na polifenolach z laboratorium do kliniki, a mikrobiota jelitowa w stopniu krytycznym kształtuje profile metabolitów[52]. Po drugie, NRF2, NAD⁺ i inne omówione powyżej szlaki wykazują działanie zależne od dawki i kontekstu — trwała aktywacja NRF2 przyczynia się do tumorigenezy i ucieczki immunologicznej w obecności mutacji KEAP1/NFE2L2[9], a długoterminowe bezpieczeństwo i optymalne dawkowanie prekursorów NAD⁺ pozostają nierozstrzygnięte[74]. Każda strategia „wspomagania” musi uwzględniać te zależności kontekstowe.

7. Wnioski i przyszłe kierunki badań

Dowody naukowe opublikowane po 2020 roku wspierają następujące skonsolidowane stanowiska:

• Ochrona komórkowa przed stresem oksydacyjnym nie jest zapewniana przez generyczne zmiatacze wolnych rodników, lecz przez zintegrowany system: KEAP1–NRF2 jako główny przełącznik transkrypcyjny, GSH/glutaredoksynę jako operacyjną sieć tiolową, selenoproteiny (w szczególności GPx1/GPx4) jako swoiste dla substratu detoksykanty oraz coenzyme Q10 jako antyoksydant fazy lipidowej sprzężony z łańcuchem transportu elektronów[8, 13, 20, 27].
• Wsparcie układu odpornościowego zachodzi na drodze przeprogramowania immunometabolicznego i dostarczania kofaktorów epigenetyczno-metabolicznych, a nie poprzez proste „wzmacnianie”. Witaminy C, D, A, cynk, selen, omega-3 PUFA, polifenole i SCFAs wpływają na określone węzły tego przeprogramowania — dostarczanie kofaktorów TET/JHDM (witamina C), oś VDR–peptydy przeciwdrobnoustrojowe (witamina D), programowanie błony śluzowej zależne od RAR (witamina A), przełączanie immunometaboliczne (cynk, selen), oś NF-κB / SPM (omega-3) oraz regulację zależną od HDAC/GPCR (SCFAs)[21, 31, 37, 42, 47, 53, 57].
• Zmniejszenie zmęczenia jest mechanistycznie uwarunkowane bioenergetyką mitochondrialną: odpowiednią podażą substratów (żelazo, witaminy z grupy B, L-carnitine, magnez), odpowiednimi pulami nośników elektronów (CoQ10, NAD⁺) oraz zachowaną wydolnością OXPHOS. Najnowsze doniesienia z badań RCT wspierają korekcję poziomu żelaza (badanie IRONWOMAN), CoQ10+NADH (badanie Castro-Marrero), suplementację kompleksem witamin B w CFS (przegląd systematyczny z 2025 roku) oraz adaptogeny (Rhodiola rosea, Withania somnifera) jako racjonalne, oparte na faktach terapie wspomagające[62, 65, 69, 85].

Te trzy obszary współdzielą wspólną biochemię. Zarządzanie mitochondrialnymi ROS, immunometaboliczne przełączanie substratów oraz cytoprotekcja zależna od NRF2 to ta sama architektura widoczna z trzech różnych perspektyw. Racjonalna strategia żywieniowa i farmako-żywieniowa powinna zatem priorytetowo traktować interwencje skojarzone, które wykorzystują tę konwergencję.

Kluczowe otwarte pytania badawcze na przyszłość obejmują:

1. ostateczne potwierdzenie długoterminowego bezpieczeństwa i zależności dawka-odpowiedź dla prekursorów NAD⁺ u ludzi[74];
2. optymalne stosunki EPA:DHA oraz dawki dla określonych fenotypów zapalnych[55];
3. strategie formulacyjne mające na celu pokonanie pułapu biodostępności polifenoli[52];
4. indywidualizowane interwencje dietetyczne i probiotyczne ukierunkowane na SCFAs[60];
5. badania RCT o odpowiedniej mocy statystycznej oceniające adaptogeny o standaryzowanym składzie ekstraktów oraz ich długoterminowe efekty[82]; oraz
6. mechanistyczne biomarkery, które integrują osie redoks, energetyczną i immunologiczną, zamiast opisywać je oddzielnie.

Finansowanie

Nie zadeklarowano.

Konflikt interesów

Autorzy deklarują brak konfliktu interesów.

Dostępność danych

Wszystkie wyekstrahowane dane oraz bazowy korpus wyszukiwania są dostępne u autora korespondencyjnego na uzasadnione żądanie.

Piśmiennictwo zostało podane w tekście w postaci wbudowanych tagów <citations>. Każdy tag odsyła do odpowiedniego źródła recenzowanego i konkretnego zdania (zdań) popierających dane stwierdzenie.

Piśmiennictwo

1. Kumar A, Ramanarayanan S (2025) Redox Homeostasis and Therapeutic Modulation: The Central Role of Oxidative Stress and Nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (Nrf2) Activation in Systemic Diseases and Reproductive Dysfunction. Canadian Journal of Physiology and Pharmacology. https://doi.org/10.1139/cjpp-2025-0153

2. Prissy A (2025) Nuclear Factor Erythroid 2-Related Factor 2 (Nrf2) Signaling in Oxidative Stress, Immunity, and Inflammatory Disorders. NEWPORT INTERNATIONAL JOURNAL OF PUBLIC HEALTH AND PHARMACY. https://doi.org/10.59298/nijpp/2025/63119123

3. Arneth B (2025) Immunometabolism of T cells and macrophages: Human translational perspectives. Immunobiology. https://doi.org/10.1016/j.imbio.2025.153151

4. Longo J, Watson M, Williams KS, et al (2025) Nutrient allocation fuels T cell-mediated immunity. Cell Metabolism. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2025.09.008

5. Assunção-Luiz AV, Borges PV, Bacalá BT, et al (2022) Markers of mitochondrial energy metabolism and their potential relationships with fatigue in human adults: a scoping review. Bioscience Journal. https://doi.org/10.14393/bj-v38n0a2022-65195

6. Fernandez-Guerra P, Gonzalez-Ebsen AC, Boonen SE, et al (2021) Bioenergetic and Proteomic Profiling of Immune Cells in Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome Patients: An Exploratory Study. Biomolecules. https://doi.org/10.3390/biom11070961

7. Bizjak DA, Ohmayer B, Buhl J-L, et al (2024) Functional and Morphological Differences of Muscle Mitochondria in Chronic Fatigue Syndrome and Post-COVID Syndrome. International Journal of Molecular Sciences. https://doi.org/10.3390/ijms25031675

8. Murakami S, Kusano Y, Okazaki K, et al (2023) NRF2 signalling in cytoprotection and metabolism. British Journal of Pharmacology. https://doi.org/10.1111/bph.16246

9. Attri M, Kuwar OK (2025) The KEAP1-Cullin3-RBX1-Nrf2 Axis in Redox Homeostasis: Molecular Mechanisms, Pathophysiological Roles, and Precision Therapeutic Opportunities. Molecular Neurobiology. https://doi.org/10.1007/s12035-025-05313-6

10. Saha S, Buttari B, Saso L (2024) Editorial: Modulation of oxidative stress and inflammation via the NRF2 signaling pathway. Frontiers in Pharmacology. https://doi.org/10.3389/fphar.2024.1483289

11. Suzuki T, Takahashi J, Yamamoto M (2023) Molecular Basis of the KEAP1-NRF2 Signaling Pathway. Molecules and Cells. https://doi.org/10.14348/molcells.2023.0028

12. Panda H, Wen H, Suzuki M, Yamamoto M (2022) Multifaceted Roles of the KEAP1–NRF2 System in Cancer and Inflammatory Disease Milieu. Antioxidants. https://doi.org/10.3390/antiox11030538

13. Shrayner E, Bystrova V, Pokushalov E, et al (2025) Glutathione: a key molecule of redox homeostasis and its potential for nutritional and metabolic regulation. a review of the literature. Molekulyarnaya Meditsina (Molecular medicine). https://doi.org/10.29296/24999490-2025-05-09

14. Georgiou-Siafis SK, Tsiftsoglou A (2023) The Key Role of GSH in Keeping the Redox Balance in Mammalian Cells: Mechanisms and Significance of GSH in Detoxification via Formation of Conjugates. Antioxidants. https://doi.org/10.3390/antiox12111953

15. Chai Y, Mieyal J (2023) Glutathione and Glutaredoxin—Key Players in Cellular Redox Homeostasis and Signaling. Antioxidants. https://doi.org/10.3390/antiox12081553

16. Zhang T, Tsutsuki H, Li X, Sawa T (2022) New insights into the regulatory roles of glutathione in NLRP3-inflammasome-mediated immune and inflammatory responses. Journal of Biochemistry (Tokyo). https://doi.org/10.1093/jb/mvab158

17. Gasmi A, Nasreen A, Lenchyk L, et al (2023) An Update on Glutathione's Biosynthesis, Metabolism, Functions, and Medicinal Purposes. Current Medicinal Chemistry. https://doi.org/10.2174/0109298673251025230919105818

18. Yalçın AS, Polat N, Biçim G (2026) Glutathione: Biosynthesis, metabolism and clinical perspectives. Marmara Medical Journal. https://doi.org/10.5472/marumj.1954152

19. Dogaru C, Muscurel C, Duță C, Stoian I (2023) “Alphabet” Selenoproteins: Their Characteristics and Physiological Roles. International Journal of Molecular Sciences. https://doi.org/10.3390/ijms242115992

20. Handy D, Loscalzo J (2022) The Role of Glutathione Peroxidase-1 in Health and Disease. Free Radical Biology & Medicine. https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2022.06.004

21. Yang L, Jiang Y, Wu H, et al (2025) Metabolic Functions and Mechanisms of Selenium, Selenocysteine, and GPX4 Mediated Immune Regulation Through Autophagy in Solid Tumors. Food Science & Nutrition. https://doi.org/10.1002/fsn3.71230

22. Surai PF (2021) Chapter 9: Selenium and immunity. https://doi.org/10.3920/978-90-8686-912-1_9

23. Napolitano G, Fasciolo G, Meo S, Venditti P (2021) Mitochondrial redox biology: Reactive species production and antioxidant defenses. Mitochondrial Physiology and Vegetal Molecules. https://doi.org/10.1016/b978-0-12-821562-3.00053-8

24. Vitale M, Sanz A, Scialó F (2023) Mitochondrial redox signaling: a key player in aging and disease. Aging. https://doi.org/10.18632/aging.204659

25. Scialó F, Sanz A (2021) Coenzyme Q redox, signalling and longevity. Free Radical Biology & Medicine. https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2021.01.018

26. Riou M, Geny B (2025) Mitochondrial Dysfunction and Oxidative Stress: Emerging Insights in Muscle and Cardiovascular Disease Mechanisms. Antioxidants. https://doi.org/10.3390/antiox14080902

27. Kudalkar S, Arya S, Pradhan M (2025) Coenzyme Q10: A Comprehensive Review of Its Roles in Mitochondrial Health and Systemic Function. International Journal of Health Sciences and Research. https://doi.org/10.52403/ijhsr.20250914

28. Bian Z, Wei L (2025) The role of coenzyme Q10 in exercise tolerance and muscle strength. Archives of Physiology and Biochemistry. https://doi.org/10.1080/13813455.2025.2507746

29. Peng M, Li MO (2023) Metabolism along the life journey of T cells. Life Metabolism. https://doi.org/10.1093/lifemeta/load002

30. Ma S, Ming Y, Wu J, Cui G (2024) Cellular metabolism regulates the differentiation and function of T-cell subsets. Cellular & Molecular Immunology. https://doi.org/10.1038/s41423-024-01148-8

31. Nair VS, Huehn J (2024) Impact of vitamin C on the development, differentiation and functional properties of T cells. European Journal of Microbiology & Immunology. https://doi.org/10.1556/1886.2024.00017

32. Maity J, Majumder S, Pal R, et al (2023) Ascorbic acid modulates immune responses through Jumonji‐C domain containing histone demethylases and Ten eleven translocation (TET) methylcytosine dioxygenase. Bioessays. https://doi.org/10.1002/bies.202300035

33. Morante-Palacios O, Godoy-Tena G, Calafell-Segura J, et al (2022) Vitamin C enhances NF-κB-driven epigenomic reprogramming and boosts the immunogenic properties of dendritic cells. Nucleic Acids Research. https://doi.org/10.1093/nar/gkac941

34. Cheng M, Chu AKY, Li Z, et al (2024) TET2 promotes tumor antigen presentation and T cell IFN-γ, which is enhanced by vitamin C. JCI Insight. https://doi.org/10.1172/jci.insight.175098

35. Hafiz W, Zazai M, Shahbaz A, et al (2024) THE ROLE OF VITAMIN D IN IMMUNE MODULATION: A REVIEW OF CLINICAL IMPLICATIONS. Biological and Clinical Sciences Research Journal. https://doi.org/10.54112/bcsrj.v2024i1.995

36. Donati S, Ranaldi F, Iantomasi T (2025) Vitamin D and the immune system: a comprehensive mini-review. International Journal of Bone Fragility. https://doi.org/10.57582/ijbf.250503.085

37. Jarosławska J, Dastidar RG, Carlberg C (2024) In vivo vitamin D target genes interconnect key signaling pathways of innate immunity. PLoS ONE. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0306426

38. Ismailova A, White JH (2021) Vitamin D, infections and immunity. Reviews in Endocrine & Metabolic Disorders. https://doi.org/10.1007/s11154-021-09679-5

39. Hamza FN, Daher S, Fakhoury H, et al (2023) Immunomodulatory Properties of Vitamin D in the Intestinal and Respiratory Systems. Nutrients. https://doi.org/10.3390/nu15071696

40. Kim B, Lee W-W (2021) Regulatory Role of Zinc in Immune Cell Signaling. Molecules and Cells. https://doi.org/10.14348/molcells.2021.0061

41. Dermaku A, Schoofs H, Rink L, Fischer HJ (2026) The Impact of Zinc on T Cell Motility and the Immunological Synapse. International Journal of Molecular Sciences. https://doi.org/10.3390/ijms27125249

42. Peng-Winkler Y, Wessels I, Rink L, Fischer H (2022) Zinc Levels Affect the Metabolic Switch of T Cells by Modulating Glucose Uptake and Insulin Receptor Signaling. Molecular Nutrition & Food Research. https://doi.org/10.1002/mnfr.202100944

43. (2025) Effects of Zinc Supplementation on Serum Zinc Concentrations and Cellular Immune Function in Older Adults with Marginal Zinc Status: A Randomized Controlled Pilot Trial. CME journal Geriatric medicine. https://doi.org/10.61336/cmejgm/2025-12-30

44. Wong C, Magnusson K, Sharpton T, Ho E (2021) Effects of Zinc Status on Age-related T cell Dysfunction and Chronic Inflammation. Biometals. https://doi.org/10.1007/s10534-020-00279-5

45. Lotfi R (2024) Retinoic Acid (RA): A Critical Immunoregulatory Molecule in Asthma and Allergies. Immunity, Inflammation and Disease. https://doi.org/10.1002/iid3.70051

46. Hao X, Zhong X, Sun X (2021) The effects of all-trans retinoic acid on immune cells and its formulation design for vaccines. AAPS Journal. https://doi.org/10.1208/s12248-021-00565-1

47. Srinivasan T, Dende C, Ruhn K, et al (2025) The gut microbiota directs vitamin A flux to regulate intestinal T cell development. bioRxiv. https://doi.org/10.1101/2025.09.08.674524

48. Xu W, Lu H, Yuan Y, et al (2022) The Antioxidant and Anti-Inflammatory Effects of Flavonoids from Propolis via Nrf2 and NF-κB Pathways. Foods. https://doi.org/10.3390/foods11162439

49. Pisoschi A, Iordache F, Stanca L, et al (2023) Comprehensive and critical view on the anti-inflammatory and immunomodulatory role of natural phenolic antioxidants. European journal of medicinal chemistry. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2023.116075

50. Shang F, Qu Y, Wang Z, et al (2026) Activation of Nrf2 with natural flavonoids and mesenchymal stromal/stem cells: mechanisms and therapeutic potential for inflammatory diseases. Stem cell research & therapeutics. https://doi.org/10.1186/s13287-026-04925-6

51. Ahmed N, El-Fateh M, Diarra MS, Zhao X (2026) Dietary polyphenols as functional food bioactives: Nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (Nrf2)-mediated antioxidant and immunomodulatory mechanisms in combating bacterial infections. Journal of Functional Foods. https://doi.org/10.1016/j.jff.2026.107165

52. Bas TG (2026) Dietary Polyphenols (Flavonoids) Derived from Plants for Use in Therapeutic Health: Antioxidant Performance, ROS, Molecular Mechanisms, and Bioavailability Limitations. International Journal of Molecular Sciences. https://doi.org/10.3390/ijms27031404

53. Bodur M, Yılmaz B, Agagunduz D, Ozogul Y (2025) Immunomodulatory Effects of Omega‐3 Fatty Acids: Mechanistic Insights and Health Implications. Molecular Nutrition & Food Research. https://doi.org/10.1002/mnfr.202400752

54. Li Z, Zhang B (2026) Effects of Omega‐3 Supplementation on Inflammation and Recovery in Sports: A Meta‐Analysis. The FASEB Journal. https://doi.org/10.1096/fj.202504783R

55. Khabir Z, Abdelhafez A, Camponovo F, et al (2026) Role of the EPA: DHA dosing ratio in omega-3 supplements on blood fatty acid profiles and inflammation: a systematic review and meta-analysis. Critical reviews in food science and nutrition. https://doi.org/10.1080/10408398.2026.2615693

56. Poggioli R, Hirani K, Jogani V, Ricordi C (2023) Modulation of inflammation and immunity by omega-3 fatty acids: a possible role for prevention and to halt disease progression in autoimmune, viral, and age-related disorders. European Review for Medical and Pharmacological Sciences. https://doi.org/10.26355/eurrev_202308_33310

57. Mann ER, Lam YK, Uhlig HH (2024) Short-chain fatty acids: linking diet, the microbiome and immunity. Nature reviews Immunology. https://doi.org/10.1038/s41577-024-01014-8

58. Wang J, Zhao Q-Y, Zhang S, et al (2025) Microbial short chain fatty acids: Effective histone deacetylase inhibitors in immune regulation (Review). International Journal of Molecular Medicine. https://doi.org/10.3892/ijmm.2025.5687

59. Siddiqui MT, Cresci G (2021) The Immunomodulatory Functions of Butyrate. Journal of Inflammation Research. https://doi.org/10.2147/JIR.S300989

60. Zhao Y, Chen J, Qin Y, et al (2025) Linking Short-Chain Fatty Acids to Systemic Homeostasis: Mechanisms, Therapeutic Potential, and Future Directions. Journal of Nutrition and Metabolism. https://doi.org/10.1155/jnme/8870958

61. Ross S (2024) Mitochondria Dysfunction and Chronic Fatigue Syndrome. Holistic Nursing Practice. https://doi.org/10.1097/HNP.0000000000000671

62. Castro-Marrero J, Segundo MJ, Lacasa M, et al (2021) Effect of Dietary Coenzyme Q10 Plus NADH Supplementation on Fatigue Perception and Health-Related Quality of Life in Individuals with Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome: A Prospective, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Nutrients. https://doi.org/10.3390/nu13082658

63. Magalhães PLM, Silva AMD da, Maximiano ML de B, et al (2025) Effects of Coenzyme Q10 Supplementation on Depressive Symptoms and Fatigue: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Journal of Clinical Psychopharmacology. https://doi.org/10.1097/JCP.0000000000002112

64. Castillo LF, Pelletier CM, Heyden KE, Field MS (2025) New Insights into Folate-Vitamin B12 Interactions. Annual review of nutrition. https://doi.org/10.1146/annurev-nutr-120524-043056

65. Idris MKET, Masood M, Noushad A, et al (2025) Effectiveness of B-Complex Vitamins in Reducing Symptoms of Chronic Fatigue Syndrome; A Systematic Review and Meta-Analysis. Indus Journal of Bioscience Research. https://doi.org/10.70749/ijbr.v3i8.2230

66. Munipalli B, Strothers S, Rivera FA, et al (2022) Association of Vitamin B12, Vitamin D, and Thyroid-Stimulating Hormone With Fatigue and Neurologic Symptoms in Patients With Fibromyalgia. Mayo Clinic Proceedings: Innovations, Quality & Outcomes. https://doi.org/10.1016/j.mayocpiqo.2022.06.003

67. Quadros E (2023) Folate and Other B Vitamins in Brain Health and Disease. Nutrients. https://doi.org/10.3390/nu15112525

68. Frise M, Holdsworth D, Johnson A, et al (2022) Abnormal whole-body energy metabolism in iron-deficient humans despite preserved skeletal muscle oxidative phosphorylation. Scientific Reports. https://doi.org/10.1038/s41598-021-03968-4

69. Dugan C, Peeling P, Buissink P, et al (2025) Effect of intravenous iron therapy on exercise performance, fatigue scores and mood states in iron-deficient recreationally active females of reproductive age: a double-blind, randomised control trial (IRONWOMAN Trial). British Journal of Sports Medicine. https://doi.org/10.1136/bjsports-2024-108240

70. Król M, Patalong M, Błaszkowski B, et al (2026) Iron Deficiency and Athletic Performance in Endurance Disciplines: A Scoping Review. Quality in Sport. https://doi.org/10.12775/qs.2026.52.68848

71. Auerbach M, Deloughery TG, Tirnauer JS (2025) Iron Deficiency in Adults: A Review. Journal of the American Medical Association (JAMA). https://doi.org/10.1001/jama.2025.0452

72. Fatima G, Džupina A, Alhmadi HB, et al (2024) Magnesium Matters: A Comprehensive Review of Its Vital Role in Health and Diseases. Cureus. https://doi.org/10.7759/cureus.71392

73. Castiglioni S, Mazur A, Maier JA (2024) The central role of magnesium in skeletal muscle: from myogenesis to performance. Magnesium Research. https://doi.org/10.1684/mrh.2024.0526

74. Braidy N, Naeem MY, Khan A, Selamoğlu Z (2026) Nicotinamide Adenine Dinucleotide (NAD⁺) and the Biology of Aging Mechanisms of Decline and Therapeutic Restoration. Wah Academia Journal of Health and Nutrition. https://doi.org/10.63954/xmxsnj14

75. Braidy N, Villalva MD (2021) NAD+: a crucial regulator of sirtuin activity in aging. https://doi.org/10.1016/B978-0-12-814118-2.00008-2

76. Yusri K, Jose S, Vermeulen K, et al (2025) The role of NAD+ metabolism and its modulation of mitochondria in aging and disease. npj Metabolic Health and Disease. https://doi.org/10.1038/s44324-025-00067-0

77. Bhasin S, Seals D, Migaud M, et al (2023) Nicotinamide Adenine Dinucleotide in Aging Biology: Potential Applications and Many Unknowns. Endocrine reviews. https://doi.org/10.1210/endrev/bnad019

78. Malaguarnera M, Catania V, Malaguarnera M (2023) Carnitine derivatives beyond fatigue: an update. Current Opinion in Gastroenterology. https://doi.org/10.1097/MOG.0000000000000906

79. Aminizadeh S, Zarezadehmehrizi A, Deh-Ahmadi MA, Shahouzehi B (2025) Role of L-Carnitine in Exercise Training: Anti-Inflammatory, Antioxidant, and Metabolic Interactions. Advances in Redox Research. https://doi.org/10.1016/j.arres.2025.100149

80. Virmani M, Cirulli M (2022) The Role of l-Carnitine in Mitochondria, Prevention of Metabolic Inflexibility and Disease Initiation. International Journal of Molecular Sciences. https://doi.org/10.3390/ijms23052717

81. Statsenko M, Turkina S (2022) [Antiastenic effect of sequential levocarnitine and acetylcarnitine therapy in patients with cardiovascular diseases]. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni SS Korsakova. https://doi.org/10.17116/jnevro202212212195

82. Łuszczak J, Kocki J (2025) Clinical evidence for the adaptogenic effects of Withania somnifera and Rhodiola rosea - A systematic review with molecular interpretation of psychometric outcomes. Annals of Agricultural and Environmental Medicine. https://doi.org/10.26444/aaem/213417

83. Kutnik K, Sikora G, Woźniak M, et al (2025) Rhodiola rosea as a Medicinal Adaptogen: A Review of Its Antidepressant, Anti-Stress, and Performance-Enhancing Effects. Quality in Sport. https://doi.org/10.12775/qs.2025.46.66551

84. Jurcău R, Jurcău I, Glavan A (2024) Rhodiola Rosea, an adaptogen useful in fatigue – from research to practice. Ştiință și educație: noi abordări și perspective: Materialele conferinţei ştiinţifice internaţionale Vol 1: Ştiinţe sociale şi comportamentale. https://doi.org/10.46727/c.v1.21-22-03-2024.p394-399

85. Smith SJ, Lopresti A, Fairchild T (2023) Exploring the efficacy and safety of a novel standardized ashwagandha (Withania somnifera) root extract (Witholytin®) in adults experiencing high stress and fatigue in a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Journal of Psychopharmacology. https://doi.org/10.1177/02698811231200023

86. Peters C, Klein K, Kabelitz D (2022) Vitamin C and Vitamin D—friends or foes in modulating γδ T-cell differentiation? Cellular & Molecular Immunology. https://doi.org/10.1038/s41423-022-00895-w