Özet
Arka Plan. European Food Safety Authority (EFSA) sağlık beyanları, belirli besin maddelerinin "bağışıklık sisteminin normal fonksiyonuna katkıda bulunduğunu", "yorgunluk ve bitkinliğin azalmasına katkıda bulunduğunu" ve "hücrelerin oksidatif stresten korunmasına katkıda bulunduğunu" belirten ifadelere izin vermektedir. Bu üç beyan kategorisinin mevzuatsal netliğine rağmen, bunların altında yatan biyokimya birbiriyle son derece bağlantılıdır: aynı metabolik merkezler — mitokondriyal biyoenerjetik, KEAP1–NRF2 redoks aksı, glutatyon döngüsü, tek karbon metabolizması, NAD+/sirtuin sinyalizasyonu, lenfositlerdeki immünometabolik substrat değişimi ve diyet kaynaklı mikrobiyal metabolitler — her üç fizyolojik alanda da tekrar tekrar karşımıza çıkmaktadır.
Amaç. Bağışıklık fonksiyonunu ortaklaşa destekleyen, yorgunluğu azaltan ve hücreleri oksidatif stresten koruyan insan metabolik yolları ve biyokimyasal mekanizmalarına ilişkin 2020 sonrası mekanistik ve klinik kanıtları sentezlemek; bunların bütünleştirici yapısını ortaya koymak; ve translasyonel çıkarımları değerlendirmektir.
Yöntemler. Elicit'in akademik veri tabanında 2020–2026 yıllarında dizinlenen ~300 hakemli makalenin yapılandırılmış bir derlemesi yapılmış olup, derinlik, metodolojik kalite ve tematik kapsam açısından çok kriterli kürasyonun ardından bunlardan 86'sı çalışmaya dahil edilmiştir. Bulgular, kaynak başına, kesin kaynak cümle alıntılarını kaydeden bir büyük dil modeli iş akışı (pipeline) ile çıkarılmış ve ardından entegre edilmiştir.
Bulgular. Üç ana aks ortaya çıkmaktadır: (1) KEAP1–NRF2 yolu ile glutatyon/glutaredoksin, selenoprotein ve coenzyme Q10 (CoQ10) sistemleri, oksidatif strese karşı entegre bir sitoprotektif ağ oluşturur; (2) mikro besinler (A, C, D vitaminleri, çinko, selenyum), omega-3 çoklu doymamış yağ asitlerinden (EPA/DHA) türetilen özelleşmiş pro-resolving medyatörler, mikrobiyota kaynaklı kısa zincirli yağ asitleri (SCFAs) ve diyet polifenolleri, öncelikle T-hücresi immünometabolik yeniden programlaması, dendritik hücre/Treg polarizasyonu ve NRF2–NF-κB çapraz etkileşimi yoluyla hem doğuştan gelen hem de edinilmiş bağışıklığı şekillendirir; (3) yorgunluk; CoQ10+NADH, demir, B-kompleksi, karnitin ve adaptojenik bitkilerle yapılan randomize çalışmaların yakınsayan kanıtlarıyla birlikte mitokondriyal biyoenerjetik yetersizliğe, demir ve B vitaminine bağımlı oksijen taşınmasına ve tek karbon akışına, magnezyuma bağımlı ATP yönetimine, NAD+ düşüşüne ve karnitine bağımlı uzun zincirli yağ asidi β-oksidasyonuna nedensel olarak bağlıdır.
Sonuç. Üç EFSA beyan alanı arasındaki mekanistik örtüşme tesadüfi değildir: mitokondriyal fonksiyon, redoks tonu ve immünometabolik substrat dağılımı; "enerji", "bağışıklık" ve "hücresel koruma" kavramlarının üzerinde inşa edildiği ortak temeli oluşturur. Rasyonel beslenme ve farmako-nütrisyonel stratejiler, her bir alanı tek başına hedeflemek yerine bu yakınsamadan faydalanmalıdır.
Anahtar Kelimeler: immünometabolizma; NRF2; glutatyon; coenzyme Q10; NAD+; oksidatif stres; yorgunluk; mitokondriyal biyoenerjetik; kısa zincirli yağ asitleri; vitamin D; çinko; selenyum; omega-3.
1. Giriş
İnsan fizyolojisi, regülatör ve beslenme söyleminde genellikle birbirinden ayrılan, birbiriyle sıkı şekilde bağlantılı üç homeostatik özelliği sürdürür: tehditleri ayırt eden ve ortadan kaldıran bir immün sistem, talep üzerine ATP sağlayan bir biyoenerjetik sistem ve reaktif türleri bir sinyalizasyon penceresi içinde tutan bir redoks sistemi. Her üç özellik de ortak bir moleküler mekanizmaya dayanır: mitokondri, tiyol-disülfür ağı ve elektrofilik ile inflamatuar stresi algılayan transkripsiyon faktörleri. Nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (NRF2), redoks homeostazını korumak için antioksidan, detoksifiye edici ve sitoprotektif genleri indükleyen ve eş zamanlı olarak NF-κB ve MAPKs[1] ile çapraz etkileşim (cross-talk) aracılığıyla innat ve adaptif immüniteyi modüle eden bir ana transkripsiyonel regülatördür; yakın tarihli 2025 derlemeleri bu yolağı, inflamatuar ve otoimmün hastalıklar genelinde terapötik olarak müdahale edilebilir olarak açıkça tanımlamaktadır[1, 2].
Paralel olarak, 2020'den bu yana bu alan immünometabolizma kavramını pekiştirmiştir: efektör T hücreleri ve M1 makrofajları, hızlı ATP ve biyosentetik öncüller sağlamak için öncelikle aerobik glikolizi kullanırken; bellek T hücreleri ve M2 makrofajları, mTORC1–AMPK sinyalizasyonu, glutaminoliz ve kinürenin yolağı[3] tarafından entegre edilen, kalıcı enerji ve tolerans için oksidatif fosforilasyon ve yağ asidi oksidasyonuna dayanır. Besin bulunabilirliği, bu yeniden programlamanın pasif bir arka planı değildir; aktive T hücreleri glikoliz ve OXPHOS'u eş zamanlı olarak yürütür ve glukoz, amino asitler ve lipidleri farklı biyosentetik ve efektör kaderlere yönlendirir[4]. Böylece, hücresel düzeyde, "immün destek", "enerji" ve "oksidatif koruma" üç bağımsız fenomen değil, aynı substrat ve redoks ekonomisinin üç farklı göstergesidir.
Yorgunluk, EFSA'nın "yorgunluk ve bitkinliğin azaltılması" beyanında kullanılan operasyonel anlamıyla, bu ekonominin talebe ayak uyduramamasının sistemik bir tezahürüdür. 2022–2024 yıllarını kapsayan tarama derlemeleri, mitokondriyal transport ve solunum zinciri belirteçlerinin, mitokondriyal DNA mutasyonlarının ve immün hücre enerji bozukluklarının klinik yorgunluk fenotipleri ile tutarlı bir şekilde ilişkili olduğunu bildirmektedir[5]. Miyaljik ensefalomiyelit / chronic fatigue syndrome (ME/CFS) üzerine yapılan vaka-kontrol çalışmaları, periferik immün hücrelerde hücre içi ATP üretim kapasitesini azaltan, pyruvate dehydrogenase ve coenzyme A metabolizması merkezli proteom değişikliklerini ve daha düşük mitokondriyal kuplaj verimliliğini göstermektedir[6]; post-COVID sendromu ve CFS, iskelet kasında azalmış kompleks-I OXPHOS aktivitesini paylaşmaktadır[7].
Bu derlemenin amacı, insan vücudunun: (i) immün sistemi desteklediği; (ii) yorgunluk ve bitkinliği azalttığı; ve (iii) hücreleri oksidatif stresten koruduğu metabolik yolaklar ve biyokimyasal mekanizmalara ilişkin 2020 sonrası kanıtları konsolide etmek ve bunlar arasındaki derin mekanistik örtüşmeyi ortaya koymaktır.
2. Yöntemler
Arama ve korpus.
Yirmi yapılandırılmış sorgu, Elicit akademik indeksi (yıl ve atıf filtrelerine sahip, Semantic Scholar türevli bir korpus) üzerinde paralel olarak yürütülmüş olup şu alanları kapsamaktadır: NRF2/KEAP1 sinyalizasyonu, glutatyon biyosentezi ve redoks, selenyum/selenoproteinler, mitokondriyal biyoenerjetik ve kronik yorgunluk, koenzim Q10, B vitaminleri ve tek karbon metabolizması, demir ve eritropoez, magnezyum, NAD+ ve sirtuinler, diyetsel polifenoller/flavonoidler, omega-3 PUFA, mikrobiyota kaynaklı SCFAs, vitamin A/retinoik asit, T hücresi immünometabolizması, mitokondriyal ROS, L-carnitine ve adaptojenler (Rhodiola rosea, Withania somnifera). Sorgular, yayın yılı > 2020 olacak şekilde sınırlandırılmıştır.
Tarama ve veri çıkarma.
Üç yüz aday kaynak elde edilmiştir. (a) sistematik derlemeler ve meta-analizler, (b) bildirilen etki büyüklüklerine sahip randomize kontrollü çalışmalar ve (c) 2021 yılından bu yana saygın dergilerde yayımlanmış mekanistik derlemeler önceliklendirilerek yapılan manuel seçimle 86 kaynaktan oluşan küratörlü bir set oluşturulmuştur. Bulgular, her bir kaynağın hakemli özetinden tiplendirilmiş bir LLM hattı aracılığıyla çıkarılmış; tematik alan, mekanistik özet, temel kanıtlar ve translasyonel ilişki yakalanırken kaynak metinden birebir cümle atıfları aktarılmıştır.
Kapsam sınırları.
Bu bir anlatısal derlemedir. Kürate edilen her makale için tam metne erişim teşebbüs edilmiş, ancak yalnızca az bir kısmında başarılı olunmuştur; bu nedenle derleme, yüksek kaliteli kaynakların hakemli özetlerine dayanmaktadır ve birincil yöntem bölümlerinin bireysel olarak okunmasının yerini almaz. Etki büyüklükleri yalnızca özetlerde açıkça belirtildiği durumlarda aktarılmıştır.
3. Oksidatif Strese Karşı Hücresel Koruma
3.1 KEAP1–NRF2 aksı: hücresel redoksun sensör-yanıt omurgası
KEAP1–NRF2 sistemi, oksidatif strese karşı kükürt kullanan sitoprotektif savunmadır: KEAP1 reaktif tioller aracılığıyla elektrofiller için bir biyosensör görevi görürken, NRF2 antioksidan ve detoksifikasyon genlerini düzenleyen ve aynı zamanda anti-inflamatuar aktivite gösterip hücresel metabolizmayı ve mitokondriyal fonksiyonu düzenleyen bir transkripsiyon faktörüdür[8]. Bazal koşullar altında, bir KEAP1–Cullin3–RBX1 E3 ubikitini ligaz kompleksi, sürekli proteazomal bozunma için NRF2'yi ubikitine ederek NRF2 aktivasyonunu geçici tutar; KEAP1 sisteinlerinin oksidatif veya elektrofilik modifikasyonu NRF2 ubikitinasyonunu bozarak nükleer translokasyona ve detoksifiye edici, metabolik ve onarım genlerinin indüklenmesine izin verir[9]. Aşağı akış hedef seti; tioredoksin (TXN), glukoz-6-fosfat dehidrojenaz (G6PD), glutatyon-S-transferaz A2 (GSTA2), NAD(P)H:kinon oksidoredüktaz 1 (NQO1) ve hem oksijenaz 1'i (HMOX1) içermekte olup, hem doğrudan antioksidan savunmaları hem de bunları sürdürmek için gereken NADPH rejenerasyonunu kapsar[10].
Yolağın iki özelliği "hücresel koruma" iddiası için özellikle önemlidir. İlk olarak, NRF2 aktivitesi antioksidan etkilerin yanı sıra açık anti-inflamatuar sonuçlara da sahiptir: pro-inflamatuar sitokin geni indüksiyonunu baskılar ve miyeloid ile endotelyal hücrelerdeki aktivasyonu, proinflamatuar sitokin ve adezyon molekülü ekspresyonunu baskılayarak organ hasarını hafifletir[11, 12]. İkinci olarak, NRF2 aktivitesi bağlama bağımlıdır — geçici aktivasyon koruyucuyken, sürekli aktivasyon (örneğin KEAP1 veya NFE2L2 mutasyonları yoluyla) tümör oluşumunu, kemodirenci, metabolik yeniden programlamayı ve immün kaçışı tetikler[9]. 2024–2025 yıllarına ait derlemeler, genel antioksidan süpürücü yaklaşımların klinik olarak büyük ölçüde başarısız olduğu ve KEAP1/NRF2 aksının farmakolojik olarak hedeflenmesinin (dimetil fumarat onaylanmış bir örnektir) mekanistik açıdan daha temelli bir strateji olduğu konusunda açıkça uyarmaktadır[10].
3.2 Glutatyon ve glutaredoksin/S-glutatyonilasyon ağı
Glutatyon (GSH), redoks homeostazını koruyan, ksenobiyotikleri detoksifiye eden ve immün savunmayı destekleyen, milimolar hücre içi konsantrasyonlarda bulunan merkezi hücre içi antioksidandır; seviyeleri γ-glutamil-sistein ligaz (GCL), glutatyon-S-transferaz (GST) ve γ-glutamil-transferazın (GGT) koordineli aktivitesine ve amino asit substratlarının (sistein, glutamin, glisin, serin, taurin) mevcudiyetine bağlıdır[13]. Mekanistik olarak, GSH birkaç tamamlayıcı yolak üzerinden etki gösterir:
- (i) glutatyon peroksidazlar (GPxs), indirgeyici eşdeğer olarak GSH kullanarak H2O2 ve lipid hidroperoksitleri süpürür;
- (ii) GSH, atılım için elektrofillerle tiyoeter S-konjugatları oluşturur (genellikle GST katalizli); ve
- (iii) GSH, glutaredoksinler (Grx) tarafından katalize edilen protein tiollerinin tersine çevrilebilir S-glutatyonilasyonuna katılır ve bu durum protein-SSG'yi gerçek bir tersine çevrilebilir sinyal yolağı anahtarına dönüştürür[14, 15].
Bağışıklık ile olan bağlantı doğrudan kuruludur. Değişen GSH seviyeleri, enfeksiyonlar ile otoimmün/nörodejeneratif bozukluklar genelinde anormal NLRP3 inflamazom aktivasyonunu takip ederek GSH'yi doğal inflamatuar aktivasyon üzerinde bir redoks freni konumuna yerleştirir[16]. 2023–2026 yıllarında yayınlanan derlemeler, redoks dengesi ve detoksifikasyon yoluyla immün hücre fonksiyonunu destekleyen sağlığın "evrensel biyobelirteci" olarak GSH üzerinde birleşmektedir[17, 18]. Translasyonel olarak, öncüller — N-asetilsistein (NAC), S-adenozilmetiyonin (SAMe), 2-oksotiyazolidin-4-karboksilat (OTC) veya doğrudan glisin + sistein takviyesi — aracılığıyla GSH havuzlarının geri kazanılması, randomize sonuç verileri sınırlı kalmasına rağmen, nutrijenetik ve redoks biyobelirteçlerini entegre eden bir kişiselleştirilmiş tıp stratejisi olarak önerilmektedir[13].
3.3 Selenyum, selenoproteinler ve glutatyon peroksidaz-1
Selenyum, biyolojik etkilerini neredeyse tamamen selenosistein olarak yaklaşık 25 memeli selenoproteinine dahil edilmesi yoluyla gösterir; bunların çoğu antioksidan savunma, redoks sinyalizasyonu ve immün/inflamatuar düzenlemeye katılan oksidoredüktazlardır[19]. Glutatyon peroksidaz-1 (GPx1), indirgeyici olarak GSH kullanarak H2O2 ve çözünür lipid hidroperoksitleri azaltan paradigma niteliğinde bir selenoenzimdir ve böylece selenyum durumunu doğrudan sitoplazmik ve mitokondriyal ROS dengesinin modülasyonuna dönüştürür[20]. Fosfolipid-hidroperoksit spesifik izoform olan GPx4, buna ek olarak ferroptozise yatkınlığı yönetir ve granülosit ile dendritik hücre fonksiyonlarını şekillendirir; selenoprotein K ve MSRB1, inflamatuar yanıtların başlatılmasına ve çözülmesine katılan diğer selenoprotein örnekleridir[21]. Optimal selenyum durumu, özellikle intestinal lenfoid doku ve enterosit membranlarının antioksidan koruması olmak üzere immün fonksiyonların geri kazanılmasıyla ilişkilendirilirken, selenyum eksikliği immünsüpresyon ile ilişkilendirilir[22].
3.4 Mitokondriyal ROS, koenzim Q ve redoks sinyal penceresi
Mitokondriler, oksidatif fosforilasyon sırasında reaktif oksijen türleri üretir ve bunları eş zamanlı olarak özel bir antioksidan sistem aracılığıyla yöneterek hem ROS kaynağı hem de havuzu olarak işlev görür[23]. mtROS, yalnızca toksik yan ürünler olmaktan ziyade diferansiyasyonu ve hücre kaderi kararlarını düzenleyen gerçek ikincil haberciler olarak işlev görür[24]. Bunların kompleks I ve III'teki üretimi iki değişkene bağlıdır — koenzim Q (CoQ) havuzunun redoks durumu ve proton motor kuvveti — ve yaşla birlikte biriken kusurlu mitokondriler daha fazla mtROS üreterek redoks sinyalizasyonunu bozar ve homeostazı sekteye uğratır[25].
Kas ve kardiyovasküler hastalıklar üzerine yapılan güncel 2025 derlemeleri, mitokondriyal disfonksiyon ve oksidatif stresin miyopatik ve kardiyometabolik durumlarda ortaklaşa yakınsak mekanizmalar olarak ortaya çıktığı görüşünü pekiştirmektedir[26]. Bu durumun "hücresel koruma" iddiasıyla ilgisi, CoQ10'un enerji üretimi ile antioksidan savunmanın kesiştiği biyokimyasal kavşakta yer almasıdır: ubikinon olarak elektron taşıma zincirinde elektronları kabul eder ve ubikinol olarak ROS'u nötralize eden ve lipid peroksidasyon zincirlerini sonlandıran bir lipid fazı antioksidanı olarak görev yapar[27, 28].
4. Bağışıklık Sisteminin Desteklenmesi
4.1 Bütünleştirici çerçeve olarak T-hücresi immünometabolizması
"Bağışıklık desteği" konusundaki her modern yaklaşım, immünometabolizma üzerine inşa edilmelidir. Efektör T hücreleri ve M1 makrofajları, hızlı ATP üretimi ve pro-inflamatuar sinyalizasyon için öncelikle glikolizi kullanır; bellek T hücreleri ve M2 makrofajları ise sürdürülebilir enerji ve tolerans için OXPHOS ve yağ asidi oksidasyonuna bağımlıdır; bu geçiş mTORC1–AMPK sinyalizasyonu, glutaminoliz ve kinürenin (triptofan) yolağı tarafından koordine edilir[3]. 2025 tarihli bir sentez çalışması, klasik "yalnızca Warburg" modelinin aşırı basitleştirilmiş olduğunu savunmaktadır: aktive olmuş T hücreleri glikoliz ve OXPHOS'u eş zamanlı olarak yürütür ve besin mevcudiyetine bağlı olarak glikoz, amino asitler ve lipidleri farklı biyosentetik ve biyoenerjetik kaderlere tahsis eder[4]. Sadece besin konsantrasyonu değil, metabolik yolak mimarisi de T hücresi alt gruplarında proliferasyon, farklılaşma ve efektör yanıt programlarını belirler[29, 30].
Beslenme immünolojisinin bu şekilde davranmasının nedeni budur. Bir mikrobesin bağışıklığı desteklediğinde, mekanizma nadiren statik bir hücre havuzunu "artırmak" şeklinde gerçekleşir; genellikle bu immünometabolik mimari içinde substrat geçişine, kofaktör sağlanmasına veya reseptör sinyalizasyonuna olanak tanır.
4.2 C Vitamini (askorbat)
Askorbat bağışıklığı iki farklı biyokimyasal yol aracılığıyla destekler. Klasik olanı, bağışıklık hücresi sitoplazmasında sürdürdüğü indirgeyici ortamdır. Daha yakın zamanda tanımlanan diğeri ise epigenetiktir: askorbat, Fe2+ ve α-ketoglutarat bağımlı Jumonji-C alanı histon demetillazları (JHDM'ler) ile TET (ten-eleven translocation) metilsitozin dioksijenazları için gerekli bir kofaktördür; böylece T hücresi gelişimini ve farklılaşmasını yönlendiren aktif DNA demetilasyonu süreçlerini tetikler[31, 32]. Monosit kaynaklı dendritik hücrelerde (moDC'ler), C vitamini NF-κB/p65 bağlanma bölgelerinde kapsamlı demetilasyonu indükler ve antijen sunumu ile bağışıklık yanıtı gen ekspresyonunu yukarı regüle eder; p65–TET2 etkileşimi bu etkilere aracılık eder ve C vitamini ayrıca TNFβ üretimini artırarak DC kaynaklı otolog T hücresi proliferasyonunu güçlendirir[33]. Tümör modellerinde TET2, antijen sunum mekanizması gen ekspresyonunu teşvik eder ve bu durum C vitamini tarafından güçlü bir şekilde artırılır; TET aktivitesi, antijen sunum gen ekspresyonu ve hasta klinik sonuçları arasında korelasyonlar mevcuttur[34].
4.3 D Vitamini
Aktif hormon olan 1,25-dihidroksivitamin D (kalsitriol) doğuştan gelen ve edinilmiş bağışıklık hücrelerinde eksprese edilen vitamin D reseptörüne (VDR) bağlanır ve antimikrobiyal peptit ekspresyonunu, sitokin salgılanmasını, epitelyal ve endotelyal bariyer bütünlüğünü ve tolerojenik bir T-helper fenotipini yöneten yüzlerce hedef geni düzenler[35, 36]. İnsanlardaki doğrudan in vivo mekanik kanıtlar VitDHiD çalışmasından gelmektedir: tek bir 80,000 IU vitamin D3 bolus dozu verilen 25 sağlıklı yetişkinde, PBMC'lerdeki 452 VDR hedef geninin analizi, sekiz ana doğuştan gelen bağışıklık KEGG yolağında yer alan 61 geni tanımlamıştır; burada beş yolak susturulmuş, ikisi stabilize edilmiş ve biri artırılmıştır; bu durum, vitamin D'nin akut inflamasyonu hızla baskılaması ve sitokin salınımını kontrol altında tutmasıyla tutarlıdır[37]. Vitamin D ayrıca enfeksiyon bölgelerinde CYP27B1'i indükleyerek, hücre içi patojenlerin kontrolü için antimikrobiyal peptit genlerini (CAMP/LL37 dahil) ve otofajiyi doğrudan yönlendiren lokal 1,25(OH)2D üretimini sağlar[38]. Eksikliği epidemiyolojik olarak solunum yolu enfeksiyonlarına ve sepsise karşı artan duyarlılık ile otoimmüniteye (multiple skleroz, romatoid artrit, sistemik lupus eritematozus) bağlanmakta olup, optimal bağışıklık fonksiyonu için 30–50 ng/mL'nin üzerindeki 25(OH)D3 seviyeleri temel kabul edilmektedir[36, 39].
4.4 Çinko
Çinko en iyi, iyonik bir ikincil haberci mikrobesin olarak anlaşılır. 300'den fazla metalloenzimde katalitik ve yapısal bir kofaktör olma rolünün ötesinde, monositlerde/makrofajlarda ve T hücrelerinde; T-hücresi reseptörü, Toll-benzeri reseptör ve sitokin yolaklarında kalsiyuma benzer bir sinyal iyonu olarak hücre içinde görev yapar[40]. HUT78 T hücrelerinde çinko eksikliği; fokal adezyon kinaz (FAK) ve ezrin–radixin–moesin (ERM) fosforilasyonunu azaltır, LFA-1'i düşürür ve CD49d ekspresyonunu yükselterek hücre iskeleti yeniden yapılanmasını bozar, T-hücresi motilitesini ve immünolojik sinaps oluşumunu engeller[41]. Çinko durumu ayrıca T-hücresi aktivasyonunun metabolik geçişini de modüle ederek glikoz alımını ve insülin reseptör sinyalizasyonunu etkiler, böylece polarizasyonu efektör veya düzenleyici fenotiplere doğru yönlendirir[42].
Klinik olarak, serum çinko düzeyi 70 μg/dL'nin altında olan yaşlı yetişkinlerde (>65 yaş) yapılan 2025 tarihli randomize bir pilot çalışma, 3 ay boyunca günde 30 mg çinko kullanımının, serum çinkosunu ortalama 18.1 μg/dL artırdığını (kontrollerdeki +1.2 μg/dL'ye kıyasla; düzeltilmiş β = 20.91 ± 2.35 μg/dL, P<0.001), T-hücresi sayısını yükselttiğini (β = 219.75 ± 40.67 cells/μL, P<0.001) ve anti-CD3/CD28 ile fitohemaglütinin proliferatif yanıtlarını iyileştirdiğini (sırasıyla P = 0.010 ve P<0.001) göstermiştir[43]. Yaşlı fare modellerinde, çinko takviyesi MCP-1'i azaltır ve T-hücresi aktivasyonu tarafından indüklenen IFN-γ, IL-17 ve TNF-α'yı baskılarken, naif CD4+ T-hücresi sıklığını artırır; bu da çinko durumunun, yaşa bağlı T-hücresi disfonksiyonu ve inflammaging için bir modülatör olduğunu desteklemektedir[44].
4.5 Bağışıklık regülasyonunda selenyum
Selenyumun bağışıklık üzerindeki rolü antioksidan korumanın ötesine geçer. Selenoprotein K ve GPx4, granülosit pro-inflamatuar yanıtının başlamasını ve sonlanmasını (çözülmesini) modüle eder; MSRB1, LPS ile uyarılmış makrofajların anti-inflamatuar IL-10 ve IL-1RA üretimine yönelmesini kolaylaştırır; katı tümörlerdeki selenyum metabolizması ise GPx4 aracılı ferroptoz direncini ve otofaji kaynaklı immünomodülasyonu düzenler[21]. Optimal selenyum düzeyi ayrıca bağırsak lenfoid yapısını ve enterosit membranlarını korur ve inflamasyonun sonlanmasında rol oynayan transkripsiyon faktörlerini (NF-κB, PPARγ) düzenler[22].
4.6 A Vitamini ve retinoik asit
A vitamininin biyoaktif metaboliti olan all-trans retinoik asit (atRA), retinoik asit reseptörlerine (RAR'lar) bağlanır ve mukozal bağışıklık programlarını koordine eder. Düzenleyici T hücrelerini (Treg'ler) indükler, lenfositlerde bağırsağa yönelen adhezyon molekülleri CCR9 ve α4β7 integrini yukarı regüle eder, lokal RA sentezini artırmak için dendritik hücre retinal dehidrojenaz (RALDH) ekspresyonunu güçlendirir ve Th17/Treg dengesi ile uygun Th-hücresi yanıtlarını korur[45, 46]. 2025 tarihli mekanik bir çalışma, mezenterik lenf düğümlerinde üç günlük bir epitelyal→miyeloid→T-hücresi retinoid transfer aksını açıklamaktadır: mikrobiyal kaynaklı moleküler paternler epitelyal serum amiloid A (SAA) salınımını indükler, retinol bağlayıcı proteinler retinoidleri miyeloid hücrelere transfer eder ve mikrobiyal antijen gelişen T hücrelerine retinoid transferini yönlendirir — böylece bağırsak mikrobiyotasını doğrudan bağırsak edinsel bağışıklık programlamasına bağlar[47].
4.7 Diyetsel polifenoller ve flavonoidler
Polifenoller bağışıklığı öncelikle NRF2 aktivatörleri olarak destekler. Endojen antioksidan enzim ekspresyonunu (SOD, CAT, HO-1, NQO1) artırırlar ve NF-κB bağımlı proinflamatuar transkripsiyonu baskılayarak redoks-bağışıklık arayüzünü etkili bir şekilde yeniden dengelerler[48]. Radikal süpürmenin ötesinde, araşidonik asit kaskadındaki fosfolipaz A2, siklooksijenaz ve lipoksijenazı inhibe ederek prostaglandin ve lökotrien oluşumunu ve lenfosit/makrofaj sitokin salınımını azaltırlar[49]. 2025-2026 yıllarına ait mekanik derlemeler, kronik inflamatuar hastalıklar için stratejiler olarak flavonoidler ve hatta flavonoid + mezenkimal stromal hücre kombinasyonları tarafından gerçekleştirilen NRF2 aktivasyonunu da vurgulamaktadır[50, 51]. Klinik ve klinik öncesi kanıtların 2026 tarihli bir sentezi, polifenol → Keap1–NRF2/ARE + mitokondriyal kalite kontrol mekanizmasını listelemekte, ancak biyoyararlanım ve bağırsak mikrobiyotası kaynaklı biyotransformasyonun en önemli translasyonel engeller olmaya devam ettiğini vurgulamaktadır[52].
4.8 Omega-3 çoklu doymamış yağ asitleri (EPA/DHA)
Eikosapentaenoik asit (EPA) ve dokosaheksaenoik asit (DHA) bağışıklığı dört birleşen mekanizma ile modüle eder:
- bağışıklık hücresi membran akışkanlığını ve lipid salı (lipid raft) sinyalizasyonunu değiştirmek;
- NF-κB aktivasyonunu inhibe ederek proinflamatuar sitokin ekspresyonunu düşürmek;
- PPAR-γ'yı aktive etmek ve
- inflamasyonu yalnızca baskılamak yerine aktif olarak çözülmesini sağlayan özelleşmiş pro-resolving medyatörlerin (SPM'ler) —rezolvinler, protektinler ve maresinler— öncüleri olarak görev yapmak[53].
Meta-analitik kanıtlar bu mekanizmalar etrafında netleşmiştir. Egzersiz bağlamında EPA/DHA üzerine yapılan 41 RCT'nin 2026 tarihli bir meta-analizi; IL-6, TNF-α, kreatin kinaz ve gecikmiş başlayan kas ağrısının önemli ölçüde azaldığını bildirmiştir (SMD = −0.4 ila −0.7); en güçlü etkiler, özellikle rekreasyonel sporcularda ≥6 hafta boyunca günde ≥2 g karışık EPA+DHA kullanımında görülmüştür[54]. 96 klinik çalışmanın ayrı bir 2026 tarihli doza ve orana bağlı meta-analizi, günlük 1–3 g/day dozların C-reaktif protein, TNF-α ve IL-6'da en tutarlı düşüşleri sağladığını bulmuştur; <1.0 oranındaki EPA:DHA oranları en yüksek sitokin düşüşlerini sağlarken, ≥1.0 oranları kandaki EPA:DHA oranını daha etkili bir şekilde yükseltmiş ve araşidonik asidi azaltmıştır[55]. Daha geniş translasyonel derlemeler, bu gözlemleri otoimmün (T1D, RA, SLE, MS) ve viral hastalıklarda desteklemektedir[56].
4.9 Kısa zincirli yağ asitleri ve bağırsak mikrobiyotası
Diyet liflerinin bağırsak mikrobiyotası tarafından fermantasyonu; epitelyal bariyer fonksiyonunu ve mukozal/sistemik bağışıklığı iki korunmuş mekanizma aracılığıyla düzenleyen kısa zincirli yağ asitlerini (SCFA'lar) —temelde asetat, propiyonat ve bütirat— üretir: G-protein kenetli reseptörler (GPR41, GPR43, GPR109A) aracılığıyla sinyalizasyon ve sınıf I ve II histon deasetilazların (HDAC'ler) inhibisyonu[57, 58]. Bütirat, en iyi tanımlanmış efektördür: HDAC inhibisyonu; bağırsak epitel hücrelerinin, fagositlerin, B hücrelerinin ve plazma hücrelerinin farklılaşmasını yönlendirir ve T hücrelerini efektör fenotipler yerine düzenleyici fenotiplere doğru yönlendirir; bu anti-inflamatuar aktivite bağırsak dışı bölgelere de uzanır[57, 59]. 2025-2026 yıllarına ait derlemeler, SCFA düzensizliğini açıkça otoimmün, metabolik ve inflamatuar hastalık riskinin bir tetikleyicisi olarak çerçevelemekte ve SCFA tabanlı müdahaleleri (diyet lifi, fermantasyonu artıran mikrobiyom mühendisliği) hassas beslenme (precision-nutrition) stratejileri olarak konumlandırmaktadır[60].
5. Yorgunluk ve Bitkinliğin Azaltılması
5.1 Temel mekanizma olarak mitokondriyal biyoenerjik disfonksiyon
17 yetişkin klinik çalışmasını inceleyen 2022 tarihli bir kapsam belirleme derlemesi (scoping review), mitokondriyal solunum zinciri ve taşıma fonksiyonu belirteçlerinin, mitokondriyal DNA mutasyonlarının ve bağışıklık hücresi enerji bozukluklarının (örn. doğal katil hücreler) klinik yorgunlukla tutarlı bir şekilde ilişkili olduğu ve bu belirteçleri hedefleyen müdahalelerin yorgunluğu azaltabileceği veya önleyebileceği sonucuna varmıştır[5]. ME/CFS periferik kan mononükleer hücrelerinde, mitokondriyal kuplaj verimliliği eşleştirilmiş kontrollere göre önemli ölçüde daha düşüktür ve proteom, pyruvate dehydrogenase ve coenzyme A metabolizması merkezli bozukluklar göstermektedir — bu, yorgunluk şiddetiyle paralellik gösteren azalmış ATP üretim kapasitesi için mekanistik olarak tutarlı bir açıklamadır[6]. Kas biyopsisi kanıtları bunu daha da ileri taşımaktadır: sağlıklı kontrollere kıyasla post-COVID sendromunda complex-I OXPHOS aktivitesi anlamlı derecede azalmıştır; CFS ve post-COVID sendromu arasındaki morfolojik krista farklılıkları ise virüs kaynaklı mitokondriyal hasarla tutarlıdır[7]. Ross tarafından yapılan 2024 tarihli bir derleme, mitokondriyal disfonksiyonun CFS için merkezi bir öneme sahip olduğunu pekiştirmektedir[61].
5.2 Coenzyme Q10 (ve NADH)
CoQ10, enerji ve redoks metabolizmasının ortak düğüm noktasında yer alır: ubiquinone olarak elektron taşıma zincirinde elektronları kabul eder ve ATP sentezini destekler; ubiquinol olarak ise lipid peroksidasyon zincirlerini sonlandırır[27]. Derlemeler, bunu tutarlı bir şekilde oksidatif stres, yaşa bağlı düşüş, kardiyovasküler hastalıklar ve mitokondriyal disfonksiyona karşı bir aday olarak önermektedir[27]. Egzersiz fizyolojisinde CoQ10, lipid peroksidasyonunu ve kas hasarı biyobelirteçlerini (creatine kinase, LDH-M, myoglobin) azaltır ve toparlanmayı hızlandırır; ancak zirve performans üzerindeki etkileri doza, süreye, egzersiz modalitesine ve bireysel özelliklere bağlıdır[28].
ME/CFS alanındaki en titiz tekil çalışma, günde bir kez 200 mg CoQ10 + 20 mg NADH alan 207 hastada yürütülen 12 haftalık, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmadır: deney grubu bilişsel yorgunluk algısında ve genel FIS-40 skorunda anlamlı azalmalar (sırasıyla P<0.001 ve P=0.022) ve SF-36 sağlıkla ilişkili yaşam kalitesinde iyileşme (P<0.05) göstermiş, 4. ve 8. haftalarda uyku süresi ve alışılmış uyku verimliliğinde artışlar kaydedilmiştir[62]. Bununla birlikte, tablo tüm yorgunluk popülasyonlarında tekdüze bir şekilde olumlu değildir. Beş RCT'nin (n=474) 2025 tarihli bir sistematik derlemesi ve meta-analizi, CoQ10'un depresif semptomları anlamlı derecede azalttığını bildirmiştir (SMD −0.68; %95 CI −1.02 ila −0.33; P<0.01; I² = 58%), ancak yorgunluğun azaltılmasına yönelik kanıtlar, yalnızca iki uygun çalışmaya dayanarak yetersiz bulunmuştur (SMD −0.33; %95 CI −1.38 ila 0.72; P=0.54); bu durum kesin bir sıfır etkiden ziyade, büyük ölçüde popülasyonlardaki ve yorgunluk ölçüm araçlarındaki heterojenliği yansıtmaktadır[63].
5.3 B vitaminleri ve tek karbon metabolizması
Folate (B9) ve cobalamin (B12) folate kaynaklı tek karbon metabolizmasında (FOCM) kofaktör olup, methionine rejenerasyonu ve de novo thymidylate ve purine sentezi için metil transferini yönlendirir; eksiklikleri megaloblastik anemiye yol açar ve özellikle B12 eksikliği nörokognitif bozukluğa neden olur[64]. B-grubu vitaminleri (B1, B2, B3, B5, B6, B7, B9, B12) glikoliz, TCA döngüsü, β-oksidasyon, nörotransmitter sentezi ve bağışıklık düzenlemesi için kofaktör olarak işlev görerek yorgunluğun azaltılmasındaki rolleri için mekanistik bir temel sağlar[65]. Altı çalışmanın (3 RCT, 2 gözlemsel, 1 açık etiketli) 2025 tarihli bir sistematik derlemesi ve meta-analizi, tüm çalışmalar havuzlandığında yorgunluk şiddetinde anlamlı bir azalma bulmuştur (SMD −0.42; P = 0.002), ancak analiz yeterli kantitatif veriye sahip iki RCT ile sınırlandırıldığında bu azalma anlamlı çıkmamıştır (SMD −0.12; P = 0.48); heterojenlik (I² = 42%) formülasyon, süre ve sonuç ölçütlerindeki farklılıklara atfedilmiştir[65]. Fibromiyaljide, 2,142 hastanın retrospektif analizi, %42.4 oranında B12 eksikliği prevalansı ve vitamin D için düzeltme yapıldıktan sonra B12 eksikliği ile yorgunluk arasında anlamlı bir ilişki olduğunu göstermiştir (odds oranı 1.39; %95 CI 1.11–1.75; P = .004)[66]. Daha geniş kapsamlı derlemeler, B vitaminlerini beyin sağlığı ve metabolik sendrom bağlamlarında da merkezi bir konuma yerleştirmektedir[67].
5.4 Demir ve oksijen iletimi
Demir eksikliği, iskelet kası metabolizmasını, hypoxia-inducible-factor (HIF) yolağı da dahil olmak üzere oksijen ve demir mevcudiyetine ortaklaşa bağımlı mekanizmalar aracılığıyla bozar[68]. Demir eksikliği olan (n=13) ve demir düzeyi yeterli olan (n=13) bireylerin karşılaştırıldığı kontrollü bir 31P-MRS çalışmasında, submaksimal egzersiz laktat klirensi demir eksikliği olan grupta anlamlı derecede azalmış (P=0.005) ve intravenöz demir ile düzeltilmiştir; IV demir ayrıca, başlangıç demir durumundan bağımsız olarak, maksimal egzersiz laktat eşiğini yaklaşık %10 oranında artırmıştır[68]. IRONWOMAN RCT çalışmasında (n=26 demir eksikliği olan anemisiz rekreasyonel aktif kadın), intravenöz demir tedavisi serum ferritin, serum demir ve transferrin satürasyonunu anlamlı derecede iyileştirmiş, 4. haftada koşu ekonomisini artırmış ve VO₂peak veya hemoglobin kütlesinde değişiklik olmaksızın plaseboya kıyasla yorgunluk skorlarını azaltmıştır[69]. Dayanıklılık branşlarındaki derlemeler, sporcularda ferritin ve hemoglobin ile ilişkili benzer bir yorgunluk modelini belgelemektedir[70]; yakın tarihli 2025 klinik derlemeleri, yetişkinlerde demir eksikliği prevalansını ve semptomatik anemik olmayan hastalar için IV demire doğru kayışı vurgulamaktadır[71].
5.5 Magnezyum
Magnezyum, ATP içeren tüm reaksiyonlar (biyokimyasal olarak Mg-ATP olarak işlev görür) dahil olmak üzere 300'den fazla enzimatik reaksiyon için temel bir kofaktör olarak gereklidir ve kalsiyum kanalı kapılanması ile iskelet kası kasılmasında merkezi bir rol oynar[72]. Miyogenez, lif tipi kompozisyonu, kasılma fonksiyonu ve performans genelinde gereklidir[73]. Eksikliği epidemiyolojik olarak kas güçsüzlüğü ve yorgunlukla ilişkilidir ve yeterli magnezyum alımı, yorgunlukla ilişkili semptomları azaltmak için doğrudan, mekanistik olarak temellendirilmiş bir müdahale olarak önerilmektedir[72].
5.6 NAD⁺ ve sirtuin sinyalizasyonu
NAD⁺; glikoliz, TCA döngüsü ve oksidatif fosforilasyonda bir redoks koenzimi ve eş zamanlı olarak sirtuinler (SIRT1–7), PARP'lar ve CD38/CD157 ektoenzimleri için bir ortak substrat olarak işlev görür; enerji metabolizmasını genomik koruma ve mitokondriyal homeostaza bağlar[74]. Hücresel NAD⁺, kronik inflamasyon ve genomik stres altında CD38 ve PARP1 tarafından artan tüketime bağlı olarak yaşla birlikte azalır; bu azalma, yaşlanma fenotiplerinin altında yatan mitokondriyal ve homeostatik disfonksiyonla nedensel olarak ilişkilidir[75]. Hücresel NAD⁺ düzeylerini geri kazanmaya yönelik yaklaşımlar arasında B3 vitamini öncülleri olan nicotinamide riboside (NR) ve nicotinamide mononucleotide (NMN), kalorik kısıtlama, egzersiz ve NAD⁺ katabolize eden enzimlerin farmakolojik inhibisyonu yer almakta olup, preklinik modeller gençleşmiş mitokondriyal fonksiyon, iyileşmiş glukoz ve lipid yönetimi, kardiyoproteksiyon ve diyet kaynaklı kilo alımında azalma göstermektedir[76]. Erken dönem insan çalışmaları, vasküler ve metabolik parametreler üzerinde fayda sinyalleri, melanom dışı cilt kanserinin önlenmesi, yaşlı aşırı kilolu yetişkinlerde hafif kan basıncı ve lipid etkileri, risk altındaki hastalarda böbrek hasarının önlenmesi ve Parkinson hastalığı ile SARS-CoV-2 enfeksiyonunda baskılanmış inflamasyon ile güvenliği ve biyoyararlanımı doğrulamaktadır[77]. Uzun vadeli güvenlik, optimal dozaj, dokuya özgü iletim ve olası pro-tümörijenik etkiler, açıkta kalan translasyonel sorular olmayı sürdürmektedir[74].
5.7 L-carnitine
L-carnitine, uzun zincirli yağ asitlerinin β-oksidasyon için mitokondriye alınması ve substrat akışı talebi aştığında açil gruplarının dışarı akışı için gereklidir; böylece enerji üretimini azaltan ve sitotoksisiteyi tetikleyebilen lipid birikimini önler[78]. Taşıma rolünün ötesinde L-carnitine; SOD, GPx ve catalase aktivitelerini yukarı doğru düzenler, ROS'u azaltır ve TNF-α ile IL-6'yı baskılayarak oksidatif stres ile kronik inflamasyon arasındaki geri besleme döngüsünü kesintiye uğratır[79]. L-carnitine eksikliğinin önlenmesi, yaşlanma ve metabolik hastalık bağlamlarında metabolik esnekliği korumanın bir yolu olarak önerilmektedir[80]. Klinik olarak, astenik sendromun eşlik ettiği arteriyel hipertansiyon ve/veya koroner kalp hastalığı olan 120 hastanın katıldığı açık karşılaştırmalı bir çalışmada, ardışık intravenöz levocarnitine (10 gün boyunca 1000 mg/gün) ve ardından oral acetyl-L-carnitine (2 ay boyunca günde iki kez 500 mg) kullanımı, başlangıca ve temel tedavi alan kontrollere kıyasla MFI-20 ve VAS-A araçlarındaki asteni skorlarını anlamlı derecede azaltmış ve endotelyal parametreleri iyileştirmiştir[81].
5.8 Adaptojenler: Rhodiola rosea ve Withania somnifera
Adaptojenler, fiziksel ve psikolojik strese karşı sistemik direnci artıran bitki kaynaklı maddelerdir. Yakın tarihli iki sistematik derleme, Rhodiola rosea (rosavin ve salidroside aracılı merkezi nörotransmisyon ve HPA-axis çıkışı modülasyonu) ve Withania somnifera (stres, uyku, biliş ve hormonal sinyalizasyon üzerindeki çok boyutlu etkiler) için RCT kanıt tabanını pekiştirmektedir[82, 83]. 2024 tarihli bir derleme, olumlu bir güvenlik profili ile birlikte stres altında Rhodiola ilişkili zihinsel yorgunluk azalmalarını ve gelişmiş zihinsel ve fiziksel performansı bildirmektedir[84]. Kendi bildirdikleri stres ve yorgunluğu olan aşırı kilolu/hafif obez yetişkinlerde (40–75 yaş arası) günde iki kez (BID) 200 mg ashwagandha (Witholytin®) kullanımına yönelik 2023 tarihli 12 haftalık bir RCT, algılanan stres üzerinde anlamlı bir gruplar arası etki bildirmemiştir (P=0.867), ancak ashwagandha grubunda Chalder Fatigue Scale üzerinde yorgunlukta anlamlı bir azalma (P=0.016) ve kalp hızı değişkenliğinde bir artış (P=0.003) saptanmıştır; ayrıca ashwagandha alan erkeklerde serbest testosterone (P=0.048) ve luteinizing hormone (P=0.002) düzeylerinde anlamlı artışlar görülmüştür[85].
6. Bütünleştirici Tartışma: Üç Alan Arasındaki Yakınsama
Üç yakınsama düzeyi, "bağışıklık", "enerji" ve "hücresellikten korunma" iddia alanlarının tek bir biyolojinin görünümleri olarak ele alınmasını haklı çıkarmaktadır.
Düzey 1 — Redoks: NRF2–GSH–selenoprotein–CoQ aksı.
NRF2, GSH sentezleyen ve GSH kullanan genleri (GCL alt birimleri, NQO1, HMOX1, TXN) indüklerken, selenosistein içeren GPx1 ve GPx4, ROS'u detoksifiye etmek için GSH kullanır; CoQ10 ise lipid fazı antioksidan havuzunu besler ve lipid peroksidasyonunu sonlandırır. Bu durum, "oksidatif stresten korunma"nın biyokimyasal substratıdır[8, 13, 20, 27]. Aynı aks aynı zamanda immünoregülatördür: miyeloid ve endotelyal hücrelerdeki NRF2 aktivasyonu, proinflamatuar sitokin ve adezyon molekülü ekspresyonunu baskılar[12]; GSH, NLRP3 inflamazom aktivasyonunu kontrol eder[16]; ve selenoprotein aracılı redoks tonu; granülosit, makrofaj ve dendritik hücre fonksiyonunu şekillendirir[21].
Düzey 2 — Biyoenerjetik ve immünometabolizma.
Yorgunluk, temel olarak ATP arzı ile talebi arasındaki uyumsuzluktur: ME/CFS PBMC'leri azalmış eşleşme verimliliği gösterir[6], post-COVID kas dokusu azalmış kompleks-I aktivitesi sergiler[7] ve demir eksikliği sistemik metabolizmayı glikolize doğru kaydırır[68]. Ancak aynı OXPHOS mekanizması, bellek T hücresi ve M2 makrofaj toleransının da temelini oluşturur[3]. NAD⁺, CoQ10, L-carnitine, magnezyum, demir ve B vitaminlerinin tümü bu ortak mekanizmayı destekler ve EFSA onaylı "enerji oluşum metabolizması" ile "yorgunluk ve bitkinliğin azaltılması"na yönelik besin öğelerinin, bağışıklık sistemi için olanlarla bu denli yoğun şekilde örtüşmesinin nedenidir[72, 77, 80].
Düzey 3 — Besinsel girdiler her ikisini de şekillendirir.
Diyet kaynaklı sinyaller — polifenoller (NRF2 aktivasyonu), omega-3 PUFA (SPM biyosentezi ve PPAR-γ), SCFA'lar (GPCR/HDAC sinyalizasyonu), vitamin A/RA (mukozal Treg ve bağırsağa yönelim), çinko (immünometabolik geçiş), vitamin D (VDR/CAMP), vitamin C (epigenetik programlama için TET/JHDM kofaktörü) — bağışıklığı, enerji metabolizmasını ve redoks tonunu ortaklaşa modüle eden düğüm noktalarında yer alır[34, 37, 42, 47, 48, 55, 57].
Terapötik çıkarım, birkaç düğüm noktasını hedefleyen kombinasyon müdahalelerinin mekanik olarak gerekçelendirilmiş olmasıdır. En ikna edici klinik örnek CoQ10 + NADH kombinasyonudur: bu kombinasyon, her iki elektron taşıyıcı substratı aynı anda yükseltir ve ME/CFS hastalarında titizlikle yürütülen bir RCT'de ölçülebilir klinik fayda gösterir[62]. Benzer şekilde, dendritik hücre bağlamında vitamin D ile vitamin C'nin birlikte uygulanması[86] ve inflamatuar hastalıklarda polifenollerin mezenkimal stromal hücre tedavisi ile entegrasyonu[50], daha geniş bir tasarım ilkesini örneklendirmektedir: yakınsamadan yararlanmak.
Klinik uygulamaya aktarımda iki önemli husus mevcuttur. Birincisi, biyoyararlanım polifenol bazlı birçok müdahlenin laboratuvardan kliniğe aktarılmasını sınırlandırmaktadır ve bağırsak mikrobiyotası metabolit profillerini kritik derecede şekillendirir[52]. İkincisi, yukarıda tartışılan NRF2, NAD⁺ ve diğer yolaklar doza ve bağlama bağlı etkilere sahiptir — KEAP1/NFE2L2 mutasyonlarının varlığında kalıcı NRF2 aktivasyonu, tümörijeneze ve immün kaçışa katkıda bulunur[9]; ayrıca NAD⁺ öncüllerinin uzun vadeli güvenliği ve optimal dozajı henüz netleşmemiştir[74]. Herhangi bir "destek" stratejisi bu bağlamsal değişkenleri gözetmelidir.
7. Sonuçlar ve Geleceğe Yönelik Çalışmalar
2020 sonrası kanıtlar, aşağıdaki konsolide görüşleri desteklemektedir:
- Oksidatif strese karşı hücresel koruma, jenerik radikal süpürücüler tarafından değil, entegre bir sistem tarafından sağlanır: ana transkripsiyonel anahtar olarak KEAP1–NRF2, operasyonel tiyol ağı olarak GSH/glutaredoksin, substrata özgü detoksifikasyon ajanları olarak selenoproteinler (özellikle GPx1/GPx4) ve elektron taşıma zincirine bağlı lipid fazı antioksidanı olarak koenzim Q10[8, 13, 20, 27].
- Bağışıklık desteği, basit bir "güçlendirme" yerine immünometabolik yeniden programlama ve epigenetik-metabolik kofaktör desteği aracılığıyla gerçekleşir. C, D, A vitaminleri, çinko, selenyum, omega-3 PUFA, polifenoller ve SCFA'ların her biri bu yeniden programlamanın belirli düğüm noktalarında müdahale eder — TET/JHDM kofaktör desteği (C vitamini), VDR–antimikrobiyal-peptit aksı (D vitamini), RAR güdümlü mukozal programlama (A vitamini), immünometabolik geçiş (çinko, selenyum), NF-κB / SPM aksı (omega-3) ve HDAC/GPCR aracılı regülasyon (SCFA'lar)[21, 31, 37, 42, 47, 53, 57].
- Yorgunluğun azaltılması, mekanistik olarak mitokondriyal biyoenerjetik tarafından desteklenir: yeterli substrat desteği (demir, B vitaminleri, L-karnitin, magnezyum), yeterli elektron taşıyıcı havuzları (CoQ10, NAD⁺) ve korunmuş OXPHOS kapasitesi. Yakın tarihli RCT düzeyindeki kanıtlar; demir replasmanını (IRONWOMAN çalışması), CoQ10+NADH'ı (Castro-Marrero çalışması), CFS'de B-kompleks takviyesini (2025 sistematik derlemesi) ve kanıta dayalı yardımcılar olarak adaptojenleri (Rhodiola rosea, Withania somnifera) desteklemektedir[62, 65, 69, 85].
Bu üç alan ortak bir biyokimyayı paylaşır. Mitokondriyal ROS yönetimi, immünometabolik substrat geçişi ve NRF2 güdümlü sitoproteksiyon, üç farklı açıdan bakılan aynı mimaridir. Bu nedenle, rasyonel beslenme ve farmako-nutrisyonel stratejiler, bu yakınlaşmadan yararlanan kombinasyon müdahalelerine öncelik vermelidir.
Gelecekteki araştırmalar için temel açık sorular şunları içermektedir:
- insanlarda NAD⁺ öncüllerinin kesin uzun vadeli güvenliliği ve doz-yanıt ilişkisi[74];
- belirli inflamatuar fenotipler için optimal EPA:DHA oranları ve dozları[55];
- polifenollerin biyoyararlanım sınırını aşmaya yönelik formülasyon stratejileri[52];
- bireyselleştirilmiş SCFA hedefli diyet ve probiyotik müdahaleleri[60];
- standartlaştırılmış ekstrakt kompozisyonuna ve uzun vadeli sonuçlara sahip, yeterli güce sahip adaptojen RCT'leri[82]; ve
- redoks, enerji ve bağışıklık akslarını ayrı ayrı rapor etmek yerine entegre eden mekanistik biyobelirteçler.
Finansman
Beyan edilmemiştir.
Çıkar Çatışması
Yazarlar herhangi bir çıkar çatışması beyan etmemiştir.
Veri Erişilebilirliği
Elde edilen tüm veriler ve temel arama korpusu, makul talep üzerine sorumlu yazardan temin edilebilir.
Referanslar, metin boyunca satır içi <citations> etiketleri olarak sunulmuştur. Her bir etiket, ilgili hakemli kaynağa ve iddiayı destekleyen spesifik cümle(ler)ye yönlendirir.
Kaynaklar
1. Kumar A, Ramanarayanan S (2025) Redox Homeostasis and Therapeutic Modulation: The Central Role of Oxidative Stress and Nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (Nrf2) Activation in Systemic Diseases and Reproductive Dysfunction. Canadian Journal of Physiology and Pharmacology. https://doi.org/10.1139/cjpp-2025-0153
2. Prissy A (2025) Nuclear Factor Erythroid 2-Related Factor 2 (Nrf2) Signaling in Oxidative Stress, Immunity, and Inflammatory Disorders. NEWPORT INTERNATIONAL JOURNAL OF PUBLIC HEALTH AND PHARMACY. https://doi.org/10.59298/nijpp/2025/63119123
3. Arneth B (2025) Immunometabolism of T cells and macrophages: Human translational perspectives. Immunobiology. https://doi.org/10.1016/j.imbio.2025.153151
4. Longo J, Watson M, Williams KS, et al (2025) Nutrient allocation fuels T cell-mediated immunity. Cell Metabolism. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2025.09.008
5. Assunção-Luiz AV, Borges PV, Bacalá BT, et al (2022) Markers of mitochondrial energy metabolism and their potential relationships with fatigue in human adults: a scoping review. Bioscience Journal. https://doi.org/10.14393/bj-v38n0a2022-65195
6. Fernandez-Guerra P, Gonzalez-Ebsen AC, Boonen SE, et al (2021) Bioenergetic and Proteomic Profiling of Immune Cells in Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome Patients: An Exploratory Study. Biomolecules. https://doi.org/10.3390/biom11070961
7. Bizjak DA, Ohmayer B, Buhl J-L, et al (2024) Functional and Morphological Differences of Muscle Mitochondria in Chronic Fatigue Syndrome and Post-COVID Syndrome. International Journal of Molecular Sciences. https://doi.org/10.3390/ijms25031675
8. Murakami S, Kusano Y, Okazaki K, et al (2023) NRF2 signalling in cytoprotection and metabolism. British Journal of Pharmacology. https://doi.org/10.1111/bph.16246
9. Attri M, Kuwar OK (2025) The KEAP1-Cullin3-RBX1-Nrf2 Axis in Redox Homeostasis: Molecular Mechanisms, Pathophysiological Roles, and Precision Therapeutic Opportunities. Molecular Neurobiology. https://doi.org/10.1007/s12035-025-05313-6
10. Saha S, Buttari B, Saso L (2024) Editorial: Modulation of oxidative stress and inflammation via the NRF2 signaling pathway. Frontiers in Pharmacology. https://doi.org/10.3389/fphar.2024.1483289
11. Suzuki T, Takahashi J, Yamamoto M (2023) Molecular Basis of the KEAP1-NRF2 Signaling Pathway. Molecules and Cells. https://doi.org/10.14348/molcells.2023.0028
12. Panda H, Wen H, Suzuki M, Yamamoto M (2022) Multifaceted Roles of the KEAP1–NRF2 System in Cancer and Inflammatory Disease Milieu. Antioxidants. https://doi.org/10.3390/antiox11030538
13. Shrayner E, Bystrova V, Pokushalov E, et al (2025) Glutathione: a key molecule of redox homeostasis and its potential for nutritional and metabolic regulation. a review of the literature. Molekulyarnaya Meditsina (Molecular medicine). https://doi.org/10.29296/24999490-2025-05-09
14. Georgiou-Siafis SK, Tsiftsoglou A (2023) The Key Role of GSH in Keeping the Redox Balance in Mammalian Cells: Mechanisms and Significance of GSH in Detoxification via Formation of Conjugates. Antioxidants. https://doi.org/10.3390/antiox12111953
15. Chai Y, Mieyal J (2023) Glutathione and Glutaredoxin—Key Players in Cellular Redox Homeostasis and Signaling. Antioxidants. https://doi.org/10.3390/antiox12081553
16. Zhang T, Tsutsuki H, Li X, Sawa T (2022) New insights into the regulatory roles of glutathione in NLRP3-inflammasome-mediated immune and inflammatory responses. Journal of Biochemistry (Tokyo). https://doi.org/10.1093/jb/mvab158
17. Gasmi A, Nasreen A, Lenchyk L, et al (2023) An Update on Glutathione's Biosynthesis, Metabolism, Functions, and Medicinal Purposes. Current Medicinal Chemistry. https://doi.org/10.2174/0109298673251025230919105818
18. Yalçın AS, Polat N, Biçim G (2026) Glutathione: Biosynthesis, metabolism and clinical perspectives. Marmara Medical Journal. https://doi.org/10.5472/marumj.1954152
19. Dogaru C, Muscurel C, Duță C, Stoian I (2023) “Alphabet” Selenoproteins: Their Characteristics and Physiological Roles. International Journal of Molecular Sciences. https://doi.org/10.3390/ijms242115992
20. Handy D, Loscalzo J (2022) The Role of Glutathione Peroxidase-1 in Health and Disease. Free Radical Biology & Medicine. https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2022.06.004
21. Yang L, Jiang Y, Wu H, et al (2025) Metabolic Functions and Mechanisms of Selenium, Selenocysteine, and GPX4 Mediated Immune Regulation Through Autophagy in Solid Tumors. Food Science & Nutrition. https://doi.org/10.1002/fsn3.71230
22. Surai PF (2021) Chapter 9: Selenium and immunity. https://doi.org/10.3920/978-90-8686-912-1_9
23. Napolitano G, Fasciolo G, Meo S, Venditti P (2021) Mitochondrial redox biology: Reactive species production and antioxidant defenses. Mitochondrial Physiology and Vegetal Molecules. https://doi.org/10.1016/b978-0-12-821562-3.00053-8
24. Vitale M, Sanz A, Scialó F (2023) Mitochondrial redox signaling: a key player in aging and disease. Aging. https://doi.org/10.18632/aging.204659
25. Scialó F, Sanz A (2021) Coenzyme Q redox, signalling and longevity. Free Radical Biology & Medicine. https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2021.01.018
26. Riou M, Geny B (2025) Mitochondrial Dysfunction and Oxidative Stress: Emerging Insights in Muscle and Cardiovascular Disease Mechanisms. Antioxidants. https://doi.org/10.3390/antiox14080902
27. Kudalkar S, Arya S, Pradhan M (2025) Coenzyme Q10: A Comprehensive Review of Its Roles in Mitochondrial Health and Systemic Function. International Journal of Health Sciences and Research. https://doi.org/10.52403/ijhsr.20250914
28. Bian Z, Wei L (2025) The role of coenzyme Q10 in exercise tolerance and muscle strength. Archives of Physiology and Biochemistry. https://doi.org/10.1080/13813455.2025.2507746
29. Peng M, Li MO (2023) Metabolism along the life journey of T cells. Life Metabolism. https://doi.org/10.1093/lifemeta/load002
30. Ma S, Ming Y, Wu J, Cui G (2024) Cellular metabolism regulates the differentiation and function of T-cell subsets. Cellular & Molecular Immunology. https://doi.org/10.1038/s41423-024-01148-8
31. Nair VS, Huehn J (2024) Impact of vitamin C on the development, differentiation and functional properties of T cells. European Journal of Microbiology & Immunology. https://doi.org/10.1556/1886.2024.00017
32. Maity J, Majumder S, Pal R, et al (2023) Ascorbic acid modulates immune responses through Jumonji‐C domain containing histone demethylases and Ten eleven translocation (TET) methylcytosine dioxygenase. Bioessays. https://doi.org/10.1002/bies.202300035
33. Morante-Palacios O, Godoy-Tena G, Calafell-Segura J, et al (2022) Vitamin C enhances NF-κB-driven epigenomic reprogramming and boosts the immunogenic properties of dendritic cells. Nucleic Acids Research. https://doi.org/10.1093/nar/gkac941
34. Cheng M, Chu AKY, Li Z, et al (2024) TET2 promotes tumor antigen presentation and T cell IFN-γ, which is enhanced by vitamin C. JCI Insight. https://doi.org/10.1172/jci.insight.175098
35. Hafiz W, Zazai M, Shahbaz A, et al (2024) THE ROLE OF VITAMIN D IN IMMUNE MODULATION: A REVIEW OF CLINICAL IMPLICATIONS. Biological and Clinical Sciences Research Journal. https://doi.org/10.54112/bcsrj.v2024i1.995
36. Donati S, Ranaldi F, Iantomasi T (2025) Vitamin D and the immune system: a comprehensive mini-review. International Journal of Bone Fragility. https://doi.org/10.57582/ijbf.250503.085
37. Jarosławska J, Dastidar RG, Carlberg C (2024) In vivo vitamin D target genes interconnect key signaling pathways of innate immunity. PLoS ONE. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0306426
38. Ismailova A, White JH (2021) Vitamin D, infections and immunity. Reviews in Endocrine & Metabolic Disorders. https://doi.org/10.1007/s11154-021-09679-5
39. Hamza FN, Daher S, Fakhoury H, et al (2023) Immunomodulatory Properties of Vitamin D in the Intestinal and Respiratory Systems. Nutrients. https://doi.org/10.3390/nu15071696
40. Kim B, Lee W-W (2021) Regulatory Role of Zinc in Immune Cell Signaling. Molecules and Cells. https://doi.org/10.14348/molcells.2021.0061
41. Dermaku A, Schoofs H, Rink L, Fischer HJ (2026) The Impact of Zinc on T Cell Motility and the Immunological Synapse. International Journal of Molecular Sciences. https://doi.org/10.3390/ijms27125249
42. Peng-Winkler Y, Wessels I, Rink L, Fischer H (2022) Zinc Levels Affect the Metabolic Switch of T Cells by Modulating Glucose Uptake and Insulin Receptor Signaling. Molecular Nutrition & Food Research. https://doi.org/10.1002/mnfr.202100944
43. (2025) Effects of Zinc Supplementation on Serum Zinc Concentrations and Cellular Immune Function in Older Adults with Marginal Zinc Status: A Randomized Controlled Pilot Trial. CME journal Geriatric medicine. https://doi.org/10.61336/cmejgm/2025-12-30
44. Wong C, Magnusson K, Sharpton T, Ho E (2021) Effects of Zinc Status on Age-related T cell Dysfunction and Chronic Inflammation. Biometals. https://doi.org/10.1007/s10534-020-00279-5
45. Lotfi R (2024) Retinoic Acid (RA): A Critical Immunoregulatory Molecule in Asthma and Allergies. Immunity, Inflammation and Disease. https://doi.org/10.1002/iid3.70051
46. Hao X, Zhong X, Sun X (2021) The effects of all-trans retinoic acid on immune cells and its formulation design for vaccines. AAPS Journal. https://doi.org/10.1208/s12248-021-00565-1
47. Srinivasan T, Dende C, Ruhn K, et al (2025) The gut microbiota directs vitamin A flux to regulate intestinal T cell development. bioRxiv. https://doi.org/10.1101/2025.09.08.674524
48. Xu W, Lu H, Yuan Y, et al (2022) The Antioxidant and Anti-Inflammatory Effects of Flavonoids from Propolis via Nrf2 and NF-κB Pathways. Foods. https://doi.org/10.3390/foods11162439
49. Pisoschi A, Iordache F, Stanca L, et al (2023) Comprehensive and critical view on the anti-inflammatory and immunomodulatory role of natural phenolic antioxidants. European journal of medicinal chemistry. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2023.116075
50. Shang F, Qu Y, Wang Z, et al (2026) Activation of Nrf2 with natural flavonoids and mesenchymal stromal/stem cells: mechanisms and therapeutic potential for inflammatory diseases. Stem cell research & therapeutics. https://doi.org/10.1186/s13287-026-04925-6
51. Ahmed N, El-Fateh M, Diarra MS, Zhao X (2026) Dietary polyphenols as functional food bioactives: Nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (Nrf2)-mediated antioxidant and immunomodulatory mechanisms in combating bacterial infections. Journal of Functional Foods. https://doi.org/10.1016/j.jff.2026.107165
52. Bas TG (2026) Dietary Polyphenols (Flavonoids) Derived from Plants for Use in Therapeutic Health: Antioxidant Performance, ROS, Molecular Mechanisms, and Bioavailability Limitations. International Journal of Molecular Sciences. https://doi.org/10.3390/ijms27031404
53. Bodur M, Yılmaz B, Agagunduz D, Ozogul Y (2025) Immunomodulatory Effects of Omega‐3 Fatty Acids: Mechanistic Insights and Health Implications. Molecular Nutrition & Food Research. https://doi.org/10.1002/mnfr.202400752
54. Li Z, Zhang B (2026) Effects of Omega‐3 Supplementation on Inflammation and Recovery in Sports: A Meta‐Analysis. The FASEB Journal. https://doi.org/10.1096/fj.202504783R
55. Khabir Z, Abdelhafez A, Camponovo F, et al (2026) Role of the EPA: DHA dosing ratio in omega-3 supplements on blood fatty acid profiles and inflammation: a systematic review and meta-analysis. Critical reviews in food science and nutrition. https://doi.org/10.1080/10408398.2026.2615693
56. Poggioli R, Hirani K, Jogani V, Ricordi C (2023) Modulation of inflammation and immunity by omega-3 fatty acids: a possible role for prevention and to halt disease progression in autoimmune, viral, and age-related disorders. European Review for Medical and Pharmacological Sciences. https://doi.org/10.26355/eurrev_202308_33310
57. Mann ER, Lam YK, Uhlig HH (2024) Short-chain fatty acids: linking diet, the microbiome and immunity. Nature reviews Immunology. https://doi.org/10.1038/s41577-024-01014-8
58. Wang J, Zhao Q-Y, Zhang S, et al (2025) Microbial short chain fatty acids: Effective histone deacetylase inhibitors in immune regulation (Review). International Journal of Molecular Medicine. https://doi.org/10.3892/ijmm.2025.5687
59. Siddiqui MT, Cresci G (2021) The Immunomodulatory Functions of Butyrate. Journal of Inflammation Research. https://doi.org/10.2147/JIR.S300989
60. Zhao Y, Chen J, Qin Y, et al (2025) Linking Short-Chain Fatty Acids to Systemic Homeostasis: Mechanisms, Therapeutic Potential, and Future Directions. Journal of Nutrition and Metabolism. https://doi.org/10.1155/jnme/8870958
61. Ross S (2024) Mitochondria Dysfunction and Chronic Fatigue Syndrome. Holistic Nursing Practice. https://doi.org/10.1097/HNP.0000000000000671
62. Castro-Marrero J, Segundo MJ, Lacasa M, et al (2021) Effect of Dietary Coenzyme Q10 Plus NADH Supplementation on Fatigue Perception and Health-Related Quality of Life in Individuals with Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome: A Prospective, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Nutrients. https://doi.org/10.3390/nu13082658
63. Magalhães PLM, Silva AMD da, Maximiano ML de B, et al (2025) Effects of Coenzyme Q10 Supplementation on Depressive Symptoms and Fatigue: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Journal of Clinical Psychopharmacology. https://doi.org/10.1097/JCP.0000000000002112
64. Castillo LF, Pelletier CM, Heyden KE, Field MS (2025) New Insights into Folate-Vitamin B12 Interactions. Annual review of nutrition. https://doi.org/10.1146/annurev-nutr-120524-043056
65. Idris MKET, Masood M, Noushad A, et al (2025) Effectiveness of B-Complex Vitamins in Reducing Symptoms of Chronic Fatigue Syndrome; A Systematic Review and Meta-Analysis. Indus Journal of Bioscience Research. https://doi.org/10.70749/ijbr.v3i8.2230
66. Munipalli B, Strothers S, Rivera FA, et al (2022) Association of Vitamin B12, Vitamin D, and Thyroid-Stimulating Hormone With Fatigue and Neurologic Symptoms in Patients With Fibromyalgia. Mayo Clinic Proceedings: Innovations, Quality & Outcomes. https://doi.org/10.1016/j.mayocpiqo.2022.06.003
67. Quadros E (2023) Folate and Other B Vitamins in Brain Health and Disease. Nutrients. https://doi.org/10.3390/nu15112525
68. Frise M, Holdsworth D, Johnson A, et al (2022) Abnormal whole-body energy metabolism in iron-deficient humans despite preserved skeletal muscle oxidative phosphorylation. Scientific Reports. https://doi.org/10.1038/s41598-021-03968-4
69. Dugan C, Peeling P, Buissink P, et al (2025) Effect of intravenous iron therapy on exercise performance, fatigue scores and mood states in iron-deficient recreationally active females of reproductive age: a double-blind, randomised control trial (IRONWOMAN Trial). British Journal of Sports Medicine. https://doi.org/10.1136/bjsports-2024-108240
70. Król M, Patalong M, Błaszkowski B, et al (2026) Iron Deficiency and Athletic Performance in Endurance Disciplines: A Scoping Review. Quality in Sport. https://doi.org/10.12775/qs.2026.52.68848
71. Auerbach M, Deloughery TG, Tirnauer JS (2025) Iron Deficiency in Adults: A Review. Journal of the American Medical Association (JAMA). https://doi.org/10.1001/jama.2025.0452
72. Fatima G, Džupina A, Alhmadi HB, et al (2024) Magnesium Matters: A Comprehensive Review of Its Vital Role in Health and Diseases. Cureus. https://doi.org/10.7759/cureus.71392
73. Castiglioni S, Mazur A, Maier JA (2024) The central role of magnesium in skeletal muscle: from myogenesis to performance. Magnesium Research. https://doi.org/10.1684/mrh.2024.0526
74. Braidy N, Naeem MY, Khan A, Selamoğlu Z (2026) Nicotinamide Adenine Dinucleotide (NAD⁺) and the Biology of Aging Mechanisms of Decline and Therapeutic Restoration. Wah Academia Journal of Health and Nutrition. https://doi.org/10.63954/xmxsnj14
75. Braidy N, Villalva MD (2021) NAD+: a crucial regulator of sirtuin activity in aging. https://doi.org/10.1016/B978-0-12-814118-2.00008-2
76. Yusri K, Jose S, Vermeulen K, et al (2025) The role of NAD+ metabolism and its modulation of mitochondria in aging and disease. npj Metabolic Health and Disease. https://doi.org/10.1038/s44324-025-00067-0
77. Bhasin S, Seals D, Migaud M, et al (2023) Nicotinamide Adenine Dinucleotide in Aging Biology: Potential Applications and Many Unknowns. Endocrine reviews. https://doi.org/10.1210/endrev/bnad019
78. Malaguarnera M, Catania V, Malaguarnera M (2023) Carnitine derivatives beyond fatigue: an update. Current Opinion in Gastroenterology. https://doi.org/10.1097/MOG.0000000000000906
79. Aminizadeh S, Zarezadehmehrizi A, Deh-Ahmadi MA, Shahouzehi B (2025) Role of L-Carnitine in Exercise Training: Anti-Inflammatory, Antioxidant, and Metabolic Interactions. Advances in Redox Research. https://doi.org/10.1016/j.arres.2025.100149
80. Virmani M, Cirulli M (2022) The Role of l-Carnitine in Mitochondria, Prevention of Metabolic Inflexibility and Disease Initiation. International Journal of Molecular Sciences. https://doi.org/10.3390/ijms23052717
81. Statsenko M, Turkina S (2022) [Antiastenic effect of sequential levocarnitine and acetylcarnitine therapy in patients with cardiovascular diseases]. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni SS Korsakova. https://doi.org/10.17116/jnevro202212212195
82. Łuszczak J, Kocki J (2025) Clinical evidence for the adaptogenic effects of Withania somnifera and Rhodiola rosea - A systematic review with molecular interpretation of psychometric outcomes. Annals of Agricultural and Environmental Medicine. https://doi.org/10.26444/aaem/213417
83. Kutnik K, Sikora G, Woźniak M, et al (2025) Rhodiola rosea as a Medicinal Adaptogen: A Review of Its Antidepressant, Anti-Stress, and Performance-Enhancing Effects. Quality in Sport. https://doi.org/10.12775/qs.2025.46.66551
84. Jurcău R, Jurcău I, Glavan A (2024) Rhodiola Rosea, an adaptogen useful in fatigue – from research to practice. Ştiință și educație: noi abordări și perspective: Materialele conferinţei ştiinţifice internaţionale Vol 1: Ştiinţe sociale şi comportamentale. https://doi.org/10.46727/c.v1.21-22-03-2024.p394-399
85. Smith SJ, Lopresti A, Fairchild T (2023) Exploring the efficacy and safety of a novel standardized ashwagandha (Withania somnifera) root extract (Witholytin®) in adults experiencing high stress and fatigue in a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Journal of Psychopharmacology. https://doi.org/10.1177/02698811231200023
86. Peters C, Klein K, Kabelitz D (2022) Vitamin C and Vitamin D—friends or foes in modulating γδ T-cell differentiation? Cellular & Molecular Immunology. https://doi.org/10.1038/s41423-022-00895-w
