Zintegrowane szlaki metaboliczne wspierające odporność, redukcję zmęczenia i ochronę komórek: Przegląd mechanistyczny

Abstrakt

Wstęp. Oświadczenia zdrowotne Europejskiego Urzędu ds. Bezpieczeństwa Żywności (EFSA) dopuszczają stwierdzenia, że konkretne składniki odżywcze „przyczyniają się do prawidłowego funkcjonowania układu odpornościowego”, „przyczyniają się do zmniejszenia uczucia zmęczenia i znużenia” oraz „przyczyniają się do ochrony komórek przed stresem oksydacyjnym”. Pomimo przejrzystości regulacyjnej tych trzech kategorii oświadczeń, leżąca u ich podłoża biochemia jest silnie powiązana: te same węzły metaboliczne — bioenergetyka mitochondrialna, oś redoks KEAP1–NRF2, metabolizm glutationu, metabolizm jednowęglowy, sygnalizacja NAD+/sirtuiny, immunometaboliczne przełączanie substratów w limfocytach oraz metabolity mikroflory pochodzące z diety — powtarzają się we wszystkich trzech domenach fizjologicznych.

Cel. Synteza dowodów mechanistycznych i klinicznych z okresu po 2020 roku dotyczących ludzkich szlaków metabolicznych i mechanizmów biochemicznych, które wspólnie wspierają funkcję odpornościową, zmniejszają zmęczenie i chronią komórki przed stresem oksydacyjnym; przedstawienie ich struktury integracyjnej oraz ocena implikacji translacyjnych.

Metody. Ustrukturyzowany przegląd narracyjny obejmujący około 300 recenzowanych artykułów zindeksowanych w latach 2020–2026 w korpusie akademickim Elicit, z których 86 zostało zachowanych po wielokryterialnej selekcji pod kątem głębi, jakości metodologicznej i zakresu tematycznego. Wyniki wyekstrahowano dla każdego źródła za pomocą rurociągu opartego na dużym modelu językowym, który rejestrował dokładne cytaty ze zdań źródłowych, a następnie je zintegrowano.

Wyniki. Wyłaniają się trzy główne osie: (1) szlak KEAP1–NRF2 oraz systemy glutationu/glutaredoksyny, selenoprotein i koenzymu Q10 (CoQ10) stanowią zintegrowaną sieć cytoprotekcyjną przeciwko stresowi oksydacyjnemu; (2) mikroskładniki odżywcze (witaminy A, C, D, cynk, selen), wyspecjalizowane czynniki pro-rezolucyjne pochodzące z wielonienasyconych kwasów tłuszczowych omega-3 (EPA/DHA), krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe (SCFA) pochodzące z mikrobioty oraz polifenole dietetyczne kształtują odporność wrodzoną i nabytą przede wszystkim poprzez reprogramowanie immunometaboliczne komórek T, polaryzację komórek dendrytycznych/Treg oraz interakcje między szlakami NRF2 i NF-κB; (3) zmęczenie jest przyczynowo powiązane z niewydolnością bioenergetyczną mitochondriów, zależnym od żelaza i witamin z grupy B transportem tlenu i przepływem jednowęglowym, zależną od magnezu gospodarką ATP, spadkiem poziomu NAD+ oraz zależnym od karnityny utlenianiem długołańcuchowych kwasów tłuszczowych (β-oksydacją), przy czym zbieżne dowody pochodzą z badań z randomizacją nad CoQ10+NADH, żelazem, kompleksem witamin z grupy B, karnityną i roślinami adaptogennymi.

Wniosek. Pokrywanie się mechanizmów między trzema domenami oświadczeń EFSA nie jest przypadkowe: funkcja mitochondriów, profil redoks oraz alokacja substratów immunometabolicznych stanowią wspólne podłoże, na którym zbudowane są „energia”, „odporność” i „ochrona komórkowa”. Racjonalne żywienie oraz strategie farmakoneutracyjne powinny wykorzystywać tę zbieżność, zamiast traktować każdą domenę w izolacji.

Słowa kluczowe: immunometabolizm; NRF2; glutation; koenzym Q10; NAD+; stres oksydacyjny; zmęczenie; bioenergetyka mitochondrialna; krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe; witamina D; cynk; selen; omega-3.

1. Wprowadzenie

Fizjologia człowieka utrzymuje trzy ściśle powiązane właściwości homeostatyczne, które są zazwyczaj rozdzielane w dyskursie regulacyjnym i żywieniowym: układ odpornościowy, który rozróżnia i eliminuje zagrożenia, układ bioenergetyczny, który dostarcza ATP na żądanie, oraz układ redoks, który utrzymuje gatunki reaktywne w granicach okna sygnałowego. Wszystkie trzy właściwości zależą od wspólnej maszynerii molekularnej — mitochondriów, sieci tiolowo-disiarczkowej oraz czynników transkrypcyjnych, które wykrywają stres elektrofilowy i zapalny. Jądrowy czynnik erytroidalny 2 powiązany z czynnikiem 2 (NRF2) jest nadrzędnym regulatorem transkrypcyjnym, który indukujemy geny antyoksydacyjne, detoksykujące i cytoprotekcyjne w celu utrzymania homeostazy redoks, a jednocześnie moduluje odporność wrodzoną i nabytą poprzez interakcje z NF-κB i kinazami MAPK[1]; niedawne przeglądy z 2025 roku wyraźnie przedstawiają ten szlak jako podatny na interwencje terapeutyczne w chorobach zapalnych i autoimmunologicznych[1, 2].

Równolegle, od 2020 roku dziedzina ta utrwaliła koncepcję immunometabolizmu: efektorowe komórki T i makrofagi M1 preferencyjnie wykorzystują glikolizę tlenową do szybkiego dostarczania ATP i prekursorów biosyntetycznych, podczas gdy pamięciowe komórki T i makrofagi M2 polegają na fosforylacji oksydacyjnej i oksydacji kwasów tłuszczowych w celu zapewnienia trwałej energii i tolerancji, co jest integrowane przez sygnalizację mTORC1–AMPK, glutaminolizę i szlak kynureninowy[3]. Dostępność składników odżywczych nie jest pasywnym tłem tego reprogramowania — aktywowane komórki T przeprowadzają glikolizę i OXPHOS równocześnie oraz przeznaczają glukozę, aminokwasy i lipidy na określone cele biosyntetyczne i efektorowe[4]. Zatem na poziomie komórkowym „wsparcie odporności”, „energia” i „ochrona oksydacyjna” nie są trzema niezależnymi zjawiskami, lecz trzema odczytami tej samej gospodarki substratowo-redoks.

Zmęczenie w sensie operacyjnym stosowanym w oświadczeniu EFSA „zmniejszenie uczucia zmęczenia i znużenia” jest układową manifestacją niezdolności tej gospodarki do dotrzymania kroku zapotrzebowaniu. Przeglądy zakresu z lat 2022–2024 donoszą, że markery transportu mitochondrialnego i łańcucha oddechowego, mutacje mitochondrialnego DNA oraz zaburzenia energetyczne komórek odpornościowych są konsekwentnie powiązane z klinicznymi fenotypami zmęczenia[5]. Badania case-control (przypadków i kontroli) dotyczące encefalopatii myalgicznej / zespołu przewlekłego zmęczenia (ME/CFS) wykazują niższą wydajność sprzężenia mitochondrialnego oraz zmiany proteomu skoncentrowane na metabolizmie dehydrogenazy pirogronianowej i koenzymu A, co zmniejsza wewnątrzkomórkową zdolność generowania ATP w obwodowych komórkach odpornościowych[6]; zespół post-COVID i CFS dzielą obniżoną aktywność OXPHOS kompleksu I w mięśniach szkieletowych[7].

Celem niniejszego przeglądu jest konsolidacja dowodów z okresu po 2020 roku dotyczących szlaków metabolicznych i mechanizmów biochemicznych, za pomocą których ludzki organizm: (i) wspomaga układ odpornościowy; (ii) zmniejsza zmęczenie i znużenie; oraz (iii) chroni komórki przed stresem oksydacyjnym; a także ukazanie głębokiego mechanistycznego nakładania się tych zjawisk.

2. Metody

Wyszukiwanie i korpus.

Przeprowadzono dwadzieścia ustrukturyzowanych zapytań równoległych w indeksie akademickim Elicit (korpusie pochodzącym z Semantic Scholar z filtrami lat i cytowań), obejmujących następujące dziedziny: sygnalizacja NRF2/KEAP1, biosynteza glutationu i redoks, selen/selenoproteiny, bioenergetyka mitochondrialna i przewlekłe zmęczenie, koenzym Q10, witaminy z grupy B i metabolizm jednowęglowy, żelazo i erytropoeza, magnez, NAD+ i sirtuiny, polifenole/flawonoidy dietetyczne, wielonienasycone kwasy tłuszczowe omega-3, SCFA pochodzące z mikrobioty, witamina A / kwas retinowy, immunometabolizm komórek T, mitochondrialne ROS, L-karnityna oraz adaptogeny (Rhodiola rosea, Withania somnifera). Zapytania ograniczone były do lat publikacji > 2020.

Selekcja i ekstrakcja.

Pozyskano trzysta źródeł kandydackich. Wyselekcjonowany zestaw 86 pozycji zachowano poprzez ręczny wybór, priorytetowo traktując (a) przeglądy systematyczne i metaanalizy, (b) badania z randomizacją z podanymi wielkościami efektu oraz (c) przeglądy mechanistyczne z ugruntowanych czasopism od 2021 roku. Wyniki wyekstrahowano z recenzowanych abstraktów każdego źródła za pomocą potoku LLM opartego na typach, rejestrując obszar tematyczny, podsumowanie mechanistyczne, kluczowe dowody i znaczenie translacyjne, z cytatami ze zdań dokładnych przeniesionymi z tekstu źródłowego.

Ograniczenia zakresu.

Jest to przegląd narracyjny. Pozyskanie pełnego tekstu podjęto dla każdego wyselekcjonowanego artykułu, jednak powiodło się ono w przypadku mniejszości — przegląd opiera się zatem na recenzowanych abstraktach źródeł wysokiej jakości i nie zastępuje indywidualnego czytania głównych sekcji metodycznych. Wielkości efektu są transkrytowane tylko wtedy, gdy zostały wyraźnie określone w abstraktach.

3. Ochrona komórkowa przed stresem oksydacyjnym

3.1 Oś KEAP1–NRF2: czujnikowo-odpowiedziowy szkielet redoks komórkowego

System KEAP1–NRF2 to wykorzystująca siarkę obrona cytoprotekcyjna przed stresem oksydacyjnym: KEAP1 działa jako biosensor elektrofilów za pośrednictwem reaktywnych tioli, podczas gdy NRF2 jest czynnikiem transkrypcyjnym regulującym geny antyoksydacyjne i detoksykujące, a jednocześnie wykazującym aktywność przeciwzapalną oraz regulującym metabolizm komórkowy i funkcję mitochondriów[8]. W warunkach bazowych kompleks ligazy E3 ubikwityny KEAP1–Cullin3–RBX1 ubikwitynuje NRF2 w celu ciągłej degradacji proteasomalnej, utrzymując aktywację NRF2 jako przejściową; oksydacyjna lub elektrofilowa modyfikacja cystein KEAP1 zakłóca ubikwitynację NRF2, umożliwiając translokację jądrową oraz indukcję genów detoksykujących, metabolicznych i naprawczych[9]. Zestaw genów docelowych downstream obejmuje tioredoksynę (TXN), dehydrogenazę glukozo-6-fosforanową (G6PD), transferazę glutationowo-S-A2 (GSTA2), oksydoreduktazę NAD(P)H:chinonową 1 (NQO1) oraz oksygenazę hemową 1 (HMOX1), obejmując zarówno bezpośrednią obronę antyoksydacyjną, jak i regenerację NADPH wymaganą do jej podtrzymania[10].

Dwie właściwości tego szlaku są szczególnie ważne dla oświadczenia o „ochronie komórkowej”. Po pierwsze, aktywność NRF2 ma wyraźne konsekwencje przeciwzapalne, jak również antyoksydacyjne: tłumi indukcję genów cytokin prozapalnych, a jej aktywacja w komórkach szpikowych i śródbłonkowych represjonuje ekspresję cytokin prozapalnych i cząsteczek adhezyjnych, łagodząc uszkodzenia narządów[11, 12]. Po drugie, aktywność NRF2 zależy od kontekstu — przejściowa aktywacja jest ochronna, podczas gdy uporczywa aktywacja (np. poprzez mutacje KEAP1 lub NFE2L2) napędza tumorigenezę, oporność na chemioterapię, reprogramowanie metaboliczne i ucieczkę immunologiczną[9]. Przeglądy z lat 2024–2025 wyraźnie ostrzegają, że podejścia oparte na ogólnych wymiataczach wolnych rodników w dużej mierze zawiodły klinicznie, a farmakologiczne celowanie w oś KEAP1/NRF2 (zatwierdzonym przykładem jest fumaran dimetylu) stanowi strategię o lepszych podstawach mechanistycznych[10].

3.2 Glutation i sieć glutaredoksyny / S-glutationylacji

Glutation (GSH) jest głównym wewnątrzkomórkowym antyoksydantem, występującym w milimolowych stężeniach wewnątrzkomórkowych, który utrzymuje homeostazę redoks, detoksykuje ksenobiotyki i wspiera obronę immunologiczną; jego poziomy zależą od skoordynowanej aktywności ligazy γ-glutamylo-cysteinowej (GCL), transferazy glutationowo-S- (GST) i γ-glutamylotransferazy (GGT) oraz od dostępności substratów aminokwasowych (cysteiny, glutaminy, glicyny, seryny, tauryny)[13]. Mechanistycznie GSH działa poprzez kilka uzupełniających się dróg:

• (i) peroksydazy glutationowe (GPx) usuwają H2O2 i wodoronadtlenki lipidów, wykorzystując GSH jako równoważnik redukujący;
• (ii) GSH tworzy tioeterowe koniugaty S z elektrofilami (często katalizowane przez GST) w celu wydalenia; oraz
• (iii) GSH uczestniczy w odwracalnej S-glutationylacji tioli białkowych katalizowanej przez glutaredoksyny (Grx), co przekształca białko-SSG w autentyczny, odwracalny przełącznik sygnałowy[14, 15].

Połączenie z odpornością jest bezpośrednie. Zmienione poziomy GSH koreluje z nieprawidłową aktywacją inflamasomu NLRP3 w różnych infekcjach i zaburzeniach autoimmunologicznych/neurodegeneracyjnych, co stawia GSH w roli hamulca redoks dla wrodzonej aktywacji zapalnej[16]. Przeglądy opublikowane w latach 2023–2026 zbiegają się w uznaniu GSH za „uniwersalny biomarker” zdrowia, który wspiera funkcjonowanie komórek odpornościowych poprzez równowagę redoks i detoksykację[17, 18]. Pod względem translacyjnym przywrócenie puli GSH za pomocą prekursorów — N-acetylocysteiny (NAC), S-adenozylometioniny (SAMe), 2-oksotiazolidyno-4-karboksylanu (OTC) lub bezpośredniej suplementacji glicyną i cysteiną — jest proponowane jako strategia medycyny spersonalizowanej integrująca nutrigenetykę i biomarkery redoks, chociaż dane dotyczące wyników randomizowanych pozostają ograniczone[13].

3.3 Selen, selenoproteiny i peroksydaza glutationowa-1

Selen wywiera swoje działanie biologiczne niemal wyłącznie poprzez wbudowywanie się w postaci selenocysteiny do ok. 25 ssaczych selenoprotein, z których większość stanowią oksydoreduktazy biorące udział w obronie antyoksydacyjnej, sygnalizacji redoks oraz regulacji immunologicznej i zapalnej[19]. Peroksydada glutationowa-1 (GPx1) jest wzorcowym selenenzymem redukującym H2O2 oraz rozpuszczalne wodoronadtlenki lipidów przy użyciu GSH jako reduktora, przekładając tym samym bezpośrednio status selenowy na modulację równowagi ROS w cytoplazmie i mitochondriach[20]. GPx4, izoforma specyficzna dla wodoronadtlenków fosfolipidowych, dodatkowo reguluje wrażliwość na ferroptozę oraz kształtuje funkcje granulocytów i komórek dendrytycznych; selenoproteina K i MSRB1 to kolejne przykłady selenoprotein uczestniczących w inicjacji i wygaszaniu odpowiedzi zapalnych[21]. Optymalny status selenowy wiąże się z przywróceniem funkcji odpornościowych, w szczególności ochrony antyoksydacyjnej jelitowej tkanki limfatycznej i błon enterocytów, podczas gdy niedobór selenu wiąże się z immunosupresją[22].

3.4 Mitochondrialne ROS, koenzym Q i okno sygnalizacji redoks

Mitochondria wytwarzają reaktywne formy tlenu podczas fosforylacji oksydacyjnej i jednocześnie zarządzają nimi za pomocą dedykowanego systemu antyoksydacyjnego, funkcjonując zarówno jako źródło, jak i pochłaniacz ROS[23]. Mitochondrialne ROS działają jako autentyczne wtórne przekaźniki regulujące różnicowanie i decyzje o losie komórek, a nie są wyłącznie toksycznymi produktami ubocznymi[24]. Ich generowanie w kompleksach I i III zależy od dwóch zmiennych – stanu redoks puli koenzymu Q (CoQ) oraz siły protomotorycznej – a wadliwe mitochondria kumulujące się z wiekiem wytwarzają więcej mitochondrialnych ROS, zakłócając sygnalizację redoks i upośledzając homeostazę[25].

Niedawne przeglądy z 2025 roku dotyczące chorób mięśni i układu krążenia utrwalają stanowisko, że dysfunkcja mitochondriów i stres oksydacyjny wyłaniają się wspólnie jako zbieżne mechanizmy w stanach miopatycznych i kardiometabolicznych[26]. Znaczenie dla oświadczenia o „ochronie komórkowej” polega na tym, że koenzym Q10 znajduje się na styku biochemicznym, w którym spotykają się produkcja energii i obrona antyoksydacyjna: jako ubichinon akceptuje elektrony w łańcuchu transportu elektronów, a jako ubichinol działa jako antyoksydant w fazie lipidowej, który neutralizuje ROS i przerywa łańcuchy peroksydacji lipidów[27, 28].

4. Wsparcie układu odpornościowego

4.1 Immunometabolizm limfocytów T jako rama integrująca

Każde nowoczesne ujęcie „wsparcia odporności” musi opierać się na immunometabolizmie. Efektorowe limfocyty T i makrofagi M1 preferencyjnie wykorzystują glikolizę do szybkiej produkcji ATP i sygnalizacji prozapalnej; pamięciowe limfocyty T i makrofagi M2 zależy od OXPHOS i utleniania kwasów tłuszczowych w celu zapewnienia trwałej energii i tolerancji; przełącznik ten jest orkiestrowany przez sygnalizację mTORC1–AMPK, glutaminolizę i szlak kynureninowy (tryptofanu)[3]. Synteza z 2025 roku dowodzi, że klasyczny model „wyłącznie w oparciu o efekt Warburga” jest zbytnio uproszczony: aktywowane limfocyty T przeprowadzają glikolizę i OXPHOS równocześnie i rozdzielają glukozę, aminokwasy oraz lipidy do odrębnych losów biosyntetycznych i bioenergetycznych w zależności od dostępności składników odżywczych[4]. Architektura szlaków metabolicznych – a nie tylko stężenie składników odżywczych – determinują programy proliferacji, różnicowania i odpowiedzi efektorowej w podgrupach limfocytów T[29, 30].

Z tego właśnie powodu immunologia żywienia zachowuje się w ten sposób. Kiedy mikroelement wspiera odporność, mechanizm rzadko polega na „pobudzaniu” statycznej puli komórek; zazwyczaj umożliwia on przełączanie substratów, dostarczanie kofaktorów lub sygnalizację receptorową w ramach tej architektury immunometabolicznej.

4.2 Witamina C (askorbinian)

Askorbinian wspiera odporność poprzez dwa odrębne szlaki biochemiczne. Klasyczny szlak to środowisko redukcyjne, które utrzymuje w cytoplazmie komórek odpornościowych. Nowiej scharakteryzowany szlak ma charakter epigenetyczny: askorbinian jest wymaganym kofaktorem dla demetylaz histonowych z domeną Jumonji-C zależnych od Fe2+ i α-ketoglutaranu (JHDMs) oraz dla dioksygenaz metylocytozyny TET (ten-eleven translocation), napędzając w ten sposób aktywne zdarzenia demetylacji DNA, które instruują rozwój i różnicowanie limfocytów T[31, 32]. W komórkach dendrytycznych pochodzących z monocytów (moDCs) witamina C indukuje rozległą demetylację w miejscach wiązania NF-κB/p65 i reguluje w górę ekspresję genów prezentacji antygenu i odpowiedzi immunologicznej; interakcja p65–TET2 pośredniczy w tych efektach, a witamina C dodatkowo zwiększa produkcję TNFβ i nasila proliferację autologicznych limfocytów T stymulowaną przez komórki dendrytyczne[33]. W modelach guzów TET2 promotor ekspresji genów maszynerii prezentacji antygenu, co jest silnie potęgowane przez witaminę C, przy czym występują korelacje między aktywnością TET, ekspresją genów prezentacji antygenu a wynikiem leczenia pacjenta[34].

4.3 Witamina D

Aktywny hormon 1,25-dihydroksywitamina D (kalcytriol) wiąże się z receptorem witaminy D (VDR) ulegającym ekspresji na komórkach odporności wrodzonej i nabytej oraz reguluje setki genów docelowych zarządzających ekspresją peptydów przeciwbakteryjnych, wydzielaniem cytokin, integralnością barier nabłonkowych i śródbłonkowych oraz tolerogennym fenotypem limfocytów T pomocniczych[35, 36]. Bezpośrednie mechanistyczne dowody in vivo u ludzi pochodzą z badania VitDHiD: u 25 zdrowych dorosłych, którym podano pojedynczą dawkę bolusa 80 000 IU witaminy D3, analiza 452 genów docelowych VDR w komórkach PBMC zidentyfikowała 61 genów w ośmiu głównych szlakach KEGG odporności wrodzonej, przy czym pięć szlaków zostało wyciszonych, dwa ustabilizowane, a jeden uległ zwiększeniu, co jest spójne z gwałtownym powstrzymywaniem przez witaminę D ostrego zapalenia i utrzymywaniem uwalniania cytokin pod kontrolą[37]. Witamina D indukuje również CYP27B1 w miejscach infekcji, umożliwiając lokalną produkcję 1,25(OH)2D, która bezpośrednio stymuluje geny peptydów przeciwbakteryjnych (w tym CAMP/LL37) oraz autofagię w celu kontroli patogenów wewnątrzkomórkowych[38]. Niedobór jest epidemiologicznie powiązany ze zwiększoną podatnością na infekcje dróg oddechowych i pospieszność, a także z autoimmunologią (stwardnienie rozsiane, reumatoidalne zapalenie stawów, toczeń rumieniowaty układowy), przy czym stężenie 25(OH)D3 powyżej 30–50 ng/ml jest uważane za niezbędne dla optymalnego funkcjonowania układu odpornościowego[36, 39].

4.4 Cynk

Cynk jest najlepiej rozumiany jako mikroelement będący jonowym wtórnym przekaźnikiem. Poza swoją rolą jako katalizator i kofaktor strukturalny w >300 metalloenzymów, działa wewnątrzkomórkowo jako jon sygnalizacyjny analogiczny do wapnia w receptorze limfocytów T, receptorach toll-podobnych oraz szlakach cytokin w monocytach/makrofagach i limfocytach T[40]. W limfocytach T HUT78 niedobór cynku zmniejsza fosforylację kinazy adhezji ogniskowej (FAK) i ezryny-radyzyny-moezyny (ERM), obniża ekspresję LFA-1 i podwyższa ekspresję CD49d, co upośledza przebudowę cytoszkieletu oraz zaburza motilitść limfocytów T i tworzenie synapsy immunologicznej[41]. Status cynku moduluje również przełącznik metaboliczny aktywacji limfocytów T, wpływając na wychwyt glukozy i sygnalizację receptora insuliny, a tym samym ukierunkowując polaryzację w stronę fenotypów efektorowych lub regulacyjnych[42].

Klinicznie randomizowane badanie pilotowe z 2025 roku u starszych dorosłych (>65 lat) z poziomem cynku w surowicy poniżej 70 μg/dl wykazało, że podawanie 30 mg/dobę cynku przez 3 miesiące zwiększyło poziom cynku w surowicy średnio o 18,1 μg/dl (w porównaniu do +1,2 μg/dl w grupie kontrolnej; skorygowane β = 20,91 ± 2,35 μg/dl, P<0,001), zwiększyło liczbę limfocytów T (β = 219,75 ± 40,67 komórek/μl, P<0,001) oraz poprawiło odpowiedzi proliferacyjne anty-CD3/CD28 i fitohemaglutyniny (odpowiednio P = 0,010 i P<0,001)[43]. W modelach myszy w podeszłym wieku suplementacja cynkiem zmniejsza MCP-1 i tłumi IFN-γ, IL-17 i TNF-α indukowane aktywacją limfocytów T, jednocześnie zwiększając częstotliwość naiwnych limfocytów T CD4+, co potwierdza status cynku jako modulatora związanych z wiekiem dysfunkcji limfocytów T i starzenia się układu odpornościowego (inflammaging)[44].

4.5 Selen w regulacji immunologicznej

Rola selenu w układzie odporności wykracza poza ochronę antyoksydacyjną. Selenoproteina K i GPx4 modulują inicjację i wygaszanie prozapalnej odpowiedzi granulocytów; MSRB1 ułatwia makrofagom stymulowanym LPS przejście w stronę produkcji przeciwzapalnych IL-10 i IL-1RA; a metabolizm selenu w litych nowotworach reguluje oporność na ferroptozę za pośrednictwem GPx4 oraz immunomodulację napędzaną autofagią[21]. Optymalny status selenu chroni również strukturę limfatyczną jelit i błony enterocytów oraz reguluje czynniki transkrypcyjne biorące udział w wygaszaniu stanu zapalnego (NF-κB, PPARγ)[22].

4.6 Witamina A i kwas retinowy

Kwas all-trans retinowy (atRA), bioaktywny metabolit witaminy A, wiąże się z receptorami kwasu retinowego (RAR) i orkiestruje programy odporności śluzówkowej. Indukuje regulatorowe limfocyty T (Treg), reguluje w górę cząstki adhezyjne CCR9 i integrynę α4β7 na limfocytach kierujące je do jelit, zwiększa ekspresję dehydrogenazy retinalowej komórek dendrytycznych (RALDH) w celu wzmocnienia lokalnej syntezy RA oraz utrzymuje równowagę Th17/Treg i odpowiednie odpowiedzi limfocytów Th[45, 46]. Badanie mechanistyczne z 2025 roku wyjaśnia trzydniową oś transferu retinoidów nabłonek→szpik→limfocyty T w węzłach chłonnych krezkowych: wzorce molekularne związane z drobnoustrojami indukują nabłonkowy surowiczy amyloid A (SAA), białka wiążące retinol transferują retinoidy do komórek szpiku, a antygen drobnoustrojowy napędza transfer retinoidów do rozwijających się limfocytów T – łącząc mikrobiotę jelitową bezpośrednio z programowaniem odporności nabytej jelit[47].

4.7 Polifenole i flawonoidy diety

Polifenole wspierają odporność przede wszystkim jako aktywatory NRF2. Zwiększają ekspresję endogennych enzymów antyoksydacyjnych (SOD, CAT, HO-1, NQO1) i hamują transkrypcję prozapalną zależną od NF-κB, skutecznie przywracając równowagę na styku redoks-odporność[48]. Poza wymiataniem rodników hamują fosfolipazę A2, cyklooksygenazę i lipooksygenazę w kaskadzie kwasu arachidonowego, ograniczając powstawanie prostaglandyn i leukotrienów oraz uwalnianie cytokin przez limfocyty/makrofagi[49]. Przeglądy mechanistyczne z lat 2025–2026 podkreślają również aktywację NRF2 przez flawonoidy, a nawet kombinacje flawonoidów z mezenchymalnymi komórkami zrębowymi jako strategie w przewlekłych chorobach zapalnych[50, 51]. Synteza dowodów klinicznych i przedklinicznych z 2026 roku kataloguje mechanizm polifenol → Keap1–NRF2/ARE + kontrola jakości mitochondriów, ale podkreśla również, że biodostępność i biotransformacja napędzana przez mikrobiotę jelitową pozostają dominującymi barierami translacyjnymi[52].

4.8 Wielonienasycone kwasy tłuszczowe omega-3 (EPA/DHA)

Kwas eikozapentaenowy (EPA) i kwas dokozaheksaenowy (DHA) modulują odporność poprzez cztery zbieżne mechanizmy:

1. zmienianie płynności błony komórek odpornościowych i sygnalizacji w tratwach lipidowych;
2. hamowanie aktywacji NF-κB, obniżanie ekspresji cytokin prozapalnych;
3. aktywację PPAR-γ; oraz
4. służąc jako prekursory wyspecjalizowanych mediatorów pro resolving (SPMs) – resolwin, protektyn i marezyn – które aktywnie napędzają wygaszanie stanu zapalnego, a nie tylko go tłumią[53].

Dowody z metaanaliz utrwaliły się wokół tych mechanizmów. Metaanaliza z 2026 roku obejmująca 41 RCT dotyczących EPA/DHA w kontekście wysiłku fizycznego wykazała, że IL-6, TNF-α, kinaza kreatynowa i opóźniona bolesność mięśniowa uległy istotnemu zmniejszeniu (SMD = od −0,4 do −0,7), przy czym najsilniejsze efekty wystąpiły przy spożyciu ≥2 g/dobę mieszaniny EPA+DHA przez ≥6 tygodni, szczególnie u sportowców rekreacyjnych[54]. Odrębna metaanaliza z 2026 roku uwzględniająca dawki i stosunek składników, obejmująca 96 badań klinicznych, wykazała, że dawki codzienne wynoszące 1–3 g/dobę przyniosły najbardziej spójne redukcje białka C-reaktywnego, TNF-α i IL-6; stosunek EPA:DHA <1,0 dał największe redukcje cytokin, podczas gdy stosunek ≥1,0 skuteczniej podnosił poziom EPA:DHA we krwi i redukował kwas arachidonowy[55]. Szersze przeglądy translacyjne potwierdzają te obserwacje w chorobach autoimmunologicznych (Cukrzyca typu 1, RZS, toczeń rumieniowaty układowy, stwardnienie rozsiane) oraz wirusowych[56].

4.9 Krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe a mikrobiota jelitowa

Fermentacja mikrobiologiczna błonnika pokarmowego w jelitach prowadzi do powstania krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych (SCFA) — głównie octanu, propionianu i maślanu — które regulują funkcję bariery nabłonkowej oraz odporność śluzówkową i układową poprzez dwa konserwowane ewolucyjnie mechanizmy: sygnalizację za pośrednictwem receptorów sprzężonych z białkiem G (GPR41, GPR43, GPR109A) oraz hamowanie deacetylaz histonowych (HDAC) klasy I i II[57, 58]. Maślan jest najlepiej poznanym efektorem: inhibicja HDAC stymuluje różnicowanie komórek nabłonka jelitowego, fagocytów, komórek B i plazmocytów oraz ukierunkowuje limfocyty T w stronę fenotypów regulacyjnych zamiast efektorowych, przy czym działanie przeciwzapalne rozciąga się również na obszary pozajelitowe[57, 59]. Przeglądy z lat 2025–2026 wyraźnie definiują dysregulację SCFA jako czynnik napędzający ryzyko chorób autoimmunologicznych, metabolicznych i zapalnych oraz pozycjonują interwencje oparte na SCFA (błonnik pokarmowy, inżynieria mikrobiomu wzmacniająca fermentację) jako strategie żywienia precyzyjnego[60].

5. Redukcja uczucia zmęczenia i znużenia

5.1 Mitochondrialna dysfunkcja bioenergetyczna jako główny mechanizm

Przegląd zakresu z 2022 roku obejmujący 17 badań klinicznych z udziałem dorosłych wykazał, że markery łańcucha oddechowego i funkcji transportu mitochondrialnego, mutacje DNA mitochondrialnego oraz zaburzenia energetyczne komórek odpornościowych (np. komórek NK) są stale powiązane z klinicznym zmęczeniem, a interwencje ukierunkowane na te markery mogą redukować lub zapobiegać zmęczeniu[5]. W mononuklearnych komórkach krwi obwodowej u pacjentów z ME/CFS wydajność sprzężenia mitochondrialnego jest istotnie niższa niż w grupie kontrolnej dopasowanej pod względem cech, a proteom wykazuje zaburzenia skoncentrowane wokół metabolizmu dehydrogenazy pirogronianowej i koenzymu A — co stanowi mechanistycznie spójne wyjaśnienie obniżonej zdolności generowania ATP, która koreluje z nasileniem zmęczenia[6]. Dowody z biopsji mięśni potwierdzają te obserwacje: aktywność OXPHOS kompleksu I jest istotnie obniżona w zespole pocovidowym w porównaniu do zdrowych osób z grupy kontrolnej, przy czym różnice morfologiczne w grzebieniach mitochondrialnych między CFS a zespołem pocovidowym są spójne z uszkodzeniem mitochondriów powiązanym z wirusem[7]. Przegląd autorstwa Rossa z 2024 roku potwierdza, że dysfunkcja mitochondriów ma kluczowe znaczenie dla CFS[61].

5.2 Koenzym Q10 (oraz NADH)

Koenzym Q10 znajduje się w węźle wspólnym metabolizmu energetycznego i redoks: jako ubichinon akceptuje elektrony w łańcuchu transportu elektronów i wspiera syntezę ATP; jako ubichinol przerywa łańcuchy peroksydacji lipidów[27]. Przeglądy konsekwentnie proponują go jako obiecujący środek przeciwko stresowi oksydacyjnemu, spadkowi formy związanemu z wiekiem, chorobom układu krążenia i dysfunkcji mitochondriów[27]. W fizjologii wysiłku fizycznego koenzym Q10 zmniejsza peroksydację lipidów oraz biomarkery uszkodzenia mięśni (kinazę kreatynową, LDH-M, mioglobinę) i przyspiesza regenerację, chociaż wpływ na wydolność szczytową zależy od dawki, czasu trwania, rodzaju wysiłku i cech indywidualnych[28].

Najbardziej rygorystycznym pojedynczym badaniem w ME/CFS jest 12-tygodniowe, randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną placebo, przeprowadzonym na grupie 207 pacjentów otrzymujących 200 mg koenzymu Q10 + 20 mg NADH raz dziennie: w grupie eksperymentalnej wykazano istotne zmniejszenie odczuwania zmęczenia poznawczego oraz ogólnego wyniku w skali FIS-40 (odpowiednio P<0.001 i P=0.022) oraz poprawę jakości życia związanej ze zdrowiem w skali SF-36 (P<0.05), przy jednoczesnej poprawie czasu trwania snu oraz habitualnej wydajności snu w 4. i 8. tygodniu[62]. Obraz ten nie jest jednak w pełni spójny we wszystkich populacjach cierpiących na zmęczenie. Przegląd systematyczny i metaanaliza z 2025 roku obejmujące pięć badań RCT (n=474) wykazały, że koenzym Q10 istotnie zmniejszył objawy depresyjne (SMD −0,68; 95% CI −1,02 do −0,33; P<0,01; I² = 58%), jednak dowody na redukcję zmęczenia były niejednoznaczne (SMD −0,33; 95% CI −1,38 do 0,72; P=0,54) na podstawie zaledwie dwóch kwalifikujących się badań, co odzwierciedla raczej heterogeniczność populacji i narzędzi pomiaru zmęczenia niż definitywny brak efektu[63].

5.3 Witaminy z grupy B i metabolizm jednowęglowy

Foliany (B9) i kobalamina (B12) są kofaktorami w metabolizmie jednowęglowym zależnym od folianów (FOCM), stymulującymi transfer grup metylowych w celu regeneracji metioniny oraz syntezy de novo tymidylanu i puryn; ich niedobór powoduje niedokrwistość megaloblastyczną, a niedobór witaminy B12 prowadzi w szczególności do zaburzeń poznawczo-neurologicznych[64]. Witaminy z grupy B (B1, B2, B3, B5, B6, B7, B9, B12) pełnią funkcję kofaktorów glikolizy, cyklu TCA, β-oksydacji, syntezy neuroprzekaźników oraz regulacji immunologicznej, co zapewnia podstawę mechanistyczną dla ich roli w redukcji zmęczenia[65]. Przegląd systematyczny i metaanaliza z 2025 roku obejmujące sześć badań (3 RCT, 2 obserwacyjne, 1 otwarte) wykazały istotne zmniejszenie nasilenia zmęczenia po zsumowaniu wszystkich badań (SMD −0,42; P = 0,002), jednak efekt ten nie utrzymał się po ograniczeniu analizy do dwóch badań RCT z wystarczającymi danymi ilościowymi (SMD −0.12; P = 0.48), przy czym heterogeniczność (I² = 42%) była wynikiem różnic w preparatach, czasie trwania i miarach wynikowych[65]. W fibromialgii retrospektywna analiza 2142 pacjentów wykazała 42,4% częstość występowania niedoboru witaminy B12 oraz istotny związek między niedoborem B12 a zmęczeniem po uwzględnieniu poziomu witaminy D (iloraz szans 1,39; 95% CI 1,11–1,75; P = 0,004)[66]. Szersze przeglądy pozycjonują witaminy z grupy B jako kluczowe również w kontekście zdrowia mózgu i zespołu metabolicznego[67].

5.4 Żelazo a dostarczanie tlenu

Niedobór żelaza upośledza metabolizm mięśni szkieletowych poprzez mechanizmy współzależne od dostępności tlenu i żelaza, w tym szlak czynnika indukowanego hipoksją (HIF)[68]. W kontrolowanym badaniu 31P-MRS przeprowadzonym u osób z niedoborem żelaza (n=13) w porównaniu do osób z prawidłowym poziomem żelaza (n=13), klirens mleczanowy podczas wysiłku podmaksymalnego był istotnie zmniejszony w grupie z niedoborem żelaza (P=0.005), co zostało skorygowane przez dożylne podanie żelaza; żelazo podawane dożylnie zwiększyło dodatkowo próg mleczanowy podczas wysiłku maksymalnego o ok. 10%, niezależnie od początkowego statusu żelaza[68]. W badaniu z randomizacją i grupą kontrolną IRONWOMAN (n=26 rekreacyjnie trenujących kobiet z niedoborem żelaza bez anemi), dożylna terapia żelazem istotnie poprawiła stężenie ferrytyny w surowicy, żelaza w surowicy oraz wysycenie transferyny, poprawiła ekonomię biegu w 4. tygodniu oraz zmniejszyła wskaźniki zmęczenia w porównaniu do placebo, bez zmian w zakresie VO₂peak czy masy hemoglobiny[69]. Przeglądy w dyscyplinach wytrzymałościowych dokumentują podobny wzorzec zmęczenia związanego z ferrytyną i hemoglobiną u sportowców[70]; najnowsze przeglądy kliniczne z 2025 roku podkreślają powszechność niedoboru żelaza u dorosłych oraz przesunięcie w stronę dożylnego podawania żelaza u pacjentów objawowych bez anemii[71].

5.5 Magnez

Magnez jest niezbędnym kofaktorem w ponad 300 reakcjach enzymatycznych, w tym we wszystkich reakcjach z udziałem ATP (który biochemicznie funkcjonuje jako Mg-ATP), a także ma kluczowe znaczenie dla bramkowania kanałów wapniowych i skurczu mięśni szkieletowych[72]. Jest on wymagany w procesie miogenezy, determinowania typu włókien mięśniowych, funkcji kurczliwych oraz wydolności[73]. Epidemiologicznie niedobór magnezu wiąże się ze słabością mięśni i zmęczeniem, a odpowiednie spożycie magnezu jest proponowane jako prosta, uzasadniona mechanistycznie interwencja mająca na celu zmniejszenie objawów związanych ze zmęczeniem[72].

5.6 NAD⁺ a sygnalizacja sirtuinowa

NAD⁺ działa jako koenzym redoks w glikolizie, cyklu TCA i fosforylacji oksydacyjnej, a jednocześnie jako ko-substrat dla sirtuin (SIRT1–7), PARP oraz ektoenzymów CD38/CD157; łączy on metabolizm energetyczny z utrzymaniem stabilności genomu i homeostazą mitochondriów[74]. Komórkowy poziom NAD⁺ spada wraz z wiekiem, co jest napędzane przez zwiększone zużycie przez CD38 i PARP1 w warunkach przewlekłego stanu zapalnego i stresu genomowego; spadek ten jest przyczynowo powiązany z dysfunkcją mitochondrialną i homeostatyczną leżącą u podstaw fenotypów starzenia[75]. Podejścia mające na celu przywrócenie komórkowego poziomu NAD⁺ obejmują prekursor witaminy B3 w postaci rybozydu nikotynamidu (NR) i mononukleotydu nikotynamidu (NMN), ograniczenie kaloryczne, wysiłek fizyczny oraz farmakologiczną inhibicję enzymów katabolizujących NAD⁺; modele przedkliniczne wykazują odnowioną funkcję mitochondriów, lepszą gospodarkę glukozową i lipidową, ochronę serca oraz zmniejszony przyrost masy ciała wywołany dietą[76]. Wczesne badania z udziałem ludzi potwierdzają bezpieczeństwo i biodostępność z oznakami korzyści w zakresie parametrów naczyniowych i metabolicznych, zapobiegania nowotworom skóry innym niż czerniak, umiarkowanego wpływu na ciśnienie krwi i profil lipidowy u starszych osób z nadwagą, zapobiegania uszkodzeniom nerek u pacjentów grup ryzyka oraz hamowania stanu zapalnego w chorobiedParkinsona i infekcji SARS-CoV-2[77]. Długoterminowe bezpieczeństwo, optymalne dawkowanie, dostarczanie ukierunkowane tkankowo oraz możliwe działania promotumorigeniczne pozostają otwartymi pytaniami translacyjnymi[74].

5.7 L-karnityna

L-karnityna jest wymagana do transportu mitochondrialnego długołańcuchowych kwasów tłuszczowych do β-oksydacji oraz do usuwania grup acylowych, gdy napływ substratów przekracza zapotrzebowanie, co zapobiega kumulacji lipidów obniżającej produkcję energii i mogącej wywołać cytotoksyczność[78]. Poza swoją rolą transportową, L-karnityna stymuluje aktywność SOD, GPx i katalazy, redukuje ROS oraz hamuje TNF-α i IL-6, przerywając pętlę sprzężenia zwrotnego między stresem oksydacyjnym a przewlekłym stanem zapalnym[79]. Zapobieganie niedoborowi L-karnityny jest proponowane jako droga do utrzymania elastyczności metabolicznej w kontekście starzenia się organizmu i chorób metabolicznych[80]. Klinicznie, w otwartym badaniu porównawczym przeprowadzonym na grupie 120 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i/lub chorobą wieńcową z zespołem astenicznym, sekwencyjne podawanie lewokarnityny dożylnie (1000 mg/dobę przez 10 dni), a następnie acetylo-L-karnityny doustnie (500 mg dwa razy dziennie przez 2 miesiące), istotnie zmniejszyło wyniki w skali astenii MFI-20 i VAS-A w porównaniu do wartości wyjściowych oraz grupy kontrolnej otrzymującej terapię podstawową, a także poprawiło parametry śródbłonkowe[81].

5.8 Adaptogeny: Rhodiola rosea i Withania somnifera

Adaptogeny to substancje pochodzenia roślinnego, które zwiększają ogólną odporność organizmu na stres fizyczny i psychiczny. Dwa niedawne przeglądy systematyczne konsolidują bazę dowodów z badań RCT dla Rhodiola rosea (modulacja neuroprzekaźnictwa centralnego i aktywności osi HPA za pośrednictwem rozawin i salidrozydu) oraz Withania somnifera (wielowymiarowy wpływ na stres, sen, funkcje poznawcze i sygnalizację hormonalną)[82, 83]. Przegląd z 2024 roku wskazuje na redukcję zmęczenia psychicznego w warunkach stresu oraz poprawę wydolności psychicznej i fizycznej przy zachowaniu korzystnego profilu bezpieczeństwa pod wpływem różeńca górskiego[84]. 12-tygodniowe badanie RCT z 2023 roku oceniające ashwagandhę (Witholytin®) w dawce 200 mg dwa razy dziennie u dorosłych z nadwagą/łagodną otyłością (w wieku 40–75 lat) zgłaszających subiektywny stres i zmęczenie nie wykazało istotnego wpływu międzygrupowego na postrzegany stres (P=0.867), jednak odnotowano istotne zmniejszenie zmęczenia w skali Chalder Fatigue Scale (P=0.016) oraz wzrost zmienności rytmu zatokowego (P=0.003) w grupie otrzymującej ashwagandhę; u mężczyzn przyjmujących ashwagandhę wykazano dodatkowo istotny wzrost wolnego testosteronu (P=0.048) i hormonu luteinizującego (P=0.002)[85].

6. Dyskusja integracyjna: Konwergencja w trzech domenach

Trzy poziomy konwergencji uzasadniają traktowanie domen oświadczeń dotyczących „odporności”, „energii” i „ochrony komórkowej” jako różnych aspektów tej samej biologii.

Poziom 1 — Redoks: oś NRF2–GSH–selenobiałko–CoQ.

NRF2 indukuje geny syntetyzujące i wykorzystujące GSH (podjednostki GCL, NQO1, HMOX1, TXN), podczas gdy zawierające selenocysteinę GPx1 i GPx4 wykorzystują GSH do detoksykacji ROS; CoQ10 zasila pulę antyoksydantów w fazie lipidowej i przerywa peroksydację lipidów. Jest to biochemiczny podłoże „ochrony przed stresem oksydacyjnym”[8, 13, 20, 27]. Ta sama oś wykazuje jednocześnie działanie immunoregulacyjne: aktywacja NRF2 w komórkach szpikowych i śródbłonka hamuje ekspresję cytokin prozapalnych i cząsteczek adhezyjnych[12]; GSH kontroluje aktywację inflamasomu NLRP3[16]; a ton redoks za pośrednictwem selenobiałek kształtuje funkcję granulocytów, makrofagów i komórek dendrytycznych[21].

Poziom 2 — Bioenergetyka i immunometabolizm.

Zmęczenie jest w swej istocie niedopasowaniem podaży i zapotrzebowania na ATP: komórki PBMC w ME/CFS wykazują zmniejszoną wydajność sprzężenia[6], mięśnie w stanie pocovidowym wykazują zmniejszoną aktywność kompleksu I[7], a niedobór żelaza przesunie metabolizm ustrojowy w stronę glikolizy[68]. Jednak ta sama maszyneria OXPHOS leży u podstaw tolerancji pamięciowych komórek T i makrofagów M2[3]. NAD⁺, CoQ10, L-karnityna, magnez, żelazo i witaminy z grupy B wspierają tę wspólną maszynerię i są powodem, dla którego składniki odżywcze zatwierdzone przez EFSA w zakresie „metabolizmu energetycznego” oraz „zmniejszenia uczucia zmęczenia i znużenia” tak silnie pokrywają się z tymi dla odporności[72, 77, 80].

Poziom 3 — Wprowadzenie składników odżywczych kształtuje oba te elementy.

Sygnały pochodzące z diety — polifenole (aktywacja NRF2), wielonienasycone kwasy tłuszczowe omega-3 (biosynteza SPM i PPAR-γ), krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe (szlaki sygnałowe GPCR/HDAC), witamina A/KW (śluzówkowe limfocyty Treg i zasiedlanie jelit), cynk (przełączanie immunometaboliczne), witamina D (VDR/CAMP), witamina C (kofaktor TET/JHDM w programowaniu epigenetycznym) — znajdują się w węzłach, które wspólnie modulują odporność, metabolizm energetyczny i tonus redoks[34, 37, 42, 47, 48, 55, 57].

Implikacja terapeutyczna jest taka, że interwencje skojarzone celujące w kilka węzłów są uzasadnione mechanistycznie. Najbardziej przekonującym przykładem klinicznym jest CoQ10 + NADH: ta kombinacja podnosi oba substraty nośników elektronów jednocześnie i wykazuje mierzalne korzyści kliniczne w rygorystycznie przeprowadzonym badaniu RCT w ME/CFS[62]. Podobnie jednoczesne podawanie witaminy D z witaminą C w kontekście komórek dendrytycznych[86] oraz integracja polifenoli z terapią mezenchymalnymi komórkami z stromalnymi w chorobach zapalnych[50] ilustrują szerszą zasadę projektowania: wykorzystać konwergencję.

Dwa zastrzeżenia mają znaczenie dla translacji. Po pierwsze, biodostępność ogranicza przenoszenie wielu interwencji opartych na polifenolach z badań laboratoryjnych do kliniki, a mikrobiota jelitowa w istotny sposób kształtuje profile metabolitów[52]. Po drugie, NRF2, NAD⁺ i inne omawiane powyżej szlaki wykazują efekty zależne od dawki i kontekstu — uporczywa aktywacja NRF2 przyczynia się do tumorigenizy i ucieczki immunologicznej w obecności mutacji KEAP1/NFE2L2[9], a długoterminowe bezpieczeństwo i optymalne dawkowanie prekursorów NAD⁺ pozostają nierozstrzygnięte[74]. Każda strategia „wsparcia” musi uwzględniać te zależności kontekstowe.

7. Wnioski i kierunki na przyszłość

Dowody z okresu po 2020 roku popierają następujące skonsolidowane stanowiska:

• Ochrona komórkowa przed stresem oksydacyjnym nie jest zapewniana przez ogólne zmiatacze rodników, lecz przez zintegrowany system: KEAP1–NRF2 jako główny przełącznik transkrypcyjny, GSH/glutaredoksynę jako operacyjną sieć tiolową, selenoproteiny (w szczególności GPx1/GPx4) jako detoksykatory specyficzne dla substratów oraz koenzym Q10 jako antyoksydant fazy lipidowej sprzężony z łańcuchem transportu elektronów[8, 13, 20, 27].
• Wsparcie odporności odbywa się poprzez przeprogramowanie immunometaboliczne i dostarczanie kofaktorów epigenetyczno-metabolicznych, a nie poprzez proste „wzmacnianie”. Witaminy C, D, A, cynk, selen, wielonienasycone kwasy tłuszczowe omega-3, polifenole i krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe interweniują w określonych węzłach tego przeprogramowania — dostarczanie kofaktorów TET/JHDM (witamina C), oś VDR–peptydy przeciwdrobnoustrojowe (witamina D), programowanie śluzówkowe napędzane przez RAR (witamina A), przełączanie immunometaboliczne (cynk, selen), oś NF-κB / SPM (omega-3) oraz regulacja za pośrednictwem HDAC/GPCR (krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe)[21, 31, 37, 42, 47, 53, 57].
• Redukcja zmęczenia jest mechanistycznie uwarunkowana przez bioenergetykę mitochondriów: odpowiednią podaż substratów (żelazo, witaminy z grupy B, L-karnityna, magnez), odpowiednie pule nośników elektronów (CoQ10, NAD⁺) oraz zachowaną pojemność OXPHOS. Ostatnie dowody na poziomie badań RCT popierają korektę żelaza (badanie IRONWOMAN), CoQ10+NADH (badanie Castro-Marrero), suplementację witamin z grupy B w CFS (przegląd systematyczny z 2025 r.) oraz adaptogeny (Rhodiola rosea, Withania somnifera) jako uzasadnione dowodami dodatki[62, 65, 69, 85].

Te trzy dziedziny dzielą wspólną biochemię. Zarządzanie mitochondrialnymi RFT, przełączanie substratów immunometabolicznych oraz cytoprotekcja napędzana przez NRF2 to ta sama architektura widziana z trzech perspektyw. Racjonalna strategia żywieniowa i farmakogenetyczno-żywieniowa powinna zatem traktować priorytetowo interwencje skojarzone, które wykorzystują tę konwergencję.

Kluczowe otwarte pytania dla przyszłych badań obejmują:

1. ostateczne długoterminowe bezpieczeństwo i zależność dawka-odpowiedź prekursorów NAD⁺ u ludzi[74];
2. optymalne proporcje i dawki EPA:DHA dla konkretnych fenotypów zapalnych[55];
3. strategie formulacji mające na celu pokonanie bariery biodostępności polifenoli[52];
4. zindywidualizowane interwencje dietetyczne i probiotyczne ukierunkowane na krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe[60];
5. odpowiednio zaplanowane pod względem mocy statystycznej badania RCT dotyczące adaptogenów o standaryzowanym składzie ekstraktu i długoterminowych punktach końcowych[82]; oraz
6. mechanistyczne biomarkery integrujące osie redoks, energetyczną i odpornościową zamiast raportowania ich osobno.

Finansowanie

Nie zadeklarowano.

Konflikt interesów

Autorzy deklarują brak konfliktu interesów.

Dostępność danych

Wszystkie wyekstrahowane dane oraz leżący u ich podstaw korpus wyszukiwania są dostępne u autora korespondencyjnego po uzasadnionej prośbie.

Bibliografia jest dostarczana w postaci osadzonych znaczników <citations> w całym tekście. Każdy znacznik odnosi się do odpowiedniego źródła recenzowanego przez peers oraz konkretnego zdania (zdań) popierającego twierdzenie.

Piśmiennictwo

1. Kumar A, Ramanarayanan S (2025) Redox Homeostasis and Therapeutic Modulation: The Central Role of Oxidative Stress and Nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (Nrf2) Activation in Systemic Diseases and Reproductive Dysfunction. Canadian Journal of Physiology and Pharmacology. https://doi.org/10.1139/cjpp-2025-0153

2. Prissy A (2025) Nuclear Factor Erythroid 2-Related Factor 2 (Nrf2) Signaling in Oxidative Stress, Immunity, and Inflammatory Disorders. NEWPORT INTERNATIONAL JOURNAL OF PUBLIC HEALTH AND PHARMACY. https://doi.org/10.59298/nijpp/2025/63119123

3. Arneth B (2025) Immunometabolism of T cells and macrophages: Human translational perspectives. Immunobiology. https://doi.org/10.1016/j.imbio.2025.153151

4. Longo J, Watson M, Williams KS, et al (2025) Nutrient allocation fuels T cell-mediated immunity. Cell Metabolism. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2025.09.008

5. Assunção-Luiz AV, Borges PV, Bacalá BT, et al (2022) Markers of mitochondrial energy metabolism and their potential relationships with fatigue in human adults: a scoping review. Bioscience Journal. https://doi.org/10.14393/bj-v38n0a2022-65195

6. Fernandez-Guerra P, Gonzalez-Ebsen AC, Boonen SE, et al (2021) Bioenergetic and Proteomic Profiling of Immune Cells in Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome Patients: An Exploratory Study. Biomolecules. https://doi.org/10.3390/biom11070961

7. Bizjak DA, Ohmayer B, Buhl J-L, et al (2024) Functional and Morphological Differences of Muscle Mitochondria in Chronic Fatigue Syndrome and Post-COVID Syndrome. International Journal of Molecular Sciences. https://doi.org/10.3390/ijms25031675

8. Murakami S, Kusano Y, Okazaki K, et al (2023) NRF2 signalling in cytoprotection and metabolism. British Journal of Pharmacology. https://doi.org/10.1111/bph.16246

9. Attri M, Kuwar OK (2025) The KEAP1-Cullin3-RBX1-Nrf2 Axis in Redox Homeostasis: Molecular Mechanisms, Pathophysiological Roles, and Precision Therapeutic Opportunities. Molecular Neurobiology. https://doi.org/10.1007/s12035-025-05313-6

10. Saha S, Buttari B, Saso L (2024) Editorial: Modulation of oxidative stress and inflammation via the NRF2 signaling pathway. Frontiers in Pharmacology. https://doi.org/10.3389/fphar.2024.1483289

11. Suzuki T, Takahashi J, Yamamoto M (2023) Molecular Basis of the KEAP1-NRF2 Signaling Pathway. Molecules and Cells. https://doi.org/10.14348/molcells.2023.0028

12. Panda H, Wen H, Suzuki M, Yamamoto M (2022) Multifaceted Roles of the KEAP1–NRF2 System in Cancer and Inflammatory Disease Milieu. Antioxidants. https://doi.org/10.3390/antiox11030538

13. Shrayner E, Bystrova V, Pokushalov E, et al (2025) Glutathione: a key molecule of redox homeostasis and its potential for nutritional and metabolic regulation. a review of the literature. Molekulyarnaya Meditsina (Molecular medicine). https://doi.org/10.29296/24999490-2025-05-09

14. Georgiou-Siafis SK, Tsiftsoglou A (2023) The Key Role of GSH in Keeping the Redox Balance in Mammalian Cells: Mechanisms and Significance of GSH in Detoxification via Formation of Conjugates. Antioxidants. https://doi.org/10.3390/antiox12111953

15. Chai Y, Mieyal J (2023) Glutathione and Glutaredoxin—Key Players in Cellular Redox Homeostasis and Signaling. Antioxidants. https://doi.org/10.3390/antiox12081553

16. Zhang T, Tsutsuki H, Li X, Sawa T (2022) New insights into the regulatory roles of glutathione in NLRP3-inflammasome-mediated immune and inflammatory responses. Journal of Biochemistry (Tokyo). https://doi.org/10.1093/jb/mvab158

17. Gasmi A, Nasreen A, Lenchyk L, et al (2023) An Update on Glutathione's Biosynthesis, Metabolism, Functions, and Medicinal Purposes. Current Medicinal Chemistry. https://doi.org/10.2174/0109298673251025230919105818

18. Yalçın AS, Polat N, Biçim G (2026) Glutathione: Biosynthesis, metabolism and clinical perspectives. Marmara Medical Journal. https://doi.org/10.5472/marumj.1954152

19. Dogaru C, Muscurel C, Duță C, Stoian I (2023) “Alphabet” Selenoproteins: Their Characteristics and Physiological Roles. International Journal of Molecular Sciences. https://doi.org/10.3390/ijms242115992

20. Handy D, Loscalzo J (2022) The Role of Glutathione Peroxidase-1 in Health and Disease. Free Radical Biology & Medicine. https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2022.06.004

21. Yang L, Jiang Y, Wu H, et al (2025) Metabolic Functions and Mechanisms of Selenium, Selenocysteine, and GPX4 Mediated Immune Regulation Through Autophagy in Solid Tumors. Food Science & Nutrition. https://doi.org/10.1002/fsn3.71230

22. Surai PF (2021) Chapter 9: Selenium and immunity. https://doi.org/10.3920/978-90-8686-912-1_9

23. Napolitano G, Fasciolo G, Meo S, Venditti P (2021) Mitochondrial redox biology: Reactive species production and antioxidant defenses. Mitochondrial Physiology and Vegetal Molecules. https://doi.org/10.1016/b978-0-12-821562-3.00053-8

24. Vitale M, Sanz A, Scialó F (2023) Mitochondrial redox signaling: a key player in aging and disease. Aging. https://doi.org/10.18632/aging.204659

25. Scialó F, Sanz A (2021) Coenzyme Q redox, signalling and longevity. Free Radical Biology & Medicine. https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2021.01.018

26. Riou M, Geny B (2025) Mitochondrial Dysfunction and Oxidative Stress: Emerging Insights in Muscle and Cardiovascular Disease Mechanisms. Antioxidants. https://doi.org/10.3390/antiox14080902

27. Kudalkar S, Arya S, Pradhan M (2025) Coenzyme Q10: A Comprehensive Review of Its Roles in Mitochondrial Health and Systemic Function. International Journal of Health Sciences and Research. https://doi.org/10.52403/ijhsr.20250914

28. Bian Z, Wei L (2025) The role of coenzyme Q10 in exercise tolerance and muscle strength. Archives of Physiology and Biochemistry. https://doi.org/10.1080/13813455.2025.2507746

29. Peng M, Li MO (2023) Metabolism along the life journey of T cells. Life Metabolism. https://doi.org/10.1093/lifemeta/load002

30. Ma S, Ming Y, Wu J, Cui G (2024) Cellular metabolism regulates the differentiation and function of T-cell subsets. Cellular & Molecular Immunology. https://doi.org/10.1038/s41423-024-01148-8

31. Nair VS, Huehn J (2024) Impact of vitamin C on the development, differentiation and functional properties of T cells. European Journal of Microbiology & Immunology. https://doi.org/10.1556/1886.2024.00017

32. Maity J, Majumder S, Pal R, et al (2023) Ascorbic acid modulates immune responses through Jumonji‐C domain containing histone demethylases and Ten eleven translocation (TET) methylcytosine dioxygenase. Bioessays. https://doi.org/10.1002/bies.202300035

33. Morante-Palacios O, Godoy-Tena G, Calafell-Segura J, et al (2022) Vitamin C enhances NF-κB-driven epigenomic reprogramming and boosts the immunogenic properties of dendritic cells. Nucleic Acids Research. https://doi.org/10.1093/nar/gkac941

34. Cheng M, Chu AKY, Li Z, et al (2024) TET2 promotes tumor antigen presentation and T cell IFN-γ, which is enhanced by vitamin C. JCI Insight. https://doi.org/10.1172/jci.insight.175098

35. Hafiz W, Zazai M, Shahbaz A, et al (2024) THE ROLE OF VITAMIN D IN IMMUNE MODULATION: A REVIEW OF CLINICAL IMPLICATIONS. Biological and Clinical Sciences Research Journal. https://doi.org/10.54112/bcsrj.v2024i1.995

36. Donati S, Ranaldi F, Iantomasi T (2025) Vitamin D and the immune system: a comprehensive mini-review. International Journal of Bone Fragility. https://doi.org/10.57582/ijbf.250503.085

37. Jarosławska J, Dastidar RG, Carlberg C (2024) In vivo vitamin D target genes interconnect key signaling pathways of innate immunity. PLoS ONE. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0306426

38. Ismailova A, White JH (2021) Vitamin D, infections and immunity. Reviews in Endocrine & Metabolic Disorders. https://doi.org/10.1007/s11154-021-09679-5

39. Hamza FN, Daher S, Fakhoury H, et al (2023) Immunomodulatory Properties of Vitamin D in the Intestinal and Respiratory Systems. Nutrients. https://doi.org/10.3390/nu15071696

40. Kim B, Lee W-W (2021) Regulatory Role of Zinc in Immune Cell Signaling. Molecules and Cells. https://doi.org/10.14348/molcells.2021.0061

41. Dermaku A, Schoofs H, Rink L, Fischer HJ (2026) The Impact of Zinc on T Cell Motility and the Immunological Synapse. International Journal of Molecular Sciences. https://doi.org/10.3390/ijms27125249

42. Peng-Winkler Y, Wessels I, Rink L, Fischer H (2022) Zinc Levels Affect the Metabolic Switch of T Cells by Modulating Glucose Uptake and Insulin Receptor Signaling. Molecular Nutrition & Food Research. https://doi.org/10.1002/mnfr.202100944

43. (2025) Effects of Zinc Supplementation on Serum Zinc Concentrations and Cellular Immune Function in Older Adults with Marginal Zinc Status: A Randomized Controlled Pilot Trial. CME journal Geriatric medicine. https://doi.org/10.61336/cmejgm/2025-12-30

44. Wong C, Magnusson K, Sharpton T, Ho E (2021) Effects of Zinc Status on Age-related T cell Dysfunction and Chronic Inflammation. Biometals. https://doi.org/10.1007/s10534-020-00279-5

45. Lotfi R (2024) Retinoic Acid (RA): A Critical Immunoregulatory Molecule in Asthma and Allergies. Immunity, Inflammation and Disease. https://doi.org/10.1002/iid3.70051

46. Hao X, Zhong X, Sun X (2021) The effects of all-trans retinoic acid on immune cells and its formulation design for vaccines. AAPS Journal. https://doi.org/10.1208/s12248-021-00565-1

47. Srinivasan T, Dende C, Ruhn K, et al (2025) The gut microbiota directs vitamin A flux to regulate intestinal T cell development. bioRxiv. https://doi.org/10.1101/2025.09.08.674524

48. Xu W, Lu H, Yuan Y, et al (2022) The Antioxidant and Anti-Inflammatory Effects of Flavonoids from Propolis via Nrf2 and NF-κB Pathways. Foods. https://doi.org/10.3390/foods11162439

49. Pisoschi A, Iordache F, Stanca L, et al (2023) Comprehensive and critical view on the anti-inflammatory and immunomodulatory role of natural phenolic antioxidants. European journal of medicinal chemistry. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2023.116075

50. Shang F, Qu Y, Wang Z, et al (2026) Activation of Nrf2 with natural flavonoids and mesenchymal stromal/stem cells: mechanisms and therapeutic potential for inflammatory diseases. Stem cell research & therapeutics. https://doi.org/10.1186/s13287-026-04925-6

51. Ahmed N, El-Fateh M, Diarra MS, Zhao X (2026) Dietary polyphenols as functional food bioactives: Nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (Nrf2)-mediated antioxidant and immunomodulatory mechanisms in combating bacterial infections. Journal of Functional Foods. https://doi.org/10.1016/j.jff.2026.107165

52. Bas TG (2026) Dietary Polyphenols (Flavonoids) Derived from Plants for Use in Therapeutic Health: Antioxidant Performance, ROS, Molecular Mechanisms, and Bioavailability Limitations. International Journal of Molecular Sciences. https://doi.org/10.3390/ijms27031404

53. Bodur M, Yılmaz B, Agagunduz D, Ozogul Y (2025) Immunomodulatory Effects of Omega‐3 Fatty Acids: Mechanistic Insights and Health Implications. Molecular Nutrition & Food Research. https://doi.org/10.1002/mnfr.202400752

54. Li Z, Zhang B (2026) Effects of Omega‐3 Supplementation on Inflammation and Recovery in Sports: A Meta‐Analysis. The FASEB Journal. https://doi.org/10.1096/fj.202504783R

55. Khabir Z, Abdelhafez A, Camponovo F, et al (2026) Role of the EPA: DHA dosing ratio in omega-3 supplements on blood fatty acid profiles and inflammation: a systematic review and meta-analysis. Critical reviews in food science and nutrition. https://doi.org/10.1080/10408398.2026.2615693

56. Poggioli R, Hirani K, Jogani V, Ricordi C (2023) Modulation of inflammation and immunity by omega-3 fatty acids: a possible role for prevention and to halt disease progression in autoimmune, viral, and age-related disorders. European Review for Medical and Pharmacological Sciences. https://doi.org/10.26355/eurrev_202308_33310

57. Mann ER, Lam YK, Uhlig HH (2024) Short-chain fatty acids: linking diet, the microbiome and immunity. Nature reviews Immunology. https://doi.org/10.1038/s41577-024-01014-8

58. Wang J, Zhao Q-Y, Zhang S, et al (2025) Microbial short chain fatty acids: Effective histone deacetylase inhibitors in immune regulation (Review). International Journal of Molecular Medicine. https://doi.org/10.3892/ijmm.2025.5687

59. Siddiqui MT, Cresci G (2021) The Immunomodulatory Functions of Butyrate. Journal of Inflammation Research. https://doi.org/10.2147/JIR.S300989

60. Zhao Y, Chen J, Qin Y, et al (2025) Linking Short-Chain Fatty Acids to Systemic Homeostasis: Mechanisms, Therapeutic Potential, and Future Directions. Journal of Nutrition and Metabolism. https://doi.org/10.1155/jnme/8870958

61. Ross S (2024) Mitochondria Dysfunction and Chronic Fatigue Syndrome. Holistic Nursing Practice. https://doi.org/10.1097/HNP.0000000000000671

62. Castro-Marrero J, Segundo MJ, Lacasa M, et al (2021) Effect of Dietary Coenzyme Q10 Plus NADH Supplementation on Fatigue Perception and Health-Related Quality of Life in Individuals with Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome: A Prospective, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Nutrients. https://doi.org/10.3390/nu13082658

63. Magalhães PLM, Silva AMD da, Maximiano ML de B, et al (2025) Effects of Coenzyme Q10 Supplementation on Depressive Symptoms and Fatigue: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Journal of Clinical Psychopharmacology. https://doi.org/10.1097/JCP.0000000000002112

64. Castillo LF, Pelletier CM, Heyden KE, Field MS (2025) New Insights into Folate-Vitamin B12 Interactions. Annual review of nutrition. https://doi.org/10.1146/annurev-nutr-120524-043056

65. Idris MKET, Masood M, Noushad A, et al (2025) Effectiveness of B-Complex Vitamins in Reducing Symptoms of Chronic Fatigue Syndrome; A Systematic Review and Meta-Analysis. Indus Journal of Bioscience Research. https://doi.org/10.70749/ijbr.v3i8.2230

66. Munipalli B, Strothers S, Rivera FA, et al (2022) Association of Vitamin B12, Vitamin D, and Thyroid-Stimulating Hormone With Fatigue and Neurologic Symptoms in Patients With Fibromyalgia. Mayo Clinic Proceedings: Innovations, Quality & Outcomes. https://doi.org/10.1016/j.mayocpiqo.2022.06.003

67. Quadros E (2023) Folate and Other B Vitamins in Brain Health and Disease. Nutrients. https://doi.org/10.3390/nu15112525

68. Frise M, Holdsworth D, Johnson A, et al (2022) Abnormal whole-body energy metabolism in iron-deficient humans despite preserved skeletal muscle oxidative phosphorylation. Scientific Reports. https://doi.org/10.1038/s41598-021-03968-4

69. Dugan C, Peeling P, Buissink P, et al (2025) Effect of intravenous iron therapy on exercise performance, fatigue scores and mood states in iron-deficient recreationally active females of reproductive age: a double-blind, randomised control trial (IRONWOMAN Trial). British Journal of Sports Medicine. https://doi.org/10.1136/bjsports-2024-108240

70. Król M, Patalong M, Błaszkowski B, et al (2026) Iron Deficiency and Athletic Performance in Endurance Disciplines: A Scoping Review. Quality in Sport. https://doi.org/10.12775/qs.2026.52.68848

71. Auerbach M, Deloughery TG, Tirnauer JS (2025) Iron Deficiency in Adults: A Review. Journal of the American Medical Association (JAMA). https://doi.org/10.1001/jama.2025.0452

72. Fatima G, Džupina A, Alhmadi HB, et al (2024) Magnesium Matters: A Comprehensive Review of Its Vital Role in Health and Diseases. Cureus. https://doi.org/10.7759/cureus.71392

73. Castiglioni S, Mazur A, Maier JA (2024) The central role of magnesium in skeletal muscle: from myogenesis to performance. Magnesium Research. https://doi.org/10.1684/mrh.2024.0526

74. Braidy N, Naeem MY, Khan A, Selamoğlu Z (2026) Nicotinamide Adenine Dinucleotide (NAD⁺) and the Biology of Aging Mechanisms of Decline and Therapeutic Restoration. Wah Academia Journal of Health and Nutrition. https://doi.org/10.63954/xmxsnj14

75. Braidy N, Villalva MD (2021) NAD+: a crucial regulator of sirtuin activity in aging. https://doi.org/10.1016/B978-0-12-814118-2.00008-2

76. Yusri K, Jose S, Vermeulen K, et al (2025) The role of NAD+ metabolism and its modulation of mitochondria in aging and disease. npj Metabolic Health and Disease. https://doi.org/10.1038/s44324-025-00067-0

77. Bhasin S, Seals D, Migaud M, et al (2023) Nicotinamide Adenine Dinucleotide in Aging Biology: Potential Applications and Many Unknowns. Endocrine reviews. https://doi.org/10.1210/endrev/bnad019

78. Malaguarnera M, Catania V, Malaguarnera M (2023) Carnitine derivatives beyond fatigue: an update. Current Opinion in Gastroenterology. https://doi.org/10.1097/MOG.0000000000000906

79. Aminizadeh S, Zarezadehmehrizi A, Deh-Ahmadi MA, Shahouzehi B (2025) Role of L-Carnitine in Exercise Training: Anti-Inflammatory, Antioxidant, and Metabolic Interactions. Advances in Redox Research. https://doi.org/10.1016/j.arres.2025.100149

80. Virmani M, Cirulli M (2022) The Role of l-Carnitine in Mitochondria, Prevention of Metabolic Inflexibility and Disease Initiation. International Journal of Molecular Sciences. https://doi.org/10.3390/ijms23052717

81. Statsenko M, Turkina S (2022) [Antiastenic effect of sequential levocarnitine and acetylcarnitine therapy in patients with cardiovascular diseases]. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni SS Korsakova. https://doi.org/10.17116/jnevro202212212195

82. Łuszczak J, Kocki J (2025) Clinical evidence for the adaptogenic effects of Withania somnifera and Rhodiola rosea - A systematic review with molecular interpretation of psychometric outcomes. Annals of Agricultural and Environmental Medicine. https://doi.org/10.26444/aaem/213417

83. Kutnik K, Sikora G, Woźniak M, et al (2025) Rhodiola rosea as a Medicinal Adaptogen: A Review of Its Antidepressant, Anti-Stress, and Performance-Enhancing Effects. Quality in Sport. https://doi.org/10.12775/qs.2025.46.66551

84. Jurcău R, Jurcău I, Glavan A (2024) Rhodiola Rosea, an adaptogen useful in fatigue – from research to practice. Ştiință și educație: noi abordări și perspective: Materialele conferinţei ştiinţifice internaţionale Vol 1: Ştiinţe sociale şi comportamentale. https://doi.org/10.46727/c.v1.21-22-03-2024.p394-399

85. Smith SJ, Lopresti A, Fairchild T (2023) Exploring the efficacy and safety of a novel standardized ashwagandha (Withania somnifera) root extract (Witholytin®) in adults experiencing high stress and fatigue in a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Journal of Psychopharmacology. https://doi.org/10.1177/02698811231200023

86. Peters C, Klein K, Kabelitz D (2022) Vitamin C and Vitamin D—friends or foes in modulating γδ T-cell differentiation? Cellular & Molecular Immunology. https://doi.org/10.1038/s41423-022-00895-w