المسارات الأيضية المتكاملة لدعم المناعة، وتقليل التعب، والحماية الخلوية: مراجعة آلية

الملخص

الخلفية. تسمح الادعاءات الصحية الصادرة عن الهيئة الأوروبية لسلامة الأغذية (EFSA) بعبارات تفيد بأن مغذيات معينة "تسهم في الوظيفة الطبيعية للجهاز المناعي"، و"تسهم في تقليل التعب والإرهاق"، و"تسهم في حماية الخلايا من الإجهاد التأكسدي". ورغم الوضوح التنظيمي لفئات الادعاءات الثلاث هذه، فإن الكيمياء الحيوية الكامنة وراءها مترابطة للغاية: إذ تتكرر المحاور الأيضية ذاتها — الطاقة الحيوية للميتوكوندريا، ومحور الأكسدة والاختزال KEAP1–NRF2، ودوران glutathione، وأيض أحادي الكربون، وإشارات NAD+/sirtuin، وتحول الركيزة الأيضية المناعية في الخلايا اللمفاوية، والمستقلبات الميكروبية المشتقة من النظام الغذائي — عبر المجالات الفسيولوجية الثلاثة بأكملها.

الهدف. توليف الأدلة الآلية والسريرية لما بعد 2020 حول المسارات الأيضية والآليات الكيميائية الحيوية البشرية التي تدعم بشكل مشترك الوظيفة المناعية، وتقلل من التعب، وتحمي الخلايا من الإجهاد التأكسدي؛ والكشف عن بنيتها التكاملية؛ وتقييم التطبيقات الانتقالية.

المنهجية. مراجعة سردية مهيكلة لنحو ~300 ورقة علمية محكمة مفهرسة بين عامي 2020–2026 في القاعدة الأكاديمية لـ Elicit، حيث جرى الاحتفاظ بـ 86 ورقة منها بعد تصفية متعددة المعايير للعمق، والجودة المنهجية، والتغطية الموضوعية. واستُخلصت النتائج من كل مصدر عبر مسار عمل قائم على نموذج لغوي كبير (large-language-model) قام بتسجيل اقتباسات دقيقة للجمل من المصدر، ثم جرى دمجها.

النتائج. تبرز ثلاثة محاور رئيسية: (1) يشكل مسار KEAP1–NRF2 وأنظمة glutathione/glutaredoxin و selenoprotein و coenzyme Q10 (CoQ10) شبكة متكاملة لحماية الخلايا ضد الإجهاد التأكسدي؛ (2) تشكل المغذيات الدقيقة (vitamins A، C، D، و zinc، و selenium)، والوسائط المتخصصة المسببة لزوال الالتهاب المشتقة من الأحماض الدهنية متعددة غير المشبعة omega-3 (EPA/DHA)، والأحماض الدهنية قصيرة السلسلة (SCFAs) المشتقة من الميكروبيوم، والبوليفينولات الغذائية، كلاً من المناعة الفطرية والتكيفية بشكل رئيسي عبر إعادة البرمجة الأيضية المناعية للخلايا T-cell، واستقطاب الخلايا الشجرية/Treg، والتداخل بين NRF2–NF-κB؛ (3) يرتبط التعب سببياً بقصور الطاقة الحيوية للميتوكوندريا، ونقل الأكسجين وتدفق أحادي الكربون المعتمدين على iron و B-vitamin، والتعامل مع ATP المعتمد على magnesium، وتراجع NAD+، وأكسدة بيتا (β-oxidation) للأحماض الدهنية طويلة السلسلة المعتمدة على carnitine، مع وجود أدلة متضافرة من تجارب عشوائية لـ CoQ10+NADH، و iron، ومجمع B-complex، و carnitine، والنباتات الموائمة (adaptogenic).

الخلاصة. إن التداخل الآلي بين مجالات ادعاءات EFSA الثلاثة ليس من قبيل الصدفة: فوظيفة الميتوكوندريا، ونغمة الأكسدة والاختزال (redox tone)، وتوزيع الركائز الأيضية المناعية هي الأساس المشترك الذي تُبنى عليه "الطاقة" و"المناعة" و"الحماية الخلوية". ويجب أن تستغل استراتيجيات التغذية العقلانية والتغذية الصيدلانية (pharmaco-nutritional) هذا التقارب بدلاً من استهداف كل مجال بشكل منعزل.

الكلمات المفتاحية: immunometabolism؛ NRF2؛ glutathione؛ coenzyme Q10؛ NAD+؛ الإجهاد التأكسدي؛ التعب؛ الطاقة الحيوية للميتوكوندريا؛ الأحماض الدهنية قصيرة السلسلة؛ vitamin D؛ zinc؛ selenium؛ omega-3.

1. المقدمة

تحافظ الفسيولوجيا البشرية على ثلاث خصائص توازنية مترابطة ارتباطاً وثيقاً غالباً ما يتم الفصل بينها في الخطاب التنظيمي والغذائي: جهاز مناعي يميز التهديدات ويتصدى لها، وجهاز للطاقة الحيوية يوفر الـ ATP عند الطلب، وجهاز أكسدة واختزال يحافظ على الأنواع التفاعلية ضمن نافذة الإشارات الخلوية. وتعتمد هذه الخصائص الثلاث جميعها على آلية جزيئية مشتركة — الميتوكوندريا، وشبكة الثيول-ثنائي الكبريتيد، وعوامل النسخ التي تستشعر الإجهاد الإلكتروفيلي والالتهابي. ويُعد Nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (NRF2) منظماً نسخياً رئيسياً يحفز الجينات المضادة للأكسدة، والمزيلة للسموم، والواقية للخلايا للحفاظ على توازن الأكسدة والاختزال، كما ينظم في الوقت نفسه المناعة الفطرية والتكيفية عبر التداخل مع NF-κB و MAPKs[1]؛ وتصنف المراجعات الحديثة لعام 2025 هذا المسار صراحةً على أنه قابل للاستهداف العلاجي عبر الأمراض الالتهابية وأمراض المناعة الذاتية[1, 2].

وبالتوازي مع ذلك، رسخ هذا المجال منذ عام 2020 مفهوم التمثيل الغذائي المناعي (immunometabolism): حيث تستخدم خلايا T المؤثرة وخلايا الماكروفاج M1 بشكل مفضل تحلل السكر الهوائي لتوفير ATP سريع وسلائف الاصطناع الحيوي، في حين تعتمد خلايا T الذاكرة وخلايا الماكروفاج M2 على الفسفرة التأكسدية وأكسدة الأحماض الدهنية للحصول على طاقة مستدامة وتحمل مناعي، وهي عملية تتكامل عبر إشارات mTORC1–AMPK، وتحلل الغلوتامين (glutaminolysis) ومسار الكينورينين[3]. ولا تقتصر وفرة المغذيات على كونها خلفية سلبية لإعادة البرمجة هذه — فالخلايا التائية النشطة تشغل التحلل السكري و OXPHOS بالتزامن وتوجه الجلوكوز والأحماض الأمينية والدهون إلى مصائر اصطناع حيوي ومصائر وظيفية متميزة[4]. وبالتالي، على المستوى الخلوي، لا يُعد "دعم المناعة" و"الطاقة" و"الحماية من الأكسدة" ثلاث ظواهر مستقلة، بل ثلاثة مؤشرات لقراءة الاقتصاد نفسه القائم على الركائز والأكسدة والاختزال.

إن التعب، بالمعنى التشغيلي المستخدم في ادعاء EFSA "الحد من التعب والإرهاق"، هو المظهر الجهازي لفشل ذلك الاقتصاد في مواكبة الطلب. وتفيد مراجعات النطاق التي أجريت خلال الفترة 2022–2024 بأن مؤشرات النقل الميتوكوندري وسلسلة التنفس، وطفرات الحمض النووي الميتوكوندري، واضطرابات طاقة الخلايا المناعية ترتبط باستمرار بالأنماط الظاهرية السريرية للتعب[5]. وتظهر دراسات الحالة والشواهد لالتهاب الدماغ والنخاع العضلي / متلازمة التعب المزمن (ME/CFS) انخفاضاً في كفاءة الاقتران الميتوكوندري وتغييرات في البروتيوم (proteome) تتمحور حول استقلاب pyruvate dehydrogenase و coenzyme A، مما يقلل من القدرة على توليد ATP داخل الخلايا في الخلايا المناعية الطرفية[6]؛ وتشترك متلازمة post-COVID و CFS في انخفاض نشاط complex-I OXPHOS في العضلات الهيكلية[7].

إن الغرض من هذه المراجعة هو دمج الأدلة لما بعد عام 2020 بشأن المسارات الأيضية والآليات البيوكيميائية التي يقوم من خلالها جسم الإنسان بـ: (i) دعم جهاز المناعة؛ (ii) الحد من التعب والإرهاق؛ و(iii) حماية الخلايا من الإجهاد التأكسدي؛ والكشف عن التداخل الآلي العميق بينها.

2. الطرق

البحث والمدونة النصية.

تم إجراء عشرين استعلاماً مهيكلاً بالتوازي في المؤشر الأكاديمي Elicit (وهو عبارة عن مدونة نصية مشتقة من Semantic Scholar مع فلاتر لتصفية السنة والاقتباسات المرجعية)، حيث غطت المجالات التالية: مسارات إشارات NRF2/KEAP1، والاصطناع الحيوي والـ redox لـ glutathione، و selenium/selenoproteins، وتوليد الطاقة الحيوية الميتوكوندرية والتعب المزمن، و coenzyme Q10، وفيتامينات B واستقلاب أحادي الكربون، والحديد وتكون الكريات الحمراء، و magnesium، و NAD+ و sirtuins، والبوليفينولات/الفلافونيدات الغذائية، و omega-3 PUFA، والـ SCFAs المشتقة من الميكروبيوم، و vitamin A/retinoic acid، والاستقلاب المناعي لـ T cell، والـ ROS الميتوكوندري، و L-carnitine، والمواد الموائمة (الآدابتوجينات) (Rhodiola rosea, Withania somnifera). وقد اقتصرت الاستعلامات على سنوات النشر > 2020.

الغربلة والاستخلاص.

تم استرداد ثلاثمائة مصدر مرشح. وتم الاحتفاظ بمجموعة منقحة تضم 86 مصدراً من خلال الاختيار اليدوي الذي يعطي الأولوية لـ (a) المراجعات المنهجية والتحليلات الشمولية (meta-analyses)، و(b) التجارب السريرية العشوائية ذات الشواهد التي أبلغت عن أحجام التأثير، و(c) المراجعات الآلية من المجلات العلمية المرموقة منذ عام 2021. وقد استُخلصت النتائج من الملخصات الخاضعة لمراجعة الأقران لكل مصدر عبر مسار عمل typed LLM، مما يتيح رصد المجال الموضوعي، والملخص الآلي، والأدلة الرئيسية، والأهمية التطبيقية، مع نقل الاقتباسات النصية الدقيقة من النص المصدر.

حدود النطاق.

هذه مراجعة سردية. وقد جرت محاولات لاسترداد النصوص الكاملة لجميع الأوراق البحثية المختارة، إلا أنها لم تنجح سوى في عدد قليل منها — وبناءً على ذلك، ترتكز هذه المراجعة على الملخصات الخاضعة لمراجعة الأقران للمصادر عالية الجودة، ولا تغني عن القراءة الفردية لأقسام المنهجية الأساسية. ولم تُنقل أحجام التأثير إلا في الحالات التي ذُكرت فيها صراحةً في الملخصات.

3. الحماية الخلوية ضد الإجهاد التأكسدي

3.1 محور KEAP1–NRF2: العمود الفقري للاستشعار والاستجابة للتوازن الاختزالي الخلوي

يعد نظام KEAP1–NRF2 بمثابة دفاع خلوي واقٍ يعتمد على الكبريت ضد الإجهاد التأكسدي: حيث يعمل KEAP1 كمستشعر حيوي للإلكتروفيلات عبر مجموعات الثيول التفاعلية، في حين أن NRF2 هو عامل نسخ ينظم جينات مضادات الأكسدة وإزالة السموم، ويمارس في الوقت نفسه نشاطاً مضاداً للالتهابات وينظم التمثيل الغذائي الخلوي ووظائف الميتوكوندريا[8]. في ظل الظروف الأساسية، يقوم معقد KEAP1–Cullin3–RBX1 E3 ubiquitin ligase بإضافة اليوبيكويتين إلى NRF2 لتحلله المستمر عبر البروتيازوم، مما يحافظ على تنشيط NRF2 بشكل عابر؛ ويؤدي التعديل التأكسدي أو الإلكتروفيلي لسيستينات KEAP1 إلى تعطيل إضافة اليوبيكويتين إلى NRF2، مما يسمح بانتقاله إلى النواة وتحفيز جينات إزالة السموم والتمثيل الغذائي والإصلاح[9]. وتشمل مجموعة الأهداف النهائية thioredoxin (TXN)، و glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD)، و glutathione-S-transferase A2 (GSTA2)، و NAD(P)H:quinone oxidoreductase 1 (NQO1)، و heme oxygenase 1 (HMOX1)، مما يغطي كلاً من الدفاعات المضادة للأكسدة المباشرة وتجديد NADPH اللازم لدعمها[10].

هناك خاصيتان لهذا المسار تكتسبان أهمية خاصة بالنسبة لادعاء "الحماية الخلوية". أولاً، لنشاط NRF2 عواقب صريحة مضادة للالتهابات بالإضافة إلى كونه مضاداً للأكسدة: فهو يثبط تحفيز جينات السيتوكينات المؤيدة للالتهابات، ويؤدي تنشيطه في الخلايا النخاعية والبطانية إلى كبح تعبير السيتوكينات المؤيدة للالتهابات وجزيئات الالتصاق، مما يحد من تلف الأعضاء[11, 12]. ثانياً، يعتمد نشاط NRF2 على السياق — فالتنشيط العابر يكون واقياً، في حين أن التنشيط المستمر (على سبيل المثال، عبر طفرات KEAP1 أو NFE2L2) يحفز تكوين الأورام، ومقاومة العلاج الكيميائي، وإعادة البرمجة الأيضية، والتهرب المناعي[9]. وتحذر المراجعات العلمية الصادرة في الأعوام 2024–2025 بوضوح من أن مناهج كنس مضادات الأكسدة العامة قد فشلت إلى حد كبير سريرياً، وأن الاستهداف الدوائي لمحور KEAP1/NRF2 (ويعد dimethyl fumarate مثالاً معتمداً على ذلك) هو استراتيجية أكثر رسوخاً من الناحية الآلية[10].

3.2 الغلوتاثيون وشبكة الغلوتاريدوكسين/S-glutathionylation

يعد الغلوتاثيون (GSH) مضاد الأكسدة المركزي داخل الخلايا، ويوجد بتركيزات ملي مولية داخل الخلايا، ويحافظ على التوازن الاختزالي، ويزيل سموم المواد الغريبة عن الجسم (xenobiotics)، ويدعم الدفاع المناعي؛ وتعتمد مستوياته على النشاط المنسق لـ γ-glutamyl-cysteine ligase (GCL)، و glutathione-S-transferase (GST)، و γ-glutamyl-transferase (GGT)، وعلى توفر ركائز الأحماض الأمينية (cysteine، و glutamine، و glycine، و serine، و taurine)[13]. ومن الناحية الآلية، يعمل GSH عبر عدة طرق متكاملة:

• (أولاً) تقوم glutathione peroxidases (GPxs) بكنس H2O2 والبيروكسيدات المائية الدهنية باستخدام GSH كمكافئ مختزل؛
• (ثانياً) يشكل GSH مركبات اقتران thioether S-conjugates مع الإلكتروفيلات (التي غالباً ما يتم تحفيزها بواسطة GST) لغرض الإخراج؛ و
• (ثالثاً) يشارك GSH في عملية S-glutathionylation العكسية لثيولات البروتين المحفزة بواسطة glutaredoxins (Grx)، مما يحول بروتين-SSG إلى مفتاح إشارات عكسي حقيقي[14, 15].

الارتباط بالمناعة مباشر. تتماشى مستويات GSH المتغيرة مع التنشيط غير الطبيعي لـ NLRP3 inflammasome عبر العدوى والاضطرابات المناعية الذاتية/التنكسية العصبية، مما يضع GSH ككابح اختزالي للتنشيط الالتهابي الفطري[16]. وتلتقي المراجعات المنشورة في الأعوام 2023–2026 حول اعتبار GSH بمثابة "مؤشر حيوي عالمي" للصحة يدعم وظيفة الخلايا المناعية من خلال التوازن الاختزالي وإزالة السموم[17, 18]. ومن الناحية التطبيقية، يُقترح استعادة مخازن GSH عبر السلائف — N-acetylcysteine (NAC)، و S-adenosylmethionine (SAMe)، و 2-oxothiazolidine-4-carboxylate (OTC)، أو مكملات glycine + cysteine المباشرة — كاستراتيجية طب شخصي تدمج الجينات الغذائية والمؤشرات الحيوية الاختزالية، على الرغم من أن بيانات النتائج العشوائية لا تزال محدودة[13].

3.3 السيلينيوم، والبروتينات السيلينية (selenoproteins)، و glutathione peroxidase-1

يمارس السيلينيوم تأثيراته البيولوجية بشكل حصري تقريباً من خلال دمجه كـ selenocysteine في حوالي 25 من البروتينات السيلينية (selenoproteins) الثديية، ومعظمها عبارة عن oxidoreductases تشارك في الدفاع المضاد للأكسدة، ونقل إشارات الأكسدة والاختزال، والتنظيم المناعي/الالتهابي[19]. يعد Glutathione peroxidase-1 (GPx1) نموذجاً للإنزيمات السيلينية (selenoenzyme) الذي يختزل H2O2 والبيروكسيدات المائية الدهنية القابلة للذوبان باستخدام GSH كعامل مختزل، وبذلك يترجم حالة السيلينيوم مباشرة إلى تنظيم لتوازن ROS السيتوبلازمي والميتوكوندري[20]. بالإضافة إلى ذلك، يتحكم GPx4، وهو الشكل المتماثل الخاص بالبيروكسيد المائي للفوسفوليبيدات، في الحساسية تجاه ferroptosis ويشكل وظائف الخلايا المحببة والخلايا التغصنية؛ ويعد selenoprotein K و MSRB1 أمثلة أخرى على البروتينات السيلينية التي تشارك في بدء الاستجابات الالهابية وحلها[21]. وترتبط حالة السيلينيوم المثلى باستعادة الوظائف المناعية، وخاصة الحماية المضادة للأكسدة للأنسجة الليمفاوية المعوية وأغشية الخلايا المعوية، في حين يرتبط نقص السيلينيوم بتثبيط المناعة[22].

3.4 الـ ROS الميتوكوندري، و coenzyme Q ونافذة نقل إشارات الأكسدة والاختزال

تنتج الميتوكوندريا أنواع الأكسجين التفاعلية أثناء الفسفرة التأكسدية وتديرها في نفس الوقت عبر نظام مخصص لمضادات الأكسدة، لتلعب دور المصدر والمصرف لـ ROS معاً[23]. تعمل mtROS كرسل ثانوية حقيقية تنظم التمايز وقرارات مصير الخلايا بدلاً من كونها مجرد نواتج ثانوية سامة[24]. ويعتمد توليدها في المعقدين I و III على متغيرين — حالة الأكسدة والاختزال لمخزون coenzyme Q (CoQ) والقوة المحركة للبروتون — وتنتج الميتوكوندريا المعيبة التي تتراكم مع تقدم العمر المزيد من mtROS، مما يخل بنقل إشارات الأكسدة والاختزال ويضعف التوازن الداخلي[25].

تؤكد المراجعات الحديثة لعام 2025 حول أمراض العضلات والقلب والأوعية الدموية على الموقف القائل بأن خلل الميتوكوندريا والإجهاد التأكسدي يظهران معاً كآليات متقاربة في الاعتلال العضلي واعتلالات القلب والتمثيل الغذائي[26]. وتكمن أهمية ذلك بالنسبة لادعاء "الحماية الخلوية" في أن CoQ10 يقع عند المفترق البيوكيميائي حيث يلتقي إنتاج الطاقة والدفاع المضاد للأكسدة: فباعتباره ubiquinone فإنه يستقبل الإلكترونات في سلسلة نقل الإلكترون، وباعتباره ubiquinol فإنه يعمل كمضاد للأكسدة في الطور الدهني يعادل ROS وينهي سلاسل بيروكسيد الدهون[27, 28].

4. دعم الجهاز المناعي

4.1 الأيض المناعي للخلايا التائية كإطار عمل متكامل

إن أي توصيف حديث لـ "الدعم المناعي" يجب أن يتأسس على الأيض المناعي. فالخلايا التائية المنفذة (effector T cells) والبلعميات M1 تستخدم بشكل تفضيلي تحلل السكر (glycolysis) لإنتاج ATP السريع وإرسال الإشارات المحفزة للالتهاب؛ بينما تعتمد الخلايا التائية الذاكرة والبلعميات M2 على عملية OXPHOS وأكسدة الأحماض الدهنية للحصول على طاقة مستدامة وتحمل مناعي؛ ويتم تنسيق هذا التحول عبر مسار إشارات mTORC1–AMPK، وتحلل الغلوتامين (glutaminolysis)، ومسار الكينورينين (التريبتوفان)[3]. وتشير مراجعة تحليلية لعام 2025 إلى أن نموذج "واربورغ فقط" الكلاسيكي هو نموذج مفرط في التبسيط: فالخلايا التائية النشطة تقوم بتشغيل تحلل السكر وعملية OXPHOS بالتزامن وتوجه الغلوكوز والأحماض الأمينية والدهون إلى مصائر تخليقية حيوية وإنتاجية طاقة متميزة بناءً على توفر المغذيات[4]. إن بنية المسار الأيضي — وليس مجرد تركيز المغذيات — هي التي تحدد برامج التكاثر والتمايز والاستجابة المنفذة عبر المجموعات الفرعية للخلايا التائية[29, 30].

وهذا هو السبب وراء الكيفية التي يعمل بها علم المناعة التغذوي. فعندما يدعم عنصر غذائي دقيق المناعة، فإن الآلية نادراً ما تكون "تعزيز" مجموعة راكدة من الخلايا؛ بل تتمثل عادةً في تمكين تحول الركائز، أو توفير العوامل المساعدة، أو نقل إشارات المستقبلات ضمن هذه البنية الأيضية المناعية.

4.2 فيتامين C (الأسكوربات)

يدعم الأسكوربات المناعة عبر مسارين كيميائيين حيويين متميزين. المسار الكلاسيكي هو البيئة المختزِلة التي يحافظ عليها في سيتوبلازم الخلايا المناعية. أما المسار الأكثر حداثة في توصيفه فهو جيني فوقي (epigenetic): إذ يعد الأسكوربات عاملاً مساعداً ضرورياً لإنزيمات نزع ميثيل الهيستون ذات نطاق Jumonji-C المعتمدة على Fe2+ و α-ketoglutarate (JHDMs) ولإنزيمات ثنائي أكسجين ميثيل السيتوزين TET (ten-eleven translocation)، مما يدفع عمليات نزع ميثيل الحمض النووي DNA النشطة التي توجه نمو الخلايا التائية وتمايزها[31, 32]. وفي الخلايا التغصنية المشتقة من الخلايا الوحيدة (moDCs)، يحفز فيتامين C نزع ميثيل واسع النطاق عند مواقع ارتباط NF-κB/p65 ويرفع التعبير الجيني لتقديم المستضدات والاستجابة المناعية؛ حيث يتوسط التفاعل بين p65–TET2 هذه التأثيرات، علاوة على أن فيتامين C يزيد من إنتاج TNFβ ويعزز تكاثر الخلايا التائية الذاتية الموجهة بالخلايا التغصنية (DC)[33]. وفي النماذج الورمية، يحفز TET2 التعبير الجيني الخاص بآلية تقديم المستضدات، وهو ما يعززه فيتامين C بقوة، مع وجود ارتباطات واضحة بين نشاط TET والتعبير الجيني لتقديم المستضدات والنتائج العلاجية للمرضى[34].

4.3 فيتامين D

يرتبط الهرمون النشط 1,25-dihydroxyvitamin D (calcitriol) بمستقبل فيتامين D (VDR) المعبر عنه في خلايا المناعة الفطرية والتكيفية، وينظم مئات الجينات المستهدفة التي تتحكم في التعبير عن الببتيدات المضادة للميكروبات، وإفراز السيتوكينات، وسلامة الحاجز الظهاري والبطاني، والنمط الظاهري المسبب للتحمل للخلايا التائية المساعدة[35, 36]. وتأتي الأدلة الآلية المباشرة داخل الجسم الحي (in vivo) لدى البشر من دراسة VitDHiD: ففي دراسة أجريت على 25 من البالغين الأصحاء الذين أُعطوا جرعة واحدة كبيرة تبلغ 80,000 IU من فيتامين D3، حدد تحليل 452 جينًا مستهدفًا لـ VDR في PBMCs نحو 61 جينًا في ثمانية مسارات رئيسية للمناعة الفطرية في قاعدة بيانات KEGG، مع تثبيط خمسة مسارات، واستقرار مسارين، وزيادة مسار واحد، وهو ما يتوافق مع قيام فيتامين D بكبح الالتهاب الحاد بشكل فوري وإبقاء إفراز السيتوكينات تحت السيطرة[37]. كما يحفز فيتامين D إنزيم CYP27B1 في مواقع العدوى، مما يتيح إنتاج 1,25(OH)2D محلياً، وهو ما ينشط مباشرة جينات الببتيدات المضادة للميكروبات (بما في ذلك CAMP/LL37) والبلعمة الذاتية للسيطرة على مسببات الأمراض داخل الخلايا[38]. ويرتبط النقص وبائياً بزيادة القابلية للإصابة بعدوى الجهاز التنفسي والإنتان وأمراض المناعة الذاتية (التصلب المتعدد، والتهاب المفاصل الروماتويدي، والذئبة الحمامية الممنهجة)، ويُعتبر تركيز 25(OH)D3 الأعلى من 30–50 ng/mL ضرورياً للوظيفة المناعية المثلى[36, 39].

4.4 الزنك

من الأفضل فهم الزنك كعنصر غذائي دقيق يعمل كرسول ثانٍ أيوني. فإلى جانب دوره كعامل مساعد محفز وبنيوي في أكثر من 300 إنزيم معدني، فإنه يعمل داخل الخلايا كأيون إشارة مماثل للكالسيوم في مستقبلات الخلايا التائية، ومستقبلات شبيهة بالتول (Toll-like)، ومسارات السيتوكينات في الخلايا الوحيدة/البلعميات والخلايا التائية[40]. وفي الخلايا التائية HUT78، يقلل نقص الزنك من فسفرة كينيز الالتصاق البؤري (FAK) وبروتينات ezrin–radixin–moesin (ERM)، ويخفض تعبير LFA-1 ويرفع تعبير CD49d، مما يضر بإعادة تشكيل الهيكل الخلوي ويعوق حركة الخلايا التائية وتكوين المشبك المناعي[41]. كما ينظم مستوى الزنك التحول الأيضي لتنشيط الخلايا التائية، مما يؤثر على امتصاص الغلوكوز وإشارات مستقبلات الإنسولين، وبالتالي يوجه الاستقطاب نحو الأنماط الظاهرية المنفذة أو التنظيمية[42].

ومن الناحية السريرية، أظهرت تجربة تجريبية عشوائية أجريت عام 2025 على كبار السن (>65 عاماً) الذين يقل مستوى الزنك في مصل الدم لديهم عن 70 μg/dL أن تناول 30 mg/day من الزنك لمدة 3 أشهر أدى إلى رفع مستوى الزنك في المصل بمتوسط 18.1 μg/dL (مقارنة بـ +1.2 μg/dL لدى مجموعة الشواهد؛ معامل بيتا المعدل β = 20.91 ± 2.35 μg/dL، P<0.001)، وزيادة أعداد الخلايا التائية (β = 219.75 ± 40.67 cells/μL، P<0.001) وتحسين استجابات التكاثر لـ anti-CD3/CD28 والفيتوهيماغلوتينين (P = 0.010 و P<0.001 على التوالي)[43]. وفي نماذج الفئران المتقدمة في السن، يقلل مكمل الزنك من MCP-1 ويثبط إنتاج IFN-γ و IL-17 و TNF-α الناجم عن تنشيط الخلايا التائية، مع زيادة وتيرة الخلايا التائية الناذرة CD4+، مما يدعم دور حالة الزنك كمعدل لخلل الخلايا التائية المرتبط بالتقدم في السن والالتهاب الشيوخي (inflammaging)[44].

4.5 السيلينيوم في التنظيم المناعي

يتجاوز دور السيلينيوم المناعي كونه مجرد مضاد للأكسدة. حيث ينظم بروتين السيلينيوم K و GPx4 بدء الاستجابة الالتهابية للخلايا الحبيبية وإنهاءها؛ ويسهل MSRB1 توجيه البلعميات المحفزة بـ LPS نحو إنتاج الـ IL-10 والـ IL-1RA المضادين للالتهابات؛ وينظم أيض السيلينيوم في الأورام الصلبة مقاومة الموت الخلوي المعتمد على الحديد (ferroptosis) بوساطة GPx4 والتنظيم المناعي الموجه بالبلعمة الذاتية[21]. كما تحمي مستويات السيلينيوم المثلى البنية اللمفاوية المعوية وأغشية الخلايا المعوية، وتنظم عوامل النسخ المشاركة في إنهاء الالتهاب (NF-κB، PPARγ)[22].

4.6 فيتامين A وحمض الريتينويك

يرتبط حمض ريتينويك ترانس الكلي (atRA)، وهو المستقلب النشط بيولوجياً لفيتامين A، بمستقبلات حمض الريتينويك (RARs) وينسق برامج المناعة المخاطية. فهو يحفز الخلايا التائية التنظيمية (Tregs)، ويزيد من تعبير جزيئات الالتصاق الموجهة للأمعاء CCR9 والكاملة α4β7 على الخلايا اللمفاوية، ويعزز التعبير عن إنزيم نزع هيدروجين الريتينال (RALDH) في الخلايا التغصنية لتضخيم تخليق حمض الريتينويك محلياً، ويحافظ على توازن Th17/Treg واستجابات الخلايا التائية المساعدة المناسبة[45, 46]. وتوضح دراسة آلية أجريت عام 2025 محور نقل الريتينويد الذي يستمر لثلاثة أيام من الخلايا الظهارية إلى الخلايا النخاعية ثم إلى الخلايا التائية (epithelial→myeloid→T-cell) في العقد اللمفاوية المساريقية: حيث تحفز الأنماط الجزيئية المرتبطة بالميكروبات بروتين الأميلويد أ المصلي الظهاري (SAA)، وتنقل البروتينات الرابطة للريتينول الريتينويدات إلى الخلايا النخاعية، بينما يدفع مستضد الميكروبات نقل الريتينويد إلى الخلايا التائية النامية — مما يربط فلورا الأمعاء مباشرة بالبرمجة المناعية التكيفية المعوية[47].

4.7 البوليفينولات والفلافونويدات الغذائية

تدعم البوليفينولات المناعة بشكل أساسي كمنشطات لـ NRF2. فهي تزيد من التعبير عن إنزيمات مضادات الأكسدة الداخلية (SOD, CAT, HO-1, NQO1) وتثبط النسخ الالتهابي المعتمد على NF-κB، مما يعيد التوازن الفعال للواجهة بين الأكسدة والاختزال والمناعة[48]. وإلى جانب التخلص من الجذور الحرة، فإنها تثبط إنزيمات phospholipase A2 و cyclooxygenase و lipoxygenase في شلال حمض الأراكيدونيك، مما يقلل من توليد البروستاجلاندين والليوكوترينات وإفراز السيتوكينات من الخلايا اللمفاوية/البلعمية[49]. كما تؤكد المراجعات الآلية للأعوام 2025–2026 على تنشيط NRF2 بواسطة الفلافونويدات، وحتى الجمع بين الفلافونويد والخلايا الجذعية اللحمية الوسيطة كإستراتيجيات للأمراض الالتهابية المزمنة[50, 51]. وتصنف مراجعة تحليلية للأدلة السريرية وقبل السريرية لعام 2026 آلية البوليفينول → Keap1–NRF2/ARE + التحكم في جودة الميتوكوندريا، ولكنها تؤكد أيضاً على أن التوافر الحيوي والتحول البيولوجي الموجه بواسطة الميكروبات المعوية يظلان العائقين الانتقاليين المهيمنين[52].

4.8 الأحماض الدهنية المتعددة غير المشبعة أوميغا-3 (EPA/DHA)

ينظم حمض الإيكوسابنتانويك (EPA) وحمض الدوكوساهكسانويك (DHA) المناعة من خلال أربعة مسارات متقاربة:

1. تعديل سيولة غشاء الخلية المناعية وإشارات الطوافات الدهنية (lipid-raft)؛
2. تثبيط تنشيط NF-κB، مما يقلل من التعبير عن السيتوكينات المحفزة للالتهاب؛
3. تنشيط PPAR-γ؛ و
4. العمل كسلائف للوسائط المتخصصة لإنهاء الالتهاب (SPMs) — بما في ذلك الريزولفينات (resolvins) والبروتكتينات (protectins) والماريسينات (maresins) — والتي تدفع بنشاط نحو إنهاء الالتهاب بدلاً من مجرد كبحه[53].

لقد ترسخت أدلة التحليل الشمولي (meta-analysis) حول هذه الآليات. حيث أفاد تحليل شمولي أجري عام 2026 لـ 41 تجربة عشوائية محكومة (RCTs) حول تناول EPA/DHA في سياق ممارسة الرياضة بحدوث انخفاض ملحوظ في مستويات IL-6 و TNF-α وcreatine kinase وألم العضلات متأخر البدء (SMD = −0.4 إلى −0.7)، مع ظهور أقوى التأثيرات عند تناول جرعة تبلغ ≥2 g/day من خليط EPA+DHA لمدة ≥6 أسابيع، لا سيما لدى الرياضيين الهواة[54]. ووجد تحليل شمولي منفصل آخر لـ 96 تجربة سريرية أجري عام 2026، معتمداً على الجرعة والنسبة، أن الجرعات اليومية التي تتراوح بين 1–3 g/day أنتجت الانخفاضات الأكثر اتساقاً في البروتين التفاعلي C و TNF-α و IL-6؛ وحققت نسب EPA:DHA الأقل من 1.0 أكبر انخفاض في السيتوكينات، بينما رفعت النسب البالغة ≥1.0 نسبة EPA:DHA في الدم وخفضت حمض الأراكيدونيك بشكل أكثر فعالية[55]. وتدعم المراجعات الانتقالية الأوسع نطاقاً هذه الملاحظات في أمراض المناعة الذاتية (T1D، و RA، و SLE، و MS) والأمراض الفيروسية[56].

4.9 الأحماض الدهنية قصيرة السلسلة وميكروبيوم الأمعاء

ينتج عن التخمير الميكروبي المعوي للألياف الغذائية أحماض دهنية قصيرة السلسلة (SCFAs) — وبشكل رئيسي الأسيتات والبروبيونات والبيوتيرات — والتي تنظم وظيفة الحاجز الظهاري والمناعة المخاطية والجهازية عبر آليتين محفوظتين: إرسال الإشارات عبر المستقبلات المقترنة بالبروتين G (والتي تشمل GPR41، GPR43، GPR109A) وتثبيط إنزيمات نزع أستيل الهيستون (HDACs) من الفئتين I و II [57, 58]. والبيوتيرات هو العامل المؤثر الأكثر وضوحاً في التوصيف: حيث يدفع تثبيط HDAC تمايز الخلايا الظهارية المعوية، والخلايا البالعة، والخلايا البائية، والخلايا البلازمية، ويوجه الخلايا التائية نحو الأنماط الظاهرية التنظيمية بدلاً من المنفذة، مع امتداد النشاط المضاد للالتهاب إلى مواقع خارج الأمعاء[57, 59]. وتصنف مراجعات للأعوام 2025–2026 بوضوح خلل تنظيم SCFAs كعامل مسبب لمخاطر أمراض المناعة الذاتية، والأمراض الأيضية والالتهابية، وتطرح التدخلات القائمة على SCFAs (الألياف الغذائية، وهندسة الميكروبيوم المعززة للتخمير) كإستراتيجيات للتغذية الدقيقة[60].

5. الحد من الإرهاق والتعب

5.1 خلل الطاقة الحيوية الميتوكوندرية كآلية أساسية

خلصت مراجعة منهجية نطاقية أجريت عام 2022 لـ 17 دراسة سريرية على البالغين إلى أن علامات وظيفة السلسلة التنفسية والنقل في الميتوكوندريا، وطفرات الحمض النووي للميتوكوندريا، واضطرابات طاقة الخلايا المناعية (مثل الخلايا القاتلة الطبيعية) ترتبط باستمرار بالإرهاق السريري، وأن التدخلات التي تستهدف هذه العلامات يمكن أن تقلل من الإرهاق أو تمنعه[5]. في الخلايا أحادية النواة في الدم المحيطي لمرضى ME/CFS، تكون كفاءة الاقتران الميتوكوندري أقل بكثير مقارنة بمجموعات الشواهد المتطابقة، ويظهر البروتوم اضطرابات تتركز حول استقلاب هيدروجيناز البيروفات ومرافق الإنزيم أ — وهو تفسير متسق من الناحية الآلية لانخفاض القدرة على توليد ATP الذي يتتبع شدة الإرهاق[6]. وتؤكد أدلة خزعة العضلات هذا الأمر: حيث ينخفض نشاط معقد OXPHOS الأول بشكل ملحوظ في متلازمة ما بعد كوفيد مقارنة بالشواهد الأصحاء، مع وجود اختلافات مورفولوجية في الأعراف (cristae) بين CFS ومتلازمة ما بعد كوفيد تتسق مع إصابة الميتوكوندريا المرتبطة بالفيروس[7]. وتعزز مراجعة أجراها Ross عام 2024 أن خلل الميتوكوندريا هو أمر مركزي في CFS[61].

5.2 مرافق الإنزيم Q10 (وNADH)

يقع CoQ10 عند العقدة المشتركة لاستقلاب الطاقة والأكسدة والاختزال: فبصفته يوبيكوينون، فإنه يستقبل الإلكترونات في سلسلة نقل الإلكترون ويدعم تخليق ATP؛ وبصفته يوبيكوينول، فإنه ينهي سلاسل بيروكسيد الدهون[27]. وتقترح المراجعات باستمرار استخدامه كمرشح لمكافحة الإجهاد التأكسدي، والتدهور المرتبط بالتقدم في العمر، وأمراض القلب والأوعية الدموية، وخلل الميتوكوندريا[27]. وفي فسيولوجيا الرياضة، يقلل CoQ10 من بيروكسيد الدهون والمؤشرات الحيوية لتلف العضلات (creatine kinase، وLDH-M، والميوغلوبين)، ويسرع من عملية الاستشفاء، على الرغم من أن التأثيرات على الأداء الأقصى تعتمد على الجرعة، والمدة، ونمط التمرين، والخصائص الفردية[28].

إن التجربة الفردية الأكثر صرامة في ME/CFS هي دراسة عشوائية، مزدوجة التعمية، خاضعة للتحكم بالغفل مدتها 12-week شملت 207 مرضى تلقوا 200 mg من CoQ10 + 20 mg من NADH مرة واحدة يومياً: أظهرت المجموعة التجريبية انخفاضاً معنوياً في إدراك الإرهاق الإدراكي والدرجة الإجمالية لمقياس FIS-40 (بـ P<0.001 وP=0.022، على التوالي) وتحسناً في جودة الحياة المرتبطة بالصحة SF-36 (بـ P<0.05)، مع تحسن في مدة النوم وكفاءة النوم المعتادة عند 4 و8 weeks[62]. ومع ذلك، فإن الصورة ليست إيجابية بشكل موحد عبر جميع فئات المرضى الذين يعانون من الإرهاق. فقد أفادت مراجعة منهجية وتحليل شمولي أجري عام 2025 لخمس تجارب من نوع RCTs (بعدد n=474) أن CoQ10 قلل بشكل معنوي من أعراض الاكتئاب (SMD −0.68؛ بفاصل ثقة 95% CI يتراوح بين −1.02 و−0.33؛ P<0.01؛ بقيمة I² = 58%)، ولكن الأدلة على تقليل الإرهاق كانت غير حاسمة (SMD −0.33؛ بفاصل ثقة 95% CI يتراوح بين −1.38 و0.72؛ P=0.54) بناءً على تجربتين مؤهلتين فقط، وهو ما يعكس إلى حد كبير التباين في المجموعات السكانية وأدوات قياس الإرهاق بدلاً من كونه نتيجة سلبية قاطعة[63].

5.3 فيتامينات B واستقلاب أحادي الكربون

يعد حمض الفولات (B9) والكوبالامين (B12) عاملين مساعدين في استقلاب أحادي الكربون بوساطة الفولات (FOCM)، مما يدفع نقل الميثيل لتجديد الميثيونين وتخليق الثيميديلات والبيورين من جديد؛ ويؤدي نقصهما إلى فقر الدم الضخم الأرومات، ويؤدي نقص B12 على وجه الخصوص إلى ضعف عصبي إدراكي[64]. وتعمل فيتامينات مجموعة B المركبة (B1، B2، B3، B5، B6، B7، B9، B12) كعوامل مساعدة لتحلل السكر، ودورة TCA، وأكسدة بيتا (β-oxidation)، وتخليق النواقل العصبية، والتنظيم المناعي، مما يوفر أساساً آلياً لدورها في تقليل الإرهاق[65]. ووجدت مراجعة منهجية وتحليل شمولي عام 2025 لست دراسات (3 RCTs، ودراستين رصدية، ودراسة واحدة مفتوحة التسمية) انخفاضاً معنوياً في شدة الإرهاق عند تجميع كل الدراسات (SMD −0.42؛ P = 0.002) ولكن ليس عند حصرها في تجربتي RCTs اللتين تحتويان على بيانات كمية كافية (SMD −0.12؛ P = 0.48)، مع وجود تباين (I² = 42%) يعزى إلى الاختلاف في التركيبة، والمدة، ومقاييس النتائج[65]. وفي الألم العضلي الليفي، أظهر تحليل بأثر رجعي لـ 2,142 مريضاً انتشاراً بنسبة 42.4% لنقص B12 وارتباطاً معنوياً بين نقص B12 والإرهاق بعد التعديل لتأثير فيتامين D (نسبة الأرجحية 1.39؛ بفاصل ثقة 95% CI يتراوح بين 1.11–1.75؛ P = .004)[66]. وتضع المراجعات الأوسع نطاقاً فيتامينات B كعنصر مركزي في سياقات صحة الدماغ والمتلازمة التمثيلية أيضاً[67].

5.4 الحديد وتوصيل الأكسجين

يضعف نقص الحديد استقلاب العضلات الهيكلية من خلال آليات تعتمد بشكل مشترك على توافر الأكسجين والحديد، بما في ذلك مسار العامل المحفز بنقص الأكسجة (HIF)[68]. وفي دراسة مقارنة خاضعة للتحكم بتقنية 31P-MRS شملت أفراداً يعانون من نقص الحديد (n=13) مقابل أفراد لديهم مخزون كافٍ من الحديد (n=13)، انخفض تخليص اللاكتات أثناء التمرين دون الأقصى بشكل ملحوظ في المجموعة التي تعاني من نقص الحديد (P=0.005)، وتم تصحيح ذلك عن طريق الحديد الوريدي؛ وبالإضافة إلى ذلك، أدى الحديد الوريدي IV إلى زيادة عتبة اللاكتات للتمرين الأقصى بنسبة تقارب 10%، بغض النظر عن حالة الحديد الأساسية[68]. وفي تجربة IRONWOMAN من نوع RCT (شملت n=26 من الإناث النشيطات ترفيهياً واللواتي يعانين من نقص الحديد دون فقر دم)، أدى العلاج بالحديد الوريدي إلى تحسين الفيريتين في المصل، وحديد المصل، وإشباع الترانسفيرين بشكل ملحوظ، وتحسين كفاءة الجري عند 4 weeks، وتقليل درجات الإرهاق مقارنة بالغفل، دون حدوث تغيرات في VO₂peak أو كتلة الهيموغلوبين[69]. وتوثق المراجعات في تخصصات التحمل نمطاً مشابهاً للإرهاق المرتبط بالفيريتين والهيموغلوبين لدى الرياضيين[70]؛ وتؤكد المراجعات السريرية الحديثة لعام 2025 على انتشار نقص الحديد لدى البالغين والتحول نحو الحديد الوريدي IV للمرضى الذين يعانون من الأعراض دون وجود فقر دم[71].

5.5 المغنيسيوم

يُعد المغنيسيوم عاملاً مساعداً أساسياً لأكثر من 300 تفاعل إنزيمي، بما في ذلك جميع التفاعلات التي تشتمل على ATP (والذي يعمل كيميائياً حيوياً كـ Mg-ATP)، وهو عنصر مركزي في بوابات قنوات الكالسيوم وانقباض العضلات الهيكلية[72]. وهو مطلوب في عمليات تكوين العضلات، وتكوين أنواع الألياف، والوظيفة الانقباضية والأداء[73]. ويرتبط نقصه وبائياً بضعف العضلات والإرهاق، ويُقترح تناول المغنيسيوم الكافي كتدخل مباشر ومؤسس آلياً لتقليل الأعراض المرتبطة بالإرهاق[72].

5.6 مسارات إشارات NAD⁺ والسيرتوين

يعمل NAD⁺ كمرافق إنزيمي للأكسدة والاختزال في تحلل السكر، ودورة TCA، والفسفرة التأكسدية، وفي الوقت نفسه كركيزة مشتركة للسيرتوينات (SIRT1–7)، وPARPs، والإنزيمات الخارجية CD38/CD157؛ وهو يربط استقلاب الطاقة بالحفاظ على الجينوم والتوازن الداخلي للميتوكوندريا[74]. وينخفض مستوى NAD⁺ الخلوي مع تقدم العمر، مدفوعاً بزيادة استهلاكه بواسطة CD38 وPARP1 في ظل الالتهاب المزمن والإجهاد الجينومي؛ ويرتبط هذا الانخفاض ارتباطاً سببياً بالخلل الوظيفي في الميتوكوندريا والتوازن الداخلي الذي يكمن وراء المظاهر الظاهرية للشيخوخة[75]. وتتضمن طرق استعادة NAD⁺ الخلوي استخدام سلائف فيتامين B3 مثل نيكوتيناميد ريبوسيد (NR) ونيكوتيناميد مونونوكليوتيد (NMN)، وتقييد السعرات الحرارية، وممارسة الرياضة، والتثبيط الدوائي للإنزيمات المفككة لـ NAD⁺، حيث تظهر النماذج قبل السريرية تجديد وظيفة الميتوكوندريا، وتحسين التعامل مع الغلوكوز والدهون، وحماية القلب، وتقليل زيادة الوزن الناجمة عن النظام الغذائي[76]. وتؤكد التجارب البشرية المبكرة السلامة والتوافر الحيوي مع وجود مؤشرات على الفائدة في المعايير الوعائية والاستقلابية، والوقاية من سرطان الجلد غير الميلانيني، والتأثيرات المعتدلة على ضغط الدم والدهون لدى البالغين الأكبر سناً الذين يعانون من زيادة الوزن، والوقاية من إصابة الكلى لدى المرضى المعرضين للخطر، وتثبيط الالتهاب في مرض باركنسون وعدوى SARS-CoV-2[77]. ولا تزال السلامة على المدى الطويل، والجرعات المثالية، والتوصيل الخاص بالأنسجة، والتأثيرات المحتملة المعززة للأورام أسئلة انتقالية مفتوحة[74].

5.7 L-carnitine

يعد L-carnitine ضرورياً للاستيراد الميتوكوندري للأحماض الدهنية طويلة السلسلة من أجل أكسدة بيتا (β-oxidation) ولتصدير مجموعات الأسيل عندما يتجاوز تدفق الركيزة الطلب، مما يمنع تراكم الدهون الذي يقلل من إنتاج الطاقة ويمكن أن يؤدي إلى السمية الخلوية[78]. وإلى جانب دوره في النقل، ينظم L-carnitine بالزيادة أنشطة SOD، وGPx، والكاتالاز، ويقلل من ROS، ويثبط TNF-α وIL-6، مما يقطع حلقة التغذية الراجعة بين الإجهاد التأكسدي والالتهاب المزمن[79]. ويُقترح منع نقص L-carnitine كطريقة للحفاظ على المرونة الاستقلابية في سياقات الشيخوخة والأمراض الاستقلابية[80]. ومن الناحية السريرية، في دراسة مقارنة مفتوحة شملت 120 مريضاً يعانون من ارتفاع ضغط الدم الشرياني و/أو مرض الشريان التاجي مع متلازمة الوهن، أدى الحقن الوريدي المتعاقب لـ levocarnitine بجرعة (1000 mg/day لمدة 10 days) يليه تناول acetyl-L-carnitine الفموي بجرعة (500 mg مرتين يومياً لمدة 2 months) إلى تقليل درجات الوهن بشكل ملحوظ على أداتي MFI-20 وVAS-A مقارنة بوضع الأساس ومجموعات المراقبة التي تلقت العلاج الأساسي، وحسن من المعايير البطانية[81].

5.8 الموائمات الحيوية (Adaptogens): Rhodiola rosea وWithania somnifera

الموائمات الحيوية (Adaptogens) هي مواد مشتقة من النباتات تعزز المرونة الجهازية للجهد البدني والنفسي. وتدمج مراجعتان منهجيتان حديثتان قاعدة أدلة RCT لـ Rhodiola rosea (التعديل بوساطة الروزافين والساليدروسايد للنقل العصبي المركزي ومخرجات محور HPA-axis) وWithania somnifera (تأثيرات متعددة الأبعاد على التوتر، والنوم، والإدراك، وإشارات الهرمونات)[82, 83]. وتفيد مراجعة أجريت عام 2024 بانخفاض الإرهاق الذهني المرتبط بنبتة Rhodiola تحت وطأة الإجهاد وتحسن الأداء الذهني والبدني، مع ملف سلامة ملائم[84]. وأظهرت تجربة RCT مدتها 12-week أجريت عام 2023 بجرعة 200 mg-BID من الأشواغاندا (Witholytin®) لدى البالغين الذين يعانون من زيادة الوزن/السمنة الخفيفة (أعمارهم تتراوح بين 40–75) ولديهم توتر وإرهاق تم الإبلاغ عنهما ذاتياً، عدم وجود تأثير معنوي بين المجموعات على التوتر المدرك (P=0.867) ولكن سجلت انخفاضاً معنوياً في الإرهاق على مقياس Chalder لتقييم الإرهاق (P=0.016) وزيادة في تقلب معدل ضربات القلب (P=0.003) في مجموعة الأشواغاندا؛ كما أظهر الرجال الذين تلقوا الأشواغاندا زيادات معنوية في التستوستيرون الحر (P=0.048) والهرمون اللوتيني (P=0.002)[85].

6. المناقشة التكاملية: التقارب عبر المجالات الثلاثة

هناك ثلاثة مستويات من التقارب تبرر التعامل مع مجالات الادعاءات الخاصة بـ "المناعة" و"الطاقة" و"الحماية الخلوية" كأوجه متعددة لعلم أحياء واحد.

المستوى 1 — الأكسدة والاختزال: محور NRF2–GSH–selenoprotein–CoQ.

يُحفز NRF2 الجينات المصنِّعة والمستهلِكة لـ GSH (الوحدات الفرعية لـ GCL، وNQO1، وHMOX1، وTXN)، بينما تستخدم إنزيمات GPx1 وGPx4 المحتوية على selenocysteine الـ GSH لإزالة سمية ROS؛ ويقوم CoQ10 بإمداد مخزون مضادات الأكسدة في الطور الدهني ويوقف عملية بيروكسيد الدهون. هذا هو الركيزة الكيميائية الحيوية لـ "الحماية من الإجهاد التأكسدي"[8, 13, 20, 27]. ويعمل المحور نفسه كمُنظِّم مناعي في الوقت ذاته: إذ يؤدي تنشيط NRF2 في خلايا myeloid وendothelial إلى تثبيط التعبير عن السيتوكينات المسببة للالتهابات وجزيئات الالتصاق[12]؛ ويتحكم GSH في تنشيط NLRP3 inflammasome[16]؛ كما تساهم حالة الأكسدة والاختزال التي تنظمها selenoprotein في تشكيل وظائف خلايا granulocyte وmacrophage وdendritic-cell[21].

المستوى 2 — الطاقة الحيوية والـ immunometabolism.

يُعد التعب في جوهره عدم توافق بين إمداد ATP والطلب عليه: إذ تُظهر PBMCs لدى مرضى ME/CFS انخفاضاً في كفاءة الاقتران[6]، وتُظهر العضلات في مرحلة post-COVID انخفاضاً في نشاط complex-I[7]، كما يؤدي نقص الحديد إلى تحويل التمثيل الغذائي الجهازي نحو الـ glycolysis[68]. ولكن آلية OXPHOS ذاتها تكمن وراء تحمل خلايا memory T-cell وM2 macrophage[3]. وتدعم كل من NAD⁺ وCoQ10 وL-carnitine والمغنيسيوم والحديد وفيتامينات B هذه الآلية المشتركة، وهي السبب وراء تداخل العناصر الغذائية المعتمدة من قبل EFSA لـ "التمثيل الغذائي المنتج للطاقة" و"تقليل التعب والإرهاق" بشكل كبير مع تلك المخصصة للمناعة[72, 77, 80].

المستوى 3 — المدخلات الغذائية تشكل كلاهما.

توجد الإشارات المستمدة من النظام الغذائي — الـ polyphenols (تنشيط NRF2)، والـ omega-3 PUFA (التخليق الحيوي لـ SPM وPPAR-γ)، والـ SCFAs (إشارات GPCR/HDAC)، وفيتامين A/RA (خلايا mucosal Treg والـ gut-homing)، والزنك (الـ immunometabolic switching)، وفيتامين D (VDR/CAMP)، وفيتامين C (العامل المساعد لـ TET/JHDM لـ epigenetic programming) — عند نقاط تلاقي تعدل بشكل مشترك بين المناعة، وتمثيل الطاقة، وحالة الأكسدة والاختزال[34, 37, 42, 47, 48, 55, 57].

وتتمثل الأهمية العلاجية في أن التدخلات المركبة التي تستهدف عدة نقاط تلاقي مبررة ميكانيكياً. والمثال السريري الأكثر إقناعاً هو CoQ10 + NADH: إذ يرفع هذا المزيج كلاً من ركائز ناقلات الإلكترون في وقت واحد ويظهر فائدة سريرية قابلة للقياس في تجربة عشوائية منضبطة (RCT) أُجريت بدقة على مرضى ME/CFS[62]. وبالمثل، فإن الإعطاء المشترك لفيتامين D مع فيتامين C في سياقات خلايا dendritic-cell[86] ودمج الـ polyphenols مع العلاج بـ mesenchymal stromal-cell في الأمراض الالتهابية[50] يوضح مبدأ تصميم أوسع نطاقاً: استغلال التقارب.

وهناك تحذيران مهمان للتطبيق السريري. أولاً، تحد التوافرية الحيوية (bioavailability) من ترجمة العديد من التدخلات القائمة على الـ polyphenol من المختبر إلى العيادة، وتؤثر الـ gut microbiota بشكل حاسم على ملفات النواتج الأيضية[52]. ثانياً، إن مسارات NRF2 وNAD⁺ والمسارات الأخرى التي نوقشت أعلاه لها تأثيرات تعتمد على الجرعة والسياق — إذ يسهم التنشيط المستمر لـ NRF2 في نشوء الأورام والتهرب المناعي في وجود طفرات KEAP1/NFE2L2[9]، ولا تزال السلامة على المدى الطويل والجرعات المثالية لسلائف NAD⁺ غير محسومة بعد[74]. ويجب أن تحترم أي استراتيجية "دعم" هذه الاعتمادات السياقية.

7. الاستنتاجات والتوجهات المستقبلية

تدعم الأدلة الصادرة بعد عام 2020 المواقف الموحدة التالية:

• لا تتحقق الحماية الخلوية من الإجهاد التأكسدي عن طريق كنّاسات الجذور الحرة العامة، بل من خلال نظام متكامل: KEAP1–NRF2 كمفتاح نسخ رئيسي، و GSH/glutaredoxin كشبكة ثيول تشغيلية، والبروتينات السيلينية (لا سيما GPx1/GPx4) كمزيلات سموم نوعية للركيزة، و coenzyme Q10 كمضاد أكسدة في الطور الدهني مقترن بسلسلة نقل الإلكترون[8, 13, 20, 27].
• يمضي الدعم المناعي من خلال إعادة البرمجة التمثيلية المناعية وإمداد العوامل المساعدة الوراثية اللاجينية-التمثيلية، بدلاً من "التعزيز" البسيط. وتتدخل الفيتامينات C و D و A والزنك والسيلينيوم و omega-3 PUFA والبوليفينولات و SCFAs، كلٌ منها عند نقاط محددة من إعادة البرمجة هذه — إمداد العامل المساعد TET/JHDM (فيتامين C)، ومحور VDR-الببتيد المضاد للميكروبات (فيتامين D)، والبرمجة المخاطية الموجهة بواسطة RAR (فيتامين A)، والتحول التمثيلي المناعي (الزنك والسيلينيوم)، ومحور NF-κB / SPM (omega-3)، والتنظيم بوساطة HDAC/GPCR (SCFAs)[21, 31, 37, 42, 47, 53, 57].
• يُدعم تخفيف التعب آلياً بالطاقة الحيوية للميتوكوندريا: الإمداد الكافي بالركائز (الحديد، فيتامينات B، L-carnitine، المغنيسيوم)، ومخزونات كافية من ناقلات الإلكترون (CoQ10، NAD⁺)، وقدرة OXPHOS محفوظة. وتدعم الأدلة الحديثة على مستوى RCT تصحيح الحديد (تجربة IRONWOMAN)، و CoQ10+NADH (تجربة Castro-Marrero)، ومكملات مجموعة فيتامينات B في حالات CFS (مراجعة منهجية لعام 2025)، والمكيفات (Rhodiola rosea، Withania somnifera) كعلاجات مساعدة قائمة على الأدلة[62, 65, 69, 85].

تشترك هذه المجالات الثلاثة في الكيمياء الحيوية. إن إدارة ROS في الميتوكوندريا، والتحول التمثيلي المناعي للركيزة، والحماية الخلوية الموجهة بواسطة NRF2 هي البنية الهيكلية ذاتها عند النظر إليها من ثلاث زوايا. ولذلك، يجب أن تعطي الاستراتيجية الغذائية والدوائية-الغذائية العقلانية الأولوية للتدخلات المشتركة التي تستغل هذا التقارب.

تشمل الأسئلة المفتوحة الرئيسية للبحوث المستقبلية ما يلي:

1. السلامة المؤكدة على المدى الطويل والاستجابة للجرعة لسلائف NAD⁺ لدى البشر[74]؛
2. النسب والجرعات المثلى لـ EPA:DHA لأنماط ظاهرية التهابية محددة[55]؛
3. استراتيجيات الصياغة للتغلب على سقف التوافر الحيوي للبوليفينولات[52]؛
4. التدخلات الغذائية وتدخلات البروبيوتيك المخصصة والموجهة نحو SCFA[60]؛
5. تجارب RCT ذات قوة إحصائية كافية للمكيفات ذات تركيبات مستخلصات معيارية ونتائج طويلة المدى[82]؛ و
6. المؤشرات الحيوية الآلية التي تدمج محاور الاختزال الأكسدي، والطاقة، والمناعة بدلاً من الإبلاغ عنها بشكل منفصل.

التمويل

لم يُعلن عن أي تمويل.

تضارب المصالح

يعلن المؤلفون عدم وجود تضارب في المصالح.

إتاحة البيانات

تتوفر جميع البيانات المستخرجة ومجموعة البحث الأساسية من المؤلف المسؤول عند طلب معقول.

يتم تقديم المراجع في شكل علامات <citations> مدمجة في النص بأكمله. تحيل كل علامة إلى المصدر المناظر الخاضع لمراجعة الأقران والجملة (الجمل) المحددة الداعمة للادعاء.

المراجع

1. Kumar A, Ramanarayanan S (2025) Redox Homeostasis and Therapeutic Modulation: The Central Role of Oxidative Stress and Nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (Nrf2) Activation in Systemic Diseases and Reproductive Dysfunction. Canadian Journal of Physiology and Pharmacology. https://doi.org/10.1139/cjpp-2025-0153

2. Prissy A (2025) Nuclear Factor Erythroid 2-Related Factor 2 (Nrf2) Signaling in Oxidative Stress, Immunity, and Inflammatory Disorders. NEWPORT INTERNATIONAL JOURNAL OF PUBLIC HEALTH AND PHARMACY. https://doi.org/10.59298/nijpp/2025/63119123

3. Arneth B (2025) Immunometabolism of T cells and macrophages: Human translational perspectives. Immunobiology. https://doi.org/10.1016/j.imbio.2025.153151

4. Longo J, Watson M, Williams KS, et al (2025) Nutrient allocation fuels T cell-mediated immunity. Cell Metabolism. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2025.09.008

5. Assunção-Luiz AV, Borges PV, Bacalá BT, et al (2022) Markers of mitochondrial energy metabolism and their potential relationships with fatigue in human adults: a scoping review. Bioscience Journal. https://doi.org/10.14393/bj-v38n0a2022-65195

6. Fernandez-Guerra P, Gonzalez-Ebsen AC, Boonen SE, et al (2021) Bioenergetic and Proteomic Profiling of Immune Cells in Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome Patients: An Exploratory Study. Biomolecules. https://doi.org/10.3390/biom11070961

7. Bizjak DA, Ohmayer B, Buhl J-L, et al (2024) Functional and Morphological Differences of Muscle Mitochondria in Chronic Fatigue Syndrome and Post-COVID Syndrome. International Journal of Molecular Sciences. https://doi.org/10.3390/ijms25031675

8. Murakami S, Kusano Y, Okazaki K, et al (2023) NRF2 signalling in cytoprotection and metabolism. British Journal of Pharmacology. https://doi.org/10.1111/bph.16246

9. Attri M, Kuwar OK (2025) The KEAP1-Cullin3-RBX1-Nrf2 Axis in Redox Homeostasis: Molecular Mechanisms, Pathophysiological Roles, and Precision Therapeutic Opportunities. Molecular Neurobiology. https://doi.org/10.1007/s12035-025-05313-6

10. Saha S, Buttari B, Saso L (2024) Editorial: Modulation of oxidative stress and inflammation via the NRF2 signaling pathway. Frontiers in Pharmacology. https://doi.org/10.3389/fphar.2024.1483289

11. Suzuki T, Takahashi J, Yamamoto M (2023) Molecular Basis of the KEAP1-NRF2 Signaling Pathway. Molecules and Cells. https://doi.org/10.14348/molcells.2023.0028

12. Panda H, Wen H, Suzuki M, Yamamoto M (2022) Multifaceted Roles of the KEAP1–NRF2 System in Cancer and Inflammatory Disease Milieu. Antioxidants. https://doi.org/10.3390/antiox11030538

13. Shrayner E, Bystrova V, Pokushalov E, et al (2025) Glutathione: a key molecule of redox homeostasis and its potential for nutritional and metabolic regulation. a review of the literature. Molekulyarnaya Meditsina (Molecular medicine). https://doi.org/10.29296/24999490-2025-05-09

14. Georgiou-Siafis SK, Tsiftsoglou A (2023) The Key Role of GSH in Keeping the Redox Balance in Mammalian Cells: Mechanisms and Significance of GSH in Detoxification via Formation of Conjugates. Antioxidants. https://doi.org/10.3390/antiox12111953

15. Chai Y, Mieyal J (2023) Glutathione and Glutaredoxin—Key Players in Cellular Redox Homeostasis and Signaling. Antioxidants. https://doi.org/10.3390/antiox12081553

16. Zhang T, Tsutsuki H, Li X, Sawa T (2022) New insights into the regulatory roles of glutathione in NLRP3-inflammasome-mediated immune and inflammatory responses. Journal of Biochemistry (Tokyo). https://doi.org/10.1093/jb/mvab158

17. Gasmi A, Nasreen A, Lenchyk L, et al (2023) An Update on Glutathione's Biosynthesis, Metabolism, Functions, and Medicinal Purposes. Current Medicinal Chemistry. https://doi.org/10.2174/0109298673251025230919105818

18. Yalçın AS, Polat N, Biçim G (2026) Glutathione: Biosynthesis, metabolism and clinical perspectives. Marmara Medical Journal. https://doi.org/10.5472/marumj.1954152

19. Dogaru C, Muscurel C, Duță C, Stoian I (2023) “Alphabet” Selenoproteins: Their Characteristics and Physiological Roles. International Journal of Molecular Sciences. https://doi.org/10.3390/ijms242115992

20. Handy D, Loscalzo J (2022) The Role of Glutathione Peroxidase-1 in Health and Disease. Free Radical Biology & Medicine. https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2022.06.004

21. Yang L, Jiang Y, Wu H, et al (2025) Metabolic Functions and Mechanisms of Selenium, Selenocysteine, and GPX4 Mediated Immune Regulation Through Autophagy in Solid Tumors. Food Science & Nutrition. https://doi.org/10.1002/fsn3.71230

22. Surai PF (2021) Chapter 9: Selenium and immunity. https://doi.org/10.3920/978-90-8686-912-1_9

23. Napolitano G, Fasciolo G, Meo S, Venditti P (2021) Mitochondrial redox biology: Reactive species production and antioxidant defenses. Mitochondrial Physiology and Vegetal Molecules. https://doi.org/10.1016/b978-0-12-821562-3.00053-8

24. Vitale M, Sanz A, Scialó F (2023) Mitochondrial redox signaling: a key player in aging and disease. Aging. https://doi.org/10.18632/aging.204659

25. Scialó F, Sanz A (2021) Coenzyme Q redox, signalling and longevity. Free Radical Biology & Medicine. https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2021.01.018

26. Riou M, Geny B (2025) Mitochondrial Dysfunction and Oxidative Stress: Emerging Insights in Muscle and Cardiovascular Disease Mechanisms. Antioxidants. https://doi.org/10.3390/antiox14080902

27. Kudalkar S, Arya S, Pradhan M (2025) Coenzyme Q10: A Comprehensive Review of Its Roles in Mitochondrial Health and Systemic Function. International Journal of Health Sciences and Research. https://doi.org/10.52403/ijhsr.20250914

28. Bian Z, Wei L (2025) The role of coenzyme Q10 in exercise tolerance and muscle strength. Archives of Physiology and Biochemistry. https://doi.org/10.1080/13813455.2025.2507746

29. Peng M, Li MO (2023) Metabolism along the life journey of T cells. Life Metabolism. https://doi.org/10.1093/lifemeta/load002

30. Ma S, Ming Y, Wu J, Cui G (2024) Cellular metabolism regulates the differentiation and function of T-cell subsets. Cellular & Molecular Immunology. https://doi.org/10.1038/s41423-024-01148-8

31. Nair VS, Huehn J (2024) Impact of vitamin C on the development, differentiation and functional properties of T cells. European Journal of Microbiology & Immunology. https://doi.org/10.1556/1886.2024.00017

32. Maity J, Majumder S, Pal R, et al (2023) Ascorbic acid modulates immune responses through Jumonji‐C domain containing histone demethylases and Ten eleven translocation (TET) methylcytosine dioxygenase. Bioessays. https://doi.org/10.1002/bies.202300035

33. Morante-Palacios O, Godoy-Tena G, Calafell-Segura J, et al (2022) Vitamin C enhances NF-κB-driven epigenomic reprogramming and boosts the immunogenic properties of dendritic cells. Nucleic Acids Research. https://doi.org/10.1093/nar/gkac941

34. Cheng M, Chu AKY, Li Z, et al (2024) TET2 promotes tumor antigen presentation and T cell IFN-γ, which is enhanced by vitamin C. JCI Insight. https://doi.org/10.1172/jci.insight.175098

35. Hafiz W, Zazai M, Shahbaz A, et al (2024) THE ROLE OF VITAMIN D IN IMMUNE MODULATION: A REVIEW OF CLINICAL IMPLICATIONS. Biological and Clinical Sciences Research Journal. https://doi.org/10.54112/bcsrj.v2024i1.995

36. Donati S, Ranaldi F, Iantomasi T (2025) Vitamin D and the immune system: a comprehensive mini-review. International Journal of Bone Fragility. https://doi.org/10.57582/ijbf.250503.085

37. Jarosławska J, Dastidar RG, Carlberg C (2024) In vivo vitamin D target genes interconnect key signaling pathways of innate immunity. PLoS ONE. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0306426

38. Ismailova A, White JH (2021) Vitamin D, infections and immunity. Reviews in Endocrine & Metabolic Disorders. https://doi.org/10.1007/s11154-021-09679-5

39. Hamza FN, Daher S, Fakhoury H, et al (2023) Immunomodulatory Properties of Vitamin D in the Intestinal and Respiratory Systems. Nutrients. https://doi.org/10.3390/nu15071696

40. Kim B, Lee W-W (2021) Regulatory Role of Zinc in Immune Cell Signaling. Molecules and Cells. https://doi.org/10.14348/molcells.2021.0061

41. Dermaku A, Schoofs H, Rink L, Fischer HJ (2026) The Impact of Zinc on T Cell Motility and the Immunological Synapse. International Journal of Molecular Sciences. https://doi.org/10.3390/ijms27125249

42. Peng-Winkler Y, Wessels I, Rink L, Fischer H (2022) Zinc Levels Affect the Metabolic Switch of T Cells by Modulating Glucose Uptake and Insulin Receptor Signaling. Molecular Nutrition & Food Research. https://doi.org/10.1002/mnfr.202100944

43. (2025) Effects of Zinc Supplementation on Serum Zinc Concentrations and Cellular Immune Function in Older Adults with Marginal Zinc Status: A Randomized Controlled Pilot Trial. CME journal Geriatric medicine. https://doi.org/10.61336/cmejgm/2025-12-30

44. Wong C, Magnusson K, Sharpton T, Ho E (2021) Effects of Zinc Status on Age-related T cell Dysfunction and Chronic Inflammation. Biometals. https://doi.org/10.1007/s10534-020-00279-5

45. Lotfi R (2024) Retinoic Acid (RA): A Critical Immunoregulatory Molecule in Asthma and Allergies. Immunity, Inflammation and Disease. https://doi.org/10.1002/iid3.70051

46. Hao X, Zhong X, Sun X (2021) The effects of all-trans retinoic acid on immune cells and its formulation design for vaccines. AAPS Journal. https://doi.org/10.1208/s12248-021-00565-1

47. Srinivasan T, Dende C, Ruhn K, et al (2025) The gut microbiota directs vitamin A flux to regulate intestinal T cell development. bioRxiv. https://doi.org/10.1101/2025.09.08.674524

48. Xu W, Lu H, Yuan Y, et al (2022) The Antioxidant and Anti-Inflammatory Effects of Flavonoids from Propolis via Nrf2 and NF-κB Pathways. Foods. https://doi.org/10.3390/foods11162439

49. Pisoschi A, Iordache F, Stanca L, et al (2023) Comprehensive and critical view on the anti-inflammatory and immunomodulatory role of natural phenolic antioxidants. European journal of medicinal chemistry. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2023.116075

50. Shang F, Qu Y, Wang Z, et al (2026) Activation of Nrf2 with natural flavonoids and mesenchymal stromal/stem cells: mechanisms and therapeutic potential for inflammatory diseases. Stem cell research & therapeutics. https://doi.org/10.1186/s13287-026-04925-6

51. Ahmed N, El-Fateh M, Diarra MS, Zhao X (2026) Dietary polyphenols as functional food bioactives: Nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (Nrf2)-mediated antioxidant and immunomodulatory mechanisms in combating bacterial infections. Journal of Functional Foods. https://doi.org/10.1016/j.jff.2026.107165

52. Bas TG (2026) Dietary Polyphenols (Flavonoids) Derived from Plants for Use in Therapeutic Health: Antioxidant Performance, ROS, Molecular Mechanisms, and Bioavailability Limitations. International Journal of Molecular Sciences. https://doi.org/10.3390/ijms27031404

53. Bodur M, Yılmaz B, Agagunduz D, Ozogul Y (2025) Immunomodulatory Effects of Omega‐3 Fatty Acids: Mechanistic Insights and Health Implications. Molecular Nutrition & Food Research. https://doi.org/10.1002/mnfr.202400752

54. Li Z, Zhang B (2026) Effects of Omega‐3 Supplementation on Inflammation and Recovery in Sports: A Meta‐Analysis. The FASEB Journal. https://doi.org/10.1096/fj.202504783R

55. Khabir Z, Abdelhafez A, Camponovo F, et al (2026) Role of the EPA: DHA dosing ratio in omega-3 supplements on blood fatty acid profiles and inflammation: a systematic review and meta-analysis. Critical reviews in food science and nutrition. https://doi.org/10.1080/10408398.2026.2615693

56. Poggioli R, Hirani K, Jogani V, Ricordi C (2023) Modulation of inflammation and immunity by omega-3 fatty acids: a possible role for prevention and to halt disease progression in autoimmune, viral, and age-related disorders. European Review for Medical and Pharmacological Sciences. https://doi.org/10.26355/eurrev_202308_33310

57. Mann ER, Lam YK, Uhlig HH (2024) Short-chain fatty acids: linking diet, the microbiome and immunity. Nature reviews Immunology. https://doi.org/10.1038/s41577-024-01014-8

58. Wang J, Zhao Q-Y, Zhang S, et al (2025) Microbial short chain fatty acids: Effective histone deacetylase inhibitors in immune regulation (Review). International Journal of Molecular Medicine. https://doi.org/10.3892/ijmm.2025.5687

59. Siddiqui MT, Cresci G (2021) The Immunomodulatory Functions of Butyrate. Journal of Inflammation Research. https://doi.org/10.2147/JIR.S300989

60. Zhao Y, Chen J, Qin Y, et al (2025) Linking Short-Chain Fatty Acids to Systemic Homeostasis: Mechanisms, Therapeutic Potential, and Future Directions. Journal of Nutrition and Metabolism. https://doi.org/10.1155/jnme/8870958

61. Ross S (2024) Mitochondria Dysfunction and Chronic Fatigue Syndrome. Holistic Nursing Practice. https://doi.org/10.1097/HNP.0000000000000671

62. Castro-Marrero J, Segundo MJ, Lacasa M, et al (2021) Effect of Dietary Coenzyme Q10 Plus NADH Supplementation on Fatigue Perception and Health-Related Quality of Life in Individuals with Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome: A Prospective, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Nutrients. https://doi.org/10.3390/nu13082658

63. Magalhães PLM, Silva AMD da, Maximiano ML de B, et al (2025) Effects of Coenzyme Q10 Supplementation on Depressive Symptoms and Fatigue: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Journal of Clinical Psychopharmacology. https://doi.org/10.1097/JCP.0000000000002112

64. Castillo LF, Pelletier CM, Heyden KE, Field MS (2025) New Insights into Folate-Vitamin B12 Interactions. Annual review of nutrition. https://doi.org/10.1146/annurev-nutr-120524-043056

65. Idris MKET, Masood M, Noushad A, et al (2025) Effectiveness of B-Complex Vitamins in Reducing Symptoms of Chronic Fatigue Syndrome; A Systematic Review and Meta-Analysis. Indus Journal of Bioscience Research. https://doi.org/10.70749/ijbr.v3i8.2230

66. Munipalli B, Strothers S, Rivera FA, et al (2022) Association of Vitamin B12, Vitamin D, and Thyroid-Stimulating Hormone With Fatigue and Neurologic Symptoms in Patients With Fibromyalgia. Mayo Clinic Proceedings: Innovations, Quality & Outcomes. https://doi.org/10.1016/j.mayocpiqo.2022.06.003

67. Quadros E (2023) Folate and Other B Vitamins in Brain Health and Disease. Nutrients. https://doi.org/10.3390/nu15112525

68. Frise M, Holdsworth D, Johnson A, et al (2022) Abnormal whole-body energy metabolism in iron-deficient humans despite preserved skeletal muscle oxidative phosphorylation. Scientific Reports. https://doi.org/10.1038/s41598-021-03968-4

69. Dugan C, Peeling P, Buissink P, et al (2025) Effect of intravenous iron therapy on exercise performance, fatigue scores and mood states in iron-deficient recreationally active females of reproductive age: a double-blind, randomised control trial (IRONWOMAN Trial). British Journal of Sports Medicine. https://doi.org/10.1136/bjsports-2024-108240

70. Król M, Patalong M, Błaszkowski B, et al (2026) Iron Deficiency and Athletic Performance in Endurance Disciplines: A Scoping Review. Quality in Sport. https://doi.org/10.12775/qs.2026.52.68848

71. Auerbach M, Deloughery TG, Tirnauer JS (2025) Iron Deficiency in Adults: A Review. Journal of the American Medical Association (JAMA). https://doi.org/10.1001/jama.2025.0452

72. Fatima G, Džupina A, Alhmadi HB, et al (2024) Magnesium Matters: A Comprehensive Review of Its Vital Role in Health and Diseases. Cureus. https://doi.org/10.7759/cureus.71392

73. Castiglioni S, Mazur A, Maier JA (2024) The central role of magnesium in skeletal muscle: from myogenesis to performance. Magnesium Research. https://doi.org/10.1684/mrh.2024.0526

74. Braidy N, Naeem MY, Khan A, Selamoğlu Z (2026) Nicotinamide Adenine Dinucleotide (NAD⁺) and the Biology of Aging Mechanisms of Decline and Therapeutic Restoration. Wah Academia Journal of Health and Nutrition. https://doi.org/10.63954/xmxsnj14

75. Braidy N, Villalva MD (2021) NAD+: a crucial regulator of sirtuin activity in aging. https://doi.org/10.1016/B978-0-12-814118-2.00008-2

76. Yusri K, Jose S, Vermeulen K, et al (2025) The role of NAD+ metabolism and its modulation of mitochondria in aging and disease. npj Metabolic Health and Disease. https://doi.org/10.1038/s44324-025-00067-0

77. Bhasin S, Seals D, Migaud M, et al (2023) Nicotinamide Adenine Dinucleotide in Aging Biology: Potential Applications and Many Unknowns. Endocrine reviews. https://doi.org/10.1210/endrev/bnad019

78. Malaguarnera M, Catania V, Malaguarnera M (2023) Carnitine derivatives beyond fatigue: an update. Current Opinion in Gastroenterology. https://doi.org/10.1097/MOG.0000000000000906

79. Aminizadeh S, Zarezadehmehrizi A, Deh-Ahmadi MA, Shahouzehi B (2025) Role of L-Carnitine in Exercise Training: Anti-Inflammatory, Antioxidant, and Metabolic Interactions. Advances in Redox Research. https://doi.org/10.1016/j.arres.2025.100149

80. Virmani M, Cirulli M (2022) The Role of l-Carnitine in Mitochondria, Prevention of Metabolic Inflexibility and Disease Initiation. International Journal of Molecular Sciences. https://doi.org/10.3390/ijms23052717

81. Statsenko M, Turkina S (2022) [Antiastenic effect of sequential levocarnitine and acetylcarnitine therapy in patients with cardiovascular diseases]. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni SS Korsakova. https://doi.org/10.17116/jnevro202212212195

82. Łuszczak J, Kocki J (2025) Clinical evidence for the adaptogenic effects of Withania somnifera and Rhodiola rosea - A systematic review with molecular interpretation of psychometric outcomes. Annals of Agricultural and Environmental Medicine. https://doi.org/10.26444/aaem/213417

83. Kutnik K, Sikora G, Woźniak M, et al (2025) Rhodiola rosea as a Medicinal Adaptogen: A Review of Its Antidepressant, Anti-Stress, and Performance-Enhancing Effects. Quality in Sport. https://doi.org/10.12775/qs.2025.46.66551

84. Jurcău R, Jurcău I, Glavan A (2024) Rhodiola Rosea, an adaptogen useful in fatigue – from research to practice. Ştiință și educație: noi abordări și perspective: Materialele conferinţei ştiinţifice internaţionale Vol 1: Ştiinţe sociale şi comportamentale. https://doi.org/10.46727/c.v1.21-22-03-2024.p394-399

85. Smith SJ, Lopresti A, Fairchild T (2023) Exploring the efficacy and safety of a novel standardized ashwagandha (Withania somnifera) root extract (Witholytin®) in adults experiencing high stress and fatigue in a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Journal of Psychopharmacology. https://doi.org/10.1177/02698811231200023

86. Peters C, Klein K, Kabelitz D (2022) Vitamin C and Vitamin D—friends or foes in modulating γδ T-cell differentiation? Cellular & Molecular Immunology. https://doi.org/10.1038/s41423-022-00895-w