抄録
背景： 欧州食品安全機関（EFSA）のヘルスクレームでは、特定の栄養素が「免疫機能の正常な維持に寄与する」、「疲労感の軽減に寄与する」、および「酸化ストレスからの細胞保護に寄与する」と表示することが認められている。これら3つのクレームカテゴリーは規制上は明確に区分されているものの、その根底にある生化学は高度に相互関連している。すなわち、同一の代謝ハブ — ミトコンドリアのバイオエナジェティクス、KEAP1–NRF2酸化還元軸、glutathioneの代謝回転、one-carbon代謝、NAD+/sirtuinシグナル伝達、リンパ球における免疫代謝基質スイッチング、および食事由来の微生物代謝産物 — が、これら3つの生理学的領域すべてにおいて共通して関与している。
目的： 免疫機能のサポート、疲労の軽減、および酸化ストレスからの細胞保護を共同で支えるヒトの代謝経路および生化学的メカニズムに関する2020年以降の機構的・臨床的エビデンスを統合し、それらの統合的構造を明らかにするとともに、トランスレーショナルな意義を評価すること。
方法： Elicitの学術コーパスにおいて2020～2026年に索引登録された約300報の査読済み論文を対象とした構造化ナラティブレビュー。このうち、詳細さ、方法論的品質、およびテーマの網羅性に基づく複数基準のキュレーションを経て、86報を抽出した。大規模言語モデル（LLM）パイプラインを用いて情報源から正確な一文の引用を記録しながら知見を抽出し、その後統合した。
結果： 3つの主要な軸が浮かび上がった：（1）KEAP1–NRF2経路、ならびにglutathione/glutaredoxin、selenoprotein、およびcoenzyme Q10（CoQ10）システムが、酸化ストレスに対する統合された細胞保護ネットワークを構成していること；（2）微量栄養素（vitamins A, C, D, zinc, selenium）、omega-3多価不飽和脂肪酸（EPA/DHA）由来のspecialized pro-resolving mediators、腸内細菌叢由来の短鎖脂肪酸（SCFAs）、および食事由来のpolyphenolsが、主にT細胞の免疫代謝再プログラミング、樹状細胞/Tregの極性化、およびNRF2–NF-κBのクロストークを介して、自然免疫と獲得免疫の両方を形成していること；（3）疲労は、ミトコンドリアのバイオエナジェティクス不全、ironおよびB-vitamin依存性の酸素輸送とone-carbonフラックス、magnesium依存性のATPハンドリング、NAD+の低下、およびcarnitine依存性の長鎖脂肪酸のβ-oxidationに因果関係があり、CoQ10+NADH、iron、B-complex、carnitine、およびアダプトゲン植物のランダム化比較試験から得られた収束するエビデンスによって裏付けられていること。
結論： これら3つのEFSAクレーム領域におけるメカニズム的な重複は偶然ではない。ミトコンドリア機能、酸化還元状態（redox tone）、および免疫代謝の基質配分は、「エネルギー」、「免疫」、および「細胞保護」を構築する共通の基盤である。合理的な栄養戦略および薬理栄養学的（pharmaco-nutritional）戦略は、各領域を個別に標的にするのではなく、この収束性を活用すべきである。
キーワード： immunometabolism；NRF2；glutathione；coenzyme Q10；NAD+；酸化ストレス；疲労；ミトコンドリアのバイオエナジェティクス；短鎖脂肪酸；vitamin D；zinc；selenium；omega-3
1. 序論
ヒトの生理機能は、規制および栄養学的な議論において通常は区別して扱われる、密接に関連した3つの恒常性維持特性を維持している。すなわち、脅威を識別して分解・解消する免疫系、要求に応じてATPを供給する生体エネルギー系、そして活性種をシグナル伝達ウィンドウ内に維持するレドックス系である。これら3つの特性はいずれも、共通の分子機構、すなわちミトコンドリア、チオール-ジスルフィドネットワーク、および親電子性ストレスや炎症性ストレスを感知する転写因子に依存している。Nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (NRF2) は、レドックス恒常性を維持するために抗酸化、解毒、および細胞保護遺伝子を誘導するマスター転写調節因子であり、同時にNF-κBおよびMAPKsとのクロストークを介して自然免疫および獲得免疫を調節する[1]。最近の2025年のレビューでは、この経路が炎症性疾患および自己免疫疾患全体において治療介入可能な標的として明示的に位置づけられている[1, 2]。
これと並行して、2020年以降、免疫代謝（イムノメタボリズム）の概念が確立されてきた。すなわち、エフェクターT細胞およびM1マクロファージは好気性解糖を優先的に用いて迅速なATPおよび生合成前駆体を供給するのに対し、メモリーT細胞およびM2マクロファージは、持続的なエネルギーと免疫寛容のために、mTORC1–AMPKシグナル伝達、グルタミノリシス、およびキヌレニン経路によって統合される酸化的リン酸化（OXPHOS）および脂肪酸酸化に依存している[3]。栄養素の利用可能性は、この再プログラミングにおける受動的な背景要因にとどまらない。活性化されたT細胞は解糖とOXPHOSを同時に機能させ、グルコース、アミノ酸、および脂質をそれぞれ異なる生合成およびエフェクターとしての運命に割り当てる[4]。したがって、細胞レベルにおいて「免疫サポート」、「エネルギー」、および「酸化ストレスからの保護」は、3つの独立した現象ではなく、同一の基質およびレドックス経済の3つのアウトプット（指標）なのである。
EFSAのヘルスクレームである「疲労感の軽減（reduction of tiredness and fatigue）」において用いられる実用的な意味における「疲労」とは、上記の経済が需要に追いつかなくなったことによる全身的な発現である。2022–2024年にかけてのスコーピングレビューでは、ミトコンドリア輸送および呼吸鎖マーカー、ミトコンドリアDNA変異、ならびに免疫細胞のエネルギー障害が、臨床的な疲労表現型と一貫して関連していることが報告されている[5]。筋痛性脳脊髄炎／慢性疲労症候群（ME/CFS）の症例対照研究では、ミトコンドリアの共役効率の低下、ならびにpyruvate dehydrogenaseおよびcoenzyme A代謝を中心とするプロテオーム変化が示されており、これにより末梢免疫細胞における細胞内ATP産生能が低下している[6]。また、post-COVID症候群とCFSは、骨格筋におけるcomplex-I OXPHOS活性の低下という共通の特徴を有している[7]。
本レビューの目的は、ヒトの体が（i）免疫系をサポートし、（ii）疲労感を軽減し、（iii）細胞を酸化ストレスから保護するための代謝経路および生化学的メカニズムに関する2020年以降のエビデンスを統合し、これら相互の深いメカニズム的な重複を明らかにすることである。
2. 方法
検索およびコーパス
Elicit学術インデックス（Semantic Scholar由来のコーパス、出版年および被引用数フィルター適用）を対象に、20件の構造化クエリを並行して実行した。対象ドメインは以下の通りである：NRF2/KEAP1シグナル伝達、グルタチオン生物合成およびレドックス、セレン/セレノプロテイン、ミトコンドリアバイオエナジェティクスおよび慢性疲労、coenzyme Q10、B群ビタミンおよび一炭素代謝、鉄および赤血球生成、マグネシウム、NAD+およびサーチュイン、食事性ポリフェノール/フラボノイド、omega-3 PUFA、腸内細菌叢由来のSCFAs、ビタミンA/レチノイン酸、T細胞免疫代謝、ミトコンドリアROS、L-carnitine、およびアダプトゲン（Rhodiola rosea, Withania somnifera）。検索対象は出版年 > 2020年に限定した。
スクリーニングおよび抽出
300件の候補文献が収集された。このうち、(a) システマティックレビューおよびメタアナリシス、(b) 効果量が報告されているランダム化比較試験、および (c) 2021年以降に一流ジャーナルに掲載されたメカニズムに関するレビューを優先した手動選別により、厳選された86件を抽出した。各文献の査読済みアブストラクトから、型定義されたLLMパイプラインを介して知見を抽出し、テーマ領域、メカニズムの要約、主要なエビデンス、およびトランスレーショナルな関連性を把握するとともに、ソーステキストから正確な文章単位の引用情報を反映させた。
対象範囲の制限
本稿はナラティブレビューである。厳選されたすべての論文について全文の取得を試みたが、成功したのは一部にとどまった。したがって、本レビューは高品質な文献の査読済みアブストラクトに依拠しており、一次文献の方法セクションを個別に読解することに代わるものではない。効果量は、アブストラクトに明記されている場合のみ転記している。
3. 酸化ストレスに対する細胞保護
3.1 KEAP1–NRF2軸：細胞内レドックスのセンサー・応答バックボーン
KEAP1–NRF2システムは、硫黄を利用した酸化ストレスに対する細胞保護防御機構です。KEAP1は活性チオールを介して親電子物質のバイオセンサーとして機能し、一方、NRF2は抗酸化遺伝子や解毒遺伝子を調節する転写因子であり、同時に抗炎症活性を発揮し、細胞代謝やミトコンドリア機能を調節します[8]。基底状態では、KEAP1–Cullin3–RBX1 E3ユビキチンリガーゼ複合体がNRF2をユビキチン化し、持続的なプロテアソーム分解に導くことで、NRF2の活性化を一時的なものに留めています。KEAP1のシステイン残基が酸化または親電子修飾を受けると、NRF2のユビキチン化が阻害され、核内移行と解毒、代謝、修復遺伝子の誘導が可能になります[9]。下流の標的遺伝子群には、thioredoxin (TXN)、glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD)、glutathione-S-transferase A2 (GSTA2)、NAD(P)H:quinone oxidoreductase 1 (NQO1)、およびheme oxygenase 1 (HMOX1)が含まれ、直接的な抗酸化防御と、それを維持するために必要なNADPHの再生の双方がカバーされています[10]。
この経路の2つの特性は、「細胞保護」のクレームにおいて特に重要です。第一に、NRF2活性は抗酸化作用だけでなく、明確な抗炎症作用も有しています。すなわち、炎症性サイトカインの遺伝子誘導を抑制し、骨髄系細胞や血管内皮細胞における活性化によって炎症性サイトカインや接着分子の発現を抑制することで、臓器障害を軽減します[11, 12]。第二に、NRF2活性は文脈依存的（コンテキスト依存的）です。一過性の活性化は保護的に働きますが、持続的な活性化（例えばKEAP1やNFE2L2の変異によるもの）は腫瘍形成、化学療法抵抗性、代謝リプログラミング、および免疫回避を促進します[9]。2024–2025年のレビューでは、一般的な抗酸化物質（スカベンジャー）によるアプローチは臨床的にほぼ失敗に終わっており、KEAP1/NRF2軸を薬理学的に標的とすること（承認例としてジメチルフマル酸塩が挙げられます）が、よりメカニズムに基づいた戦略であると明示的に警告されています[10]。
3.2 グルタチオンおよびグルタレドキシン／S-グルタチオン化ネットワーク
グルタチオン（GSH）は、ミリモルレベルの細胞内濃度で存在する主要な細胞内抗酸化物質であり、レドックス恒常性を維持し、外来異物を解毒し、免疫防御をサポートします。その濃度は、γ-glutamyl-cysteine ligase (GCL)、glutathione-S-transferase (GST)、およびγ-glutamyl-transferase (GGT)の協調的な活性、ならびにアミノ酸基質（cysteine、glutamine、glycine、serine、taurine）の利用可能性に依存します[13]。機序として、GSHはいくつかの相補的な経路を通じて作用します：
- (i) glutathione peroxidases (GPxs)が、GSHを還元等量として用いてH2O2および脂質ヒドロペルオキシドを消去する。
- (ii) GSHが親電子物質と（多くはGSTの触媒作用により）チオエーテルS共役体を形成し、体外への排泄を促す。
- (iii) GSHがglutaredoxins（Grx）の触媒作用によってタンパク質チオールの可逆的なS-グルタチオン化に関与し、タンパク質-SSGを真正の可逆的シグナル伝達スイッチへと変換する[14, 15]。
免疫との関連性は直接的です。GSHレベルの変化は、感染症や自己免疫疾患／神経変性疾患における異常なNLRP3インフラマソーム活性化と相関しており、GSHが先天的な炎症活性化に対するレドックスブレーキとして機能していることを示しています[16]。2023–2026年に発表されたレビューでは、GSHはレドックスバランスと解毒を通じて免疫細胞機能をサポートする健康の「万能バイオマーカー」として見解が一致しています[17, 18]。トランスレーショナルな観点からは、前駆体であるN-acetylcysteine（NAC）、S-adenosylmethionine（SAMe）、2-oxothiazolidine-4-carboxylate（OTC）、あるいはglycineとcysteineの直接的なサプリメント摂取によるGSHプールの回復が、ニュートリゲネティクスとレドックスバイオマーカーを統合した個別化医療戦略として提案されていますが、ランダム化比較試験によるアウトカムデータは依然として限られています[13]。
3.3 セレン、セレノプロテイン、およびglutathione peroxidase-1
セレンは、約25種類の哺乳類セレノプロテインにセレノシステインとして取り込まれることによって、ほぼ排他的にその生物学的作用を発揮します。これらのセレノプロテインの多くは、抗酸化防御、レドックスシグナル伝達、および免疫・炎症調節に関与するオキシドレダクターゼ（酸化還元酵素）です[19]。Glutathione peroxidase-1（GPx1）は模範的なセレン酵素であり、GSHを還元剤として使用してH2O2および可溶性脂質ヒドロペルオキシドを還元し、これによりセレンの充足状態を細胞質およびミトコンドリアのROSバランスの調節へと直接的に反映させます[20]。リン脂質ヒドロペルオキシド特異的アイソフォームであるGPx4は、さらにフェロトーシスへの感受性を制御し、顆粒球や樹状細胞の機能を形成します。また、セレノプロテインKやMSRB1は、炎症反応の開始と終息に関与するセレノプロテインのさらなる例です[21]。最適なセレン充足状態は、免疫機能の回復、特に腸管リンパ組織や腸細胞膜の抗酸化保護と関連しているのに対し、セレン欠乏は免疫抑制と関連しています[22]。
3.4 ミトコンドリアROS、コエンザイムQ、およびレドックスシグナル伝達ウィンドウ
ミトコンドリアは酸化的にリン酸化を行うプロセスで活性酸素種を生成すると同時に、専用の抗酸化システムを介してそれらを管理しており、ROSの供給源（ソース）と消去源（シンク）の双方として機能しています[23]。mtROSは、単なる毒性副産物ではなく、分化や細胞の運命決定を制御する本物のセカンドメッセンジャーとして作用します[24]。複合体IおよびIIIにおけるそれらの生成は、コエンザイムQ（CoQ）プールのレドックス状態とプロトン駆動力という2つの変数に依存しており、加齢に伴い蓄積する機能不全ミトコンドリアはより多くのmtROSを産生し、レドックスシグナル伝達を乱して恒常性を損ないます[25]。
筋肉および心血管疾患に関する最近の2025年のレビューでは、ミトコンドリア機能不全と酸化ストレスが、ミオパチーおよび心代謝疾患における収束的なメカニズムとして共同で浮上しているという見解が強固にされています[26]。「細胞保護」のクレームに対する関連性は、CoQ10がエネルギー産生と抗酸化防御が交差する生化学的接点に位置している点にあります。すなわち、ユビキノンとしては電子伝達系において電子を受け取り、ユビキノールとしてはROSを中和して脂質過酸化の連鎖を停止させる脂質相の抗酸化物質として機能します[27, 28]。
4. 免疫系のサポート
4.1 統合的枠組みとしてのT細胞免疫代謝
「免疫サポート」に関するあらゆる現代的な言説は、免疫代謝（immunometabolism）に基づいて構築されなければなりません。エフェクターT細胞およびM1マクロファージは、迅速なATP産生と炎症性シグナル伝達のために解糖系を優先的に利用します。メモリーT細胞およびM2マクロファージは、持続的なエネルギー維持と免疫寛容のためにOXPHOSおよび脂肪酸酸化に依存しています。この切り替えは、mTORC1–AMPKシグナル伝達、グルタミノリシス、およびキヌレニン（トリプトファン）経路によって制御されています[3]。2025年の統合的知見は、従来の「ワールブルク効果のみ」のモデルが単純化されすぎていると主張しています。活性化されたT細胞は解糖系とOXPHOSを同時に稼働させ、栄養素の利用可能性に応じて、グルコース、アミノ酸、脂質をそれぞれ異なる生合成および生物エネルギー的運命へと割り当てます[4]。栄養素の濃度だけでなく、代謝経路の構造自体が、T細胞サブセットにおける増殖、分化、およびエフェクター応答プログラムを決定します[29, 30]。
これこそが、栄養免疫学がこのような挙動を示す理由です。微量栄養素が免疫をサポートする場合、そのメカニズムが静的な細胞プールを単に「ブースト」することは稀です。通常は、この免疫代謝構造内における基質の切り替え、コファクターの供給、または受容体シグナル伝達を可能にすることによるものです。
4.2 ビタミンC（アスコルビン酸）
アスコルビン酸は、2つの異なる生化学的経路を通じて免疫をサポートします。古典的な経路は、免疫細胞の細胞質において維持される還元環境です。より最近になって明らかになった経路はエピジェネティックなもので、アスコルビン酸はFe2+およびα-ケトグルタル酸依存性のJumonji-Cドメイン含有ヒストン脱メチル化酵素（JHDMs）およびTET（ten-eleven translocation）メチルシトシンジオキシゲナーゼの必須コファクターであり、これによりT細胞の発達および分化を方向付ける能動的なDNA脱メチル化反応を誘導します[31, 32]。単球由来樹状細胞（moDCs）において、ビタミンCはNF-κB/p65結合部位における広範な脱メチル化を誘導し、抗原提示および免疫応答遺伝子の発現をアップレギュレートします。p65–TET2相互作用がこれらの効果を媒介し、さらにビタミンCはTNFβ産生を増加させ、DC主導の自己T細胞増殖を増強します[33]。腫瘍モデルにおいて、TET2は抗原提示機構の遺伝子発現を促進し、これはビタミンCによって強力に増強されます。また、TET活性、抗原提示遺伝子発現、および患者の予後との間には相関関係が認められています[34]。
4.3 ビタミンD
活性型ホルモンである1,25-dihydroxyvitamin D（カルシトリオール）は、自然免疫細胞および獲得免疫細胞に発現するビタミンD受容体（VDR）に結合し、抗菌ペプチド発現、サイトカイン分泌、上皮・血管内皮バリアの完全性、および寛容原性ヘルパーT細胞表現型を支配する数百に及ぶ標的遺伝子を調節します[35, 36]。ヒトにおける直接的なin vivoの作用機序の証拠は、VitDHiD試験から得られています。80,000 IUのビタミンD3を単回急速投与された25名の健康な成人において、PBMCsにおける452個のVDR標的遺伝子を解析した結果、8つの主要な自然免疫KEGG経路に関与する61個の遺伝子が同定されました。そのうち5つの経路がサイレンシングされ、2つが安定化、1つが増加しており、これはビタミンDが急性炎症を急性期に抑制し、サイトカイン放出を制御下に置くことと一致しています[37]。また、ビタミンDは感染部位においてCYP27B1を誘導し、局所的な1,25(OH)2D産生を可能にすることで、抗菌ペプチド遺伝子（CAMP/LL37を含む）の活性化および細胞内病原体を制御するためのオートファジーを直接駆動します[38]。欠乏症は、呼吸器感染症や敗血症への感受性上昇、および自己免疫疾患（多発性硬化症、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス）と疫学的に関連しており、最適な免疫機能の維持には25(OH)D3濃度が30–50 ng/mL超であることが不可欠であると考えられています[36, 39]。
4.4 亜鉛
亜鉛は、イオン性セカンドメッセンジャーとしての微量栄養素と理解するのが最も適切です。300種類以上のメタロ酵素における触媒および構造コファクターとしての役割にとどまらず、細胞内ではカルシウムに類似したシグナル伝達イオンとして機能し、単球/マクロファージやT細胞におけるT細胞受容体、Toll様受容体、およびサイトカイン経路を修飾します[40]。HUT78 T細胞において、亜鉛欠乏は局所粘着斑キナーゼ（FAK）およびエズリン・ラディキシン・モエシン（ERM）のリン酸化を低下させ、LFA-1の発現を下げてCD49dの発現を上昇させることにより、細胞骨格の再構築を阻害し、T細胞の運動性と免疫シナプス形成を損ないます[41]。また、亜鉛のステータスはT細胞活性化の代謝スイッチも調節し、グルコース取り込みやインスリン受容体シグナル伝達に影響を与えることで、エフェクターまたは制御性表現型への分化の偏向を左右します[42]。
臨床面では、血清亜鉛値が70 μg/dL未満の高齢者（65歳超）を対象とした2025年の無獲得化パイロット試験において、30 mg/dayの亜鉛を3ヶ月間摂取したところ、血清亜鉛値が平均18.1 μg/dL上昇し（対照群は+1.2 μg/dL、調整後β = 20.91 ± 2.35 μg/dL、P<0.001）、T細胞数が増加し（β = 219.75 ± 40.67 cells/μL、P<0.001）、抗CD3/CD28およびフィトヘマグルチニンによる増殖応答が改善されました（それぞれP = 0.010およびP<0.001）[43]。加齢マウスモデルにおいて、亜鉛補充はMCP-1を減少させ、T細胞活性化に伴って誘導されるIFN-γ、IL-17、およびTNF-αを抑制する一方で、ナイーブCD4+ T細胞の頻度を増加させます。このことは、亜鉛のステータスが加齢に伴うT細胞機能不全およびインフラメイジング（炎症性老化）の調節因子であることを裏付けています[44]。
4.5 免疫調節におけるセレン
免疫におけるセレンの役割は、抗酸化作用にとどまりません。セレノプロテインKおよびGPx4は、顆粒球の炎症性応答の開始と収束を調節します。MSRB1は、LPS刺激されたマクロファージの抗炎症性IL-10およびIL-1RA産生への移行を促進します。また、固形腫瘍におけるセレン代謝は、GPx4を介したフェロトーシス耐性とオートファジー主導の免疫修飾を制御します[21]。最適なセレンステータスは、腸管リンパ組織の構造と腸細胞膜を保護し、炎症収束に関与する転写因子（NF-κB、PPARγ）を調節します[22]。
4.6 ビタミンAとレチノイン酸
ビタミンAの生理活性代謝物であるall-trans retinoic acid（atRA）は、レチノイン酸受容体（RARs）に結合し、粘膜免疫プログラムを統合制御します。これは制御性T細胞（Tregs）を誘導し、リンパ球上の腸管ホーミング接着分子CCR9およびα4β7インテグリンの発現をアップレギュレートし、樹状細胞におけるレチナール脱水素酵素（RALDH）の発現を高めて局所的なRA合成を増幅させ、Th17/Tregバランスおよび適切なTh細胞応答を維持します[45, 46]。2025年のメカニズム研究では、腸間膜リンパ節における3日間の上皮→骨髄系→T細胞レチノイド転移軸が解明されています。微生物関連分子パターンが上皮の血清アミロイドA（SAA）を誘導し、レチノール結合タンパク質がレチノイドを骨髄系細胞へと転送し、微生物抗原が発達中のT細胞へのレチノイド転送を促すことで、腸内細菌叢を腸管の獲得免疫プログラミングに直接結合させます[47]。
4.7 食事性ポリフェノールとフラボノイド
ポリフェノールは、主にNRF2活性化因子として免疫をサポートします。内因性抗酸化酵素（SOD、CAT、HO-1、NQO1）の発現を増加させ、NF-κB依存性の前炎症性転写を抑制することで、レドックスと免疫のインターフェースのバランスを効果的に再調整します[48]。ラジカル消去能にとどまらず、アラキドン酸カスケードにおけるホスホリパーゼA2、シクロオキシゲナーゼ、およびリポキシゲナーゼを阻害し、プロスタグランジンおよびロイコトリエンの生成、ならびにリンパ球/マクロファージによるサイトカイン放出を減少させます[49]。2025–2026年のメカニズムに関するレビューでも、フラボノイドによるNRF2活性化や、さらにはフラボノイドと間葉系ストローマ細胞との組み合わせが、慢性炎症性疾患に対する戦略として強調されています[50, 51]。臨床および前臨床の証拠に関する2026年の統合的知見では、「ポリフェノール → Keap1–NRF2/ARE ＋ ミトコンドリア品質管理」機構が体系化されていますが、バイオアベイラビリティと腸内細菌叢による生体内変換が、依然として主要な実用化の障壁であることも強調されています[52]。
4.8 オメガ-3多価不飽和脂肪酸（EPA/DHA）
エイコサペンタエン酸（EPA）およびドコサヘキサエン酸（DHA）は、主に以下の4つの収束するメカニズムによって免疫を修飾します：
- 免疫細胞の膜流動性および脂質ラフトシグナル伝達を変化させる。
- NF-κB活性化を阻害し、前炎症性サイトカイン発現を低下させる。
- PPAR-γを活性化する。
- 炎症を単に抑制するだけでなく、その能動的な収束を誘導する、特異的プロレゾルビングメディエーター（SPMs）であるレゾルビン、プロテクチン、マレシンの前駆体として機能する[53]。
メタアナリシスによる証拠が、これらのメカニズムを確固たるものにしています。運動場面におけるEPA/DHAに関する41件のRCTsを対象とした2026年のメタアナリシスでは、IL-6、TNF-α、クレアチンキナーゼ、および遅発性筋肉痛が有意に減少したこと（SMD = −0.4 to −0.7）が報告されており、その最も強力な効果は、特にレクリエーション系のアスリートにおいて、混合EPA+DHAを2 g/day以上、6週間以上摂取した場合に認められました[54]。また、別の96件の臨床試験を対象とした、用量および比率依存性に関する2026年のメタアナリシスでは、1–3 g/dayの日給用量において、C反応性タンパク質、TNF-α、およびIL-6の最も一貫した減少が得られることが判明しました。EPA:DHA比率が1.0未満の場合は最も高いサイトカイン減少効果を示したのに対し、比率が1.0以上の場合は血中EPA:DHA比を有意に上昇させ、アラキドン酸を効果的に減少させました[55]。より広範なトランスレーショナルレビューも、自己免疫疾患（T1D、RA、SLE、MS）およびウイルス性疾患におけるこれらの観察結果を支持しています[56]。
4.9 短鎖脂肪酸と腸内細菌叢
食事繊維の腸内細菌発酵によって産生される短鎖脂肪酸（SCFAs）—主に酢酸、プロピオン酸、酪酸—は、Gタンパク質共役受容体（GPR41, GPR43, GPR109A）を介したシグナル伝達と、クラスIおよびIIヒストン脱アセチル化酵素（HDACs）の阻害という、2つの保存されたメカニズムを介して、上皮バリア機能ならびに粘膜および全身免疫を調節します[57, 58]。酪酸は最もよく特徴付けられているエフェクターであり、HDAC阻害により腸上皮細胞、食細胞、B細胞、および形質細胞の分化を誘導し、T細胞をエフェクター表現型よりも制御性表現型へと偏向させ、その抗炎症活性は腸管外の部位にも及びます[57, 59]。2025–2026年のレビューでは、SCFAの調節異常を自己免疫疾患、代謝性疾患、および炎症性疾患のリスクを駆動する要因として明確に位置付け、SCFAに基づく介入（食事繊維、発酵を増強するマイクロバイオームエンジニアリング）を精密栄養学戦略として定義しています[60]。
5. 疲労感および倦怠感の軽減
5.1 中核メカニズムとしてのミトコンドリア生体エネルギー代謝機能障害
2022年の17件の成人臨床研究を対象としたスコーピングレビューでは、mitochondrial respiratory chainおよび輸送機能のマーカー、mitochondrial DNA突然変異、ならびに免疫細胞（例：natural-killer cells）のエネルギー障害が臨床的な疲労と一貫して関連しており、これらのマーカーを標的とした介入が疲労を軽減または予防できる可能性があると結論付けられている[5]。ME/CFSの末梢血単核細胞において、ミトコンドリアのカップリング効率はマッチさせた対照群と比較して有意に低く、プロテオームはpyruvate dehydrogenaseおよびcoenzyme A代謝を中心とする混乱を示している。これは、疲労の重症度と連動するATP産生能の低下に対する機序的に整合性のある説明となる[6]。筋生検の証拠はこの知見を拡張するものである。すなわち、健康対照群と比較してpost-COVID症候群ではcomplex-I OXPHOS活性が有意に低下しており、CFSとpost-COVID症候群との間における形態学的なcristaeの相違は、ウイルスに関連したミトコンドリア損傷と一致している[7]。Rossによる2024年のレビューは、ミトコンドリア機能障害がCFSの中核であることを裏付けている[61]。
5.2 Coenzyme Q10（およびNADH）
CoQ10はエネルギー代謝と還元代謝の共有ノードに位置している。すなわち、ubiquinoneとして電子伝達系で電子を受け取りATP合成をサポートし、ubiquinolとして脂質過酸化鎖を停止させる[27]。レビューでは一貫して、酸化ストレス、加齢に伴う衰退、心血管疾患、およびミトコンドリア機能障害に対する候補物質としてこれが提案されている[27]。運動生理学において、CoQ10は脂質過酸化および筋肉損傷のバイオマーカー（creatine kinase、LDH-M、myoglobin）を減少させ、回復を促進するが、ピークパフォーマンスへの効果は用量、期間、運動様式、および個人の特性に依存する[28]。
ME/CFSにおける最も厳格な単一試験は、207例の患者を対象に200 mg CoQ10 ＋ 20 mg NADHをonce dailyで投与した12-weekのランダム化二重盲検プラセボ対照研究である。介入群では、認知疲労の自覚および総合FIS-40スコア（それぞれP<0.001およびP=0.022）の有意な低下、ならびにSF-36による健康関連のQOLの改善（P<0.05）が示され、4 and 8 weeks時点で睡眠時間および習慣的な睡眠効率の改善が認められた[62]。しかしながら、すべての疲労人口において一様に肯定的な結果が得られているわけではない。5件のRCTs（n=474）を対象とした2025年の系統的レビューおよびメタ解析では、CoQ10が抑うつ症状を有意に減少させたことが報告されたが（SMD −0.68; 95% CI −1.02 to −0.33; P<0.01; I² = 58%）、疲労軽減に関するエビデンスは、わずか2件の適格試験に基づいているため不確定的であり（SMD −0.33; 95% CI −1.38 to 0.72; P=0.54）、これは決定的な無効性を示すというよりも、主に集団や疲労評価尺度の不均一性を反映している[63]。
5.3 B群ビタミンとone-carbon metabolism
Folate（B9）およびcobalamin（B12）は、folate-mediated one-carbon metabolism（FOCM）におけるコファクターであり、methionine再生成ならびにde novoのthymidylateおよびpurine合成のためのメチル基転移を駆動する。欠乏はmegaloblastic anemiaを引き起こし、特にB12欠乏は神経認知障害をもたらす[64]。B-complexビタミン（B1、B2、B3、B5、B6、B7、B9、B12）は、glycolysis、TCAサイクル、β-oxidation、神経伝達物質合成、および免疫調節のコファクターとして機能し、疲労軽減における役割の機序的根拠を提供している[65]。6件の研究（3 RCTs、2件の観察研究、1件のオープンラベル研究）を対象とした2025年の系統的レビューおよびメタ解析では、すべての研究をプールした場合には疲労重症度の有意な低下が認められたが（SMD −0.42; P = 0.002）、十分な定量的データを有する2件のRCTsに限定した場合には認められず（SMD −0.12; P = 0.48）、不均一性（I² = 42%）は製剤、投与期間、およびアウトカム指標のばらつきに起因するものであった[65]。fibromyalgiaにおいて、2,142例の患者を対象としたレトロスペクティブ解析では、42.4%の割合でB12欠乏が認められ、vitamin Dで調整した後において、B12欠乏と疲労との間に有意な関連が示された（オッズ比 1.39; 95% CI 1.11–1.75; P = .004）[66]。より広範なレビューでは、B群ビタミンが脳の健康およびメタボリックシンドロームの文脈においても極めて重要であると位置づけている[67]。
5.4 Ironと酸素の供給
Iron欠乏は、hypoxia-inducible-factor（HIF）経路を含む、酸素およびironの利用可能性に共同依存する機序を介して骨格筋代謝を障害する[68]。iron欠乏者（n=13）と十分なironを有する者（n=13）を比較した対照31P-MRS研究において、最大下運動時の乳酸クリアランスはiron欠乏群で有意に低下しており（P=0.005）、これは静脈内へのiron投与によって改善された。さらに、IV ironは、ベースラインのiron状態にかかわらず、最大運動時の乳酸閾値を~10%向上させた[68]。IRONWOMAN RCT（n=26のiron欠乏非貧血レクリエーション活動女性）において、静脈内iron療法はserum ferritin、serum iron、およびtransferrin saturationを有意に改善し、4 weeks時点でのランニングエコノミーを向上させ、VO₂peakやhemoglobin量に変化を与えることなく、プラセボと比較して疲労スコアを減少させた[69]。持久系競技におけるレビューでは、アスリートにおけるferritinおよびhemoglobinに関連する同様の疲労パターンが記録されている[70]。最近の2025年の臨床レビューでは、成人におけるiron欠乏の有病率、および症状のある非貧血患者に対するIV ironへの移行が強調されている[71]。
5.5 Magnesium
Magnesiumは、ATPが関与するすべての反応（生化学的にはMg-ATPとして作用する）を含む300以上の酵素反応の必須コファクターとして必要とされ、カルシウムチャネルのゲーティングおよび骨格筋の収縮において中心的な役割を果たしている[72]。これは、myogenesis、筋線維組成、収縮機能、およびパフォーマンスの全体にわたって必要とされる[73]。疫学的に欠乏は筋力低下や疲労と関連しており、十分なmagnesiumの摂取は、疲労関連症状を軽減するための、機序に基づいた簡便な介入方法として提案されている[72]。
5.6 NAD⁺およびsirtuinシグナル伝達
NAD⁺は、glycolysis、TCAサイクル、およびoxidative phosphorylationにおける酸化還元コエンザイムとして機能すると同時に、sirtuins（SIRT1–7）、PARPs、およびCD38/CD157外酵素の共同基質として機能し、エネルギー代謝をゲノム維持およびミトコンドリア恒常性と結びつけている[74]。細胞内のNAD⁺は加齢とともに減少する。これは、慢性炎症およびゲノムストレス下でのCD38およびPARP1による消費の増加によって引き起こされる。この減少は、老化表現型の根底にあるミトコンドリアおよび恒常性の機能障害と因果関係がある[75]。細胞内NAD⁺を回復させるアプローチには、vitamin B3の前駆体であるnicotinamide riboside（NR）およびnicotinamide mononucleotide（NMN）、カロリー制限、運動、ならびにNAD⁺分解酵素の薬理学的阻害などがあり、前臨床モデルではミトコンドリア機能の若返り、糖および脂質代謝の改善、心臓保護、ならびに食事誘発性体重増加の抑制が示されている[76]。初期のヒト臨床試験では、安全性およびバイオアベイラビリティが確認されており、血管および代謝パラメータに対する有益なシグナル、nonmelanotic skin cancerの予防、過体重の高齢者における穏やかな血圧および脂質への効果、リスクのある患者における腎障害予防、ならびにParkinson's diseaseおよびSARS-CoV-2感染における炎症の抑制が示されている[77]。長期的な安全性、最適な投与量、組織特異的なデリバリー、および腫瘍形成促進（pro-tumorigenic）作用の可能性については、依然としてトランスレーショナルな課題として残されている[74]。
5.7 L-carnitine
L-carnitineは、β-oxidationのための長鎖脂肪酸のミトコンドリア内への取り込み、および基質フラックスが需要を上回る際のアシル基の流出に必要とされ、エネルギー産生を低下させ細胞毒性を誘発し得る脂質の蓄積を防ぐ[78]。その輸送の役割にとどまらず、L-carnitineはSOD、GPx、およびcatalase活性をアップレギュレートし、ROSを減少させ、TNF-αおよびIL-6を抑制することで、酸化ストレスと慢性炎症との間のフィードバックループを遮断する[79]。L-carnitine欠乏の予防は、加齢および代謝性疾患の文脈において代謝の柔軟性を維持するための方策として提案されている[80]。臨床的には、無力症症候群を伴う動脈高血圧および／または冠動脈疾患の患者120例を対象としたオープン比較試験において、levocarnitineの連続静脈内投与（1000 mg/day、10 days）に続くacetyl-L-carnitineの経口投与（500 mg、twice daily、2 months）は、ベースラインおよび基本治療対照群と比較して、MFI-20およびVAS-A尺度における無力症スコアを有意に減少させ、血管内皮パラメータを改善した[81]。
5.8 アダプトゲン：Rhodiola roseaおよびWithania somnifera
アダプトゲンとは、身体的および精神的ストレスに対する全身の回復力を高める植物由来の物質である。最近の2件の系統的レビューでは、Rhodiola rosea（rosavinおよびsalidrosideを介した中枢神経伝達およびHPA-axis出力の調整）およびWithania somnifera（ストレス、睡眠、認知、およびホルモンシグナル伝達に対する多面的な効果）に関するRCTのエビデンスベースが統合されている[82, 83]。2024年のレビューでは、ストレス下におけるRhodiolaに関連する精神的疲労の軽減、ならびに精神的および身体的パフォーマンスの向上が報告されており、良好な安全性プロファイルを示している[84]。自己申告によるストレスおよび疲労を有する過体重／軽度肥満の成人（aged 40–75）を対象に、ashwagandha（Witholytin®）200 mg-BIDを投与した2023年の12-weekのRCTでは、知覚されたストレスに対する群間有意差は認められなかったが（P=0.867）、ashwagandha群においてChalder Fatigue Scaleにおける疲労の有意な減少（P=0.016）および心拍変動の増加（P=0.003）が認められた。さらに、ashwagandhaを投与された男性では、free testosterone（P=0.048）およびluteinizing hormone（P=0.002）の有意な増加が示された[85]。
6. 統合的議論：3つの領域における収束
3つのレベルにおける収束は、「免疫」、「エネルギー」、および「細胞保護」というクレーム領域を、単一の生物学的体系の異なる側面として捉えることの妥当性を裏付けています。
レベル1 — レドックス：NRF2–GSH–セレノプロテイン–CoQ軸
NRF2はGSH合成遺伝子およびGSH利用遺伝子（GCLサブユニット、NQO1、HMOX1、TXN）を誘導し、一方でセレノシステイン含有のGPx1およびGPx4はGSHを利用してROSを無毒化します。CoQ10は脂質相の抗酸化プールを供給し、脂質過酸化を停止させます。これが「酸化ストレスからの保護」の生化学的基盤です[8, 13, 20, 27]。また、この同一の軸は同時に免疫調節性も備えています。すなわち、骨髄系細胞および内皮細胞におけるNRF2の活性化は、炎症性サイトカインおよび接着分子の発現を抑制し[12]、GSHはNLRP3インフラマソームの活性化を制御し[16]、セレノプロテインを介したレドックスバランスは顆粒球、マクロファージ、および樹状細胞の機能を規定します[21]。
レベル2 — 生体エネルギー論と免疫代謝
疲労の本質は、ATPの供給と需要のミスマッチにあります。ME/CFSのPBMCs（末梢血単核細胞）ではカップリング効率の低下が認められ[6]、post-COVID患者の筋肉では複合体I活性の低下が示されており[7]、鉄欠乏は全身の代謝を解糖系へとシフトさせます[68]。しかし、これと同一のOXPHOS機構が、メモリーT細胞およびM2マクロファージの免疫寛容の基盤となっています[3]。NAD⁺、CoQ10、L-carnitine、マグネシウム、鉄、およびビタミンB群はすべて、この共通の機構を支えており、これこそが、EFSAが承認する「エネルギー産生代謝」および「疲労感・倦怠感の軽減」のための栄養成分が、免疫機能のための栄養成分と極めて大きく重複している理由です[72, 77, 80]。
レベル3 — 栄養因子の関与が双方を規定する
食事由来のシグナル — ポリフェノール（NRF2活性化）、omega-3 PUFA（SPM生合成およびPPAR-γ）、SCFAs（GPCR/HDACシグナル伝達）、ビタミンA/RA（粘膜Tregおよび腸管ホーミング）、亜鉛（免疫代謝スイッチング）、ビタミンD（VDR/CAMP）、ビタミンC（エピジェネティック・プログラミングのコファクターとしてのTET/JHDM） — は、免疫、エネルギー代謝、およびレドックス状態を統合的に調節する結節点（ノード）に位置しています[34, 37, 42, 47, 48, 55, 57]。
治療上の示唆として、複数のノードを標的とする複合的介入が作用機序的に妥当であることが示されます。最も説得力のある臨床例はCoQ10 + NADHです。この組み合わせは、双方の電子伝達体基質を同時に増加させ、厳格に実施されたME/CFSにおけるRCTにおいて明確な臨床的有用性を示しています[62]。同様に、樹状細胞を対象とした文脈におけるビタミンDとビタミンCの併用投与[86]や、炎症性疾患におけるポリフェノールと間葉系ストローマ細胞療法の統合[50]は、より広範な設計原理を明確に示しています。それは、この「収束の活用」にほかなりません。
実用化（トランスレーション）に向けては、2つの留意点があります。第一に、バイオアベイラビリティ（生物学的利用能）の制限により、多くのポリフェノール関連の介入研究において基礎研究（ベンチ）から臨床への移行が妨げられており、腸内細菌叢が代謝物プロファイルを決定づける極めて重要な要因となっている点です[52]。第二に、NRF2やNAD⁺、および上記で議論したその他の経路は、用量依存的かつコンテキスト依存的な効果を示す点です。例えば、KEAP1/NFE2L2変異が存在する場合、持続的なNRF2活性化は腫瘍形成や免疫回避に寄与し[9]、NAD⁺前駆体の長期的な安全性や最適な投与量設定については未だ解明されていません[74]。いかなる「サポート」戦略も、これらのコンテキスト依存性を考慮しなければなりません。
7. 結論と今後の展望
2020年以降のエビデンスは、以下の統合された見解を支持している：
- 酸化ストレスからの細胞保護は、一般的なラジカルスカベンジャーによってもたらされるのではなく、統合されたシステムによって達成される。すなわち、マスタートランスクリプションスイッチとしてのKEAP1–NRF2、機能的チオールネットワークとしてのGSH/グルタレドキシン、基質特異的解毒因子としてのセレノプロテイン（特にGPx1/GPx4）、および電子伝達系に共役した脂質相抗酸化物質としてのコエンザイムQ10である[8, 13, 20, 27]。
- 免疫サポートは、単なる「増強」ではなく、免疫代謝リプログラミングおよびエピジェネティック・代謝補因子の供給を介して進行する。ビタミンC、D、A、亜鉛、セレン、オメガ-3 PUFA、ポリフェノール、およびSCFAは、このリプログラミングの特定のノードにそれぞれ介入する。すなわち、TET/JHDM補因子供給（ビタミンC）、VDR–抗菌ペプチド軸（ビタミンD）、RAR駆動型粘膜プログラミング（ビタミンA）、免疫代謝スイッチング（亜鉛、セレン）、NF-κB / SPM軸（オメガ-3）、およびHDAC/GPCR媒介性制御（SCFA）である[21, 31, 37, 42, 47, 53, 57]。
- 疲労軽減は、ミトコンドリアの生体エネルギー機構によって科学的に裏付けられている：十分な基質供給（鉄、ビタミンB群、L-carnitine、マグネシウム）、十分な電子伝達体プール（CoQ10、NAD⁺）、および維持されたOXPHOS能である。近年のRCTレベルのエビデンスは、鉄補正（IRONWOMAN試験）、CoQ10+NADH（Castro-Marrero試験）、CFSにおけるビタミンB群サプリメントの補給（2025年のシステマティックレビュー）、およびアダプトゲン（Rhodiola rosea、Withania somnifera）を、エビデンスに基づく補助療法として支持している[62, 65, 69, 85]。
これら3つの領域は生化学的基盤を共有している。ミトコンドリアのROS管理、免疫代謝基質スイッチング、およびNRF2駆動の細胞保護は、3つの角度から見た同一のアーキテクチャである。したがって、合理的な栄養学的および薬理栄養学的戦略においては、この収束性を活用した併用介入を優先すべきである。
今後の研究における重要な未解決の課題は以下の通りである：
- ヒトにおけるNAD⁺前駆体の確定的な長期安全性および用量反応[74]；
- 特定の炎症表現型に対する最適なEPA:DHA比率および用量[55]；
- ポリフェノールのバイオアベイラビリティの上限を克服するための製剤化戦略[52]；
- 個別化されたSCFA指向の食事介入およびプロバイオティクス介入[60]；
- 標準化されたエキス組成と長期アウトカムを用いた、十分な統計学的検出力を有するアダプトゲンのRCT[82]；および
- レドックス、エネルギー、および免疫の各軸を個別に評価するのではなく、これらを統合するメカニズムを反映するバイオマーカー。
資金提供
該当なし。
利益相反
著者らは開示すべき利益相反を有していない。
データの利用可能性
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参考文献
1. Kumar A, Ramanarayanan S (2025) Redox Homeostasis and Therapeutic Modulation: The Central Role of Oxidative Stress and Nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (Nrf2) Activation in Systemic Diseases and Reproductive Dysfunction. Canadian Journal of Physiology and Pharmacology. https://doi.org/10.1139/cjpp-2025-0153
2. Prissy A (2025) Nuclear Factor Erythroid 2-Related Factor 2 (Nrf2) Signaling in Oxidative Stress, Immunity, and Inflammatory Disorders. NEWPORT INTERNATIONAL JOURNAL OF PUBLIC HEALTH AND PHARMACY. https://doi.org/10.59298/nijpp/2025/63119123
3. Arneth B (2025) Immunometabolism of T cells and macrophages: Human translational perspectives. Immunobiology. https://doi.org/10.1016/j.imbio.2025.153151
4. Longo J, Watson M, Williams KS, et al (2025) Nutrient allocation fuels T cell-mediated immunity. Cell Metabolism. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2025.09.008
5. Assunção-Luiz AV, Borges PV, Bacalá BT, et al (2022) Markers of mitochondrial energy metabolism and their potential relationships with fatigue in human adults: a scoping review. Bioscience Journal. https://doi.org/10.14393/bj-v38n0a2022-65195
6. Fernandez-Guerra P, Gonzalez-Ebsen AC, Boonen SE, et al (2021) Bioenergetic and Proteomic Profiling of Immune Cells in Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome Patients: An Exploratory Study. Biomolecules. https://doi.org/10.3390/biom11070961
7. Bizjak DA, Ohmayer B, Buhl J-L, et al (2024) Functional and Morphological Differences of Muscle Mitochondria in Chronic Fatigue Syndrome and Post-COVID Syndrome. International Journal of Molecular Sciences. https://doi.org/10.3390/ijms25031675
8. Murakami S, Kusano Y, Okazaki K, et al (2023) NRF2 signalling in cytoprotection and metabolism. British Journal of Pharmacology. https://doi.org/10.1111/bph.16246
9. Attri M, Kuwar OK (2025) The KEAP1-Cullin3-RBX1-Nrf2 Axis in Redox Homeostasis: Molecular Mechanisms, Pathophysiological Roles, and Precision Therapeutic Opportunities. Molecular Neurobiology. https://doi.org/10.1007/s12035-025-05313-6
10. Saha S, Buttari B, Saso L (2024) Editorial: Modulation of oxidative stress and inflammation via the NRF2 signaling pathway. Frontiers in Pharmacology. https://doi.org/10.3389/fphar.2024.1483289
11. Suzuki T, Takahashi J, Yamamoto M (2023) Molecular Basis of the KEAP1-NRF2 Signaling Pathway. Molecules and Cells. https://doi.org/10.14348/molcells.2023.0028
12. Panda H, Wen H, Suzuki M, Yamamoto M (2022) Multifaceted Roles of the KEAP1–NRF2 System in Cancer and Inflammatory Disease Milieu. Antioxidants. https://doi.org/10.3390/antiox11030538
13. Shrayner E, Bystrova V, Pokushalov E, et al (2025) Glutathione: a key molecule of redox homeostasis and its potential for nutritional and metabolic regulation. a review of the literature. Molekulyarnaya Meditsina (Molecular medicine). https://doi.org/10.29296/24999490-2025-05-09
14. Georgiou-Siafis SK, Tsiftsoglou A (2023) The Key Role of GSH in Keeping the Redox Balance in Mammalian Cells: Mechanisms and Significance of GSH in Detoxification via Formation of Conjugates. Antioxidants. https://doi.org/10.3390/antiox12111953
15. Chai Y, Mieyal J (2023) Glutathione and Glutaredoxin—Key Players in Cellular Redox Homeostasis and Signaling. Antioxidants. https://doi.org/10.3390/antiox12081553
16. Zhang T, Tsutsuki H, Li X, Sawa T (2022) New insights into the regulatory roles of glutathione in NLRP3-inflammasome-mediated immune and inflammatory responses. Journal of Biochemistry (Tokyo). https://doi.org/10.1093/jb/mvab158
17. Gasmi A, Nasreen A, Lenchyk L, et al (2023) An Update on Glutathione's Biosynthesis, Metabolism, Functions, and Medicinal Purposes. Current Medicinal Chemistry. https://doi.org/10.2174/0109298673251025230919105818
18. Yalçın AS, Polat N, Biçim G (2026) Glutathione: Biosynthesis, metabolism and clinical perspectives. Marmara Medical Journal. https://doi.org/10.5472/marumj.1954152
19. Dogaru C, Muscurel C, Duță C, Stoian I (2023) “Alphabet” Selenoproteins: Their Characteristics and Physiological Roles. International Journal of Molecular Sciences. https://doi.org/10.3390/ijms242115992
20. Handy D, Loscalzo J (2022) The Role of Glutathione Peroxidase-1 in Health and Disease. Free Radical Biology & Medicine. https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2022.06.004
21. Yang L, Jiang Y, Wu H, et al (2025) Metabolic Functions and Mechanisms of Selenium, Selenocysteine, and GPX4 Mediated Immune Regulation Through Autophagy in Solid Tumors. Food Science & Nutrition. https://doi.org/10.1002/fsn3.71230
22. Surai PF (2021) Chapter 9: Selenium and immunity. https://doi.org/10.3920/978-90-8686-912-1_9
23. Napolitano G, Fasciolo G, Meo S, Venditti P (2021) Mitochondrial redox biology: Reactive species production and antioxidant defenses. Mitochondrial Physiology and Vegetal Molecules. https://doi.org/10.1016/b978-0-12-821562-3.00053-8
24. Vitale M, Sanz A, Scialó F (2023) Mitochondrial redox signaling: a key player in aging and disease. Aging. https://doi.org/10.18632/aging.204659
25. Scialó F, Sanz A (2021) Coenzyme Q redox, signalling and longevity. Free Radical Biology & Medicine. https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2021.01.018
26. Riou M, Geny B (2025) Mitochondrial Dysfunction and Oxidative Stress: Emerging Insights in Muscle and Cardiovascular Disease Mechanisms. Antioxidants. https://doi.org/10.3390/antiox14080902
27. Kudalkar S, Arya S, Pradhan M (2025) Coenzyme Q10: A Comprehensive Review of Its Roles in Mitochondrial Health and Systemic Function. International Journal of Health Sciences and Research. https://doi.org/10.52403/ijhsr.20250914
28. Bian Z, Wei L (2025) The role of coenzyme Q10 in exercise tolerance and muscle strength. Archives of Physiology and Biochemistry. https://doi.org/10.1080/13813455.2025.2507746
29. Peng M, Li MO (2023) Metabolism along the life journey of T cells. Life Metabolism. https://doi.org/10.1093/lifemeta/load002
30. Ma S, Ming Y, Wu J, Cui G (2024) Cellular metabolism regulates the differentiation and function of T-cell subsets. Cellular & Molecular Immunology. https://doi.org/10.1038/s41423-024-01148-8
31. Nair VS, Huehn J (2024) Impact of vitamin C on the development, differentiation and functional properties of T cells. European Journal of Microbiology & Immunology. https://doi.org/10.1556/1886.2024.00017
32. Maity J, Majumder S, Pal R, et al (2023) Ascorbic acid modulates immune responses through Jumonji‐C domain containing histone demethylases and Ten eleven translocation (TET) methylcytosine dioxygenase. Bioessays. https://doi.org/10.1002/bies.202300035
33. Morante-Palacios O, Godoy-Tena G, Calafell-Segura J, et al (2022) Vitamin C enhances NF-κB-driven epigenomic reprogramming and boosts the immunogenic properties of dendritic cells. Nucleic Acids Research. https://doi.org/10.1093/nar/gkac941
34. Cheng M, Chu AKY, Li Z, et al (2024) TET2 promotes tumor antigen presentation and T cell IFN-γ, which is enhanced by vitamin C. JCI Insight. https://doi.org/10.1172/jci.insight.175098
35. Hafiz W, Zazai M, Shahbaz A, et al (2024) THE ROLE OF VITAMIN D IN IMMUNE MODULATION: A REVIEW OF CLINICAL IMPLICATIONS. Biological and Clinical Sciences Research Journal. https://doi.org/10.54112/bcsrj.v2024i1.995
36. Donati S, Ranaldi F, Iantomasi T (2025) Vitamin D and the immune system: a comprehensive mini-review. International Journal of Bone Fragility. https://doi.org/10.57582/ijbf.250503.085
37. Jarosławska J, Dastidar RG, Carlberg C (2024) In vivo vitamin D target genes interconnect key signaling pathways of innate immunity. PLoS ONE. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0306426
38. Ismailova A, White JH (2021) Vitamin D, infections and immunity. Reviews in Endocrine & Metabolic Disorders. https://doi.org/10.1007/s11154-021-09679-5
39. Hamza FN, Daher S, Fakhoury H, et al (2023) Immunomodulatory Properties of Vitamin D in the Intestinal and Respiratory Systems. Nutrients. https://doi.org/10.3390/nu15071696
40. Kim B, Lee W-W (2021) Regulatory Role of Zinc in Immune Cell Signaling. Molecules and Cells. https://doi.org/10.14348/molcells.2021.0061
41. Dermaku A, Schoofs H, Rink L, Fischer HJ (2026) The Impact of Zinc on T Cell Motility and the Immunological Synapse. International Journal of Molecular Sciences. https://doi.org/10.3390/ijms27125249
42. Peng-Winkler Y, Wessels I, Rink L, Fischer H (2022) Zinc Levels Affect the Metabolic Switch of T Cells by Modulating Glucose Uptake and Insulin Receptor Signaling. Molecular Nutrition & Food Research. https://doi.org/10.1002/mnfr.202100944
43. (2025) Effects of Zinc Supplementation on Serum Zinc Concentrations and Cellular Immune Function in Older Adults with Marginal Zinc Status: A Randomized Controlled Pilot Trial. CME journal Geriatric medicine. https://doi.org/10.61336/cmejgm/2025-12-30
44. Wong C, Magnusson K, Sharpton T, Ho E (2021) Effects of Zinc Status on Age-related T cell Dysfunction and Chronic Inflammation. Biometals. https://doi.org/10.1007/s10534-020-00279-5
45. Lotfi R (2024) Retinoic Acid (RA): A Critical Immunoregulatory Molecule in Asthma and Allergies. Immunity, Inflammation and Disease. https://doi.org/10.1002/iid3.70051
46. Hao X, Zhong X, Sun X (2021) The effects of all-trans retinoic acid on immune cells and its formulation design for vaccines. AAPS Journal. https://doi.org/10.1208/s12248-021-00565-1
47. Srinivasan T, Dende C, Ruhn K, et al (2025) The gut microbiota directs vitamin A flux to regulate intestinal T cell development. bioRxiv. https://doi.org/10.1101/2025.09.08.674524
48. Xu W, Lu H, Yuan Y, et al (2022) The Antioxidant and Anti-Inflammatory Effects of Flavonoids from Propolis via Nrf2 and NF-κB Pathways. Foods. https://doi.org/10.3390/foods11162439
49. Pisoschi A, Iordache F, Stanca L, et al (2023) Comprehensive and critical view on the anti-inflammatory and immunomodulatory role of natural phenolic antioxidants. European journal of medicinal chemistry. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2023.116075
50. Shang F, Qu Y, Wang Z, et al (2026) Activation of Nrf2 with natural flavonoids and mesenchymal stromal/stem cells: mechanisms and therapeutic potential for inflammatory diseases. Stem cell research & therapeutics. https://doi.org/10.1186/s13287-026-04925-6
51. Ahmed N, El-Fateh M, Diarra MS, Zhao X (2026) Dietary polyphenols as functional food bioactives: Nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (Nrf2)-mediated antioxidant and immunomodulatory mechanisms in combating bacterial infections. Journal of Functional Foods. https://doi.org/10.1016/j.jff.2026.107165
52. Bas TG (2026) Dietary Polyphenols (Flavonoids) Derived from Plants for Use in Therapeutic Health: Antioxidant Performance, ROS, Molecular Mechanisms, and Bioavailability Limitations. International Journal of Molecular Sciences. https://doi.org/10.3390/ijms27031404
53. Bodur M, Yılmaz B, Agagunduz D, Ozogul Y (2025) Immunomodulatory Effects of Omega‐3 Fatty Acids: Mechanistic Insights and Health Implications. Molecular Nutrition & Food Research. https://doi.org/10.1002/mnfr.202400752
54. Li Z, Zhang B (2026) Effects of Omega‐3 Supplementation on Inflammation and Recovery in Sports: A Meta‐Analysis. The FASEB Journal. https://doi.org/10.1096/fj.202504783R
55. Khabir Z, Abdelhafez A, Camponovo F, et al (2026) Role of the EPA: DHA dosing ratio in omega-3 supplements on blood fatty acid profiles and inflammation: a systematic review and meta-analysis. Critical reviews in food science and nutrition. https://doi.org/10.1080/10408398.2026.2615693
56. Poggioli R, Hirani K, Jogani V, Ricordi C (2023) Modulation of inflammation and immunity by omega-3 fatty acids: a possible role for prevention and to halt disease progression in autoimmune, viral, and age-related disorders. European Review for Medical and Pharmacological Sciences. https://doi.org/10.26355/eurrev_202308_33310
57. Mann ER, Lam YK, Uhlig HH (2024) Short-chain fatty acids: linking diet, the microbiome and immunity. Nature reviews Immunology. https://doi.org/10.1038/s41577-024-01014-8
58. Wang J, Zhao Q-Y, Zhang S, et al (2025) Microbial short chain fatty acids: Effective histone deacetylase inhibitors in immune regulation (Review). International Journal of Molecular Medicine. https://doi.org/10.3892/ijmm.2025.5687
59. Siddiqui MT, Cresci G (2021) The Immunomodulatory Functions of Butyrate. Journal of Inflammation Research. https://doi.org/10.2147/JIR.S300989
60. Zhao Y, Chen J, Qin Y, et al (2025) Linking Short-Chain Fatty Acids to Systemic Homeostasis: Mechanisms, Therapeutic Potential, and Future Directions. Journal of Nutrition and Metabolism. https://doi.org/10.1155/jnme/8870958
61. Ross S (2024) Mitochondria Dysfunction and Chronic Fatigue Syndrome. Holistic Nursing Practice. https://doi.org/10.1097/HNP.0000000000000671
62. Castro-Marrero J, Segundo MJ, Lacasa M, et al (2021) Effect of Dietary Coenzyme Q10 Plus NADH Supplementation on Fatigue Perception and Health-Related Quality of Life in Individuals with Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome: A Prospective, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Nutrients. https://doi.org/10.3390/nu13082658
63. Magalhães PLM, Silva AMD da, Maximiano ML de B, et al (2025) Effects of Coenzyme Q10 Supplementation on Depressive Symptoms and Fatigue: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Journal of Clinical Psychopharmacology. https://doi.org/10.1097/JCP.0000000000002112
64. Castillo LF, Pelletier CM, Heyden KE, Field MS (2025) New Insights into Folate-Vitamin B12 Interactions. Annual review of nutrition. https://doi.org/10.1146/annurev-nutr-120524-043056
65. Idris MKET, Masood M, Noushad A, et al (2025) Effectiveness of B-Complex Vitamins in Reducing Symptoms of Chronic Fatigue Syndrome; A Systematic Review and Meta-Analysis. Indus Journal of Bioscience Research. https://doi.org/10.70749/ijbr.v3i8.2230
66. Munipalli B, Strothers S, Rivera FA, et al (2022) Association of Vitamin B12, Vitamin D, and Thyroid-Stimulating Hormone With Fatigue and Neurologic Symptoms in Patients With Fibromyalgia. Mayo Clinic Proceedings: Innovations, Quality & Outcomes. https://doi.org/10.1016/j.mayocpiqo.2022.06.003
67. Quadros E (2023) Folate and Other B Vitamins in Brain Health and Disease. Nutrients. https://doi.org/10.3390/nu15112525
68. Frise M, Holdsworth D, Johnson A, et al (2022) Abnormal whole-body energy metabolism in iron-deficient humans despite preserved skeletal muscle oxidative phosphorylation. Scientific Reports. https://doi.org/10.1038/s41598-021-03968-4
69. Dugan C, Peeling P, Buissink P, et al (2025) Effect of intravenous iron therapy on exercise performance, fatigue scores and mood states in iron-deficient recreationally active females of reproductive age: a double-blind, randomised control trial (IRONWOMAN Trial). British Journal of Sports Medicine. https://doi.org/10.1136/bjsports-2024-108240
70. Król M, Patalong M, Błaszkowski B, et al (2026) Iron Deficiency and Athletic Performance in Endurance Disciplines: A Scoping Review. Quality in Sport. https://doi.org/10.12775/qs.2026.52.68848
71. Auerbach M, Deloughery TG, Tirnauer JS (2025) Iron Deficiency in Adults: A Review. Journal of the American Medical Association (JAMA). https://doi.org/10.1001/jama.2025.0452
72. Fatima G, Džupina A, Alhmadi HB, et al (2024) Magnesium Matters: A Comprehensive Review of Its Vital Role in Health and Diseases. Cureus. https://doi.org/10.7759/cureus.71392
73. Castiglioni S, Mazur A, Maier JA (2024) The central role of magnesium in skeletal muscle: from myogenesis to performance. Magnesium Research. https://doi.org/10.1684/mrh.2024.0526
74. Braidy N, Naeem MY, Khan A, Selamoğlu Z (2026) Nicotinamide Adenine Dinucleotide (NAD⁺) and the Biology of Aging Mechanisms of Decline and Therapeutic Restoration. Wah Academia Journal of Health and Nutrition. https://doi.org/10.63954/xmxsnj14
75. Braidy N, Villalva MD (2021) NAD+: a crucial regulator of sirtuin activity in aging. https://doi.org/10.1016/B978-0-12-814118-2.00008-2
76. Yusri K, Jose S, Vermeulen K, et al (2025) The role of NAD+ metabolism and its modulation of mitochondria in aging and disease. npj Metabolic Health and Disease. https://doi.org/10.1038/s44324-025-00067-0
77. Bhasin S, Seals D, Migaud M, et al (2023) Nicotinamide Adenine Dinucleotide in Aging Biology: Potential Applications and Many Unknowns. Endocrine reviews. https://doi.org/10.1210/endrev/bnad019
78. Malaguarnera M, Catania V, Malaguarnera M (2023) Carnitine derivatives beyond fatigue: an update. Current Opinion in Gastroenterology. https://doi.org/10.1097/MOG.0000000000000906
79. Aminizadeh S, Zarezadehmehrizi A, Deh-Ahmadi MA, Shahouzehi B (2025) Role of L-Carnitine in Exercise Training: Anti-Inflammatory, Antioxidant, and Metabolic Interactions. Advances in Redox Research. https://doi.org/10.1016/j.arres.2025.100149
80. Virmani M, Cirulli M (2022) The Role of l-Carnitine in Mitochondria, Prevention of Metabolic Inflexibility and Disease Initiation. International Journal of Molecular Sciences. https://doi.org/10.3390/ijms23052717
81. Statsenko M, Turkina S (2022) [Antiastenic effect of sequential levocarnitine and acetylcarnitine therapy in patients with cardiovascular diseases]. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni SS Korsakova. https://doi.org/10.17116/jnevro202212212195
82. Łuszczak J, Kocki J (2025) Clinical evidence for the adaptogenic effects of Withania somnifera and Rhodiola rosea - A systematic review with molecular interpretation of psychometric outcomes. Annals of Agricultural and Environmental Medicine. https://doi.org/10.26444/aaem/213417
83. Kutnik K, Sikora G, Woźniak M, et al (2025) Rhodiola rosea as a Medicinal Adaptogen: A Review of Its Antidepressant, Anti-Stress, and Performance-Enhancing Effects. Quality in Sport. https://doi.org/10.12775/qs.2025.46.66551
84. Jurcău R, Jurcău I, Glavan A (2024) Rhodiola Rosea, an adaptogen useful in fatigue – from research to practice. Ştiință și educație: noi abordări și perspective: Materialele conferinţei ştiinţifice internaţionale Vol 1: Ştiinţe sociale şi comportamentale. https://doi.org/10.46727/c.v1.21-22-03-2024.p394-399
85. Smith SJ, Lopresti A, Fairchild T (2023) Exploring the efficacy and safety of a novel standardized ashwagandha (Withania somnifera) root extract (Witholytin®) in adults experiencing high stress and fatigue in a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Journal of Psychopharmacology. https://doi.org/10.1177/02698811231200023
86. Peters C, Klein K, Kabelitz D (2022) Vitamin C and Vitamin D—friends or foes in modulating γδ T-cell differentiation? Cellular & Molecular Immunology. https://doi.org/10.1038/s41423-022-00895-w
