Ολοκληρωμένα Μεταβολικά Μονοπάτια για την Υποστήριξη του Ανοσοποιητικού, τη Μείωση της Κόπωσης και την Κυτταρική Προστασία: Μια Μηχανιστική Ανασκόπηση

Περίληψη

Υπόβαθρο. Οι ισχυρισμοί υγείας της Ευρωπαϊκής Αρχής για την Ασφάλεια των Τροφίμων (EFSA) επιτρέπουν δηλώσεις ότι συγκεκριμένα θρεπτικά συστατικά «συμβάλλουν στη φυσιολογική λειτουργία του ανοσοποιητικού συστήματος», «συμβάλλουν στη μείωση της κούρασης και της κόπωσης» και «συμβάλλουν στην προστασία των κυττάρων από το οξειδωτικό στρες». Παρά τη ρυθμιστική σαφήνεια αυτών των τριών κατηγοριών ισχυρισμών, η υποκείμενη βιοχημεία τους είναι στενά διασυνδεδεμένη: οι ίδιοι μεταβολικοί κόμβοι — η μιτοχονδριακή βιοενεργητική, ο άξονας οξειδοαναγωγής KEAP1–NRF2, ο μεταβολικός κύκλος της γλουταθειόνης, ο μεταβολισμός ενός άνθρακα, η σηματοδότηση NAD+/sirtuin, η ανοσομεταβολική εναλλαγή υποστρώματος στα λεμφοκύτταρα και οι προερχόμενοι από τη διατροφή μικροβιακοί μεταβολίτες — επαναλαμβάνονται και στους τρεις φυσιολογικούς τομείς.

Στόχος. Η σύνθεση των μηχανιστικών και κλινικών δεδομένων μετά το 2020 σχετικά με τα ανθρώπινα μεταβολικά μονοπάτια και τους βιοχημικούς μηχανισμούς που υποστηρίζουν από κοινού τη λειτουργία του ανοσοποιητικού, μειώνουν την κόπωση και προστατεύουν τα κύτταρα από το οξειδωτικό στρες· η ανάδειξη της ενοποιητικής τους δομής· και η αξιολόγηση των μεταφραστικών προεκτάσεων.

Μέθοδοι. Μια δομημένη αφηγηματική ανασκόπηση περίπου 300 άρθρων με αξιολόγηση από ομοτίμους, που καταχωρήθηκαν κατά την περίοδο 2020–2026 στο ακαδημαϊκό σώμα κειμένων του Elicit, εκ των οποίων 86 διατηρήθηκαν μετά από επιμέλεια βάσει πολλαπλών κριτηρίων ως προς το βάθος, τη μεθοδολογική ποιότητα και τη θεματική κάλυψη. Τα ευρήματα εξήχθησαν ανά πηγή με μια ροή εργασίας (pipeline) μεγάλων γλωσσικών μοντέλων που κατέγραφε αυτούσια αποσπάσματα προτάσεων από τις πηγές, και στη συνέχεια ενοποιήθηκαν.

Αποτελέσματα. Ανακύπτουν τρεις κύριοι άξονες: (1) το μονοπάτι KEAP1–NRF2 και τα συστήματα γλουταθειόνης/γλουταρεδοξίνης, σεληνοπρωτεϊνών και συνενζύμου Q10 (CoQ10) αποτελούν ένα ολοκληρωμένο κυτταροπροστατευτικό δίκτυο έναντι του οξειδωτικού στρες· (2) τα μικροθρεπτικά συστατικά (βιταμίνες A, C, D, ψευδάργυρος, σελήνιο), οι εξειδικευμένοι μεσολαβητές επίλυσης (specialized pro-resolving mediators) που προέρχονται από ωμέγα-3 πολυακόρεστα λιπαρά οξέα (EPA/DHA), τα βραχείας αλύσου λιπαρά οξέα (SCFAs) που προέρχονται από το μικροβίωμα και οι διατροφικές πολυφαινόλες διαμορφώνουν τόσο την έμφυτη όσο και την επίκτητη ανοσία, κυρίως μέσω του ανοσομεταβολικού επαναπρογραμματισμού των Τ-κυττάρων, της πόλωσης των δενδριτικών κυττάρων/Treg και της αλληλεπίδρασης NRF2–NF-κB· (3) η κόπωση συνδέεται αιτιολογικά με τη μιτοχονδριακή βιοενεργητική ανεπάρκεια, τη μεταφορά οξυγόνου και τη ροή ενός άνθρακα που εξαρτώνται από τον σίδηρο και τις βιταμίνες Β, τη διαχείριση ATP που εξαρτάται από το μαγνήσιο, τη μείωση του NAD+ και τη β-οξείδωση μακράς αλύσου λιπαρών οξέων που εξαρτάται από την καρνιτίνη, με συγκλίνοντα στοιχεία από τυχαιοποιημένες δοκιμές CoQ10+NADH, σιδήρου, συμπλέγματος Β, καρνιτίνης και προσαρμογόνων φυτών.

Συμπέρασμα. Η μηχανιστική επικάλυψη μεταξύ των τριών πεδίων ισχυρισμών της EFSA δεν είναι συμπτωματική: η μιτοχονδριακή λειτουργία, ο οξειδοαναγωγικός τόνος και η ανοσομεταβολική κατανομή υποστρώματος αποτελούν το κοινό υπόβαθρο πάνω στο οποίο δομούνται η «ενέργεια», η «ανοσία» και η «κυτταρική προστασία». Οι ορθολογικές διατροφικές και φαρμακοδιατροφικές (pharmaco-nutritional) στρατηγικές θα πρέπει να αξιοποιούν αυτή τη σύγκλιση, αντί να στοχεύουν σε κάθε πεδίο μεμονωμένα.

Λέξεις-κλειδιά: ανοσομεταβολισμός· NRF2· γλουταθειόνη· συνένζυμο Q10· NAD+· οξειδωτικό στρες· κόπωση· μιτοχονδριακή βιοενεργητική· βραχείας αλύσου λιπαρά οξέα· βιταμίνη D· ψευδάργυρος· σελήνιο· ωμέγα-3.

1. Εισαγωγή

Η ανθρώπινη φυσιολογία διατηρεί τρεις στενά συνδεδεμένες ομοιοστατικές ιδιότητες που συνήθως διαχωρίζονται στον ρυθμιστικό και διατροφικό λόγο: ένα ανοσοποιητικό σύστημα που διακρίνει και αντιμετωπίζει απειλές, ένα βιοενεργειακό σύστημα που παρέχει ATP κατόπιν ζήτησης και ένα σύστημα οξειδοαναγωγής που διατηρεί τα δραστικά είδη εντός ενός παραθύρου σηματοδότησης. Και οι τρεις ιδιότητες εξαρτώνται από κοινούς μοριακούς μηχανισμούς — το μιτοχόνδριο, το δίκτυο thiol-disulfide και τους μεταγραφικούς παράγοντες που ανιχνεύουν το ηλεκτροφιλόφιλο και φλεγμονώδες στρες. Ο Nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (NRF2) είναι ένας κύριος μεταγραφικός ρυθμιστής που επάγει αντιοξειδωτικά, αποτοξινωτικά και κυτταροπροστατευτικά γονίδια για τη διατήρηση της ομοιοστασίας οξειδοαναγωγής, ενώ ταυτόχρονα ρυθμίζει την έμφυτη και επίκτητη ανοσία μέσω αλληλεπίδρασης (cross-talk) με τον NF-κB και τις MAPKs[1]· πρόσφατες ανασκοπήσεις του 2025 τοποθετούν ρητά αυτό το μονοπάτι ως θεραπευτικά αξιοποιήσιμο σε φλεγμονώδεις και αυτοάνοσες ασθένειες[1, 2].

Παράλληλα, από το 2020 ο κλάδος έχει εδραιώσει την έννοια του ανοσομεταβολισμού (immunometabolism): τα effector T cells και τα M1 μακροφάγα χρησιμοποιούν κατά προτίμηση αερόβια γλυκόλυση για την παροχή ταχέος ATP και βιοσυνθετικών προδρόμων ενώσεων, ενώ τα memory T cells και τα M2 μακροφάγα βασίζονται στην oxidative phosphorylation και στη fatty-acid oxidation για διαρκή ενέργεια και ανοχή, ενσωματωμένες μέσω της σηματοδότησης mTORC1–AMPK, της glutaminolysis και του kynurenine pathway[3]. Η διαθεσιμότητα θρεπτικών συστατικών δεν αποτελεί παθητικό υπόβαθρο σε αυτόν τον αναπρογραμματισμό — τα ενεργοποιημένα T cells εκτελούν ταυτόχρονα γλυκόλυση και OXPHOS και κατανέμουν τη γλυκόζη, τα αμινοξέα και τα λιπίδια σε διακριτές βιοσυνθετικές και δραστικές (effector) μοίρες[4]. Έτσι, σε κυτταρικό επίπεδο, η «ανοσολογική υποστήριξη», η «ενέργεια» και η «οξειδωτική προστασία» δεν είναι τρία ανεξάρτητα φαινόμενα, αλλά τρεις εκφάνσεις (read-outs) της ίδιας οικονομίας υποστρώματος και οξειδοαναγωγής.

Η κόπωση, με την επιχειρησιακή έννοια που χρησιμοποιείται στον ισχυρισμό της EFSA «μείωση της κούρασης και της κόπωσης», είναι η συστημική εκδήλωση της αδυναμίας αυτής της οικονομίας να συμβαδίσει με τη ζήτηση. Διερευνητικές ανασκοπήσεις (scoping reviews) της περιόδου 2022–2024 αναφέρουν ότι οι δείκτες μιτοχονδριακής μεταφοράς και αναπνευστικής αλυσίδας (respiratory-chain markers), οι μεταλλάξεις του μιτοχονδριακού DNA και οι ενεργειακές διαταραχές των ανοσοκυττάρων σχετίζονται σταθερά με κλινικούς φαινοτύπους κόπωσης[5]. Μελέτες ασθενών-μαρτύρων (case-control studies) για τη μυαλγική εγκεφαλομυελίτιδα / σύνδρομο χρόνιας κόπωσης (ME/CFS) δείχνουν χαμηλότερη αποτελεσματικότητα μιτοχονδριακής σύζευξης και πρωτεομικές αλλαγές που επικεντρώνονται στον μεταβολισμό των pyruvate dehydrogenase και coenzyme A, μειώνοντας την ενδοκυττάρια ικανότητα παραγωγής ATP στα περιφερειακά ανοσοκύτταρα[6]· το σύνδρομο post-COVID και το CFS μοιράζονται μειωμένη δραστηριότητα complex-I OXPHOS στον σκελετικό μυ[7].

Ο σκοπός αυτής της ανασκόπησης είναι να ενοποιήσει τα δεδομένα μετά το 2020 σχετικά με τα μεταβολικά μονοπάτια και τους βιοχημικούς μηχανισμούς μέσω των οποίων το ανθρώπινο σώμα: (i) υποστηρίζει το ανοσοποιητικό σύστημα, (ii) μειώνει την κούραση και την κόπωση και (iii) προστατεύει τα κύτταρα από το οξειδωτικό στρες, καθώς και να αναδείξει τη βαθιά μηχανιστική επικάλυψη μεταξύ τους.

2. Μέθοδοι

Αναζήτηση και σώμα κειμένων.

Είκοσι δομημένα ερωτήματα εκτελέστηκαν παράλληλα στον ακαδημαϊκό δείκτη Elicit (ένα σώμα κειμένων προερχόμενο από το Semantic Scholar με φίλτρα έτους και αναφορών), καλύπτοντας τους ακόλουθους τομείς: σηματοδότηση NRF2/KEAP1, βιοσύνθεση και οξειδοαναγωγή glutathione, selenium/selenoproteins, μιτοχονδριακή βιοενεργητική και χρόνια κόπωση, coenzyme Q10, βιταμίνες Β και μεταβολισμός ενός άνθρακα, iron και ερυθροποίηση, magnesium, NAD+ και sirtuins, διαιτητικές πολυφαινόλες/φλαβονοειδή, omega-3 PUFA, SCFAs προερχόμενα από το μικροβίωμα, βιταμίνη Α/retinoic acid, ανοσομεταβολισμός των Τ-κυττάρων, μιτοχονδριακά ROS, L-carnitine, και προσαρμογόνα (Rhodiola rosea, Withania somnifera). Τα ερωτήματα περιορίστηκαν σε έτος δημοσίευσης > 2020.

Διαλογή και εξαγωγή.

Ανακτήθηκαν τριακόσιες υποψήφιες πηγές. Ένα επιλεγμένο σύνολο 86 πηγών διατηρήθηκε μέσω χειροκίνητης επιλογής, δίνοντας προτεραιότητα σε (α) συστηματικές ανασκοπήσεις και μετα-αναλύσεις, (β) τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές με αναφερόμενα μεγέθη επίδρασης και (γ) μηχανιστικές ανασκοπήσεις από αναγνωρισμένα περιοδικά από το 2021 και μετά. Τα ευρήματα εξήχθησαν από την αξιολογημένη από ομοτίμους περίληψη κάθε πηγής μέσω μιας τυποποιημένης ροής εργασίας LLM, καταγράφοντας τη θεματική περιοχή, τη μηχανιστική σύνοψη, τα βασικά αποδεικτικά στοιχεία και τη μεταφραστική συνάφεια, με ακριβείς παραπομπές προτάσεων που μεταφέρθηκαν από το κείμενο της πηγής.

Περιορισμοί πεδίου εφαρμογής.

Αυτή είναι μια αφηγηματική ανασκόπηση. Επιχειρήθηκε ανάκτηση πλήρους κειμένου για κάθε επιλεγμένο άρθρο, αλλά αυτό κατέστη εφικτό μόνο για μια μειοψηφία — ως εκ τούτου, η ανασκόπηση βασίζεται σε αξιολογημένες από ομοτίμους περιλήψεις πηγών υψηλής ποιότητας και δεν υποκαθιστά την ατομική μελέτη των ενοτήτων πρωτογενών μεθόδων. Τα μεγέθη επίδρασης μεταφέρονται μόνο όπου αναφέρονται ρητά στις περιλήψεις.

3. Κυτταρική Προστασία έναντι του Οξειδωτικού Στρες

3.1 Ο άξονας KEAP1–NRF2: η ραχοκοκαλιά αισθητήρα-απόκρισης του κυτταρικού redox

Το σύστημα KEAP1–NRF2 αποτελεί την κυτταροπροστατευτική άμυνα που χρησιμοποιεί θείο έναντι του οξειδωτικού στρες: το KEAP1 δρα ως βιοαισθητήρας για ηλεκτρονιόφιλα μέσω δραστικών θειολών, ενώ ο NRF2 είναι ένας μεταγραφικός παράγοντας που ρυθμίζει αντιοξειδωτικά γονίδια και γονίδια αποτοξίνωσης και ταυτόχρονα ασκεί αντιφλεγμονώδη δράση και ρυθμίζει τον κυτταρικό μεταβολισμό και τη μιτοχονδριακή λειτουργία[8]. Υπό βασικές συνθήκες, ένα σύμπλοκο λιγάσης ουβικιτίνης KEAP1–Cullin3–RBX1 E3 ουβικιτινώνει τον NRF2 για συνεχή πρωτεασομική αποικοδόμηση, διατηρώντας την ενεργοποίηση του NRF2 παροδική· η οξειδωτική ή ηλεκτρονιόφιλη τροποποίηση των κυστεϊνών του KEAP1 διακόπτει την ουβικιτινίωση του NRF2, επιτρέποντας την πυρηνική μετατόπιση και την επαγωγή αποτοξινωτικών, μεταβολικών γονιδίων και γονιδίων επιδιόρθωσης[9]. Το σύνολο των κατάντη στόχων περιλαμβάνει τα thioredoxin (TXN), glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD), glutathione-S-transferase A2 (GSTA2), NAD(P)H:quinone oxidoreductase 1 (NQO1), και heme oxygenase 1 (HMOX1), καλύπτοντας τόσο τις άμεσες αντιοξειδωτικές άμυνες όσο και την αναγέννηση του NADPH που απαιτείται για την υποστήριξή τους[10].

Δύο ιδιότητες του μονοπατιού είναι ιδιαίτερα σημαντικές για τον ισχυρισμό περί «κυτταρικής προστασίας». Πρώτον, η δραστηριότητα του NRF2 έχει σαφείς αντιφλεγμονώδεις καθώς και αντιοξειδωτικές συνέπειες: καταστέλλει την επαγωγή γονιδίων προφλεγμονωδών κυτταροκινών και η ενεργοποίησή του στα μυελοειδή και ενδοθηλιακά κύτταρα καταστέλλει την έκφραση προφλεγμονωδών κυτταροκινών και μορίων προσκόλλησης, μετριάζοντας την οργανική βλάβη[11, 12]. Δεύτερον, η δραστηριότητα του NRF2 εξαρτάται από το πλαίσιο — η παροδική ενεργοποίηση είναι προστατευτική, ενώ η επίμονη ενεργοποίηση (π.χ. μέσω μεταλλάξεων των KEAP1 ή NFE2L2) οδηγεί σε ογκογένεση, χημειοανθεκτικότητα, μεταβολικό επαναπρογραμματισμό και ανοσολογική διαφυγή[9]. Ανασκοπήσεις από το 2024–2025 προειδοποιούν ρητά ότι οι γενικές προσεγγίσεις εξουδετέρωσης με αντιοξειδωτικά έχουν αποτύχει σε μεγάλο βαθμό κλινικά, και ότι η φαρμακολογική στόχευση του άξονα KEAP1/NRF2 (το dimethyl fumarate αποτελεί ένα εγκεκριμένο παράδειγμα) είναι μια πιο μηχανιστικά τεκμηριωμένη στρατηγική[10].

3.2 Η γλουταθειόνη και το δίκτυο γλουταρεδοξίνης/S-γλουταθειονίωσης

Η γλουταθειόνη (GSH) είναι το κεντρικό ενδοκυτταρικό αντιοξειδωτικό, το οποίο απαντάται σε χιλιοστομοριακές (millimolar) ενδοκυτταρικές συγκεντρώσεις, διατηρεί την ομοιόσταση του redox, αποτοξινώνει τα ξενοβιοτικά και υποστηρίζει την ανοσολογική άμυνα· τα επίπεδά της εξαρτώνται από τη συντονισμένη δράση των γ-glutamyl-cysteine ligase (GCL), glutathione-S-transferase (GST) και γ-glutamyl-transferase (GGT), καθώς και από τη διαθεσιμότητα υποστρωμάτων αμινοξέων (κυστεΐνη, γλουταμίνη, γλυκίνη, σερίνη, ταυρίνη)[13]. Μηχανιστικά, η GSH δρα μέσω αρκετών συμπληρωματικών οδών:

• (i) οι υπεροξειδάσες της γλουταθειόνης (GPxs) δεσμεύουν το H2O2 και τα λιπιδικά υδροϋπεροξείδια χρησιμοποιώντας τη GSH ως αναγωγικό ισοδύναμο·
• (ii) η GSH σχηματίζει θειοαιθερικά S-συζεύγματα με ηλεκτρονιόφιλα (συχνά καταλυόμενα από GST) προς απέκκριση· και
• (iii) η GSH συμμετέχει σε αναστρέψιμη S-γλουταθειονίωση των θειολών των πρωτεϊνών που καταλύεται από γλουταρεδοξίνες (Grx), η οποία μετατρέπει την protein-SSG σε έναν πραγματικό αναστρέψιμο διακόπτη σηματοδότησης[14, 15].

Η σύνδεση με την ανοσία είναι άμεση. Τα μεταβαλλόμενα επίπεδα GSH σχετίζονται με την έκτοπη ενεργοποίηση του φλεγμονωσώματος NLRP3 σε λοιμώξεις και αυτοάνοσα/νευροεκφυλιστικά νοσήματα, καθιστώντας τη GSH ένα φρένο redox στην έμφυτη φλεγμονώδη ενεργοποίηση[16]. Ανασκοπήσεις που δημοσιεύθηκαν το 2023–2026 συγκλίνουν στη GSH ως «καθολικό βιοδείκτη» υγείας που υποστηρίζει τη λειτουργία των ανοσοκυττάρων μέσω της ισορροπίας redox και της αποτοξίνωσης[17, 18]. Σε μεταφραστικό επίπεδο, η αποκατάσταση των αποθεμάτων GSH μέσω προδρόμων ενώσεων — N-acetylcysteine (NAC), S-adenosylmethionine (SAMe), 2-oxothiazolidine-4-carboxylate (OTC) ή άμεσης συμπληρωματικής χορήγησης glycine + cysteine — προτείνεται ως στρατηγική εξατομικευμένης ιατρικής που ενσωματώνει τη διατροφογενετική και τους βιοδείκτες redox, αν και τα τυχαιοποιημένα δεδομένα έκβασης παραμένουν περιορισμένα[13].

3.3 Σελήνιο, σεληνοπρωτεΐνες και glutathione peroxidase-1

Το σελήνιο ασκεί τις βιολογικές του επιδράσεις σχεδόν αποκλειστικά μέσω της ενσωμάτωσής του ως σεληνοκυστεΐνη σε ~25 θηλαστικές σεληνοπρωτεΐνες, οι περισσότερες από τις οποίες είναι οξειδορεδουκτάσες που συμμετέχουν στην αντιοξειδωτική άμυνα, τη σηματοδότηση redox και την ανοσολογική/φλεγμονώδη ρύθμιση[19]. Η Glutathione peroxidase-1 (GPx1) αποτελεί υποδειγματικό σεληνοένζυμο που ανάγει το H2O2 και τα διαλυτά λιπιδικά υδροϋπεροξείδια χρησιμοποιώντας τη GSH ως αναγωγικό μέσο, μεταφράζοντας έτσι άμεσα τα επίπεδα σεληνίου σε ρύθμιση της ισορροπίας των κυτταροπλασματικών και μιτοχονδριακών ROS[20]. Η GPx4, η ειδική για τα φωσφολιπιδικά υδροϋπεροξείδια ισομορφή, ελέγχει επιπλέον την ευαισθησία στη φερρόπτωση και διαμορφώνει τις λειτουργίες των κοκκιοκυττάρων και των δενδριτικών κυττάρων· η selenoprotein K και η MSRB1 αποτελούν περαιτέρω παραδείγματα σεληνοπρωτεϊνών που συμμετέχουν στην έναρξη και την υποχώρηση των φλεγμονωδών αποκρίσεων[21]. Τα βέλτιστα επίπεδα σεληνίου σχετίζονται με την αποκατάσταση των ανοσολογικών λειτουργιών, ιδιαίτερα με την αντιοξειδωτική προστασία του εντερικού λεμφικού ιστού και των μεμβρανών των εντεροκυττάρων, ενώ η ανεπάρκεια σεληνίου σχετίζεται με ανοσοκαταστολή[22].

3.4 Μιτοχονδριακά ROS, coenzyme Q και το παράθυρο σηματοδότησης redox

Τα μιτοχόνδρια παράγουν δραστικές μορφές οξυγόνου κατά την οξειδωτική φωσφορυλίωση και ταυτόχρονα τις διαχειρίζονται μέσω ενός ειδικού αντιοξειδωτικού συστήματος, λειτουργώντας τόσο ως πηγή όσο και ως καταβόθρα των ROS[23]. Τα mtROS δρουν ως πραγματικοί δεύτεροι αγγελιοφόροι που ρυθμίζουν τη διαφοροποίηση και τις αποφάσεις για τη μοίρα των κυττάρων, αντί να είναι απλώς τοξικά παραπροϊόντα[24]. Η παραγωγή τους στα συμπλέγματα I και III εξαρτάται από δύο μεταβλητές — την κατάσταση redox της δεξαμενής coenzyme Q (CoQ) και την πρωτονιοκινητική δύναμη — και τα ελαττωματικά μιτοχόνδρια που συσσωρεύονται με την ηλικία παράγουν περισσότερα mtROS, διαταράσσοντας τη σηματοδότηση redox και εξασθενώντας την ομοιόσταση[25].

Πρόσφατες ανασκοπήσεις του 2025 για τις μυϊκές και καρδιαγγειακές παθήσεις εδραιώνουν τη θέση ότι η μιτοχονδριακή δυσλειτουργία και το οξειδωτικό στρες αναδεικνύονται από κοινού ως συγκλίνοντες μηχανισμοί σε μυοπαθητικές και καρδιομεταβολικές καταστάσεις[26]. Η συνάφεια με τον ισχυρισμό περί «κυτταρικής προστασίας» είναι ότι το CoQ10 βρίσκεται στη βιοχημική διασταύρωση όπου συναντώνται η παραγωγή ενέργειας και η αντιοξειδωτική άμυνα: ως ubiquinone δέχεται ηλεκτρόνια στην αλυσίδα μεταφοράς ηλεκτρονίων, και ως ubiquinol δρα ως αντιοξειδωτικό λιπιδικής φάσης που εξουδετερώνει τα ROS και τερματίζει τις αλυσίδες υπεροξείδωσης των λιπιδίων[27, 28].

4. Υποστήριξη του Ανοσοποιητικού Συστήματος

4.1 Ο ανοσομεταβολισμός των Τ-κυττάρων ως το πλαίσιο ενοποίησης

Κάθε σύγχρονη προσέγγιση της «υποστήριξης του ανοσοποιητικού» πρέπει να βασίζεται στον ανοσομεταβολισμό. Τα δραστικά Τ-κύτταρα (effector T cells) και τα Μ1 μακροφάγα χρησιμοποιούν κατά προτίμηση τη γλυκόλυση για ταχεία παραγωγή ATP και προφλεγμονώδη σηματοδότηση· τα Τ-κύτταρα μνήμης και τα Μ2 μακροφάγα εξαρτώνται από την OXPHOS και την οξείδωση λιπαρών οξέων για παρατεταμένη ενέργεια και ανοχή· η μετάβαση αυτή ενορχηστρώνεται από τη σηματοδότηση mTORC1–AMPK, τη γλουταμινόλυση και το μονοπάτι της κυνουρενίνης (τρυπτοφάνης)[3]. Μια σύνθεση του 2025 υποστηρίζει ότι το κλασικό μοντέλο «μόνο-Warburg» είναι υπεραπλουστευμένο: τα ενεργοποιημένα Τ-κύτταρα εκτελούν ταυτόχρονα γλυκόλυση και OXPHOS και κατανέμουν τη γλυκόζη, τα αμινοξέα και τα λιπίδια σε διακριτές βιοσυνθετικές και βιοενεργειακές μοίρες ανάλογα με τη διαθεσιμότητα θρεπτικών συστατικών[4]. Η αρχιτεκτονική των μεταβολικών μονοπατιών — και όχι απλώς η συγκέντρωση των θρεπτικών συστατικών — καθορίζει τον πολλαπλασιασμό, τη διαφοροποίηση και τα προγράμματα δραστικής απόκρισης (effector-response programs) στις διάφορες υποομάδες των Τ-κυττάρων[29, 30].

Αυτός είναι ο λόγος για τον οποίο η διατροφική ανοσολογία συμπεριφέρεται με αυτόν τον τρόπο. Όταν ένα μικροθρεπτικό συστατικό υποστηρίζει το ανοσοποιητικό, ο μηχανισμός σπάνια συνίσταται στην «ενίσχυση» μιας στατικής δεξαμενής κυττάρων· συνήθως συνίσταται στην ενεργοποίηση της αλλαγής υποστρώματος, στην παροχή συμπαραγόντων ή στη σηματοδότηση υποδοχέων εντός αυτής της ανοσομεταβολικής αρχιτεκτονικής.

4.2 Βιταμίνη C (ασκορβικό οξύ)

Το ασκορβικό οξύ υποστηρίζει το ανοσοποιητικό μέσω δύο διακριτών βιοχημικών οδών. Η κλασική οδός είναι το αναγωγικό περιβάλλον που διατηρεί στο κυτταρόπλασμα των ανοσοκυττάρων. Η πιο πρόσφατα χαρακτηρισμένη οδός είναι επιγενετική: το ασκορβικό οξύ είναι απαραίτητος συμπαράγοντας για τις εξαρτώμενες από Fe2+ και α-κετογλουταρικό ιστονικές απομεθυλάσες της περιοχής Jumonji-C (JHDMs) και για τις διοξυγενάσες μεθυλοκυτοσίνης TET (ten-eleven translocation), οδηγώντας έτσι σε ενεργά συμβάντα απομεθυλίωσης του DNA που καθοδηγούν την ανάπτυξη και τη διαφοροποίηση των Τ-κυττάρων[31, 32]. Στα δενδριτικά κύτταρα που προέρχονται από μονοκύτταρα (moDCs), η βιταμίνη C προκαλεί εκτεταμένη απομεθυλίωση στις θέσεις σύνδεσης του NF-κB/p65 και αυξάνει την έκφραση γονιδίων που σχετίζονται με την παρουσίαση αντιγόνου και την ανοσολογική απόκριση· η αλληλεπίδραση p65–TET2 μεσολαβεί σε αυτές τις επιδράσεις, ενώ η βιταμίνη C αυξάνει επιπλέον την παραγωγή TNFβ και ενισχύει τον καθοδηγούμενο από δενδριτικά κύτταρα (DC-driven) πολλαπλασιασμό των αυτόλογων Τ-κυττάρων[33]. Σε μοντέλα όγκων, το TET2 προάγει την έκφραση των γονιδίων του μηχανισμού παρουσίασης αντιγόνου, κάτι που ενισχύεται ισχυρά από τη βιταμίνη C, με συσχετίσεις μεταξύ της δραστηριότητας TET, της έκφρασης των γονιδίων παρουσίασης αντιγόνου και της έκβασης των ασθενών[34].

4.3 Βιταμίνη D

Η δραστική ορμόνη 1,25-διυδροξυβιταμίνη D (καλσιτριόλη) συνδέεται με τον υποδοχέα της βιταμίνης D (VDR) που εκφράζεται στα κύτταρα της εγγενούς και της επίκτητης ανοσίας και ρυθμίζει εκατοντάδες γονίδια-στόχους που ελέγχουν την έκφραση αντιμικροβιακών πεπτιδίων, την έκκριση κυτταροκινών, την ακεραιότητα του επιθηλιακού και ενδοθηλιακού φραγμού, καθώς και έναν ανοσοανοεκτικό φαινότυπο T-helper κυττάρων[35, 36]. Άμεσες in vivo μηχανιστικές ενδείξεις σε ανθρώπους προέρχονται από τη μελέτη VitDHiD: σε 25 υγιείς ενήλικες στους οποίους χορηγήθηκε εφάπαξ δόση bolus 80,000 IU βιταμίνης D3, η ανάλυση 452 γονιδίων-στόχων του VDR σε PBMCs ταυτοποίησε 61 γονίδια σε οκτώ κύρια μονοπάτια KEGG της εγγενούς ανοσίας, με πέντε μονοπάτια να αποσιωπούνται, δύο να σταθεροποιούνται και ένα να αυξάνεται, εύρημα που συνάδει με την οξεία καταστολή της οξείας φλεγμονής από τη βιταμίνη D και τη διατήρηση της απελευθέρωσης κυτταροκινών υπό έλεγχο[37]. Η βιταμίνη D επάγει επίσης το CYP27B1 σε θέσεις λοίμωξης, επιτρέποντας την τοπική παραγωγή 1,25(OH)2D που διεγείρει άμεσα τα γονίδια αντιμικροβιακών πεπτιδίων (συμπεριλαμβανομένου του CAMP/LL37) και την αυτοφαγία για τον έλεγχο των ενδοκυττάριων παθογόνων[38]. Η ανεπάρκεια συνδέεται επιδημιολογικά με αυξημένη ευπάθεια σε λοιμώξεις του αναπνευστικού συστήματος και σήψη, καθώς και με αυτοανοσία (σκλήρυνση κατά πλάκας, ρευματοειδής αρθρίτιδα, συστηματικός ερυθηματώδης λύκος), με τα επίπεδα 25(OH)D3 άνω των 30–50 ng/mL να θεωρούνται απαραίτητα για τη βέλτιστη ανοσολογική λειτουργία[36, 39].

4.4 Ψευδάργυρος

Ο ψευδάργυρος είναι καλύτερα κατανοητός ως ένα ιοντικό μικροθρεπτικό συστατικό-δεύτερος αγγελιοφόρος. Πέρα από τον ρόλο του ως καταλυτικός και δομικός συμπαράγοντας σε >300 μεταλλοένζυμα, δρα ενδοκυτταρικά ως ιόν σηματοδότησης ανάλογο του ασβεστίου στα μονοπάτια του υποδοχέα Τ-κυττάρων, των υποδοχέων Toll-like και των κυτταροκινών στα μονοκύτταρα/μακροφάγα και τα Τ-κύτταρα[40]. Στα Τ-κύτταρα HUT78, η ανεπάρκεια ψευδαργύρου μειώνει τη φωσφορυλίωση της κινάσης εστιακής προσκόλλησης (FAK) και των ezrin–radixin–moesin (ERM), μειώνει την έκφραση του LFA-1 και αυξάνει την έκφραση του CD49d, θέτοντας σε κίνδυνο την αναδιοργάνωση του κυτταροσκελετού και διαταράσσοντας την κινητικότητα των Τ-κυττάρων και τον σχηματισμό της ανοσολογικής σύναψης[41]. Τα επίπεδα ψευδαργύρου ρυθμίζουν επίσης τη μεταβολική μετάβαση της ενεργοποίησης των Τ-κυττάρων, επηρεάζοντας την πρόσληψη γλυκόζης και τη σηματοδότηση του υποδοχέα ινσουλίνης, στρέφοντας έτσι την πόλωση προς δραστικούς ή ρυθμιστικούς φαινοτύπους[42].

Κλινικά, μια τυχαιοποιημένη πιλοτική δοκιμή του 2025 σε ηλικιωμένους ενήλικες (>65 ετών) με ψευδάργυρο ορού κάτω από 70 μg/dL έδειξε ότι η χορήγηση 30 mg/day ψευδαργύρου για 3 μήνες αύξησε τον ψευδάργυρο ορού κατά μέσο όρο κατά 18.1 μg/dL (έναντι +1.2 μg/dL στην ομάδα ελέγχου· προσαρμοσμένο β = 20.91 ± 2.35 μg/dL, P<0.001), αύξησε τον αριθμό των Τ-κυττάρων (β = 219.75 ± 40.67 cells/μL, P<0.001) και βελτίωσε τις απαντήσεις πολλαπλασιασμού έναντι anti-CD3/CD28 και φυτοαιμοσυγκολλητίνης (P = 0.010 και P<0.001, αντίστοιχα)[43]. Σε μοντέλα γηρασμένων μυών, η συμπληρωματική χορήγηση ψευδαργύρου μειώνει το MCP-1 και μετριάζει τις επαγόμενες από την ενεργοποίηση των Τ-κυττάρων IFN-γ, IL-17 και TNF-α, ενώ αυξάνει τη συχνότητα των naïve CD4+ Τ-κυττάρων, υποστηρίζοντας τον ρόλο των επιπέδων ψευδαργύρου ως ρυθμιστή της σχετιζόμενης με την ηλικία δυσλειτουργίας των Τ-κυττάρων και της φλεγμονώδους γήρανσης (inflammaging)[44].

4.5 Το σελήνιο στην ανοσορρύθμιση

Ο ανοσολογικός ρόλος του σεληνίου υπερβαίνει την αντιοξειδωτική κάλυψη. Η σεληνοπρωτεΐνη Κ και η GPx4 ρυθμίζουν την έναρξη και την επίλυση της προφλεγμονώδους απόκρισης των κοκκιοκυττάρων· η MSRB1 διευκολύνει τα διεγερμένα από LPS μακροφάγα προς την παραγωγή των αντιφλεγμονωδών IL-10 και IL-1RA· και ο μεταβολισμός του σεληνίου σε συμπαγείς όγκους ρυθμίζει την προκαλούμενη από την GPx4 ανθεκτικότητα στη φερρόπτωση και την καθοδηγούμενη από την αυτοφαγία ανοσοτροποποίηση[21]. Τα βέλτιστα επίπεδα σεληνίου προστατεύουν επίσης την εντερική λεμφική δομή και τις μεμβράνες των εντεροκυττάρων και ρυθμίζουν μεταγραφικούς παράγοντες που εμπλέκονται στην επίλυση της φλεγμονής (NF-κB, PPARγ)[22].

4.6 Βιταμίνη Α και ρετινοϊκό οξύ

Το all-trans ρετινοϊκό οξύ (atRA), ο βιοενεργός μεταβολίτης της βιταμίνης Α, συνδέεται με τους υποδοχείς του ρετινοϊκού οξέος (RARs) και ενορχηστρώνει τα ανοσολογικά προγράμματα του βλεννογόνου. Επάγει τα ρυθμιστικά Τ-κύτταρα (Tregs), αυξάνει την έκφραση των μορίων προσκόλλησης στόχευσης του εντέρου CCR9 και της ιντεγκρίνης α4β7 στα λεμφοκύτταρα, ενισχύει την έκφραση της αφυδρογονάσης της ρετινάλης των δενδριτικών κυττάρων (RALDH) για την ενίσχυση της τοπικής σύνθεσης RA, και διατηρεί την ισορροπία Th17/Treg και τις κατάλληλες αποκρίσεις των Th-κυττάρων[45, 46]. Μια μηχανιστική μελέτη του 2025 αποσαφηνίζει έναν άξονα μεταφοράς ρετινοειδών τριών ημερών (επιθηλιακά→μυελοειδή→Τ-κύτταρα) στους μεσεντέριους λεμφαδένες: μοτίβα μορίων που σχετίζονται με μικρόβια επάγουν το επιθηλιακό αμυλοειδές Α του ορού (SAA), οι πρωτεΐνες δέσμευσης ρετινόλης μεταφέρουν ρετινοειδή στα μυελοειδή κύτταρα και το μικροβιακό αντιγόνο οδηγεί τη μεταφορά ρετινοειδών στα αναπτυσσόμενα Τ-κύτταρα — συνδέοντας άμεσα τη μικροβιακή χλωρίδα του εντέρου με τον ανοσολογικό προγραμματισμό της εντερικής προσαρμοστικής ανοσίας[47].

4.7 Διατροφικές πολυφαινόλες και φλαβονοειδή

Οι πολυφαινόλες υποστηρίζουν το ανοσοποιητικό κυρίως ως ενεργοποιητές του NRF2. Αυξάνουν την έκφραση των ενδογενών αντιοξειδωτικών ενζύμων (SOD, CAT, HO-1, NQO1) και καταστέλλουν την εξαρτώμενη από τον NF-κB προφλεγμονώδη μεταγραφή, εξισορροπώντας αποτελεσματικά τη διεπαφή οξειδοαναγωγής–ανοσοποιητικού[48]. Πέρα από τη δέσμευση ελεύθερων ριζών, αναστέλλουν τη φωσφολιπάση A2, την κυκλοοξυγενάση και τη λιποξυγενάση στον καταρράκτη του αραχιδονικού οξέος, μειώνοντας την παραγωγή προσταγλανδινών και λευκοτριενίων και την απελευθέρωση κυτταροκινών από τα λεμφοκύτταρα/μακροφάγα[49]. Μηχανιστικές ανασκοπήσεις από το 2025–2026 τονίζουν επίσης την ενεργοποίηση του NRF2 από φλαβονοειδή, ακόμη και τους συνδυασμούς φλαβονοειδών + μεσεγχυματικών στρωματικών κυττάρων ως στρατηγικές για χρόνιες φλεγμονώδεις νόσους[50, 51]. Μια σύνθεση κλινικών και προκλινικών στοιχείων του 2026 καταγράφει τον μηχανισμό πολυφαινόλη → Keap1–NRF2/ARE + μιτοχονδριακός ποιοτικός έλεγχος, αλλά τονίζει επίσης ότι η βιοδιαθεσιμότητα και ο μετασχηματισμός που καθοδηγείται από τη μικροβιακή χλωρίδα του εντέρου παραμένουν τα κυρίαρχα μεταφραστικά εμπόδια[52].

4.8 Ωμέγα-3 πολυακόρεστα λιπαρά οξέα (EPA/DHA)

Το εικοσαπεντανοϊκό οξύ (EPA) και το δοκοσαεξανοϊκό οξύ (DHA) ρυθμίζουν το ανοσοποιητικό μέσω τεσσάρων συγκλινόντων μηχανισμών:

1. μεταβολή της ρευστότητας της μεμβράνης των ανοσοκυττάρων και της σηματοδότησης των λιπιδικών σχεδιών (lipid rafts)·
2. αναστολή της ενεργοποίησης του NF-κB, μειώνοντας την έκφραση προφλεγμονωδών κυτταροκινών·
3. ενεργοποίηση του PPAR-γ· και
4. λειτουργία ως πρόδρομες ενώσεις εξειδικευμένων μεσολαβητών για την επίλυση της φλεγμονής (SPMs) — ρεζολβινών (resolvins), προτεκτινών (protectins) και μαρεσινών (maresins) — που οδηγούν ενεργά στην επίλυση της φλεγμονής αντί της απλής καταστολής της[53].

Τα μετα-αναλυτικά δεδομένα έχουν εδραιωθεί γύρω από αυτούς τους μηχανισμούς. Μια μετα-ανάλυση του 2026 σε 41 RCTs σχετικά με το EPA/DHA σε πλαίσια άσκησης ανέφερε ότι η IL-6, ο TNF-α, η κρεατινική κινάση και ο καθυστερημένης έναρξης μυϊκός πόνος μειώθηκαν σημαντικά (SMD = −0.4 έως −0.7), με τις ισχυρότερες επιδράσεις σε δόση ≥2 g/day μείγματος EPA+DHA για ≥6 εβδομάδες, ιδιαίτερα σε ερασιτέχνες αθλητές[54]. Μια ξεχωριστή μετα-ανάλυση του 2026, εξαρτώμενη από τη δόση και την αναλογία, σε 96 κλινικές δοκιμές διαπίστωσε ότι οι καθημερινές δόσεις 1–3 g/day προκάλεσαν τις πιο συνεπείς μειώσεις της C-αντιδρώσας πρωτεΐνης, του TNF-α και της IL-6· οι αναλογίες EPA:DHA <1.0 προσέφεραν τις μεγαλύτερες μειώσεις κυτταροκινών, ενώ οι αναλογίες ≥1.0 αύξησαν πιο αποτελεσματικά την αναλογία EPA:DHA στο αίμα και μείωσαν το αραχιδονικό οξύ[55]. Ευρύτερες μεταφραστικές ανασκοπήσεις υποστηρίζουν αυτές τις παρατηρήσεις σε αυτοάνοσα νοσήματα (T1D, RA, SLE, MS) και ιογενείς λοιμώξεις[56].

4.9 Λιπαρά οξέα βραχείας αλύσου και η μικροβιακή χλωρίδα του εντέρου

Η μικροβιακή ζύμωση των φυτικών ινών στο έντερο παράγει λιπαρά οξέα βραχείας αλύσου (SCFAs) — κυρίως οξικό, προπιονικό και βουτυρικό — που ρυθμίζουν τη λειτουργία του επιθηλιακού φραγμού και τη βλεννογονική/συστηματική ανοσία μέσω δύο διατηρημένων μηχανισμών: τη σηματοδότηση μέσω υποδοχέων συζευγμένων με πρωτεΐνη G (GPR41, GPR43, GPR109A) και την αναστολή των ιστονικών απακετυλασών (HDACs) κατηγορίας Ι και ΙΙ[57, 58]. Το βουτυρικό είναι ο καλύτερα χαρακτηρισμένος δραστικός παράγοντας: η αναστολή των HDAC καθοδηγεί τη διαφοροποίηση των εντερικών επιθηλιακών κυττάρων, των φαγοκυττάρων, των Β-κυττάρων και των πλασματοκυττάρων, και στρέφει τα Τ-κύτταρα προς ρυθμιστικούς αντί για δραστικούς φαινοτύπους, με την αντιφλεγμονώδη δράση να εκτείνεται σε εξωεντερικές θέσεις[57, 59]. Ανασκοπήσεις από το 2025–2026 πλαισιώνουν ρητά τη δυσρρύθμιση των SCFAs ως παράγοντα κινδύνου για αυτοάνοσα, μεταβολικά και φλεγμονώδη νοσήματα και τοποθετούν τις παρεμβάσεις που βασίζονται σε SCFAs (φυτικές ίνες, μηχανική του μικροβιώματος για την ενίσχυση της ζύμωσης) ως στρατηγικές διατροφής ακριβείας[60].

5. Μείωση της Κόπωσης και της Εξάντλησης

5.1 Η μιτοχονδριακή βιοενεργειακή δυσλειτουργία ως ο κεντρικός μηχανισμός

Μια ανασκόπηση πεδίου του 2022 που συμπεριέλαβε 17 κλινικές μελέτες σε ενήλικες κατέληξε στο συμπέρασμα ότι οι δείκτες της μιτοχονδριακής αναπνευστικής αλυσίδας και της λειτουργίας μεταφοράς, οι μεταλλάξεις του μιτοχονδριακού DNA και οι ενεργειακές διαταραχές των ανοσοκυττάρων (π.χ. natural-killer cells) σχετίζονται σταθερά με την κλινική κόπωση και ότι οι παρεμβάσεις που στοχεύουν σε αυτούς τους δείκτες θα μπορούσαν να μειώσουν ή να προλάβουν την κόπωση[5]. Στα μονοπύρηνα κύτταρα περιφερικού αίματος ασθενών με ME/CFS, η αποτελεσματικότητα της μιτοχονδριακής σύζευξης είναι σημαντικά χαμηλότερη από εκείνη των αντίστοιχων μαρτύρων, και το πρωτεώμα εμφανίζει διαταραχές που επικεντρώνονται στην πυροσταφυλική αφυδρογονάση και στον μεταβολισμό του συνενζύμου Α — μια μηχανιστικά συνεκτική εξήγηση για τη μειωμένη ικανότητα παραγωγής ATP, η οποία συμβαδίζει με τη σοβαρότητα της κόπωσης[6]. Τα ευρήματα από βιοψίες μυών επεκτείνουν αυτό το συμπέρασμα: η δραστηριότητα OXPHOS του συμπλέγματος-I είναι σημαντικά μειωμένη στο σύνδρομο post-COVID σε σχέση με τους υγιείς μάρτυρες, με μορφολογικές διαφορές των ακρολοφιών (cristae) μεταξύ του CFS και του συνδρόμου post-COVID, οι οποίες συνάδουν με μιτοχονδριακή βλάβη συνδεόμενη με ιό[7]. Μια ανασκόπηση του 2024 από τον Ross ενισχύει την άποψη ότι η μιτοχονδριακή δυσλειτουργία είναι κεντρικής σημασίας για το CFS[61].

5.2 Συνένζυμο Q10 (και NADH)

Το CoQ10 βρίσκεται στον κοινό κόμβο του ενεργειακού μεταβολισμού και του μεταβολισμού οξειδοαναγωγής: ως ουβικινόνη, δέχεται ηλεκτρόνια στην αλυσίδα μεταφοράς ηλεκτρονίων και υποστηρίζει τη σύνθεση ATP· ως ουβικινόλη, τερματίζει τις αλυσίδες υπεροξείδωσης των λιπιδίων[27]. Οι ανασκοπήσεις το προτείνουν σταθερά ως υποψήφιο μέσο κατά του οξειδωτικού στρες, της σχετιζόμενης με την ηλικία έκπτωσης, των καρδιαγγειακών νοσημάτων και της μιτοχονδριακής δυσλειτουργίας[27]. Στη φυσιολογία της άσκησης, το CoQ10 μειώνει την υπεροξείδωση των λιπιδίων και τους βιοδείκτες μυϊκής βλάβης (κρεατινική κινάση, LDH-M, μυοσφαιρίνη) και επιταχύνει την αποκατάσταση, αν και οι επιδράσεις στη μέγιστη απόδοση εξαρτώνται από τη δόση, τη διάρκεια, το είδος της άσκησης και τα ατομικά χαρακτηριστικά[28].

Η πιο αυστηρή μεμονωμένη δοκιμή στο ME/CFS είναι μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη διάρκειας 12 εβδομάδων σε 207 ασθενείς που λάμβαναν 200 mg CoQ10 + 20 mg NADH μία φορά ημερησίως: η ομάδα παρέμβασης εμφάνισε σημαντική μείωση στην αντίληψη της γνωστικής κόπωσης και στη συνολική βαθμολογία FIS-40 (P<0.001 και P=0.022, αντίστοιχα) καθώς και βελτίωση της σχετιζόμενης με την υγεία ποιότητας ζωής SF-36 (P<0.05), με βελτιώσεις στη διάρκεια του ύπνου και στη συνήθη αποτελεσματικότητα του ύπνου στις 4 και 8 εβδομάδες[62]. Η εικόνα, ωστόσο, δεν είναι ομοιόμορφα θετική σε όλους τους πληθυσμούς με κόπωση. Μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση του 2025 πέντε RCTs (n=474) ανέφερε ότι το CoQ10 μείωσε σημαντικά τα καταθλιπτικά συμπτώματα (SMD −0.68; 95% CI −1.02 έως −0.33; P<0.01; I² = 58%), αλλά ότι τα στοιχεία για τη μείωση της κόπωσης ήταν ανεπαρκή (SMD −0.33; 95% CI −1.38 έως 0.72; P=0.54) με βάση μόνο δύο επιλέξιμες δοκιμές, γεγονός που αντανακλά σε μεγάλο βαθμό την ετερογένεια στους πληθυσμούς και στα εργαλεία αξιολόγησης της κόπωσης, παρά ένα οριστικό μηδενικό αποτέλεσμα[63].

5.3 Βιταμίνες Β και μεταβολισμός ενός άνθρακα

Το φυλλικό οξύ (B9) και η κοβαλαμίνη (B12) είναι συμπαράγοντες στον μεταβολισμό ενός άνθρακα που μεσολαβείται από το φυλλικό οξύ (FOCM), κατευθύνοντας τη μεταφορά μεθυλίου για την αναγέννηση της μεθειονίνης και τη de novo σύνθεση θυμιδυλικού και πουρινών· η ανεπάρκεια προκαλεί μεγαλοβλαστική αναιμία και η ανεπάρκεια B12 ειδικότερα προκαλεί νευρογνωστική εξασθένηση[64]. Οι βιταμίνες του συμπλέγματος B (B1, B2, B3, B5, B6, B7, B9, B12) λειτουργούν ως συμπαράγοντες για τη γλυκόλυση, τον κύκλο TCA, τη β-οξείδωση, τη σύνθεση νευροδιαβιβαστών και την ανοσολογική ρύθμιση, παρέχοντας μια μηχανιστική βάση για τον ρόλο τους στη μείωση της κόπωσης[65]. Μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση του 2025 έξι μελετών (3 RCTs, 2 παρατηρησιακές, 1 ανοιχτής επισήμανσης) διαπίστωσε σημαντική μείωση στη σοβαρότητα της κόπωσης όταν συγκεντρώθηκαν όλες οι μελέτες (SMD −0.42; P = 0.002) αλλά όχι όταν περιορίστηκε στις δύο RCTs με επαρκή ποσοτικά δεδομένα (SMD −0.12; P = 0.48), με την ετερογένεια (I² = 42%) να αποδίδεται σε αποκλίσεις στη σύνθεση, τη διάρκεια και τα μέτρα έκβασης[65]. Στην ινομυαλγία, αναδρομική ανάλυση 2.142 ασθενών έδειξε επιπολασμό 42.4% της ανεπάρκειας B12 και σημαντική συσχέτιση μεταξύ της ανεπάρκειας B12 και της κόπωσης μετά από προσαρμογή για τη βιταμίνη D (odds ratio 1.39; 95% CI 1.11–1.75; P = .004)[66]. Ευρύτερες ανασκοπήσεις τοποθετούν τις βιταμίνες Β ως κεντρικής σημασίας και στο πλαίσιο της υγείας του εγκεφάλου και του μεταβολικού συνδρόμου[67].

5.4 Σίδηρος και μεταφορά οξυγόνου

Η ανεπάρκεια σιδήρου επηρεάζει αρνητικά τον μεταβολισμό των σκελετικών μυών μέσω μηχανισμών που εξαρτώνται από κοινού από τη διαθεσιμότητα οξυγόνου και σιδήρου, συμπεριλαμβανομένου του μονοπατιού του επαγόμενου από την υποξία παράγοντα (HIF)[68]. Σε μια ελεγχόμενη μελέτη 31P-MRS ατόμων με ανεπάρκεια σιδήρου (n=13) έναντι ατόμων με επάρκεια σιδήρου (n=13), η κάθαρση γαλακτικού οξέος κατά την υπομέγιστη άσκηση ήταν σημαντικά μειωμένη στην ομάδα με ανεπάρκεια σιδήρου (P=0.005), κάτι που διορθώθηκε με ενδοφλέβιο σίδηρο· ο IV σίδηρος αύξησε επιπλέον το ουδό γαλακτικού οξέος στη μέγιστη άσκηση κατά ~10%, ανεξάρτητα από την αρχική κατάσταση σιδήρου[68]. Στην RCT IRONWOMAN (n=26 γυναίκες με ανεπάρκεια σιδήρου χωρίς αναιμία, αναψυχικά δραστήριες), η ενδοφλέβια θεραπεία σιδήρου βελτίωσε σημαντικά τη φερριτίνη ορού, τον σίδηρο ορού και τον κορεσμό τρανσφερρίνης, βελτίωσε την οικονομία τρεξίματος στις 4 εβδομάδες και μείωσε τη βαθμολογία κόπωσης έναντι του εικονικού φαρμάκου, χωρίς αλλαγές στο VO₂peak ή στη μάζα αιμοσφαιρίνης[69]. Ανασκοπήσεις σε αθλήματα αντοχής τεκμηριώνουν ένα παρόμοιο πρότυπο κόπωσης σχετιζόμενης με τη φερριτίνη και την αιμοσφαιρίνη σε αθλητές[70]· πρόσφατες κλινικές ανασκοπήσεις του 2025 τονίζουν τον επιπολασμό της ανεπάρκειας σιδήρου στους ενήλικες και τη στροφή προς τον IV σίδηρο για συμπτωματικούς μη αναιμικούς ασθενείς[71].

5.5 Μαγνήσιο

Το μαγνήσιο απαιτείται ως απαραίτητος συμπαράγοντας για περισσότερες από 300 ενζυμικές αντιδράσεις, συμπεριλαμβανομένων όλων των αντιδράσεων που περιλαμβάνουν ATP (το οποίο βιοχημικά λειτουργεί ως Mg-ATP), και είναι κεντρικής σημασίας για τη ρύθμιση των διαύλων ασβεστίου και τη σύσπαση των σκελετικών μυών[72]. Απαιτείται σε όλο το φάσμα της μυογένεσης, της σύνθεσης των μυϊκών ινών, της συσταλτικής λειτουργίας και της απόδοσης[73]. Η ανεπάρκεια σχετίζεται επιδημιολογικά με μυϊκή αδυναμία και κόπωση, και η επαρκής πρόσληψη μαγνησίου προτείνεται ως μια απλή, μηχανιστικά θεμελιωμένη παρέμβαση για τη μείωση των συμπτωμάτων που σχετίζονται με την κόπωση[72].

5.6 NAD⁺ και σηματοδότηση σιρτουινών

Το NAD⁺ λειτουργεί ως οξειδοαναγωγικό συνένζυμο στη γλυκόλυση, στον κύκλο TCA και στην οξειδωτική φωσφορυλίωση, και ταυτόχρονα ως συν-υπόστρωμα για τις σιρτουίνες (SIRT1–7), τις PARPs και τα εκτοένζυμα CD38/CD157· συνδέει τον ενεργειακό μεταβολισμό με τη γονιδιωματική συντήρηση και τη μιτοχονδριακή ομοιόσταση[74]. Το κυτταρικό NAD⁺ μειώνεται με την ηλικία, λόγω της αυξημένης κατανάλωσης από το CD38 και την PARP1 υπό συνθήκες χρόνιας φλεγμονής και γονιδιωματικού στρες· αυτή η μείωση συνδέεται αιτιολογικά με τη μιτοχονδριακή και ομοιοστατική δυσλειτουργία που υποκρύπτει τους φαινοτύπους της γήρανσης[75]. Οι προσεγγίσεις για την αποκατάσταση του κυτταρικού NAD⁺ περιλαμβάνουν τους πρόδρομους παράγοντες της βιταμίνης B3, ριβοσίδη του νικοτιναμιδίου (NR) και μονονουκλεοτίδιο του νικοτιναμιδίου (NMN), τον θερμιδικό περιορισμό, την άσκηση και τη φαρμακολογική αναστολή των ενζύμων που καταβολίζουν το NAD⁺, με τα προκλινικά μοντέλα να δείχνουν αναζωογονημένη μιτοχονδριακή λειτουργία, βελτιωμένη διαχείριση γλυκόζης και λιπιδίων, καρδιοπροστασία και μειωμένη αύξηση βάρους που προκαλείται από τη διατροφή[76]. Οι πρώιμες δοκιμές σε ανθρώπους επιβεβαιώνουν την ασφάλεια και τη βιοδιαθεσιμότητα με ενδείξεις οφέλους στις αγγειακές και μεταβολικές παραμέτρους, στην πρόληψη του μη μελανωματικού καρκίνου του δέρματος, σε ήπιες επιδράσεις στην αρτηριακή πίεση και τα λιπίδια σε ηλικιωμένους υπέρβαρους ενήλικες, στην πρόληψη της νεφρικής βλάβης σε ασθενείς υψηλού κινδύνου και στην καταστολή της φλεγμονής στη νόσο του Parkinson και στη λοίμωξη από SARS-CoV-2[77]. Η μακροπρόθεσμη ασφάλεια, η βέλτιστη δοσολογία, η ειδική για κάθε ιστό χορήγηση και οι πιθανές προ-ογκογόνες επιδράσεις παραμένουν ανοιχτά μεταφραστικά ερωτήματα[74].

5.7 L-carnitine

Η L-carnitine είναι απαραίτητη για τη μιτοχονδριακή εισαγωγή λιπαρών οξέων μακράς αλύσου για τη β-οξείδωση και για την έξοδο ακυλοομάδων όταν η ροή του υποστρώματος υπερβαίνει τη ζήτηση, αποτρέποντας τη συσσώρευση λιπιδίων που μειώνει την παραγωγή ενέργειας και μπορεί να προκαλέσει κυτταροτοξικότητα[78]. Πέρα από τον μεταφορικό της ρόλο, η L-carnitine αυξάνει τη δραστηριότητα των SOD, GPx και καταλάσης, μειώνει τα ROS και καταστέλλει τους TNF-α και IL-6, διακόπτοντας τον βρόχο ανατροφοδότησης μεταξύ του οξειδωτικού στρες και της χρόνιας φλεγμονής[79]. Η πρόληψη της ανεπάρκειας L-carnitine προτείνεται ως μια οδός για τη διατήρηση της μεταβολικής ευελιξίας στο πλαίσιο της γήρανσης και των μεταβολικών νοσημάτων[80]. Κλινικά, σε μια ανοικτή συγκριτική μελέτη 120 ασθενών με αρτηριακή υπέρταση ή/και στεφανιαία νόσο με εξασθενικό σύνδρομο, η διαδοχική ενδοφλέβια χορήγηση levocarnitine (1000 mg/ημέρα για 10 ημέρες) ακολουθούμενη από από του στόματος λήψη acetyl-L-carnitine (500 mg δύο φορές ημερησίως για 2 μήνες) μειώσε σημαντικά τη βαθμολογία εξασθένειας στα εργαλεία MFI-20 και VAS-A σε σύγκριση με την αρχική τιμή και τους μάρτυρες βασικής θεραπείας, και βελτίωσε τις ενδοθηλιακές παραμέτρους[81].

5.8 Προσαρμογόνα: Rhodiola rosea και Withania somnifera

Τα προσαρμογόνα είναι ουσίες φυτικής προέλευσης που ενισχύουν τη συστηματική ανθεκτικότητα στο σωματικό και ψυχολογικό στρες. Δύο πρόσφατες συστηματικές ανασκοπήσεις εδραιώνουν τη βάση κλινικών δεδομένων RCT για το Rhodiola rosea (μεσολαβούμενη από τη ροζαβίνη και τη σαλιδροσίδη ρύθμιση της κεντρικής νευροδιαβίβασης και της απόδοσης του άξονα HPA) και το Withania somnifera (πολυδιάστατες επιδράσεις στο στρες, τον ύπνο, τη γνωστική λειτουργία και την ορμονική σηματοδότηση)[82, 83]. Μια ανασκόπηση του 2024 αναφέρει μειώσεις της πνευματικής κόπωσης υπό συνθήκες στρες σχετιζόμενες με τη Rhodiola και βελτιωμένη πνευματική και σωματική απόδοση, με ευνοϊκό προφίλ ασφάλειας[84]. Μια RCT διάρκειας 12 εβδομάδων του 2023 σε ashwagandha 200 mg-BID (Witholytin®) σε υπέρβαρους/ήπια παχύσαρκους ενήλικες (ηλικίας 40–75 ετών) με αυτοαναφερόμενο στρες και κόπωση ανέφερε μη σημαντική διαφορά μεταξύ των ομάδων στο αντιλαμβανόμενο στρες (P=0.867) αλλά σημαντική μείωση της κόπωσης στην κλίμακα Chalder Fatigue Scale (P=0.016) και αύξηση της μεταβλητότητας του καρδιακού ρυθμού (P=0.003) στην ομάδα της ashwagandha· οι άνδρες που λάμβαναν ashwagandha εμφάνισαν επιπλέον σημαντική αύξηση της ελεύθερης τεστοστερόνης (P=0.048) και της ωχρινοτρόπου ορμόνης (P=0.002)[85].

6. Ολοκληρωμένη Συζήτηση: Σύγκλιση Μεταξύ των Τριών Τομέων

Τρία επίπεδα σύγκλισης δικαιολογούν την αντιμετώπιση των τομέων ισχυρισμών περί «ανοσοποιητικού», «ενέργειας» και «κυτταρικής προστασίας» ως όψεων μιας ενιαίας βιολογίας.

Επίπεδο 1 — Οξειδοαναγωγή: ο άξονας NRF2–GSH–selenoprotein–CoQ.

Ο NRF2 επάγει γονίδια σύνθεσης και χρήσης GSH (υπομονάδες GCL, NQO1, HMOX1, TXN), ενώ οι περιέχουσες selenocysteine GPx1 και GPx4 χρησιμοποιούν το GSH για την αποτοξίνωση των ROS· το CoQ10 τροφοδοτεί τη δεξαμενή αντιοξειδωτικών της λιπιδικής φάσης και τερματίζει τη λιπιδική υπεροξείδωση. Αυτό αποτελεί το βιοχημικό υπόστρωμα της «προστασίας από το οξειδωτικό στρες»[8, 13, 20, 27]. Ο ίδιος άξονας δρα ταυτόχρονα και ανοσορρυθμιστικά: η ενεργοποίηση του NRF2 σε μυελογενή και ενδοθηλιακά κύτταρα καταστέλλει την έκφραση προφλεγμονωδών κυτοκινών και μορίων προσκόλλησης[12]· το GSH ελέγχει την ενεργοποίηση του φλεγμονωσώματος NLRP3[16]· και ο διαμεσολαβούμενος από selenoprotein οξειδοαναγωγικός τόνος διαμορφώνει τη λειτουργία των κοκκιοκυττάρων, των μακροφάγων και των δενδριτικών κυττάρων[21].

Επίπεδο 2 — Βιοενεργητική και ανοσομεταβολισμός.

Η κόπωση αποτελεί θεμελιωδώς μια αναντιστοιχία μεταξύ παροχής και ζήτησης ATP: τα PBMCs ασθενών με ME/CFS εμφανίζουν μειωμένη αποδοτικότητα σύζευξης[6], ο post-COVID μυϊκός ιστός εμφανίζει μειωμένη δραστηριότητα του complex-I[7], και η έλλειψη σιδήρου μετατοπίζει τον συστηματικό μεταβολισμό προς τη γλυκόλυση[68]. Ωστόσο, ο ίδιος μηχανισμός OXPHOS στηρίζει την ανοχή των T-cell μνήμης και των M2 μακροφάγων[3]. Το NAD⁺, το CoQ10, η L-carnitine, το μαγνήσιο, ο σίδηρος και οι βιταμίνες του συμπλέγματος Β υποστηρίζουν όλα αυτόν τον κοινό μηχανισμό, και αποτελούν τον λόγο για τον οποίο τα εγκεκριμένα από την EFSA θρεπτικά συστατικά για τον «μεταβολισμό που αποδίδει ενέργεια» και τη «μείωση της κούρασης και της κόπωσης» παρουσιάζουν τόσο έντονη επικάλυψη με εκείνα για το ανοσοποιητικό σύστημα[72, 77, 80].

Επίπεδο 3 — Οι διατροφικές εισροές διαμορφώνουν και τα δύο.

Τα προερχόμενα από τη διατροφή σήματα — πολυφαινόλες (ενεργοποίηση NRF2), omega-3 PUFA (βιοσύνθεση SPM και PPAR-γ), SCFAs (σηματοδότηση GPCR/HDAC), vitamin A/RA (βλεννογονικά Treg και εντερικό εντοπισμό), zinc (ανοσομεταβολική εναλλαγή), vitamin D (VDR/CAMP), vitamin C (συμπαράγοντας TET/JHDM για επιγενετικό προγραμματισμό) — βρίσκονται σε κόμβους που ρυθμίζουν από κοινού την ανοσία, τον ενεργειακό μεταβολισμό και τον οξειδοαναγωγικό τόνο[34, 37, 42, 47, 48, 55, 57].

Η θεραπευτική προέκταση είναι ότι οι συνδυαστικές παρεμβάσεις που στοχεύουν σε διάφορους κόμβους δικαιολογούνται μηχανιστικά. Το πιο πειστικό κλινικό παράδειγμα είναι το CoQ10 + NADH: ο συνδυασμός αυξάνει ταυτόχρονα και τα δύο υποστρώματα μεταφοράς ηλεκτρονίων και εμφανίζει μετρήσιμο κλινικό όφελος σε μια αυστηρά διεξαχθείσα RCT σε ME/CFS[62]. Παρομοίως, η συγχορήγηση vitamin D με vitamin C στο πλαίσιο των δενδριτικών κυττάρων[86] και η ενσωμάτωση πολυφαινολών με θεραπεία μεσεγχυματικών στρωματικών κυττάρων σε φλεγμονώδεις νόσους[50] εικονογραφούν μια ευρύτερη σχεδιαστική αρχή: την εκμετάλλευση της σύγκλισης.

Δύο επιφυλάξεις είναι σημαντικές για τη μεταφορά στην κλινική πράξη. Πρώτον, η βιοδιαθεσιμότητα περιορίζει τη μεταφορά πολλών παρεμβάσεων που βασίζονται σε πολυφαινόλες από τον εργαστηριακό πάγκο στην κλινική, και το μικροβίωμα του εντέρου διαμορφώνει καθοριστικά το προφίλ των μεταβολιτών[52]. Δεύτερον, ο NRF2, το NAD⁺ και άλλα μονοπάτια που συζητήθηκαν παραπάνω έχουν αποτελέσματα εξαρτώμενα από τη δόση και το πλαίσιο — η επίμονη ενεργοποίηση του NRF2 συμβάλλει στην ογκογένεση και την ανοσοδιαφυγή παρουσία μεταλλάξεων KEAP1/NFE2L2[9], και η μακροπρόθεσμη ασφάλεια και η βέλτιστη δοσολογία των προδρόμων μορίων του NAD⁺ παραμένουν ανεπίλυτα ζητήματα[74]. Οποιαδήποτε στρατηγική «υποστήριξης» πρέπει να σέβεται αυτές τις εξαρτήσεις από το εκάστοτε πλαίσιο.

7. Συμπεράσματα και Μελλοντικές Κατευθύνσεις

Τα επιστημονικά δεδομένα μετά το 2020 υποστηρίζουν τις ακόλουθες ενοποιημένες θέσεις:

• Η κυτταρική προστασία από το οξειδωτικό στρες δεν παρέχεται από γενικούς δεσμευτές ελεύθερων ριζών, αλλά από ένα ολοκληρωμένο σύστημα: το KEAP1–NRF2 ως τον κύριο μεταγραφικό διακόπτη, το GSH/glutaredoxin ως το λειτουργικό δίκτυο θειολών, τις σεληνοπρωτεΐνες (ιδιαίτερα τις GPx1/GPx4) ως εξειδικευμένους για το υπόστρωμα αποτοξινωτές, και το coenzyme Q10 ως το αντιοξειδωτικό της λιπιδικής φάσης συζευγμένο με την αλυσίδα μεταφοράς ηλεκτρονίων[8, 13, 20, 27].
• Η ανοσολογική υποστήριξη επιτυγχάνεται μέσω ανοσομεταβολικού επαναπρογραμματισμού και παροχής επιγενετικών-μεταβολικών συμπαραγόντων, παρά μέσω απλής "ενίσχυσης". Οι Vitamins C, D, A, zinc, selenium, omega-3 PUFA, polyphenols και SCFAs παρεμβαίνουν η καθεμία σε συγκεκριμένους κόμβους αυτού του επαναπρογραμματισμού — παροχή συμπαραγόντων TET/JHDM (vitamin C), άξονας VDR–αντιμικροβιακών πεπτιδίων (vitamin D), καθοδηγούμενος από τον RAR βλεννογονικός προγραμματισμός (vitamin A), ανοσομεταβολική εναλλαγή (zinc, selenium), άξονας NF-κB / SPM (omega-3), και μεσολαβούμενη από HDAC/GPCR ρύθμιση (SCFAs)[21, 31, 37, 42, 47, 53, 57].
• Η μείωση της κόπωσης υποστηρίζεται μηχανιστικά από τη μιτοχονδριακή βιοενεργητική: επαρκής παροχή υποστρώματος (iron, B vitamins, L-carnitine, magnesium), επαρκείς δεξαμενές φορέων ηλεκτρονίων (CoQ10, NAD⁺) και διατηρημένη ικανότητα OXPHOS. Πρόσφατα δεδομένα επιπέδου RCT υποστηρίζουν τη διόρθωση του iron (κλινική δοκιμή IRONWOMAN), το CoQ10+NADH (κλινική δοκιμή Castro-Marrero), τη συμπληρωματική χορήγηση B-complex στο CFS (συστηματική ανασκόπηση 2025), και τα προσαρμογόνα (Rhodiola rosea, Withania somnifera) ως τεκμηριωμένα βοηθήματα[62, 65, 69, 85].

Αυτοί οι τρεις τομείς μοιράζονται κοινή βιοχημεία. Η διαχείριση των μιτοχονδριακών ROS, η ανοσομεταβολική εναλλαγή υποστρώματος και η καθοδηγούμενη από το NRF2 κυτταροπροστασία αποτελούν την ίδια αρχιτεκτονική ιδωμένη από τρεις γωνίες. Η ορθολογική διατροφική και φαρμακο-διατροφική στρατηγική θα πρέπει επομένως να δίνει προτεραιότητα σε συνδυαστικές παρεμβάσεις που εκμεταλλεύονται αυτή τη σύγκλιση.

Τα βασικά ανοιχτά ερωτήματα για μελλοντική έρευνα περιλαμβάνουν:

1. την οριστική μακροπρόθεσμη ασφάλεια και τη σχέση δόσης-απόκρισης των πρόδρομων ενώσεων NAD⁺ στον άνθρωπο[74]·
2. τις βέλτιστες αναλογίες EPA:DHA και δόσεις για συγκεκριμένους φλεγμονώδεις φαινοτύπους[55]·
3. στρατηγικές μορφοποίησης για την υπέρβαση του ορίου βιοδιαθεσιμότητας των polyphenols[52]·
4. εξατομικευμένες διατροφικές και προβιοτικές παρεμβάσεις καθοδηγούμενες από SCFA[60]·
5. RCTs επαρκούς στατιστικής ισχύος για προσαρμογόνα με τυποποιημένη σύνθεση εκχυλίσματος και μακροπρόθεσμα αποτελέσματα[82]· και
6. μηχανιστικούς βιοδείκτες που ενσωματώνουν τους άξονες οξειδοαναγωγής, ενέργειας και ανοσίας, αντί να τους αναφέρουν ξεχωριστά.

Χρηματοδότηση

Ουδεμία δηλωθείσα.

Συγκρούσεις Συμφερόντων

Οι συγγραφείς δηλώνουν ότι δεν υπάρχει σύγκρουση συμφερόντων.

Διαθεσιμότητα Δεδομένων

Όλα τα εξαχθέντα δεδομένα και το υποκείμενο σώμα αναζήτησης είναι διαθέσιμα από τον αντίστοιχο συγγραφέα κατόπιν εύλογου αιτήματος.

Οι αναφορές παρέχονται ως ενσωματωμένες ετικέτες <citations> σε όλο το κείμενο. Κάθε ετικέτα αντιστοιχεί στην αντίστοιχη αξιολογημένη από ομοτίμους πηγή και στις συγκεκριμένες προτάσεις που υποστηρίζουν τον ισχυρισμό.

Αναφορές

1. Kumar A, Ramanarayanan S (2025) Redox Homeostasis and Therapeutic Modulation: The Central Role of Oxidative Stress and Nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (Nrf2) Activation in Systemic Diseases and Reproductive Dysfunction. Canadian Journal of Physiology and Pharmacology. https://doi.org/10.1139/cjpp-2025-0153

2. Prissy A (2025) Nuclear Factor Erythroid 2-Related Factor 2 (Nrf2) Signaling in Oxidative Stress, Immunity, and Inflammatory Disorders. NEWPORT INTERNATIONAL JOURNAL OF PUBLIC HEALTH AND PHARMACY. https://doi.org/10.59298/nijpp/2025/63119123

3. Arneth B (2025) Immunometabolism of T cells and macrophages: Human translational perspectives. Immunobiology. https://doi.org/10.1016/j.imbio.2025.153151

4. Longo J, Watson M, Williams KS, et al (2025) Nutrient allocation fuels T cell-mediated immunity. Cell Metabolism. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2025.09.008

5. Assunção-Luiz AV, Borges PV, Bacalá BT, et al (2022) Markers of mitochondrial energy metabolism and their potential relationships with fatigue in human adults: a scoping review. Bioscience Journal. https://doi.org/10.14393/bj-v38n0a2022-65195

6. Fernandez-Guerra P, Gonzalez-Ebsen AC, Boonen SE, et al (2021) Bioenergetic and Proteomic Profiling of Immune Cells in Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome Patients: An Exploratory Study. Biomolecules. https://doi.org/10.3390/biom11070961

7. Bizjak DA, Ohmayer B, Buhl J-L, et al (2024) Functional and Morphological Differences of Muscle Mitochondria in Chronic Fatigue Syndrome and Post-COVID Syndrome. International Journal of Molecular Sciences. https://doi.org/10.3390/ijms25031675

8. Murakami S, Kusano Y, Okazaki K, et al (2023) NRF2 signalling in cytoprotection and metabolism. British Journal of Pharmacology. https://doi.org/10.1111/bph.16246

9. Attri M, Kuwar OK (2025) The KEAP1-Cullin3-RBX1-Nrf2 Axis in Redox Homeostasis: Molecular Mechanisms, Pathophysiological Roles, and Precision Therapeutic Opportunities. Molecular Neurobiology. https://doi.org/10.1007/s12035-025-05313-6

10. Saha S, Buttari B, Saso L (2024) Editorial: Modulation of oxidative stress and inflammation via the NRF2 signaling pathway. Frontiers in Pharmacology. https://doi.org/10.3389/fphar.2024.1483289

11. Suzuki T, Takahashi J, Yamamoto M (2023) Molecular Basis of the KEAP1-NRF2 Signaling Pathway. Molecules and Cells. https://doi.org/10.14348/molcells.2023.0028

12. Panda H, Wen H, Suzuki M, Yamamoto M (2022) Multifaceted Roles of the KEAP1–NRF2 System in Cancer and Inflammatory Disease Milieu. Antioxidants. https://doi.org/10.3390/antiox11030538

13. Shrayner E, Bystrova V, Pokushalov E, et al (2025) Glutathione: a key molecule of redox homeostasis and its potential for nutritional and metabolic regulation. a review of the literature. Molekulyarnaya Meditsina (Molecular medicine). https://doi.org/10.29296/24999490-2025-05-09

14. Georgiou-Siafis SK, Tsiftsoglou A (2023) The Key Role of GSH in Keeping the Redox Balance in Mammalian Cells: Mechanisms and Significance of GSH in Detoxification via Formation of Conjugates. Antioxidants. https://doi.org/10.3390/antiox12111953

15. Chai Y, Mieyal J (2023) Glutathione and Glutaredoxin—Key Players in Cellular Redox Homeostasis and Signaling. Antioxidants. https://doi.org/10.3390/antiox12081553

16. Zhang T, Tsutsuki H, Li X, Sawa T (2022) New insights into the regulatory roles of glutathione in NLRP3-inflammasome-mediated immune and inflammatory responses. Journal of Biochemistry (Tokyo). https://doi.org/10.1093/jb/mvab158

17. Gasmi A, Nasreen A, Lenchyk L, et al (2023) An Update on Glutathione's Biosynthesis, Metabolism, Functions, and Medicinal Purposes. Current Medicinal Chemistry. https://doi.org/10.2174/0109298673251025230919105818

18. Yalçın AS, Polat N, Biçim G (2026) Glutathione: Biosynthesis, metabolism and clinical perspectives. Marmara Medical Journal. https://doi.org/10.5472/marumj.1954152

19. Dogaru C, Muscurel C, Duță C, Stoian I (2023) “Alphabet” Selenoproteins: Their Characteristics and Physiological Roles. International Journal of Molecular Sciences. https://doi.org/10.3390/ijms242115992

20. Handy D, Loscalzo J (2022) The Role of Glutathione Peroxidase-1 in Health and Disease. Free Radical Biology & Medicine. https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2022.06.004

21. Yang L, Jiang Y, Wu H, et al (2025) Metabolic Functions and Mechanisms of Selenium, Selenocysteine, and GPX4 Mediated Immune Regulation Through Autophagy in Solid Tumors. Food Science & Nutrition. https://doi.org/10.1002/fsn3.71230

22. Surai PF (2021) Chapter 9: Selenium and immunity. https://doi.org/10.3920/978-90-8686-912-1_9

23. Napolitano G, Fasciolo G, Meo S, Venditti P (2021) Mitochondrial redox biology: Reactive species production and antioxidant defenses. Mitochondrial Physiology and Vegetal Molecules. https://doi.org/10.1016/b978-0-12-821562-3.00053-8

24. Vitale M, Sanz A, Scialó F (2023) Mitochondrial redox signaling: a key player in aging and disease. Aging. https://doi.org/10.18632/aging.204659

25. Scialó F, Sanz A (2021) Coenzyme Q redox, signalling and longevity. Free Radical Biology & Medicine. https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2021.01.018

26. Riou M, Geny B (2025) Mitochondrial Dysfunction and Oxidative Stress: Emerging Insights in Muscle and Cardiovascular Disease Mechanisms. Antioxidants. https://doi.org/10.3390/antiox14080902

27. Kudalkar S, Arya S, Pradhan M (2025) Coenzyme Q10: A Comprehensive Review of Its Roles in Mitochondrial Health and Systemic Function. International Journal of Health Sciences and Research. https://doi.org/10.52403/ijhsr.20250914

28. Bian Z, Wei L (2025) The role of coenzyme Q10 in exercise tolerance and muscle strength. Archives of Physiology and Biochemistry. https://doi.org/10.1080/13813455.2025.2507746

29. Peng M, Li MO (2023) Metabolism along the life journey of T cells. Life Metabolism. https://doi.org/10.1093/lifemeta/load002

30. Ma S, Ming Y, Wu J, Cui G (2024) Cellular metabolism regulates the differentiation and function of T-cell subsets. Cellular & Molecular Immunology. https://doi.org/10.1038/s41423-024-01148-8

31. Nair VS, Huehn J (2024) Impact of vitamin C on the development, differentiation and functional properties of T cells. European Journal of Microbiology & Immunology. https://doi.org/10.1556/1886.2024.00017

32. Maity J, Majumder S, Pal R, et al (2023) Ascorbic acid modulates immune responses through Jumonji‐C domain containing histone demethylases and Ten eleven translocation (TET) methylcytosine dioxygenase. Bioessays. https://doi.org/10.1002/bies.202300035

33. Morante-Palacios O, Godoy-Tena G, Calafell-Segura J, et al (2022) Vitamin C enhances NF-κB-driven epigenomic reprogramming and boosts the immunogenic properties of dendritic cells. Nucleic Acids Research. https://doi.org/10.1093/nar/gkac941

34. Cheng M, Chu AKY, Li Z, et al (2024) TET2 promotes tumor antigen presentation and T cell IFN-γ, which is enhanced by vitamin C. JCI Insight. https://doi.org/10.1172/jci.insight.175098

35. Hafiz W, Zazai M, Shahbaz A, et al (2024) THE ROLE OF VITAMIN D IN IMMUNE MODULATION: A REVIEW OF CLINICAL IMPLICATIONS. Biological and Clinical Sciences Research Journal. https://doi.org/10.54112/bcsrj.v2024i1.995

36. Donati S, Ranaldi F, Iantomasi T (2025) Vitamin D and the immune system: a comprehensive mini-review. International Journal of Bone Fragility. https://doi.org/10.57582/ijbf.250503.085

37. Jarosławska J, Dastidar RG, Carlberg C (2024) In vivo vitamin D target genes interconnect key signaling pathways of innate immunity. PLoS ONE. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0306426

38. Ismailova A, White JH (2021) Vitamin D, infections and immunity. Reviews in Endocrine & Metabolic Disorders. https://doi.org/10.1007/s11154-021-09679-5

39. Hamza FN, Daher S, Fakhoury H, et al (2023) Immunomodulatory Properties of Vitamin D in the Intestinal and Respiratory Systems. Nutrients. https://doi.org/10.3390/nu15071696

40. Kim B, Lee W-W (2021) Regulatory Role of Zinc in Immune Cell Signaling. Molecules and Cells. https://doi.org/10.14348/molcells.2021.0061

41. Dermaku A, Schoofs H, Rink L, Fischer HJ (2026) The Impact of Zinc on T Cell Motility and the Immunological Synapse. International Journal of Molecular Sciences. https://doi.org/10.3390/ijms27125249

42. Peng-Winkler Y, Wessels I, Rink L, Fischer H (2022) Zinc Levels Affect the Metabolic Switch of T Cells by Modulating Glucose Uptake and Insulin Receptor Signaling. Molecular Nutrition & Food Research. https://doi.org/10.1002/mnfr.202100944

43. (2025) Effects of Zinc Supplementation on Serum Zinc Concentrations and Cellular Immune Function in Older Adults with Marginal Zinc Status: A Randomized Controlled Pilot Trial. CME journal Geriatric medicine. https://doi.org/10.61336/cmejgm/2025-12-30

44. Wong C, Magnusson K, Sharpton T, Ho E (2021) Effects of Zinc Status on Age-related T cell Dysfunction and Chronic Inflammation. Biometals. https://doi.org/10.1007/s10534-020-00279-5

45. Lotfi R (2024) Retinoic Acid (RA): A Critical Immunoregulatory Molecule in Asthma and Allergies. Immunity, Inflammation and Disease. https://doi.org/10.1002/iid3.70051

46. Hao X, Zhong X, Sun X (2021) The effects of all-trans retinoic acid on immune cells and its formulation design for vaccines. AAPS Journal. https://doi.org/10.1208/s12248-021-00565-1

47. Srinivasan T, Dende C, Ruhn K, et al (2025) The gut microbiota directs vitamin A flux to regulate intestinal T cell development. bioRxiv. https://doi.org/10.1101/2025.09.08.674524

48. Xu W, Lu H, Yuan Y, et al (2022) The Antioxidant and Anti-Inflammatory Effects of Flavonoids from Propolis via Nrf2 and NF-κB Pathways. Foods. https://doi.org/10.3390/foods11162439

49. Pisoschi A, Iordache F, Stanca L, et al (2023) Comprehensive and critical view on the anti-inflammatory and immunomodulatory role of natural phenolic antioxidants. European journal of medicinal chemistry. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2023.116075

50. Shang F, Qu Y, Wang Z, et al (2026) Activation of Nrf2 with natural flavonoids and mesenchymal stromal/stem cells: mechanisms and therapeutic potential for inflammatory diseases. Stem cell research & therapeutics. https://doi.org/10.1186/s13287-026-04925-6

51. Ahmed N, El-Fateh M, Diarra MS, Zhao X (2026) Dietary polyphenols as functional food bioactives: Nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (Nrf2)-mediated antioxidant and immunomodulatory mechanisms in combating bacterial infections. Journal of Functional Foods. https://doi.org/10.1016/j.jff.2026.107165

52. Bas TG (2026) Dietary Polyphenols (Flavonoids) Derived from Plants for Use in Therapeutic Health: Antioxidant Performance, ROS, Molecular Mechanisms, and Bioavailability Limitations. International Journal of Molecular Sciences. https://doi.org/10.3390/ijms27031404

53. Bodur M, Yılmaz B, Agagunduz D, Ozogul Y (2025) Immunomodulatory Effects of Omega‐3 Fatty Acids: Mechanistic Insights and Health Implications. Molecular Nutrition & Food Research. https://doi.org/10.1002/mnfr.202400752

54. Li Z, Zhang B (2026) Effects of Omega‐3 Supplementation on Inflammation and Recovery in Sports: A Meta‐Analysis. The FASEB Journal. https://doi.org/10.1096/fj.202504783R

55. Khabir Z, Abdelhafez A, Camponovo F, et al (2026) Role of the EPA: DHA dosing ratio in omega-3 supplements on blood fatty acid profiles and inflammation: a systematic review and meta-analysis. Critical reviews in food science and nutrition. https://doi.org/10.1080/10408398.2026.2615693

56. Poggioli R, Hirani K, Jogani V, Ricordi C (2023) Modulation of inflammation and immunity by omega-3 fatty acids: a possible role for prevention and to halt disease progression in autoimmune, viral, and age-related disorders. European Review for Medical and Pharmacological Sciences. https://doi.org/10.26355/eurrev_202308_33310

57. Mann ER, Lam YK, Uhlig HH (2024) Short-chain fatty acids: linking diet, the microbiome and immunity. Nature reviews Immunology. https://doi.org/10.1038/s41577-024-01014-8

58. Wang J, Zhao Q-Y, Zhang S, et al (2025) Microbial short chain fatty acids: Effective histone deacetylase inhibitors in immune regulation (Review). International Journal of Molecular Medicine. https://doi.org/10.3892/ijmm.2025.5687

59. Siddiqui MT, Cresci G (2021) The Immunomodulatory Functions of Butyrate. Journal of Inflammation Research. https://doi.org/10.2147/JIR.S300989

60. Zhao Y, Chen J, Qin Y, et al (2025) Linking Short-Chain Fatty Acids to Systemic Homeostasis: Mechanisms, Therapeutic Potential, and Future Directions. Journal of Nutrition and Metabolism. https://doi.org/10.1155/jnme/8870958

61. Ross S (2024) Mitochondria Dysfunction and Chronic Fatigue Syndrome. Holistic Nursing Practice. https://doi.org/10.1097/HNP.0000000000000671

62. Castro-Marrero J, Segundo MJ, Lacasa M, et al (2021) Effect of Dietary Coenzyme Q10 Plus NADH Supplementation on Fatigue Perception and Health-Related Quality of Life in Individuals with Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome: A Prospective, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Nutrients. https://doi.org/10.3390/nu13082658

63. Magalhães PLM, Silva AMD da, Maximiano ML de B, et al (2025) Effects of Coenzyme Q10 Supplementation on Depressive Symptoms and Fatigue: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Journal of Clinical Psychopharmacology. https://doi.org/10.1097/JCP.0000000000002112

64. Castillo LF, Pelletier CM, Heyden KE, Field MS (2025) New Insights into Folate-Vitamin B12 Interactions. Annual review of nutrition. https://doi.org/10.1146/annurev-nutr-120524-043056

65. Idris MKET, Masood M, Noushad A, et al (2025) Effectiveness of B-Complex Vitamins in Reducing Symptoms of Chronic Fatigue Syndrome; A Systematic Review and Meta-Analysis. Indus Journal of Bioscience Research. https://doi.org/10.70749/ijbr.v3i8.2230

66. Munipalli B, Strothers S, Rivera FA, et al (2022) Association of Vitamin B12, Vitamin D, and Thyroid-Stimulating Hormone With Fatigue and Neurologic Symptoms in Patients With Fibromyalgia. Mayo Clinic Proceedings: Innovations, Quality & Outcomes. https://doi.org/10.1016/j.mayocpiqo.2022.06.003

67. Quadros E (2023) Folate and Other B Vitamins in Brain Health and Disease. Nutrients. https://doi.org/10.3390/nu15112525

68. Frise M, Holdsworth D, Johnson A, et al (2022) Abnormal whole-body energy metabolism in iron-deficient humans despite preserved skeletal muscle oxidative phosphorylation. Scientific Reports. https://doi.org/10.1038/s41598-021-03968-4

69. Dugan C, Peeling P, Buissink P, et al (2025) Effect of intravenous iron therapy on exercise performance, fatigue scores and mood states in iron-deficient recreationally active females of reproductive age: a double-blind, randomised control trial (IRONWOMAN Trial). British Journal of Sports Medicine. https://doi.org/10.1136/bjsports-2024-108240

70. Król M, Patalong M, Błaszkowski B, et al (2026) Iron Deficiency and Athletic Performance in Endurance Disciplines: A Scoping Review. Quality in Sport. https://doi.org/10.12775/qs.2026.52.68848

71. Auerbach M, Deloughery TG, Tirnauer JS (2025) Iron Deficiency in Adults: A Review. Journal of the American Medical Association (JAMA). https://doi.org/10.1001/jama.2025.0452

72. Fatima G, Džupina A, Alhmadi HB, et al (2024) Magnesium Matters: A Comprehensive Review of Its Vital Role in Health and Diseases. Cureus. https://doi.org/10.7759/cureus.71392

73. Castiglioni S, Mazur A, Maier JA (2024) The central role of magnesium in skeletal muscle: from myogenesis to performance. Magnesium Research. https://doi.org/10.1684/mrh.2024.0526

74. Braidy N, Naeem MY, Khan A, Selamoğlu Z (2026) Nicotinamide Adenine Dinucleotide (NAD⁺) and the Biology of Aging Mechanisms of Decline and Therapeutic Restoration. Wah Academia Journal of Health and Nutrition. https://doi.org/10.63954/xmxsnj14

75. Braidy N, Villalva MD (2021) NAD+: a crucial regulator of sirtuin activity in aging. https://doi.org/10.1016/B978-0-12-814118-2.00008-2

76. Yusri K, Jose S, Vermeulen K, et al (2025) The role of NAD+ metabolism and its modulation of mitochondria in aging and disease. npj Metabolic Health and Disease. https://doi.org/10.1038/s44324-025-00067-0

77. Bhasin S, Seals D, Migaud M, et al (2023) Nicotinamide Adenine Dinucleotide in Aging Biology: Potential Applications and Many Unknowns. Endocrine reviews. https://doi.org/10.1210/endrev/bnad019

78. Malaguarnera M, Catania V, Malaguarnera M (2023) Carnitine derivatives beyond fatigue: an update. Current Opinion in Gastroenterology. https://doi.org/10.1097/MOG.0000000000000906

79. Aminizadeh S, Zarezadehmehrizi A, Deh-Ahmadi MA, Shahouzehi B (2025) Role of L-Carnitine in Exercise Training: Anti-Inflammatory, Antioxidant, and Metabolic Interactions. Advances in Redox Research. https://doi.org/10.1016/j.arres.2025.100149

80. Virmani M, Cirulli M (2022) The Role of l-Carnitine in Mitochondria, Prevention of Metabolic Inflexibility and Disease Initiation. International Journal of Molecular Sciences. https://doi.org/10.3390/ijms23052717

81. Statsenko M, Turkina S (2022) [Antiastenic effect of sequential levocarnitine and acetylcarnitine therapy in patients with cardiovascular diseases]. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni SS Korsakova. https://doi.org/10.17116/jnevro202212212195

82. Łuszczak J, Kocki J (2025) Clinical evidence for the adaptogenic effects of Withania somnifera and Rhodiola rosea - A systematic review with molecular interpretation of psychometric outcomes. Annals of Agricultural and Environmental Medicine. https://doi.org/10.26444/aaem/213417

83. Kutnik K, Sikora G, Woźniak M, et al (2025) Rhodiola rosea as a Medicinal Adaptogen: A Review of Its Antidepressant, Anti-Stress, and Performance-Enhancing Effects. Quality in Sport. https://doi.org/10.12775/qs.2025.46.66551

84. Jurcău R, Jurcău I, Glavan A (2024) Rhodiola Rosea, an adaptogen useful in fatigue – from research to practice. Ştiință și educație: noi abordări și perspective: Materialele conferinţei ştiinţifice internaţionale Vol 1: Ştiinţe sociale şi comportamentale. https://doi.org/10.46727/c.v1.21-22-03-2024.p394-399

85. Smith SJ, Lopresti A, Fairchild T (2023) Exploring the efficacy and safety of a novel standardized ashwagandha (Withania somnifera) root extract (Witholytin®) in adults experiencing high stress and fatigue in a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Journal of Psychopharmacology. https://doi.org/10.1177/02698811231200023

86. Peters C, Klein K, Kabelitz D (2022) Vitamin C and Vitamin D—friends or foes in modulating γδ T-cell differentiation? Cellular & Molecular Immunology. https://doi.org/10.1038/s41423-022-00895-w