Resumen
Antecedentes. Las declaraciones de propiedades saludables de la Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria (EFSA) permiten afirmar que nutrientes específicos "contribuyen al funcionamiento normal del sistema inmunitario", "ayudan a disminuir el cansancio y la fatiga" y "contribuyen a la protección de las células frente al daño oxidativo". A pesar de la claridad regulatoria de estas tres categorías de declaraciones, su bioquímica subyacente está altamente interconectada: los mismos centros metabólicos —la bioenergética mitocondrial, el eje redox KEAP1–NRF2, el recambio de glutatión, el metabolismo de un solo carbono, la señalización de NAD+/sirtuinas, el cambio de sustrato inmunometabólico en los linfocitos y los metabolitos microbianos derivados de la dieta— se repiten en los tres dominios fisiológicos.
Objetivo. Sintetizar la evidencia mecanística y clínica post-2020 sobre las vías metabólicas y los mecanismos bioquímicos humanos que respaldan conjuntamente la función inmunitaria, reducen la fatiga y protegen las células frente al estrés oxidativo; exponer su estructura integradora; y evaluar las implicaciones traslacionales.
Métodos. Una revisión narrativa estructurada de aproximadamente 300 artículos revisados por pares e indexados entre 2020–2026 en el corpus académico de Elicit, de los cuales se seleccionaron 86 tras una curación multicriterio basada en la profundidad, la calidad metodológica y la cobertura temática. Los hallazgos se extrajeron por fuente mediante un flujo de trabajo de modelos de lenguaje de gran tamaño que registró citas textuales exactas de las fuentes, para luego ser integrados.
Resultados. Emergen tres ejes principales: (1) la vía KEAP1–NRF2 y los sistemas de glutatión/glutaredoxina, selenoproteínas y coenzima Q10 (CoQ10) constituyen una red citoprotectora integrada contra el estrés oxidativo; (2) los micronutrientes (vitaminas A, C, D, zinc, selenio), los mediadores especializados pro-resolución derivados de ácidos grasos poliinsaturados omega-3 (EPA/DHA), los ácidos grasos de cadena corta (SCFAs) derivados de la microbiota y los polifenoles dietéticos modulan tanto la inmunidad innata como la adaptativa, principalmente a través de la reprogramación inmunometabólica de las células T, la polarización de células dendríticas/Treg y la interacción cruzada NRF2–NF-κB; (3) la fatiga está vinculada causalmente a la insuficiencia bioenergética mitocondrial, al transporte de oxígeno y flujo de un solo carbono dependientes de hierro y vitaminas del grupo B, al manejo de ATP dependiente de magnesio, al declive de NAD+ y a la β-oxidación de ácidos grasos de cadena larga dependiente de carnitina, con evidencia convergente proveniente de ensayos aleatorizados de CoQ10+NADH, hierro, complejo B, carnitina y plantas adaptógenas.
Conclusión. La superposición mecanística entre los tres dominios de declaraciones de la EFSA no es casual: la función mitocondrial, el tono redox y la asignación de sustratos inmunometabólicos son el sustrato común sobre el cual se construyen la "energía", la "inmunidad" y la "protección celular". Las estrategias de nutrición racional y farmaconutricionales deberían explotar esta convergencia en lugar de abordar cada dominio de forma aislada.
Palabras clave: inmunometabolismo; NRF2; glutatión; coenzima Q10; NAD+; estrés oxidativo; fatiga; bioenergética mitocondrial; ácidos grasos de cadena corta; vitamina D; zinc; selenio; omega-3.
1. Introducción
La fisiología humana mantiene tres propiedades homeostáticas estrechamente acopladas que comúnmente se separan en el discurso regulatorio y nutricional: un sistema inmunitario que discrimina y resuelve amenazas, un sistema bioenergético que suministra ATP a demanda y un sistema redox que mantiene las especies reactivas dentro de una ventana de señalización. Estas tres propiedades dependen de una maquinaria molecular compartida: la mitocondria, la red de tiol-disulfuro y los factores de transcripción que detectan el estrés electrofílico e inflamatorio. El factor nuclear eritroide 2 relacionado con el factor 2 (NRF2) es un regulador transcripcional maestro que induce genes antioxidantes, detoxificantes y citoprotectores para mantener la homeostasis redox y, al mismo tiempo, modula la inmunidad innata y adaptativa a través de la comunicación cruzada con NF-κB y MAPKs[1]; revisiones recientes de 2025 definen explícitamente esta vía como terapéuticamente abordable en enfermedades inflamatorias y autoinmunes[1, 2].
En paralelo, desde 2020 el campo ha consolidado el concepto de inmunometabolismo: las células T efectoras y los macrófagos M1 utilizan preferentemente la glucólisis aeróbica para suministrar rápidamente ATP y precursores biosintéticos, mientras que las células T de memoria y los macrófagos M2 dependen de la fosforilación oxidativa y la oxidación de ácidos grasos para obtener energía duradera y tolerancia, procesos integrados por la señalización mTORC1–AMPK, la glutaminólisis y la vía de la quinurenina[3]. La disponibilidad de nutrientes no es un telón de fondo pasivo para esta reprogramación: las células T activadas ejecutan la glucólisis y OXPHOS de forma concurrente y asignan glucosa, aminoácidos y lípidos a diferentes destinos biosintéticos y efectores[4]. Así, a nivel celular, el "soporte inmunitario", la "energía" y la "protección oxidativa" no son tres fenómenos independientes, sino tres manifestaciones de la misma economía de sustratos y redox.
La fatiga, en el sentido operativo utilizado por la declaración de la EFSA "reducción del cansancio y la fatiga", es la manifestación sistémica de que dicha economía no logra mantener el ritmo de la demanda. Revisiones de alcance de 2022–2024 informan que los marcadores de transporte mitocondrial y de la cadena respiratoria, las mutaciones del ADN mitocondrial y las alteraciones energéticas de las células inmunitarias se asocian de forma constante con fenotipos clínicos de fatiga[5]. Los estudios de casos y controles de encefalomielitis miálgica / síndrome de fatiga crónica (ME/CFS) muestran una menor eficiencia de acoplamiento mitocondrial y cambios en el proteoma centrados en el metabolismo de la pyruvate dehydrogenase y la coenzyme A, lo que reduce la capacidad de generación de ATP intracelular en las células inmunitarias periféricas[6]; el síndrome post-COVID y el CFS comparten una reducción de la actividad de OXPHOS del complejo I en el músculo esquelético[7].
El propósito de esta revisión es consolidar la evidencia posterior a 2020 sobre las vías metabólicas y los mecanismos bioquímicos mediante los cuales el cuerpo humano: (i) da soporte al sistema inmunitario; (ii) reduce el cansancio y la fatiga; y (iii) protege a las células del estrés oxidativo; así como exponer el profundo solapamiento mecanístico entre ellos.
2. Methods
Search and corpus.
Se ejecutaron en paralelo veinte consultas estructuradas en el índice académico Elicit (un corpus derivado de Semantic Scholar con filtros de año y citación), que abarcaron los siguientes dominios: señalización de NRF2/KEAP1, biosíntesis y redox de glutatión, selenio/selenoproteínas, bioenergética mitocondrial y fatiga crónica, coenzyme Q10, vitaminas B y metabolismo de un solo carbono, hierro y eritropoyesis, magnesio, NAD+ y sirtuinas, polifenoles/flavonoides dietéticos, omega-3 PUFA, SCFAs derivados de la microbiota, vitamina A/ácido retinoico, inmunometabolismo de T cell, ROS mitocondriales, L-carnitine y adaptógenos (Rhodiola rosea, Withania somnifera). Las consultas se restringieron a un año de publicación > 2020.
Screening and extraction.
Se recuperaron trescientas fuentes candidatas. Se conservó un conjunto seleccionado de 86 mediante una selección manual que priorizó (a) revisiones sistemáticas y metaanálisis, (b) ensayos controlados aleatorizados con tamaños del efecto notificados y (c) revisiones mecanísticas de revistas consolidadas desde 2021. Los hallazgos se extrajeron del resumen revisado por pares de cada fuente a través de un pipeline de LLM tipado, capturando el área temática, el resumen mecanístico, la evidencia clave y la relevancia traslacional, con citas de oraciones exactas propagadas desde el texto de origen.
Scope limits.
Esta es una revisión narrativa. Se intentó la recuperación del texto completo de cada artículo seleccionado, pero solo se logró en una minoría; por lo tanto, la revisión se basa en resúmenes revisados por pares de fuentes de alta calidad y no reemplaza la lectura individual de las secciones de métodos primarios. Los tamaños del efecto se transcriben únicamente cuando se indican explícitamente en los resúmenes.
3. Protección celular contra el estrés oxidativo
3.1 El eje KEAP1–NRF2: la columna vertebral de sensor-respuesta del redox celular
El sistema KEAP1–NRF2 es la defensa citoprotectora dependiente de azufre contra el estrés oxidativo: KEAP1 actúa como un biosensor de electrófilos a través de tioles reactivos, mientras que NRF2 es un factor de transcripción que regula los genes antioxidantes y de desintoxicación, al tiempo que ejerce una actividad antiinflamatoria y regula el metabolismo celular y la función mitocondrial[8]. En condiciones basales, un complejo ubiquitina ligasa E3 KEAP1–Cullin3–RBX1 ubiquitina a NRF2 para su degradación proteasómica continua, manteniendo la activación de NRF2 de forma transitoria; la modificación oxidativa o electrofílica de las cisteínas de KEAP1 interrumpe la ubiquitinación de NRF2, lo que permite la translocación nuclear y la inducción de genes de desintoxicación, metabólicos y de reparación[9]. El conjunto de dianas descendentes incluye la tiorredoxina (TXN), la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD), la glutatión-S-transferasa A2 (GSTA2), la NAD(P)H:quinona oxidorreductasa 1 (NQO1) y la hemo oxigenasa 1 (HMOX1), abarcando tanto las defensas antioxidantes directas como la regeneración de NADPH necesaria para sostenerlas[10].
Dos propiedades de la vía son particularmente importantes para la alegación de "protección celular". En primer lugar, la actividad de NRF2 tiene consecuencias explícitas tanto antiinflamatorias como antioxidantes: suprime la inducción de genes de citocinas proinflamatorias y su activación en células mieloides y endoteliales reprime la expresión de citocinas proinflamatorias y de moléculas de adhesión, mitigando el daño tisular[11, 12]. En segundo lugar, la actividad de NRF2 depende del contexto: la activación transitoria es protectora, mientras que la activación persistente (p. ej., a través de mutaciones en KEAP1 o NFE2L2) induce la tumorigénesis, la quimiorresistencia, la reprogramación metabólica y la evasión inmunitaria[9]. Las revisiones de 2024–2025 advierten explícitamente de que los enfoques generales de captación de antioxidantes han fracasado en gran medida a nivel clínico, y que la diana farmacológica del eje KEAP1/NRF2 (el dimetilfumarato es un ejemplo aprobado) es una estrategia con mayor fundamento mecanístico[10].
3.2 El glutatión y la red de glutaredoxina/S-glutationilación
El glutatión (GSH) es el antioxidante intracelular central, presente en concentraciones intracelulares milimolares, que mantiene la homeostasis redox, desintoxica xenobióticos y respalda la defensa inmunitaria; sus niveles dependen de la actividad coordinada de la γ-glutamil-cisteína ligasa (GCL), la glutatión-S-transferasa (GST) y la γ-glutamil-transferasa (GGT), y de la disponibilidad de sustratos de aminoácidos (cisteína, glutamina, glicina, serina, taurina)[13]. Mecanísticamente, el GSH actúa a través de varias vías complementarias:
- (i) las glutatión peroxidasas (GPxs) eliminan el H2O2 y los hidroperóxidos de lípidos utilizando GSH como equivalente reductor;
- (ii) el GSH forma S-conjugados de tioéter con electrófilos (a menudo catalizados por la GST) para su excreción; y
- (iii) el GSH participa en la S-glutationilación reversible de tioles proteicos catalizada por glutaredoxinas (Grx), lo que convierte a la proteína-SSG en un verdadero interruptor de señalización reversible[14, 15].
La conexión con la inmunidad es directa. Los niveles alterados de GSH se correlacionan con una activación aberrante del inflamasoma NLRP3 en diversas infecciones y trastornos autoinmunes/neurodegenerativos, lo que sitúa al GSH como un freno redox sobre la activación inflamatoria innata[16]. Las revisiones publicadas entre 2023–2026 coinciden en señalar al GSH como un "biomarcador universal" de la salud que respalda la función de las células inmunitarias a través del equilibrio redox y la desintoxicación[17, 18]. Desde el punto de vista traslacional, la restauración de las reservas de GSH a través de precursores — N-acetilcisteína (NAC), S-adenosilmetionina (SAMe), 2-oxotiazolidina-4-carboxilato (OTC) o suplementación directa con glicina + cisteína — se propone como una estrategia de medicina personalizada que integra la nutrigenética y los biomarcadores redox, aunque los datos de resultados aleatorizados siguen siendo limitados[13].
3.3 El selenio, las selenoproteínas y la glutatión peroxidasa-1
El selenio ejerce sus efectos biológicos casi exclusivamente a través de su incorporación como selenocisteína en aproximadamente 25 selenoproteínas de mamíferos, la mayoría de las cuales son oxidorreductasas que participan en la defensa antioxidante, la señalización redox y la regulación inmunitaria/inflamatoria[19]. La glutatión peroxidasa-1 (GPx1) es una selenoenzima paradigmática que reduce el H2O2 y los hidroperóxidos de lípidos solubles utilizando GSH como reductor, traduciendo así directamente el estado del selenio en una modulación del equilibrio de ROS citoplasmáticas y mitocondriales[20]. La GPx4, la isoforma específica para hidroperóxidos de fosfolípidos, además gobierna la susceptibilidad a la ferroptosis y modela las funciones de los granulocitos y de las células dendríticas; la selenoproteína K y MSRB1 son otros ejemplos de selenoproteínas que participan en el inicio y la resolución de las respuestas inflamatorias[21]. El estado óptimo de selenio se asocia con la restauración de las funciones inmunitarias, en particular la protección antioxidante del tejido linfoide intestinal y de las membranas de los enterocitos, mientras que la deficiencia de selenio se asocia con inmunosupresión[22].
3.4 Las ROS mitocondriales, la coenzima Q y la ventana de señalización redox
Las mitocondrias producen especies reactivas de oxígeno durante la fosforilación oxidativa y las gestionan simultáneamente a través de un sistema antioxidante dedicado, funcionando como fuente y sumidero de ROS[23]. Las mtROS actúan como auténticos segundos mensajeros que regulan la diferenciación y las decisiones sobre el destino celular, en lugar de ser subproductos puramente tóxicos[24]. Su generación en los complejos I y III depende de dos variables — el estado redox del fondo común de coenzima Q (CoQ) y la fuerza motriz de protones —, y las mitocondrias defectuosas que se acumulan con la edad producen más mtROS, lo que altera la señalización redox y deteriora la homeostasis[25].
Las revisiones recientes de 2025 sobre enfermedades musculares y cardiovasculares consolidan la postura de que la disfunción mitocondrial y el estrés oxidativo están emergiendo conjuntamente como mecanismos convergentes en afecciones miopáticas y cardiometabólicas[26]. La relevancia para la alegación de "protección celular" radica en que la CoQ10 se sitúa en la unión bioquímica donde se encuentran la producción de energía y la defensa antioxidante: como ubiquinona acepta electrones en la cadena de transporte de electrones, y como ubiquinol actúa como un antioxidante de fase lipídica que neutraliza las ROS y finaliza las cadenas de peroxidación lipídica[27, 28].
4. Soporte del sistema inmunitario
4.1 El inmunometabolismo de las células T como marco integrador
Cualquier enfoque moderno sobre el "soporte inmunitario" debe fundamentarse en el inmunometabolismo. Las células T efectoras y los macrófagos M1 utilizan preferentemente la glucólisis para la generación rápida de ATP y la señalización proinflamatoria; las células T de memoria y los macrófagos M2 dependen de la OXPHOS y de la oxidación de ácidos grasos para mantener la energía y la tolerancia de forma sostenida; esta transición está orquestada por la señalización de mTORC1–AMPK, la glutaminólisis y la vía de la quinurenina (triptófano)[3]. Una síntesis de 2025 sostiene que el modelo clásico "exclusivo de Warburg" está sobresimplificado: las células T activadas ejecutan la glucólisis y la OXPHOS de forma simultánea y asignan glucosa, aminoácidos y lípidos a distintos destinos biosintéticos y bioenergéticos en función de la disponibilidad de nutrientes[4]. La arquitectura de las vías metabólicas —y no simplemente la concentración de nutrientes— determina los programas de proliferación, diferenciación y respuesta efectora en las distintas subpoblaciones de células T[29, 30].
Esta es la razón por la que la inmunología nutricional se comporta de esta manera. Cuando un micronutriente respalda la inmunidad, el mecanismo rara vez consiste en "potenciar" una población estática de células; normalmente consiste en facilitar el cambio de sustrato, el suministro de cofactores o la señalización de receptores dentro de esta arquitectura inmunometabólica.
4.2 Vitamina C (ascorbato)
El ascorbato respalda la inmunidad a través de dos rutas bioquímicas distintas. La clásica es el ambiente reductor que mantiene en el citoplasma de las células inmunitarias. La caracterizada más recientemente es epigenética: el ascorbato es un cofactor necesario para las histonas demetilasas con dominio Jumonji-C (JHDMs) dependientes de Fe2+ y α-ketoglutarate, y para las metilcitosina dioxigenasas TET (ten-eleven translocation), impulsando así eventos activos de desmetilación del ADN que instruyen el desarrollo y la diferenciación de las células T[31, 32]. En las células dendríticas derivadas de monocitos (moDCs), la vitamina C induce una desmetilación extensa en los sitios de unión de NF-κB/p65 y aumenta la expresión de genes de presentación de antígenos y respuesta inmunitaria; la interacción p65–TET2 media estos efectos y, además, la vitamina C incrementa la producción de TNFβ y potencia la proliferación de células T autólogas dirigida por las DC[33]. En modelos tumorales, TET2 promueve la expresión génica de la maquinaria de presentación de antígenos, lo cual se ve potenciado de manera notable por la vitamina C, existiendo correlaciones entre la actividad de TET, la expresión de genes de presentación de antígenos y el pronóstico del paciente[34].
4.3 Vitamina D
La hormona activa 1,25-dihidroxivitamina D (calcitriol) se une al receptor de vitamina D (VDR) expresado en células inmunitarias innatas y adaptativas, y regula cientos de genes diana que gobiernan la expresión de péptidos antimicrobianos, la secreción de citocinas, la integridad de las barreras epitelial y endotelial, y un fenotipo T colaborador (T-helper) tolerogénico[35, 36]. La evidencia mecanística directa in vivo en humanos proviene del estudio VitDHiD: en 25 adultos sanos que recibieron un único bolo de 80,000 IU de vitamina D3, el análisis de 452 genes diana de VDR en PBMCs identificó 61 genes en ocho vías principales de inmunidad innata de KEGG, con cinco vías silenciadas, dos estabilizadas y una incrementada, lo que es consistente con que la vitamina D frena de forma aguda la inflamación aguda y mantiene bajo control la liberación de citocinas[37]. La vitamina D también induce CYP27B1 en los sitios de infección, lo que permite la producción local de 1,25(OH)2D que activa directamente los genes de péptidos antimicrobianos (incluido CAMP/LL37) y la autofagia para el control de patógenos intracelulares[38]. La deficiencia está vinculada epidemiológicamente con una mayor susceptibilidad a infecciones del tracto respiratorio y sepsis, así como a la autoinmunidad (esclerosis múltiple, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico), considerándose que niveles de 25(OH)D3 superiores a 30–50 ng/mL son esenciales para una función inmunitaria óptima[36, 39].
4.4 Zinc
El zinc se entiende mejor como un micronutriente que actúa como segundo mensajero iónico. Más allá de su papel como cofactor catalítico y estructural en >300 metaloenzimas, actúa intracelularmente como un ion de señalización análogo al calcio en las vías del receptor de células T, receptores tipo Toll y citocinas en monocitos/macrófagos y células T[40]. En células T HUT78, la deficiencia de zinc reduce la fosforilación de la quinasa de adhesión focal (FAK) y de ezrin–radixin–moesin (ERM), disminuye la expresión de LFA-1 y eleva la de CD49d, comprometiendo la remodelación del citoesqueleto y afectando la motilidad de las células T y la formación de la sinapsis inmunológica[41]. El estado del zinc también modula el cambio metabólico de la activación de las células T, influyendo en la captación de glucosa y en la señalización del receptor de insulina, sesgando así la polarización hacia fenotipos efectores o reguladores[42].
Clínicamente, un ensayo piloto aleatorizado de 2025 en adultos mayores (>65 years) con zinc sérico inferior a 70 μg/dL mostró que 30 mg/day de zinc durante 3 months elevó el zinc sérico en una media de 18.1 μg/dL (frente a +1.2 μg/dL en los controles; β ajustada = 20.91 ± 2.35 μg/dL, P<0.001), incrementó el recuento de células T (β = 219.75 ± 40.67 cells/μL, P<0.001) y mejoró las respuestas proliferativas a anti-CD3/CD28 y fitohemaglutinina (P = 0.010 y P<0.001, respectivamente)[43]. En modelos de ratones envejecidos, la suplementación con zinc reduce MCP-1 y atenúa la producción de IFN-γ, IL-17 y TNF-α inducida por la activación de las células T, al tiempo que aumenta la frecuencia de células T CD4+ vírgenes (naïve), lo que respalda el estado del zinc como un modulador de la disfunción de las células T relacionada con la edad y del inflammaging[44].
4.5 El selenio en la regulación inmunitaria
El papel inmunitario del selenio va más allá de la cobertura antioxidante. La selenoproteína K y GPx4 modulan el inicio y la resolución de la respuesta proinflamatoria de los granulocitos; MSRB1 facilita la orientación de los macrófagos estimulados por LPS hacia la producción de las citocinas antiinflamatorias IL-10 e IL-1RA; y el metabolismo del selenio en tumores sólidos regula la resistencia a la ferroptosis mediada por GPx4 y la inmunomodulación impulsada por la autofagia[21]. Un estado óptimo de selenio también protege la estructura linfoide intestinal y las membranas de los enterocitos, y regula los factores de transcripción implicados en la resolución de la inflamación (NF-κB, PPARγ)[22].
4.6 Vitamina A y ácido retinoico
El ácido retinoico todo-trans (atRA), el metabolito bioactivo de la vitamina A, se une a los receptores de ácido retinoico (RARs) y orquesta los programas inmunitarios de las mucosas. Induce células T reguladoras (Tregs), aumenta la expresión de las moléculas de adhesión de migración intestinal CCR9 e integrina α4β7 en los linfocitos, potencia la expresión de la retinal deshidrogenasa (RALDH) en las células dendríticas para amplificar la síntesis local de RA, y mantiene el equilibrio Th17/Treg y las respuestas adecuadas de las células Th[45, 46]. Un estudio mecanístico de 2025 dilucida un eje de transferencia de retinoides de tres días epitelial→mieloide→célula T en los ganglios linfáticos mesentéricos: los patrones moleculares asociados a microbios inducen amiloide A sérico (SAA) epitelial, las proteínas de unión al retinol transfieren retinoides a las células mieloides y el antígeno microbiano impulsa la transferencia de retinoides a las células T en desarrollo, acoplando así la microbiota intestinal directamente a la programación inmunitaria adaptativa intestinal[47].
4.7 Polifenoles y flavonoides dietéticos
Los polifenoles respaldan la inmunidad principalmente como activadores de NRF2. Aumentan la expresión de enzimas antioxidantes endógenas (SOD, CAT, HO-1, NQO1) y suprimen la transcripción proinflamatoria dependiente de NF-κB, reequilibrando eficazmente la interfaz redox-inmune[48]. Más allá de la captación de radicales libres, inhiben la fosfolipasa A2, la ciclooxigenasa y la lipoxigenasa en la cascada del ácido araquidónico, reduciendo la generación de prostaglandinas y leucotrienos y la liberación de citocinas por parte de linfocitos y macrófagos[49]. Las revisiones mecanísticas de 2025–2026 también destacan la activación de NRF2 por parte de los flavonoides e incluso las combinaciones de flavonoides con células estromales mesenquimales como estrategias para enfermedades inflamatorias crónicas[50, 51]. Una síntesis de 2026 de evidencia clínica y preclínica cataloga el mecanismo polifenol → Keap1–NRF2/ARE + control de calidad mitocondrial, pero también subraya que la biodisponibilidad y la biotransformación impulsada por la microbiota intestinal siguen siendo las principales barreras de traslación[52].
4.8 Ácidos grasos poliinsaturados omega-3 (EPA/DHA)
El ácido eicosapentaenoico (EPA) y el ácido docosahexaenoico (DHA) modulan la inmunidad mediante cuatro mecanismos convergentes:
- alteración de la fluidez de la membrana de las células inmunitarias y de la señalización de balsas lipídicas (lipid rafts);
- inhibición de la activación de NF-κB, disminuyendo la expresión de citocinas proinflamatorias;
- activación de PPAR-γ; y
- acción como precursores de mediadores especializados pro-resolución (SPMs) —resolvinas, protectinas y maresinas— que impulsan activamente la resolución de la inflamación en lugar de limitarse a suprimirla[53].
La evidencia meta-analítica se ha consolidado en torno a estos mecanismos. Un meta-análisis de 2026 de 41 RCTs sobre EPA/DHA en el contexto del ejercicio reportó que la IL-6, el TNF-α, la creatina quinasa y el dolor muscular de aparición tardía se redujeron significativamente (SMD = −0.4 a −0.7), registrándose los efectos más potentes con dosis de ≥2 g/day de EPA+DHA combinado durante ≥6 weeks, particularmente en atletas recreativos[54]. Otro meta-análisis de 2026, dependiente de la dosis y de la relación entre ácidos grasos, que incluyó 96 ensayos clínicos, halló que las dosis diarias de 1–3 g/day producían las reducciones más consistentes en C-reactive protein, TNF-α y IL-6; las relaciones EPA:DHA <1.0 proporcionaron las mayores reducciones de citocinas, mientras que las relaciones ≥1.0 elevaron de manera más eficaz la relación de EPA:DHA en sangre y redujeron el ácido araquidónico[55]. Revisiones de traslación más amplias respaldan estas observaciones en enfermedades autoinmunes (T1D, RA, SLE, MS) y virales[56].
4.9 Ácidos grasos de cadena corta y la microbiota intestinal
La fermentación microbiana intestinal de la fibra dietética produce ácidos grasos de cadena corta (SCFAs) —principalmente acetato, propionato y butirato— que regulan la función de barrera epitelial y la inmunidad mucosa y sistémica a través de dos mecanismos conservados: la señalización a través de receptores acoplados a proteínas G (GPR41, GPR43, GPR109A) y la inhibición de histonas desacetilasas (HDACs) de clase I y II[57, 58]. El butirato es el efector mejor caracterizado: la inhibición de HDACs impulsa la diferenciación de células epiteliales intestinales, fagocitos, células B y células plasmáticas, y sesga las células T hacia fenotipos reguladores en lugar de efectores, con una actividad antiinflamatoria que se extiende a sitios extraintestinales[57, 59]. Las revisiones de 2025–2026 encuadran explícitamente la desregulación de SCFAs como un factor impulsor del riesgo de enfermedades autoinmunes, metabólicas e inflamatorias, y posicionan las intervenciones basadas en SCFAs (fibra dietética, ingeniería del microbioma para mejorar la fermentación) como estrategias de nutrición de precisión[60].
5. Reducción de la fatiga y el cansancio
5.1 Disfunción bioenergética mitocondrial como mecanismo central
Una revisión de alcance de 2022 de 17 estudios clínicos en adultos concluyó que los marcadores de la cadena respiratoria mitocondrial y la función de transporte, las mutaciones del ADN mitocondrial y las alteraciones energéticas de las células inmunitarias (p. ej., células natural killer) están asociados de manera consistente con la fatiga clínica, y que las intervenciones dirigidas a estos marcadores podrían reducir o prevenir la fatiga[5]. En las células mononucleares de sangre periférica de pacientes con ME/CFS, la eficiencia de acoplamiento mitocondrial es significativamente menor que en los controles emparejados, y el proteoma muestra alteraciones centradas en el metabolismo de la pyruvate dehydrogenase y la coenzyme A, una explicación mecánicamente coherente para la menor capacidad de generación de ATP que se correlaciona con la gravedad de la fatiga[6]. La evidencia de biopsias musculares amplía esto: la actividad de complex-I OXPHOS está significativamente reducida en el síndrome post-COVID en comparación con los controles sanos, con diferencias morfológicas en las crestas entre el CFS y el síndrome post-COVID que son consistentes con una lesión mitocondrial vinculada al virus[7]. Una revisión de 2024 realizada por Ross refuerza que la disfunción mitocondrial es fundamental para el CFS[61].
5.2 Coenzyme Q10 (y NADH)
La CoQ10 se sitúa en el nodo compartido del metabolismo energético y redox: como ubiquinone acepta electrones en la cadena de transporte de electrones y respalda la síntesis de ATP; como ubiquinol interrumpe las cadenas de peroxidación lipídica[27]. Las revisiones la proponen consistentemente como una candidata contra el estrés oxidativo, el deterioro relacionado con la edad, las enfermedades cardiovasculares y la disfunción mitocondrial[27]. En la fisiología del ejercicio, la CoQ10 reduce la peroxidación lipídica y los biomarcadores de daño muscular (creatine kinase, LDH-M, myoglobin), y acelera la recuperación, aunque los efectos sobre el rendimiento máximo dependen de la dosis, la duración, la modalidad de ejercicio y las características individuales[28].
El ensayo individual más riguroso en ME/CFS es un estudio de 12-week aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en 207 pacientes que recibieron 200 mg de CoQ10 + 20 mg de NADH una vez al día: el grupo experimental mostró reducciones significativas en la percepción de la fatiga cognitiva y en la puntuación general de FIS-40 (P<0.001 y P=0.022, respectivamente) y una mejora en la calidad de vida relacionada con la salud medida por SF-36 (P<0.05), con mejoras en la duración del sueño y en la eficiencia habitual del sueño a las 4 y 8 weeks[62]. No obstante, el panorama no es uniformemente positivo en todas las poblaciones con fatiga. Una revisión sistemática y metanálisis de 2025 de de cinco RCTs (n=474) informó que la CoQ10 redujo significativamente los síntomas depresivos (SMD −0.68; 95% CI −1.02 a −0.33; P<0.01; I² = 58%), pero que la evidencia para la reducción de la fatiga no fue concluyente (SMD −0.33; 95% CI −1.38 a 0.72; P=0.54) basándose en solo dos ensayos elegibles, lo que refleja principalmente la heterogeneidad en las poblaciones y los instrumentos de evaluación de la fatiga más que un resultado nulo definitivo[63].
5.3 Vitaminas del grupo B y metabolismo de un solo carbono
El folate (B9) y la cobalamin (B12) son cofactors en el metabolismo de un solo carbono mediado por folato (FOCM), impulsando la transferencia de metilo para la regeneración de methionine y la síntesis de novo de thymidylate y purine; la deficiencia causa anemia megaloblástica, y la deficiencia de B12 en particular produce deterioro neurocognitivo[64]. Las vitaminas del complejo B (B1, B2, B3, B5, B6, B7, B9, B12) funcionan como cofactors para la glucólisis, el ciclo del TCA, la β-oxidación, la síntesis de neurotransmisores y la regulación inmunitaria, proporcionando una base mecanística para su papel en la reducción de la fatiga[65]. Una revisión sistemática y metanálisis de 2025 de seis estudios (3 RCTs, 2 observacionales, 1 abierto) encontró una reducción significativa en la gravedad de la fatiga cuando se agruparon todos los estudios (SMD −0.42; P = 0.002) pero no cuando se restringió a los dos RCTs con datos cuantitativos suficientes (SMD −0.12; P = 0.48), con una heterogeneidad (I² = 42%) atribuible a la variación en la formulación, la duración y las medidas de resultado[65]. En la fibromialgia, el análisis retrospectivo de 2,142 pacientes mostró una prevalencia del 42.4% de deficiencia de B12 y una asociación significativa entre la deficiencia de B12 y la fatiga tras ajustar por vitamina D (odds ratio 1.39; 95% CI 1.11–1.75; P = .004)[66]. Las revisiones más amplias posicionan a las vitaminas B como fundamentales también en los contextos de la salud cerebral y del síndrome metabólico[67].
5.4 Hierro y transporte de oxígeno
La deficiencia de hierro altera el metabolismo del músculo esquelético a través de mecanismos codependientes de la disponibilidad de oxígeno y hierro, incluida la vía del hypoxia-inducible-factor (HIF)[68]. En un estudio controlado mediante 31P-MRS de individuos con deficiencia de hierro (n=13) frente a individuos con niveles adecuados de hierro (n=13), la depuración de lactato en ejercicio submáximo se redujo significativamente en el grupo con deficiencia de hierro (P=0.005), lo cual se corrigió mediante hierro intravenoso; el hierro IV incrementó además el umbral de lactato en ejercicio máximo en aproximadamente un 10%, independientemente del estado de hierro basal[68]. En el RCT IRONWOMAN (n=26 mujeres físicamente activas de forma recreativa, con deficiencia de hierro y no anémicas), la terapia con hierro intravenoso mejoró significativamente la ferritina sérica, el hierro sérico y la saturación de transferrina, mejoró la economía de carrera a las 4 weeks y redujo las puntuaciones de fatiga en comparación con el placebo, sin cambios en el VO₂peak o en la masa de hemoglobina[69]. Las revisiones en disciplinas de resistencia documentan un patrón similar de fatiga relacionada con la ferritina y la hemoglobina en atletas[70]; revisiones clínicas recientes de 2025 enfatizan la prevalencia de la deficiencia de hierro en adultos y el cambio hacia el uso de hierro IV en pacientes sintomáticos no anémicos[71].
5.5 Magnesio
El magnesio es necesario como cofactor esencial para más de 300 reacciones enzimáticas, incluidas todas las reacciones que involucran ATP (que bioquímicamente funciona como Mg-ATP), y es fundamental para la regulación de los canales de calcio y la contracción del músculo esquelético[72]. Es necesario en toda la miogénesis, la composición del tipo de fibra, la función contráctil y el rendimiento[73]. La deficiencia se asocia epidemiológicamente con debilidad muscular y fatiga, y se propone una ingesta adecuada de magnesio como una intervención sencilla y con fundamento mecanístico para reducir los síntomas relacionados con la fatiga[72].
5.6 Señalización de NAD⁺ y sirtuinas
El NAD⁺ actúa como coenzima redox en la glucólisis, el ciclo del TCA y la fosforilación oxidativa, y simultáneamente como cosustrato para sirtuins (SIRT1–7), PARPs y ectoenzimas CD38/CD157; vincula el metabolismo energético con el mantenimiento genómico y la homeostasis mitocondrial[74]. El NAD⁺ celular disminuye con la edad, impulsado por un mayor consumo por parte de CD38 y PARP1 bajo condiciones de inflamación crónica y estrés genómico; esta disminución está vinculada causalmente con la disfunción mitocondrial y homeostática subyacente a los fenotipos del envejecimiento[75]. Los enfoques para restaurar el NAD⁺ celular incluyen los precursores de la vitamina B3 nicotinamide riboside (NR) y nicotinamide mononucleotide (NMN), la restricción calórica, el ejercicio y la inhibición farmacológica de las enzimas catabolizadoras de NAD⁺, con modelos preclínicos que muestran una función mitocondrial rejuvenecida, un manejo mejorado de la glucosa y los lípidos, cardioprotección y una reducción del aumento de peso inducido por la dieta[76]. Los primeros ensayos en humanos confirman la seguridad y la biodisponibilidad con señales de beneficio en parámetros vasculares y metabólicos, prevención del cáncer de piel no melanoma, efectos modestos en la presión arterial y los lípidos en adultos mayores con sobrepeso, prevención de lesiones renales en pacientes de riesgo y supresión de la inflamación en la enfermedad de Parkinson y la infección por SARS-CoV-2[77]. La seguridad a largo plazo, la dosificación óptima, la administración específica de tejido y los posibles efectos protumorígenos siguen siendo preguntas de traslación abiertas[74].
5.7 L-carnitine
La L-carnitine es necesaria para la importación mitocondrial de ácidos grasos de cadena larga para la β-oxidación y para el flujo de salida de grupos acilo cuando el flujo de sustrato excede la demanda, previniendo la acumulación de lípidos que reduce la producción de energía y puede desencadenar citotoxicidad[78]. Más allá de su función de transporte, la L-carnitine aumenta la regulación de las actividades de SOD, GPx y catalase, reduce las ROS y suprime el TNF-α y la IL-6, interrumpiendo el bucle de retroalimentación entre el estrés oxidativo y la inflamación crónica[79]. La prevención de la deficiencia de L-carnitine se propone como una vía para mantener la flexibilidad metabólica en contextos de envejecimiento y enfermedades metabólicas[80]. Clínicamente, en un estudio comparativo abierto de 120-patient con hipertensión arterial y/o enfermedad coronaria con síndrome asténico, la administración secuencial de levocarnitine intravenosa (1000 mg/day durante 10 days) seguida de acetyl-L-carnitine oral (500 mg dos veces al día durante 2 months) redujo significativamente las puntuaciones de astenia en los instrumentos MFI-20 y VAS-A en comparación con el valor inicial y los controles de terapia básica, y mejoró los parámetros endoteliales[81].
5.8 Adaptógenos: Rhodiola rosea y Withania somnifera
Los adaptógenos son sustancias de origen vegetal que mejoran la resiliencia sistémica al estrés físico y psicológico. Dos revisiones sistemáticas recientes consolidan la base de evidencia de RCT para Rhodiola rosea (modulación de la neurotransmisión central y de la actividad del eje HPA mediada por rosavin y salidroside) y Withania somnifera (efectos multidimensionales sobre el estrés, el sueño, la cognición y la señalización hormonal)[82, 83]. Una revisión de 2024 informa de reducciones de la fatiga mental bajo estrés asociadas a Rhodiola y una mejora del rendimiento mental y físico, con un perfil de seguridad favorable[84]. Un RCT de 12-week de 2023 sobre 200 mg-BID de ashwagandha (Witholytin®) en adultos con sobrepeso u obesidad leve (de 40–75 años de edad) con estrés y fatiga autoinformados no reportó un efecto significativo entre los grupos sobre el estrés percibido (P=0.867), pero sí una reducción significativa de la fatiga en la Escala de Fatiga de Chalder (P=0.016) y un aumento en la variabilidad del ritmo cardíaco (P=0.003) en el grupo de ashwagandha; los hombres que recibieron ashwagandha mostraron además incrementos significativos en la testosterona libre (P=0.048) y la hormona luteinizante (P=0.002)[85].
6. Discusión integradora: convergencia a través de los tres dominios
Tres niveles de convergencia justifican el tratamiento de los dominios de declaraciones de "inmunidad", "energía" y "protección celular" como perspectivas de una misma biología.
Nivel 1 — Redox: el eje NRF2–GSH–selenoproteína–CoQ.
NRF2 induce genes de síntesis y utilización de GSH (subunidades de GCL, NQO1, HMOX1, TXN), mientras que GPx1 y GPx4 que contienen selenocisteína utilizan GSH para detoxificar las ROS; CoQ10 suministra el pool de antioxidantes en fase lipídica y finaliza la peroxidación lipídica. Este es el sustrato bioquímico de la "protección frente al estrés oxidativo"[8, 13, 20, 27]. El mismo eje es simultáneamente inmunorregulador: la activación de NRF2 en células mieloides y endoteliales suprime la expresión de citocinas proinflamatorias y moléculas de adhesión[12]; GSH controla la activación del inflamasoma NLRP3[16]; y el tono redox mediado por selenoproteínas determina la función de granulocitos, macrófagos y células dendríticas[21].
Nivel 2 — Bioenergética e inmunometabolismo.
La fatiga es fundamentalmente un desajuste entre el suministro y la demanda de ATP: las PBMCs en ME/CFS muestran una eficiencia de acoplamiento reducida[6], el músculo post-COVID muestra una actividad reducida del complejo I[7], y la deficiencia de hierro desplaza el metabolismo sistémico hacia la glucólisis[68]. Sin embargo, la misma maquinaria de OXPHOS subyace a la tolerancia de las células T de memoria y de los macrófagos M2[3]. NAD⁺, CoQ10, L-carnitina, magnesio, hierro y vitaminas B respaldan esta maquinaria compartida, y son la razón por la cual los nutrientes respaldados por la EFSA para el "metabolismo energético normal" y la "reducción del cansancio y la fatiga" se solapan de manera tan significativa con aquellos para la inmunidad[72, 77, 80].
Nivel 3 — Los aportes nutricionales modulan ambos.
Las señales derivadas de la dieta —polifenoles (activación de NRF2), PUFA omega-3 (biosíntesis de SPM y PPAR-γ), SCFAs (señalización de GPCR/HDAC), vitamina A/RA (Treg mucosa y homing intestinal), zinc (cambio inmunometabólico), vitamina D (VDR/CAMP), vitamina C (cofactor de TET/JHDM para la programación epigenética)— se sitúan en nodos que modulan conjuntamente la inmunidad, el metabolismo energético y el tono redox[34, 37, 42, 47, 48, 55, 57].
La implicación terapéutica es que las intervenciones combinadas dirigidas a varios nodos están justificadas mecanísticamente. El ejemplo clínico más convincente es CoQ10 + NADH: la combinación eleva simultáneamente ambos sustratos transportadores de electrones y muestra un beneficio clínico medible en un RCT rigurosamente realizado en ME/CFS[62]. Del mismo modo, la coadministración de vitamina D con vitamina C en contextos de células dendríticas[86] y la integración de polifenoles con la terapia de células estromales mesenquimales en enfermedades inflamatorias[50] ilustran un principio de diseño más amplio: explotar la convergencia.
Dos salvedades resultan cruciales para la traslación clínica. En primer lugar, la biodisponibilidad limita la traslación de muchas intervenciones basadas en polifenoles desde el laboratorio a la clínica, y la microbiota intestinal determina de manera crítica los perfiles de metabolitos[52]. En segundo lugar, NRF2, NAD⁺ y otras vías analizadas anteriormente tienen efectos dependientes de la dosis y del contexto: la activación persistente de NRF2 contribuye a la tumorigénesis y a la evasión inmunitaria en presencia de mutaciones de KEAP1/NFE2L2[9], y la seguridad a largo plazo y la dosificación óptima de los precursores de NAD⁺ siguen sin resolverse[74]. Cualquier estrategia de "soporte" debe respetar estas dependencias del contexto.
7. Conclusiones y direcciones futuras
La evidencia posterior a 2020 respalda las siguientes posiciones consolidadas:
- La protección celular frente al estrés oxidativo no la proporcionan captadores de radicales genéricos, sino un sistema integrado: KEAP1–NRF2 como el interruptor transcripcional maestro, GSH/glutaredoxina como la red de tioles operativa, las selenoproteínas (particularmente GPx1/GPx4) como detoxificadores específicos de sustrato y la coenzima Q10 como el antioxidante en fase lipídica acoplado a la cadena de transporte de electrones[8, 13, 20, 27].
- El soporte inmunitario se produce a través de la reprogramación inmunometabólica y el suministro de cofactores epigenético-metabólicos, en lugar de mediante un simple "estímulo". Las vitaminas C, D, A, el zinc, el selenio, los PUFA omega-3, los polifenoles y los SCFAs intervienen, cada uno de ellos, en nodos específicos de esta reprogramación: el suministro de cofactores TET/JHDM (vitamina C), el eje VDR–péptido antimicrobiano (vitamina D), la programación de la mucosa mediada por RAR (vitamina A), el cambio inmunometabólico (zinc, selenio), el eje NF-κB / SPM (omega-3) y la regulación mediada por HDAC/GPCR (SCFAs)[21, 31, 37, 42, 47, 53, 57].
- La reducción de la fatiga está respaldada mecanísticamente por la bioenergética mitocondrial: un suministro adecuado de sustratos (hierro, vitaminas del grupo B, L-carnitina, magnesio), reservas adecuadas de transportadores de electrones (CoQ10, NAD⁺) y una capacidad de OXPHOS preservada. La evidencia reciente a nivel de RCT respalda la corrección de hierro (ensayo IRONWOMAN), CoQ10+NADH (ensayo Castro-Marrero), la suplementación con complejo B en CFS (revisión sistemática de 2025) y los adaptógenos (Rhodiola rosea, Withania somnifera) como coadyuvantes basados en la evidencia[62, 65, 69, 85].
Estos tres dominios comparten bioquímica. La gestión de ROS mitocondriales, el cambio de sustrato inmunometabólico y la citoprotección mediada por NRF2 representan la misma arquitectura vista desde tres ángulos. Por lo tanto, las estrategias nutricionales y farmaconutricionales racionales deberían priorizar las intervenciones combinadas que aprovechen esta convergencia.
Las preguntas clave abiertas para futuras investigaciones incluyen:
- seguridad definitiva a largo plazo y relación dosis-respuesta de los precursores de NAD⁺ en humanos[74];
- proporciones y dosis óptimas de EPA:DHA para fenotipos inflamatorios específicos[55];
- estrategias de formulación para superar el techo de biodisponibilidad de los polifenoles[52];
- intervenciones dietéticas y probióticas individualizadas dirigidas a SCFAs[60];
- RCTs con la potencia adecuada sobre adaptógenos con composición de extracto estandarizada y resultados a largo plazo[82]; y
- biomarcadores mecanísticos que integren los ejes redox, energético e inmunitario en lugar de informar sobre ellos por separado.
Financiación
Ninguna declarada.
Conflictos de intereses
Los autores declaran no tener conflictos de intereses.
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