Căi metabolice integrate pentru susținerea sistemului imunitar, reducerea oboselii și protecția celulară: O analiză mecanicistă

Rezumat

Context. Mențiunile de sănătate ale Autorității Europene pentru Siguranța Alimentară (EFSA) permit afirmații conform cărora nutrienți specifici „contribuie la funcționarea normală a sistemului imunitar”, „contribuie la reducerea oboselii și extenuării” și „contribuie la protejarea celulelor împotriva stresului oxidativ”. În ciuda clarității reglementărilor privind aceste trei categorii de mențiuni, biochimia lor subiacentă este strâns interconectată: aceleași hub-uri metabolice — bioenergetica mitocondrială, axa redox KEAP1–NRF2, turnoverul glutationului, metabolismul monocarbonic, semnalizarea NAD+/sirtuină, comutarea substratului imunometabolic în limfocite și metaboliții microbieni derivați din dietă — se regăsesc în toate cele trei domenii fiziologice.

Obiectiv. Sintetizarea dovezilor mecaniciste și clinice de după 2020 privind căile metabolice umane și mecanismele biochimice care susțin în mod comun funcția imunitară, reduc oboseala și protejează celulele de stresul oxidativ; evidențierea structurii lor integratoare; și evaluarea implicațiilor translaționale.

Metode. O analiză narativă structurată a aproximativ 300 de articole peer-reviewed indexate în perioada 2020–2026 în corpusul academic al Elicit, dintre care 86 au fost reținute în urma unei selecții multicriteriale bazate pe profunzime, calitate metodologică și acoperire tematică. Datele obținute au fost extrase pentru fiecare sursă utilizând un flux de lucru bazat pe modele de limbaj de mari dimensiuni, care a înregistrat citatele exacte din textul sursă, fiind ulterior integrate.

Rezultate. Se conturează trei axe principale: (1) calea KEAP1–NRF2 și sistemele glutation/glutaredoxină, selenoproteine și coenzima Q10 (CoQ10) constituie o rețea citoprotectoare integrată împotriva stresului oxidativ; (2) micronutrienții (vitaminele A, C, D, zinc, seleniu), mediatorii specializați de rezoluție derivați din acizi grași polinesaturați omega-3 (EPA/DHA), acizii grași cu lanț scurt (SCFAs) derivați din microbiotă și polifenolii alimentari modulează atât imunitatea înnăscută, cât și pe cea adaptativă, în primul rând prin reprogramarea imunometabolică a celulelor T, polarizarea celulelor dendritice/Treg și interacțiunea încrucișată NRF2–NF-κB; (3) oboseala este legată cauzal de insuficiența bioenergetică mitocondrială, de transportul de oxigen și fluxul monocarbonic dependente de fier și de vitamine din grupul B, de gestionarea ATP dependentă de magneziu, de declinul NAD+ și de β-oxidarea acizilor grași cu lanț lung dependentă de carnitină, existând dovezi convergente din studii randomizate privind administrarea de CoQ10+NADH, fier, complex de vitamine B, carnitină și plante adaptogene.

Concluzii. Suprapunerea mecanicistă între cele trei domenii de mențiuni EFSA nu este întâmplătoare: funcția mitocondrială, tonusul redox și alocarea substratului imunometabolic reprezintă substratul comun pe care sunt clădite „energia”, „imunitatea” și „protecția celulară”. Strategiile nutriționale raționale și farmaco-nutriționale ar trebui să exploateze această convergență în loc să vizeze fiecare domeniu în mod izolat.

Cuvinte-cheie: imunometabolism; NRF2; glutation; coenzima Q10; NAD+; stres oxidativ; oboseală; bioenergetică mitocondrială; acizi grași cu lanț scurt; vitamina D; zinc; seleniu; omega-3.

1. Introducere

Fiziologia umană menține trei proprietăți homeostatice strâns corelate, care sunt în mod obișnuit separate în discursul de reglementare și nutrițional: un sistem imunitar care diferențiază și rezolvă amenințările, un sistem bioenergetic care furnizează ATP la cerere și un sistem redox care menține speciile reactive în limitele unei ferestre de semnalizare. Toate cele trei proprietăți depind de o mașinărie moleculară comună — mitocondria, rețeaua tiol-disulfură și factorii de transcriere care detectează stresul electrofil și inflamator. Factorul nuclear eritroid 2-related factor 2 (NRF2) este un regulator transcripțional master care induce gene antioxidante, detoxifiante și citoprotectoare pentru a menține homeostazia redox și, simultan, modulează imunitatea înnăscută și adaptativă prin cross-talk cu NF-κB și MAPKs[1]; analize recente din 2025 încadrează în mod explicit această cale ca fiind accesibilă din punct de vedere terapeutic în bolile inflamatorii și autoimune[1, 2].

În paralel, începând cu 2020, domeniul a consolidat conceptul de imunometabolism: celulele T efectoare și macrofagele M1 utilizează preferențial glicoliza aerobă pentru a furniza rapid ATP și precursori biosintetici, în timp ce celulele T cu memorie și macrofagele M2 se bazează pe fosforilarea oxidativă și oxidarea acizilor grași pentru energie durabilă și toleranță, integrate prin semnalizarea mTORC1–AMPK, glutaminoliză și calea kinureninei[3]. Disponibilitatea nutrienților nu este un fundal pasiv pentru această reprogramare — celulele T activate rulează simultan glicoliza și OXPHOS și alocă glucoza, aminoacizii și lipidele către destine biosintetice și efectoare distincte[4]. Astfel, la nivel celular, „suportul imunitar”, „energia” și „protecția oxidativă” nu sunt trei fenomene independente, ci trei indicatori ai aceleiași economii de substrat și redox.

Oboseala, în sensul operațional utilizat de mențiunea EFSA „reducerea oboselii și extenuării”, este manifestarea sistemică a incapacității acestei economii de a ține pasul cu cererea. Evaluările de tip scoping din perioada 2022–2024 raportează că transportul mitocondrial și markerii lanțului respirator, mutațiile ADN-ului mitocondrial și tulburările energetice ale celulelor imunitare sunt asociate în mod constant cu fenotipurile clinice de oboseală[5]. Studiile caz-control privind encefalomielita mialgică / sindromul oboselii cronice (ME/CFS) arată o eficiență mai scăzută a cuplării mitocondriale și modificări ale proteomului centrate pe metabolismul pyruvate dehydrogenase și coenzyme A, reducând capacitatea de generare a ATP intracelular în celulele imunitare periferice[6]; sindromul post-COVID și CFS împărtășesc o activitate redusă a complex-I OXPHOS în mușchiul scheletic[7].

Scopul acestei analize este de a consolida dovezile post-2020 privind căile metabolice și mecanismele biochimice prin care organismul uman: (i) susține sistemul imunitar; (ii) reduce oboseala și extenuarea; și (iii) protejează celulele împotriva stresului oxidativ; și de a evidenția suprapunerea mecanicistă profundă dintre acestea.

2. Metode

Căutare și corpus.

Douăzeci de interogări structurate au fost executate în paralel în indexul academic Elicit (un corpus derivat din Semantic Scholar, cu filtre pentru an și citări), acoperind următoarele domenii: semnalizarea NRF2/KEAP1, biosinteza și redoxul glutationului, seleniu/selenoproteine, bioenergetica mitocondrială și oboseala cronică, coenzima Q10, vitaminele B și metabolismul monocarbonic, fier și eritropoieză, magneziu, NAD+ și sirtuine, polifenoli/flavonoide alimentare, omega-3 PUFA, SCFAs derivați din microbiotă, vitamina A/acid retinoic, imunometabolismul celulelor T, ROS mitocondrial, L-carnitină și adaptogeni (Rhodiola rosea, Withania somnifera). Interogările au fost restricționate la anul de publicare > 2020.

Screening și extracție.

Au fost identificate trei sute de surse candidate. Un set selectat de 86 a fost reținut prin selecție manuală, prioritizând (a) recenziile sistematice și meta-analizele, (b) studiile clinice randomizate controlate cu dimensiuni ale efectului raportate și (c) recenziile mecaniciste din reviste de prestigiu începând cu 2021. Rezultatele au fost extrase din rezumatul peer-reviewed al fiecărei surse printr-un pipeline LLM tipizat, capturând aria tematică, rezumatul mecanicist, dovezile cheie și relevanța translațională, cu propagarea citărilor exacte din textul sursă.

Limite ale analizei.

Aceasta este o recenzie narativă. S-a încercat recuperarea textului integral pentru fiecare lucrare selectată, însă acest lucru a fost realizat doar pentru o minoritate — prin urmare, recenzia se bazează pe rezumate peer-reviewed ale unor surse de înaltă calitate și nu înlocuiește lectura individuală a secțiunilor de metode primare. Dimensiunile efectului sunt transcrise numai în cazurile în care sunt menționate explicit în rezumate.

3. Protecția celulară împotriva stresului oxidativ

3.1 Axa KEAP1–NRF2: pilonul senzor-răspuns al redoxului celular

Sistemul KEAP1–NRF2 reprezintă defensiva citoprotectoare bazată pe sulf împotriva stresului oxidativ: KEAP1 acționează ca un biosenzor pentru electrofili prin intermediul tiolilor reactivi, în timp ce NRF2 este un factor de transcriere care reglează genele antioxidante și de detoxifiere, exercitând în același timp o activitate antiinflamatoare și reglând metabolismul celular și funcția mitocondrială[8]. În condiții bazale, un complex de ubiquitin ligază KEAP1–Cullin3–RBX1 E3 ubiquitinează NRF2 pentru degradare proteazomală continuă, menținând activarea NRF2 tranzitorie; modificarea oxidativă sau electrofilă a cisteinelor KEAP1 perturbă ubiquitinarea NRF2, permițând translocarea nucleară și inducția genelor detoxifiante, metabolice și de reparare[9]. Setul de ținte din aval include thioredoxin (TXN), glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD), glutathione-S-transferase A2 (GSTA2), NAD(P)H:quinone oxidoreductase 1 (NQO1) și heme oxygenase 1 (HMOX1), acoperind atât apărările antioxidante directe, cât și regenerarea NADPH necesară pentru a le susține[10].

Două proprietăți ale acestei căi sunt deosebit de importante pentru mențiunea de „cellular protection”. În primul rând, activitatea NRF2 are consecințe antiinflamatoare explicite, precum și antioxidante: aceasta suprimă inducția genelor citokinelor proinflamatoare, iar activarea sa în celulele mieloide și endoteliale reprimă expresia citokinelor proinflamatoare și a moleculelor de adeziune, atenuând leziunile de organ[11, 12]. În al doilea rând, activitatea NRF2 este dependentă de context — activarea tranzitorie este protectoare, în timp ce activarea persistentă (de exemplu, prin mutații ale KEAP1 sau NFE2L2) conduce la tumorigeneză, chimiorezistență, reprogramare metabolică și evaziune imunitară[9]. Analizele din 2024–2025 avertizează în mod explicit că abordările generale bazate pe antioxidanți de tip „scavenger” au eșuat în mare măsură din punct de vedere clinic și că țintirea farmacologică a axei KEAP1/NRF2 (dimethyl fumarate este un exemplu aprobat) reprezintă o strategie fundamentată mai solid din punct de vedere mecanicist[10].

3.2 Glutathione și rețeaua glutaredoxin/S-glutathionylation

Glutathione (GSH) este antioxidantul intracelular central, prezent în concentrații intracelulare milimolare, care menține homeostazia redox, detoxifică xenobioticele și susține apărarea imunitară; nivelurile sale depind de activitatea coordonată a γ-glutamyl-cysteine ligase (GCL), glutathione-S-transferase (GST) și γ-glutamyl-transferase (GGT), precum și de disponibilitatea substraturilor de aminoacizi (cysteine, glutamine, glycine, serine, taurine)[13]. Din punct de vedere mecanicist, GSH acționează prin câteva căi complementare:

• (i) glutathione peroxidases (GPxs) neutralizează H2O2 și hidroperoxizii lipidici utilizând GSH ca echivalent reducător;
• (ii) GSH formează S-conjugați tioeterici cu electrofili (adesea catalizați de GST) pentru excreție; și
• (iii) GSH se angajează în S-glutathionylation reversibilă a tiolilor proteici catalizată de glutaredoxins (Grx), ceea ce convertește protein-SSG într-un comutator de semnalizare reversibil autentic[14, 15].

Legătura cu imunitatea este directă. Modificările nivelurilor de GSH sunt asociate cu activarea aberantă a inflamasomului NLRP3 în cadrul infecțiilor și al tulburărilor autoimune/neurodegenerative, plasând GSH ca o frână redox asupra activării inflamatorii înnăscute[16]. Analizele publicate în 2023–2026 converg spre definirea GSH ca un „biomarker universal” al sănătății, care susține funcția celulelor imunitare prin echilibrul redox și detoxifiere[17, 18]. Din perspectivă translațională, refacerea rezervelor de GSH prin precursori — N-acetylcysteine (NAC), S-adenosylmethionine (SAMe), 2-oxothiazolidine-4-carboxylate (OTC) sau suplimentarea directă cu glycine + cysteine — este propusă ca o strategie de medicină personalizată care integrează nutrigenetica și biomarkerii redox, deși datele clinice randomizate rămân limitate[13].

3.3 Selenium, selenoproteins și glutathione peroxidase-1

Selenium își exercită efectele biologice aproape exclusiv prin încorporarea sa sub formă de selenocysteine în ~25 de selenoproteins mamifere, majoritatea fiind oxidoreductaze care participă la apărarea antioxidantă, semnalizarea redox și reglarea imună/inflamatorie[19]. Glutathione peroxidase-1 (GPx1) este o selenoenzimă paradigmatică ce reduce H2O2 și hidroperoxizii lipidici solubili utilizând GSH ca reducător, transpunând astfel direct statusul de selenium în modularea echilibrului ROS citoplasmatic și mitocondrial[20]. GPx4, izoforma specifică pentru hidroperoxizii fosfolipidici, guvernează în plus susceptibilitatea la feroptoză și modelează funcțiile granulocitelor și ale celulelor dendritice; selenoprotein K și MSRB1 sunt alte exemple de selenoproteins care participă la inițierea și rezoluția răspunsurilor inflamatorii[21]. Statusul optim de selenium este asociat cu refacerea funcțiilor imunitare, în special cu protecția antioxidantă a țesutului limfoid intestinal și a membranelor enterocitelor, în timp ce deficitul de selenium este asociat cu imunosupresia[22].

3.4 ROS mitocondriale, coenzyme Q și fereastra de semnalizare redox

Mitocondriile produc specii reactive de oxigen în timpul fosforilării oxidative și, în același timp, le gestionează prin intermediul unui sistem antioxidant dedicat, funcționând atât ca sursă, cât și ca consumator de ROS[23]. mtROS acționează ca mesageri secundari veritabili care reglează diferențierea și deciziile privind destinul celular, mai degrabă decât să fie doar subproduse toxice[24]. Generarea lor la nivelul complexes I and III depinde de două variabile — starea redox a rezervei de coenzyme Q (CoQ) și forța motrice protonică — iar mitocondriile defecte care se acumulează odată cu vârsta produc mai multe mtROS, perturbând semnalizarea redox și afectând homeostazia[25].

Analizele recente din 2025 referitoare la bolile musculare și cardiovasculare consolidează poziția conform căreia disfuncția mitocondrială și stresul oxidativ se conturează împreună ca mecanisme convergente în afecțiunile miopatice și cardiometabolice[26]. Relevanța pentru mențiunea de „cellular protection” este că CoQ10 se află la joncțiunea biochimică unde producția de energie și apărarea antioxidantă se întâlnesc: sub formă de ubiquinone acceptă electroni în lanțul de transport al electronilor, iar sub formă de ubiquinol acționează ca un antioxidant în fază lipidică ce neutralizează ROS și întrerupe lanțurile de peroxidare lipidică[27, 28].

4. Susținerea sistemului imunitar

4.1 Imunometabolismul celulelor T ca cadru de integrare

Orice abordare modernă a „susținerii imunitare” trebuie să aibă la bază imunometabolismul. Celulele T efectoare și macrofagele M1 utilizează preferențial glicoliza pentru obținerea rapidă de ATP și pentru semnalizarea proinflamatorie; celulele T cu memorie și macrofagele M2 depind de OXPHOS și de oxidarea acizilor grași pentru energie susținută și toleranță; această comutare este orchestrată de semnalizarea mTORC1–AMPK, glutaminoliză și calea kinureninei (triptofan)[3]. O sinteză din 2025 susține că modelul clasic „exclusiv Warburg” este simplist: celulele T activate realizează concomitent glicoliză și OXPHOS și alocă glucoza, aminoacizii și lipidele către destinații biosintetice și bioenergetice distincte, în funcție de disponibilitatea nutrienților[4]. Arhitectura căilor metabolice — și nu doar concentrația de nutrienți — determină proliferarea, diferențierea și programele de răspuns efector în rândul subseturilor de celule T[29, 30].

Acesta este motivul pentru care imunologia nutrițională funcționează în acest mod. Atunci când un micronutrient susține imunitatea, mecanismul constă rareori în „stimularea” unui fond static de celule; de regulă, acesta facilitează comutarea substratului, furnizarea de cofactori sau semnalizarea receptorilor în cadrul acestei arhitecturi imunometabolice.

4.2 Vitamina C (ascorbatul)

Ascorbatul susține imunitatea prin două căi biochimice distincte. Cea clasică este mediul reducător pe care îl menține în citoplasma celulelor imunitare. Cea caracterizată mai recent este de natură epigenetică: ascorbatul este un cofactor obligatoriu pentru histon-demetilazele cu domeniu Jumonji-C (JHDMs) dependente de Fe2+ și α-ketoglutarat și pentru metilcitozin-dioxigenazele TET (ten-eleven translocation), determinând astfel evenimente active de demetilare a ADN-ului care ghidează dezvoltarea și diferențierea celulelor T[31, 32]. În celulele dendritice derivate din monocite (moDCs), vitamina C induce o demetilare extinsă la nivelul locurilor de legare a NF-κB/p65 și activează expresia genelor implicate în prezentarea antigenului și în răspunsul imun; interacțiunea p65–TET2 mediază aceste efecte, iar vitamina C crește în plus producția de TNFβ și intensifică proliferarea celulelor T autologe stimulată de celulele dendritice (DC)[33]. În modelele tumorale, TET2 promovează expresia genelor din sistemul de prezentare a antigenului, acest proces fiind stimulat puternic de vitamina C, existând corelații între activitatea TET, expresia genelor de prezentare a antigenului și rezultatul clinic al pacienților[34].

4.3 Vitamina D

Hormonul activ 1,25-dihidroxivitamina D (calcitriolul) se leagă de receptorul vitaminei D (VDR) exprimat pe celulele imunitare înnăscute și adaptive și reglează sute de gene-țintă care guvernează expresia peptidelor antimicrobiene, secreția de citokine, integritatea barierei epiteliale și endoteliale și un fenotip tolerogen de celule T-helper[35, 36]. Dovezi mecanistice directe in vivo la oameni provin din studiul VitDHiD: la 25 de adulți sănătoși cărora li s-a administrat o singură doză bolus de 80.000 UI de vitamină D3, analiza a 452 de gene-țintă ale VDR în PBMCs a identificat 61 de gene în opt căi majore KEGG ale imunității înnăscute, cu cinci căi reduse la tăcere, două stabilizate și una intensificată, ceea ce este coerent cu faptul că vitamina D limitează acut inflamația acută și menține sub control eliberarea de citokine[37]. Vitamina D induce, de asemenea, CYP27B1 la nivelul locurilor de infecție, permițând producția locală de 1,25(OH)2D care activează direct genele peptidelor antimicrobiene (inclusiv CAMP/LL37) și autofagia pentru controlul agenților patogeni intracelulari[38]. Deficitul este corelat epidemiologic cu o susceptibilitate crescută la infecții de tract respirator și sepsis, precum și la boli autoimune (scleroză multiplă, artrită reumatoidă, lupus eritematos sistemic), valorile de 25(OH)D3 de peste 30–50 ng/mL fiind considerate esențiale pentru o funcție imunitară optimă[36, 39].

4.4 Zincul

Zincul este cel mai bine înțeles ca un micronutrient ionic cu rol de al doilea mesager. Dincolo de rolul său de cofactor catalitic și structural în peste 300 de metaloenzime, acesta acționează intracelular ca un ion de semnalizare analog calciului în căile receptorilor celulelor T, receptorilor de tip Toll și citokinelor din monocite/macrofage și celule T[40]. În celulele T HUT78, deficitul de zinc reduce fosforilarea kinazei de adeziune focală (FAK) și a complexului ezrină–radixină–moezină (ERM), scade expresia LFA-1 și crește expresia CD49d, compromițând remodelarea citoscheletică și afectând motilitatea celulelor T și formarea sinapsei imunologice[41]. Statusul zincului modulează, de asemenea, comutarea metabolică a activării celulelor T, influențând captarea glucozei și semnalizarea receptorilor de insulină, orientând astfel polarizarea către fenotipuri efectoare sau reglatoare[42].

Din punct de vedere clinic, un studiu pilot randomizat din 2025 la adulți vârstnici (>65 de ani) cu zinc seric sub 70 μg/dL a arătat că administrarea a 30 mg/zi de zinc timp de 3 luni a crescut zincul seric cu o medie de 18.1 μg/dL (față de +1.2 μg/dL la grupul de control; β ajustat = 20.91 ± 2.35 μg/dL, P<0.001), a crescut numărul de celule T (β = 219.75 ± 40.67 celule/μL, P<0.001) și a îmbunătățit răspunsurile proliferative la anti-CD3/CD28 și fitohemaglutinină (P = 0.010 și, respectiv, P<0.001)[43]. În modelele de șoareci senescenți, suplimentarea cu zinc reduce MCP-1 și atenuează IFN-γ, IL-17 și TNF-α induse de activarea celulelor T, crescând în același timp frecvența celulelor T CD4+ naïve, ceea ce susține rolul statusului zincului ca modulator al disfuncției celulelor T corelate cu vârsta și al procesului de „inflammaging”[44].

4.5 Seleniul în reglarea imunitară

Rolul imunitar al seleniului depășește protecția antioxidantă. Selenoproteina K și GPx4 modulează inițierea și rezoluția răspunsului proinflamator al granulocitelor; MSRB1 orientează macrofagele stimulate cu LPS către producția de IL-10 și IL-1RA antiinflamatoare; iar metabolismul seleniului în tumorile solide reglează rezistența la feroptoză mediată de GPx4 și imunomodularea determinată de autofagie[21]. Statusul optim al seleniului protejează, de asemenea, structura limfoidă intestinală și membranele enterocitelor și reglează factorii de transcriere implicați în rezoluția inflamației (NF-κB, PPARγ)[22].

4.6 Vitamina A și acidul retinoic

Acidul retinoic all-trans (atRA), metabolitul bioactiv al vitaminei A, se leagă de receptorii acidului retinoic (RARs) și orchestrează programele imunitare de la nivelul mucoaselor. Acesta induce celulele T reglatoare (Tregs), activează moleculele de adeziune pentru direcționarea către intestin CCR9 și integrina α4β7 pe limfocite, intensifică expresia retinal-dehidrogenazei (RALDH) în celulele dendritice pentru a amplifica sinteza locală de RA și menține echilibrul Th17/Treg și răspunsurile adecvate ale celulelor Th[45, 46]. Un studiu mecanicist din 2025 elucidează o axă de transfer al retinoidului de trei zile epitelial→mieloid→celulă T în ganglionii limfatici mezenterici: modelele moleculare asociate microorganismelor induc amiloidul A seric epitelial (SAA), proteinele de legare a retinolului transferă retinoizii către celulele mieloide, iar antigenul microbian determină transferul retinoidului către celulele T în curs de dezvoltare — cuplând microbiota intestinală direct cu programarea imună adaptativă intestinală[47].

4.7 Polifenolii și flavonoidele dietetice

Polifenolii susțin imunitatea în principal ca activatori ai NRF2. Aceștia cresc expresia enzimelor antioxidante endogene (SOD, CAT, HO-1, NQO1) și suprimă transcripția proinflamatorie dependentă de NF-κB, reechilibrând eficient interfața redox-imună[48]. Dincolo de neutralizarea radicalilor liberi, aceștia inhibă fosfolipaza A2, ciclooxigenaza și lipoxigenaza în cascada acidului arahidonic, reducând generarea de prostaglandine și leucotriene și eliberarea de citokine de către limfocite/macrofage[49]. Recenziile mecanistice din perioada 2025–2026 subliniază, de asemenea, activarea NRF2 de către flavonoide și chiar combinațiile de flavonoide + celule stromale mezenchimale ca strategii pentru bolile inflamatorii cronice[50, 51]. O sinteză din 2026 a dovezilor clinice și preclinice cataloghează mecanismul polifenol → Keap1–NRF2/ARE + controlul calității mitocondriale, dar subliniază, de asemenea, că biodisponibilitatea și biotransformarea condusă de microbiota intestinală rămân principalele bariere translaționale[52].

4.8 Acizii grași polinesaturați Omega-3 (EPA/DHA)

Acidul eicosapentaenoic (EPA) și acidul docosahexaenoic (DHA) modulează imunitatea prin patru mecanisme convergente:

1. alterarea fluidității membranei celulelor imunitare și a semnalizării prin plute lipidice;
2. inhibarea activării NF-κB, reducând expresia citokinelor proinflamatorii;
3. activarea PPAR-γ; și
4. servirea ca precursori ai mediatorilor pro-rezoluție specializați (SPMs) — rezolvine, protectine și marezine — care determină în mod activ rezoluția inflamației, mai degrabă decât simpla suprimare a acesteia[53].

Dovezile meta-analitice s-au consolidat în jurul acestor mecanisme. O meta-analiză din 2026 a 41 de RCTs privind EPA/DHA în contexte de efort fizic a raportat că IL-6, TNF-α, creatinkinaza și febra musculară cu debut întârziat au fost reduse semnificativ (SMD = −0.4 până la −0.7), cele mai puternice efecte fiind înregistrate la ≥2 g/zi de amestec EPA+DHA timp de ≥6 săptămâni, în special la sportivii de agrement[54]. O altă meta-analiză separată din 2026, dependentă de doză și raport, a 96 de studii clinice a constatat că dozele zilnice de 1–3 g/zi au produs cele mai consistente reduceri ale proteinei C-reactive, TNF-α și IL-6; rapoartele EPA:DHA <1.0 au oferit cele mai mari reduceri de citokine, în timp ce rapoartele ≥1.0 au crescut mai eficient raportul EPA:DHA din sânge și au redus acidul arahidonic[55]. Recenzii translaționale mai ample susțin aceste observații în bolile autoimune (T1D, RA, SLE, MS) și virale[56].

4.9 Acizii grași cu lanț scurt și microbiota intestinală

Fermentația microbiană intestinală a fibrelor alimentare produce acizi grași cu lanț scurt (SCFAs) — în principal acetat, propionat și butirat — care reglează funcția de barieră epitelială și imunitatea mucoasă/sistemică prin două mecanisme conservate: semnalizarea prin intermediul receptorilor cuplați cu proteina G (GPR41, GPR43, GPR109A) și inhibarea histon-deacetilazelor (HDACs) de clasă I și II[57, 58]. Butiratul este cel mai bine caracterizat efector: inhibarea HDAC determină diferențierea celulelor epiteliale intestinale, a fagocitelor, a celulelor B și a plasmocitelor, și orientează celulele T către fenotipuri reglatoare în detrimentul celor efectoare, activitatea antiinflamatoare extinzându-se la localizări extraintestinale[57, 59]. Recenziile din perioada 2025–2026 încadrează în mod explicit dereglarea SCFA ca un factor determinant al riscului de boli autoimune, metabolice și inflamatorii și poziționează intervențiile bazate pe SCFA (fibre alimentare, ingineria microbiomului pentru îmbunătățirea fermentației) ca strategii de nutriție de precizie[60].

5. Reducerea oboselii și a extenuării

5.1 Disfuncția bioenergetică mitocondrială ca mecanism central

O analiză de tip scoping review din 2022 a 17 studii clinice pe adulți a concluzionat că markerii funcției lanțului respirator și de transport mitocondrial, mutațiile ADN-ului mitocondrial și perturbările energetice ale celulelor imunitare (de exemplu, celulele natural-killer) sunt asociate în mod constant cu oboseala clinică și că intervențiile care vizează acești markeri ar putea reduce sau preveni oboseala[5]. În celulele mononucleare din sângele periferic în caz de ME/CFS, eficiența cuplării mitocondriale este semnificativ mai scăzută decât la martorii potriviți, iar proteomul prezintă perturbări centrate pe metabolismul piruvat dehidrogenazei și al coenzimei A — o explicație coerentă din punct de vedere mecanic pentru capacitatea redusă de generare a ATP, care corelează cu severitatea oboselii[6]. Dovezile obținute prin biopsie musculară extind aceste constatări: activitatea OXPHOS a complexului I este semnificativ redusă în sindromul post-COVID comparativ cu martorii sănătoși, existând diferențe morfologice ale cristelor între CFS și sindromul post-COVID, compatibile cu o leziune mitocondrială legată de virus[7]. O recenzie din 2024 realizată de Ross întărește ideea că disfuncția mitocondrială este centrală în CFS[61].

5.2 Coenzima Q10 (și NADH)

CoQ10 se află la nodul comun al metabolismului energetic și redox: sub formă de ubichinonă, acceptă electroni în lanțul de transport al electronilor și susține sinteza de ATP; sub formă de ubichinol, întrerupe lanțurile de peroxidare a lipidelor[27]. Recenziile de specialitate o propun în mod constant ca pe un candidat promițător împotriva stresului oxidativ, a declinului asociat cu vârsta, a bolilor cardiovasculare și a disfuncției mitocondriale[27]. În fiziologia efortului fizic, CoQ10 reduce peroxidarea lipidică și biomarkerii leziunilor musculare (creatin kinaza, LDH-M, mioglobina) și accelerează recuperarea, deși efectele asupra performanței de vârf depind de doză, durată, modalitatea de efort și caracteristicile individuale[28].

Cel mai riguros studiu individual în ME/CFS este un studiu de 12 săptămâni, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, pe 207 pacienți cărora li s-au administrat 200 mg CoQ10 + 20 mg NADH o dată pe zi: grupul experimental a prezentat reduceri semnificative ale percepției oboselii cognitive și ale scorului general FIS-40 (P<0.001, respectiv P=0.022) și o îmbunătățire a calității vieții legate de sănătate SF-36 (P<0.05), cu îmbunătățiri ale duratei somnului și ale eficienței habituale a somnului la 4 și 8 săptămâni[62]. Cu toate acestea, imaginea de ansamblu nu este uniform pozitivă pentru toate populațiile care prezintă oboseală. O revizuire sistematică și meta-analiză din 2025 a cinci RCT-uri (n=474) a raportat că CoQ10 a redus semnificativ simptomele depresive (SMD −0.68; 95% CI −1.02 până la −0.33; P<0.01; I² = 58%), dar că dovezile privind reducerea oboselii au fost neconcludente (SMD −0.33; 95% CI −1.38 până la 0.72; P=0.54) pe baza a doar două studii eligibile, reflectând în mare parte eterogenitatea populațiilor și a instrumentelor de evaluare a oboselii, mai degrabă decât un rezultat nul definitiv[63].

5.3 Vitaminele B și metabolismul monocarbonic

Folatul (B9) și cobalamina (B12) sunt cofactori în metabolismul monocarbonic mediat de folat (FOCM), stimulând transferul de metil pentru regenerarea metioninei și sinteza de novo a timidilatului și purinelor; deficitul cauzează anemie megaloblastică, iar deficitul de B12 în special produce afectare neurocognitivă[64]. Vitaminele din complexul B (B1, B2, B3, B5, B6, B7, B9, B12) funcționează ca cofactori pentru glicoliză, ciclul TCA, β-oxidare, sinteza neurotransmițătorilor și reglarea sistemului imunitar, oferind o bază mecanicistă pentru rolul lor în reducerea oboselii[65]. O revizuire sistematică și meta-analiză din 2025 a șase studii (3 RCT-uri, 2 observaționale, 1 open-label) a constatat o reducere semnificativă a severității oboselii atunci când toate studiile au fost cumulate (SMD −0.42; P = 0.002), dar nu și atunci când analiza a fost restricționată la cele două RCT-uri cu date cantitative suficiente (SMD −0.12; P = 0.48), cu o eterogenitate (I² = 42%) atribuibilă variațiilor de formulare, durată și măsuri de rezultat[65]. În fibromialgie, o analiză retrospectivă a 2.142 de pacienți a arătat o prevalență de 42.4% a deficitului de B12 și o asociere semnificativă între deficitul de B12 și oboseală după ajustarea pentru vitamina D (odds ratio 1.39; 95% CI 1.11–1.75; P = .004)[66]. Recenzii mai ample poziționează, de asemenea, vitaminele B ca fiind centrale în contextele sănătății creierului și ale sindromului metabolic[67].

5.4 Fierul și transportul oxigenului

Deficitul de fier afectează metabolismul mușchilor scheletici prin mecanisme co-dependente de disponibilitatea oxigenului și a fierului, inclusiv calea factorului inductibil de hipoxie (HIF)[68]. Într-un studiu controlat de tip 31P-MRS care a comparat persoane cu deficit de fier (n=13) cu persoane cu rezerve adecvate de fier (n=13), clearance-ul lactatului în timpul efortului submaximal a fost semnificativ redus în grupul cu deficit de fier (P=0.005), fiind corectat prin administrarea de fier intravenos; în plus, fierul IV a crescut pragul de lactat în efort maxim cu ~10%, indiferent de statusul inițial al fierului[68]. În studiul RCT IRONWOMAN (n=26 de femei cu deficit de fier, non-anemice, active recreațional), terapia cu fier intravenos a îmbunătățit semnificativ feritina serică, fierul seric și saturația transferinei, a îmbunătățit economia alergării la 4 săptămâni și a redus scorurile de oboseală comparativ cu placebo, fără modificări ale VO₂peak sau ale masei de hemoglobină[69]. Analizele din disciplinele de anduranță documentează un model similar de oboseală legată de feritină și hemoglobină la sportivi[70]; recenzii clinice recente din 2025 subliniază prevalența deficitului de fier la adulți și tranziția către administrarea de fier IV pentru pacienții simptomatici non-anemici[71].

5.5 Magneziu

Magneziul este necesar ca cofactor esențial pentru peste 300 de reacții enzimatice, inclusiv toate reacțiile care implică ATP (care funcționează biochimic ca Mg-ATP), și este central pentru controlul canalelor de calciu și contracția mușchilor scheletici[72]. Este necesar în miogeneză, compoziția tipurilor de fibre musculare, funcția contractilă și performanță[73]. Deficitul se asociază epidemiologic cu slăbiciunea musculară și oboseala, iar un aport adecvat de magneziu este propus ca o intervenție simplă, fundamentată mecanicist, pentru reducerea simptomelor asociate cu oboseala[72].

5.6 NAD⁺ și semnalizarea sirtuinelor

NAD⁺ funcționează ca o coenzimă redox în glicoliză, ciclul TCA și fosforilarea oxidativă și, în același timp, ca un co-substrat pentru sirtuine (SIRT1–7), PARP-uri și ectoenzimele CD38/CD157; acesta face legătura între metabolismul energetic, menținerea genomică și homeostazia mitocondrială[74]. Nivelul celular de NAD⁺ scade odată cu vârsta, proces determinat de consumul crescut de către CD38 și PARP1 în condiții de inflamație cronică și stres genomic; această scădere este legată cauzal de disfuncția mitocondrială și homeostatică ce stă la baza fenotipurilor de îmbătrânire[75]. Abordările pentru restabilirea nivelului celular de NAD⁺ includ precursorii vitaminei B3, nicotinamid ribozida (NR) și nicotinamid mononucleotida (NMN), restricția calorică, exercițiile fizice și inhibarea farmacologică a enzimelor catabolizatoare de NAD⁺, modelele preclinice demonstrând o funcție mitocondrială reîntinerită, o gestionare îmbunătățită a glucozei și lipidelor, cardioprotecție și reducerea creșterii în greutate induse de dietă[76]. Studiile clinice timpurii pe oameni confirmă siguranța și biodisponibilitatea, cu semne de beneficiu asupra parametrilor vasculari și metabolici, prevenirea cancerului de piele non-melanomatos, efecte modeste asupra tensiunii arteriale și lipidelor la adulții mai în vârstă supraponderali, prevenirea leziunilor renale la pacienții cu risc și suprimarea inflamației în boala Parkinson și în infecția cu SARS-CoV-2[77]. Siguranța pe termen lung, dozarea optimă, livrarea specifică de țesut și posibilele efecte pro-tumorigene rămân întrebări deschise în cercetarea translațională[74].

5.7 L-carnitina

L-carnitina este necesară pentru importul mitocondrial al acizilor grași cu lanț lung pentru β-oxidare și pentru efluxul grupărilor acil atunci când fluxul de substrat depășește cererea, prevenind acumularea de lipide care reduce producția de energie și poate declanșa citotoxicitate[78]. Dincolo de rolul său de transport, L-carnitina stimulează activitatea SOD, GPx și a catalazei, reduce ROS și suprimă TNF-α și IL-6, întrerupând bucla de feedback dintre stresul oxidativ și inflamația cronică[79]. Prevenirea deficitului de L-carnitină este propusă ca o cale de a menține flexibilitatea metabolică în contextele legate de vârstă și de bolile metabolice[80]. Din punct de vedere clinic, într-un studiu comparativ deschis pe 120 de pacienți cu hipertensiune arterială și/sau boală coronariană cu sindrom astenic, administrarea secvențială de levocarnitină intravenoasă (1000 mg/zi timp de 10 zile) urmată de acetil-L-carnitină orală (500 mg de două ori pe zi timp de 2 luni) a redus semnificativ scorurile de astenie pe instrumentele MFI-20 și VAS-A comparativ cu valoarea inițială și cu martorii cu terapie de bază, îmbunătățind în același timp parametrii endoteliali[81].

5.8 Adaptogenii: Rhodiola rosea și Withania somnifera

Adaptogenii sunt substanțe de origine vegetală care sporesc rezistența sistemică la stresul fizic și psihic. Două revizuiri sistematice recente consolidează baza de dovezi din RCT-uri pentru Rhodiola rosea (modularea mediată de rozavină și salidrozidă a neurotransmisiei centrale și a activității axei HPA) și Withania somnifera (efecte multidimensionale asupra stresului, somnului, cogniției și semnalizării hormonale)[82, 83]. O recenzie din 2024 raportează reduceri ale oboselii mentale asociate cu Rhodiola în condiții de stres și o performanță mentală și fizică îmbunătățită, cu un profil de siguranță favorabil[84]. Un studiul RCT de 12 săptămâni din 2023 privind administrarea a 200 mg-BID de ashwagandha (Witholytin®) la adulți supraponderali/ușor obezi (cu vârsta între 40 și 75 de ani) care au raportat stres și oboseală nu a înregistrat niciun efect semnificativ între grupuri asupra stresului perceput (P=0.867), dar a raportat o reducere semnificativă a oboselii pe Chalder Fatigue Scale (P=0.016) și o creștere a variabilității ritmului cardiac (P=0.003) în grupul cu ashwagandha; bărbații cărora li s-a administrat ashwagandha au prezentat, de asemenea, creșteri semnificative ale testosteronului liber (P=0.048) și ale hormonului luteinizant (P=0.002)[85].

6. Discuție integrativă: Convergența celor trei domenii

Trei niveluri de convergență justifică tratarea domeniilor de mențiuni „imunitar”, „energie” și „protecție celulară” ca perspective ale aceleiași biologii.

Nivelul 1 — Redox: axa NRF2–GSH–selenoproteină–CoQ.

NRF2 induce genele de sinteză și utilizare a GSH (subunitățile GCL, NQO1, HMOX1, TXN), în timp ce GPx1 și GPx4 care conțin selenocisteină folosesc GSH pentru a detoxifica ROS; CoQ10 alimentează fondul de antioxidanți în fază lipidică și oprește peroxidarea lipidică. Acesta este substratul biochimic al „protecției împotriva stresului oxidativ”[8, 13, 20, 27]. Aceeași axă este simultan imunoreglatoare: activarea NRF2 în celulele mieloide și endoteliale suprimă exprimarea citokinelor proinflamatorii și a moleculelor de adeziune[12]; GSH controlează activarea inflamazomului NLRP3[16]; iar tonusul redox mediat de selenoproteine modelează funcția granulocitelor, macrofagelor și celulelor dendritice[21].

Nivelul 2 — Bioenergetică și imunometabolism.

Oboseala este, în mod fundamental, un dezechilibru între aportul și cererea de ATP: PBMC în ME/CFS prezintă o eficiență de cuplare redusă[6], mușchiul post-COVID prezintă o activitate redusă a complexului I[7], iar deficitul de fier deviază metabolismul sistemic către glicoliză[68]. Dar aceeași mașinărie OXPHOS stă la baza toleranței celulelor T de memorie și a macrofagelor M2[3]. NAD⁺, CoQ10, L-carnitina, magneziul, fierul și vitaminele B susțin toate această mașinărie comună și reprezintă motivul pentru care nutrienții aprobați de EFSA pentru „metabolismul energetic normal” și „reducerea oboselii și extenuării” se suprapun atât de mult cu cei pentru imunitate[72, 77, 80].

Nivelul 3 — Aportul nutrițional le modelează pe ambele.

Semnalele derivate din dietă — polifenolii (activarea NRF2), PUFA omega-3 (biosinteza SPM și PPAR-γ), SCFA (semnalizarea GPCR/HDAC), vitamina A/RA (Treg mucoase și homing intestinal), zincul (comutarea imunometabolică), vitamina D (VDR/CAMP), vitamina C (cofactor TET/JHDM pentru programarea epigenetică) — se află în noduri care modulează în mod comun imunitatea, metabolismul energetic și tonusul redox[34, 37, 42, 47, 48, 55, 57].

Implicația terapeutică este că intervențiile combinate care vizează mai multe noduri sunt justificate din punct de vedere mecanic. Cel mai convingător exemplu clinic este CoQ10 + NADH: combinația crește simultan ambele substrate transportoare de electroni și prezintă un beneficiu clinic măsurabil într-un RCT condus riguros în ME/CFS[62]. În mod similar, co-administrarea vitaminei D cu vitamina C în contexte legate de celulele dendritice[86] și integrarea polifenolilor cu terapia cu celule stromale mezenchimale în bolile inflamatorii[50] ilustrează un principiu de proiectare mai larg: exploatarea convergenței.

Două avertismente sunt importante pentru transpunere. În primul rând, biodisponibilitatea limitează transpunerea multor intervenții bazate pe polifenoli de la laborator la clinică, iar microbiota intestinală modelează în mod critic profilurile metaboliților[52]. În al doilea rând, NRF2, NAD⁺ și alte căi discutate mai sus au efecte dependente de doză și context — activarea persistentă a NRF2 contribuie la tumorigeneză și evaziune imună în prezența mutațiilor KEAP1/NFE2L2[9], iar siguranța pe termen lung și dozarea optimă a precursorilor de NAD⁺ rămân nerezolvate[74]. Orice strategie de „susținere” trebuie să respecte aceste dependențe de context.

7. Concluzii și direcții viitoare

Dovezile post-2020 susțin următoarele poziții consolidate:

• Protecția celulară împotriva stresului oxidativ nu este asigurată de scavengeri generici de radicali, ci de un sistem integrat: KEAP1–NRF2 ca comutator transcripțional master, GSH/glutaredoxina ca rețea tiolică operațională, selenoproteinele (în special GPx1/GPx4) ca detoxifianți specifici de substrat și coenzima Q10 ca antioxidant în fază lipidică cuplat la lanțul de transport al electronilor[8, 13, 20, 27].
• Suportul imunitar se realizează prin reprogramare imunometabolică și furnizare de cofactori epigenetico-metabolici, mai degrabă decât prin simpla „stimulare”. Vitaminele C, D, A, zincul, seleniul, omega-3 PUFA, polifenolii și SCFAs intervin fiecare în noduri specifice ale acestei reprogramări — furnizarea de cofactori TET/JHDM (vitamina C), axa VDR–peptidă antimicrobiană (vitamina D), programarea mucosală mediată de RAR (vitamina A), comutarea imunometabolică (zinc, seleniu), axa NF-κB / SPM (omega-3) și reglarea mediată de HDAC/GPCR (SCFAs)[21, 31, 37, 42, 47, 53, 57].
• Reducerea oboselii este susținută mecanicist de bioenergetica mitocondrială: aportul adecvat de substrat (fier, vitamine din grupul B, L-carnitină, magneziu), rezerve adecvate de transportatori de electroni (CoQ10, NAD⁺) și capacitatea OXPHOS conservată. Dovezi recente de nivel RCT susțin corectarea deficitului de fier (studiul IRONWOMAN), CoQ10+NADH (studiul Castro-Marrero), suplimentarea cu complexul B în CFS (analiză sistematică din 2025) și adaptogenii (Rhodiola rosea, Withania somnifera) ca adjuvanți fundamentați pe dovezi[62, 65, 69, 85].

Aceste trei domenii împărtășesc aceeași biochimie. Gestionarea ROS mitocondriale, comutarea imunometabolică a substratului și citoprotecția mediată de NRF2 reprezintă aceeași arhitectură privită din trei unghiuri. Strategia nutrițională și farmaco-nutrițională rațională ar trebui, prin urmare, să prioritizeze intervențiile combinate care exploatează această convergență.

Întrebările deschise cheie pentru cercetările viitoare includ:

1. siguranța pe termen lung și relația doză-răspuns definitive ale precursorilor de NAD⁺ la oameni[74];
2. raporturile și dozele optime de EPA:DHA pentru fenotipuri inflamatorii specifice[55];
3. strategii de formulare pentru a depăși pragul maxim de biodisponibilitate al polifenolilor[52];
4. intervenții dietetice și probiotice individualizate, direcționate către SCFAs[60];
5. studii RCT cu putere statistică adecvată pentru adaptogeni, cu compoziție standardizată a extractelor și rezultate pe termen lung[82]; și
6. biomarkeri mecanicisti care integrează axele redox, energetică și imună, mai degrabă decât raportarea lor separată.

Finanțare

Niciuna declarată.

Conflicte de interese

Autorii declară că nu există conflicte de interese.

Disponibilitatea datelor

Toate datele extrase și corpusul de căutare subiacent sunt disponibile de la autorul corespondent, la o solicitare rezonabilă.

Referințele sunt furnizate sub formă de taguri <citations> integrate în text. Fiecare tag face trimitere la sursa evaluată de experți (peer-reviewed) corespunzătoare și la propoziția/propozițiile specifice care susțin afirmația.

Referințe

1. Kumar A, Ramanarayanan S (2025) Redox Homeostasis and Therapeutic Modulation: The Central Role of Oxidative Stress and Nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (Nrf2) Activation in Systemic Diseases and Reproductive Dysfunction. Canadian Journal of Physiology and Pharmacology. https://doi.org/10.1139/cjpp-2025-0153

2. Prissy A (2025) Nuclear Factor Erythroid 2-Related Factor 2 (Nrf2) Signaling in Oxidative Stress, Immunity, and Inflammatory Disorders. NEWPORT INTERNATIONAL JOURNAL OF PUBLIC HEALTH AND PHARMACY. https://doi.org/10.59298/nijpp/2025/63119123

3. Arneth B (2025) Immunometabolism of T cells and macrophages: Human translational perspectives. Immunobiology. https://doi.org/10.1016/j.imbio.2025.153151

4. Longo J, Watson M, Williams KS, et al (2025) Nutrient allocation fuels T cell-mediated immunity. Cell Metabolism. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2025.09.008

5. Assunção-Luiz AV, Borges PV, Bacalá BT, et al (2022) Markers of mitochondrial energy metabolism and their potential relationships with fatigue in human adults: a scoping review. Bioscience Journal. https://doi.org/10.14393/bj-v38n0a2022-65195

6. Fernandez-Guerra P, Gonzalez-Ebsen AC, Boonen SE, et al (2021) Bioenergetic and Proteomic Profiling of Immune Cells in Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome Patients: An Exploratory Study. Biomolecules. https://doi.org/10.3390/biom11070961

7. Bizjak DA, Ohmayer B, Buhl J-L, et al (2024) Functional and Morphological Differences of Muscle Mitochondria in Chronic Fatigue Syndrome and Post-COVID Syndrome. International Journal of Molecular Sciences. https://doi.org/10.3390/ijms25031675

8. Murakami S, Kusano Y, Okazaki K, et al (2023) NRF2 signalling in cytoprotection and metabolism. British Journal of Pharmacology. https://doi.org/10.1111/bph.16246

9. Attri M, Kuwar OK (2025) The KEAP1-Cullin3-RBX1-Nrf2 Axis in Redox Homeostasis: Molecular Mechanisms, Pathophysiological Roles, and Precision Therapeutic Opportunities. Molecular Neurobiology. https://doi.org/10.1007/s12035-025-05313-6

10. Saha S, Buttari B, Saso L (2024) Editorial: Modulation of oxidative stress and inflammation via the NRF2 signaling pathway. Frontiers in Pharmacology. https://doi.org/10.3389/fphar.2024.1483289

11. Suzuki T, Takahashi J, Yamamoto M (2023) Molecular Basis of the KEAP1-NRF2 Signaling Pathway. Molecules and Cells. https://doi.org/10.14348/molcells.2023.0028

12. Panda H, Wen H, Suzuki M, Yamamoto M (2022) Multifaceted Roles of the KEAP1–NRF2 System in Cancer and Inflammatory Disease Milieu. Antioxidants. https://doi.org/10.3390/antiox11030538

13. Shrayner E, Bystrova V, Pokushalov E, et al (2025) Glutathione: a key molecule of redox homeostasis and its potential for nutritional and metabolic regulation. a review of the literature. Molekulyarnaya Meditsina (Molecular medicine). https://doi.org/10.29296/24999490-2025-05-09

14. Georgiou-Siafis SK, Tsiftsoglou A (2023) The Key Role of GSH in Keeping the Redox Balance in Mammalian Cells: Mechanisms and Significance of GSH in Detoxification via Formation of Conjugates. Antioxidants. https://doi.org/10.3390/antiox12111953

15. Chai Y, Mieyal J (2023) Glutathione and Glutaredoxin—Key Players in Cellular Redox Homeostasis and Signaling. Antioxidants. https://doi.org/10.3390/antiox12081553

16. Zhang T, Tsutsuki H, Li X, Sawa T (2022) New insights into the regulatory roles of glutathione in NLRP3-inflammasome-mediated immune and inflammatory responses. Journal of Biochemistry (Tokyo). https://doi.org/10.1093/jb/mvab158

17. Gasmi A, Nasreen A, Lenchyk L, et al (2023) An Update on Glutathione's Biosynthesis, Metabolism, Functions, and Medicinal Purposes. Current Medicinal Chemistry. https://doi.org/10.2174/0109298673251025230919105818

18. Yalçın AS, Polat N, Biçim G (2026) Glutathione: Biosynthesis, metabolism and clinical perspectives. Marmara Medical Journal. https://doi.org/10.5472/marumj.1954152

19. Dogaru C, Muscurel C, Duță C, Stoian I (2023) “Alphabet” Selenoproteins: Their Characteristics and Physiological Roles. International Journal of Molecular Sciences. https://doi.org/10.3390/ijms242115992

20. Handy D, Loscalzo J (2022) The Role of Glutathione Peroxidase-1 in Health and Disease. Free Radical Biology & Medicine. https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2022.06.004

21. Yang L, Jiang Y, Wu H, et al (2025) Metabolic Functions and Mechanisms of Selenium, Selenocysteine, and GPX4 Mediated Immune Regulation Through Autophagy in Solid Tumors. Food Science & Nutrition. https://doi.org/10.1002/fsn3.71230

22. Surai PF (2021) Chapter 9: Selenium and immunity. https://doi.org/10.3920/978-90-8686-912-1_9

23. Napolitano G, Fasciolo G, Meo S, Venditti P (2021) Mitochondrial redox biology: Reactive species production and antioxidant defenses. Mitochondrial Physiology and Vegetal Molecules. https://doi.org/10.1016/b978-0-12-821562-3.00053-8

24. Vitale M, Sanz A, Scialó F (2023) Mitochondrial redox signaling: a key player in aging and disease. Aging. https://doi.org/10.18632/aging.204659

25. Scialó F, Sanz A (2021) Coenzyme Q redox, signalling and longevity. Free Radical Biology & Medicine. https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2021.01.018

26. Riou M, Geny B (2025) Mitochondrial Dysfunction and Oxidative Stress: Emerging Insights in Muscle and Cardiovascular Disease Mechanisms. Antioxidants. https://doi.org/10.3390/antiox14080902

27. Kudalkar S, Arya S, Pradhan M (2025) Coenzyme Q10: A Comprehensive Review of Its Roles in Mitochondrial Health and Systemic Function. International Journal of Health Sciences and Research. https://doi.org/10.52403/ijhsr.20250914

28. Bian Z, Wei L (2025) The role of coenzyme Q10 in exercise tolerance and muscle strength. Archives of Physiology and Biochemistry. https://doi.org/10.1080/13813455.2025.2507746

29. Peng M, Li MO (2023) Metabolism along the life journey of T cells. Life Metabolism. https://doi.org/10.1093/lifemeta/load002

30. Ma S, Ming Y, Wu J, Cui G (2024) Cellular metabolism regulates the differentiation and function of T-cell subsets. Cellular & Molecular Immunology. https://doi.org/10.1038/s41423-024-01148-8

31. Nair VS, Huehn J (2024) Impact of vitamin C on the development, differentiation and functional properties of T cells. European Journal of Microbiology & Immunology. https://doi.org/10.1556/1886.2024.00017

32. Maity J, Majumder S, Pal R, et al (2023) Ascorbic acid modulates immune responses through Jumonji‐C domain containing histone demethylases and Ten eleven translocation (TET) methylcytosine dioxygenase. Bioessays. https://doi.org/10.1002/bies.202300035

33. Morante-Palacios O, Godoy-Tena G, Calafell-Segura J, et al (2022) Vitamin C enhances NF-κB-driven epigenomic reprogramming and boosts the immunogenic properties of dendritic cells. Nucleic Acids Research. https://doi.org/10.1093/nar/gkac941

34. Cheng M, Chu AKY, Li Z, et al (2024) TET2 promotes tumor antigen presentation and T cell IFN-γ, which is enhanced by vitamin C. JCI Insight. https://doi.org/10.1172/jci.insight.175098

35. Hafiz W, Zazai M, Shahbaz A, et al (2024) THE ROLE OF VITAMIN D IN IMMUNE MODULATION: A REVIEW OF CLINICAL IMPLICATIONS. Biological and Clinical Sciences Research Journal. https://doi.org/10.54112/bcsrj.v2024i1.995

36. Donati S, Ranaldi F, Iantomasi T (2025) Vitamin D and the immune system: a comprehensive mini-review. International Journal of Bone Fragility. https://doi.org/10.57582/ijbf.250503.085

37. Jarosławska J, Dastidar RG, Carlberg C (2024) In vivo vitamin D target genes interconnect key signaling pathways of innate immunity. PLoS ONE. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0306426

38. Ismailova A, White JH (2021) Vitamin D, infections and immunity. Reviews in Endocrine & Metabolic Disorders. https://doi.org/10.1007/s11154-021-09679-5

39. Hamza FN, Daher S, Fakhoury H, et al (2023) Immunomodulatory Properties of Vitamin D in the Intestinal and Respiratory Systems. Nutrients. https://doi.org/10.3390/nu15071696

40. Kim B, Lee W-W (2021) Regulatory Role of Zinc in Immune Cell Signaling. Molecules and Cells. https://doi.org/10.14348/molcells.2021.0061

41. Dermaku A, Schoofs H, Rink L, Fischer HJ (2026) The Impact of Zinc on T Cell Motility and the Immunological Synapse. International Journal of Molecular Sciences. https://doi.org/10.3390/ijms27125249

42. Peng-Winkler Y, Wessels I, Rink L, Fischer H (2022) Zinc Levels Affect the Metabolic Switch of T Cells by Modulating Glucose Uptake and Insulin Receptor Signaling. Molecular Nutrition & Food Research. https://doi.org/10.1002/mnfr.202100944

43. (2025) Effects of Zinc Supplementation on Serum Zinc Concentrations and Cellular Immune Function in Older Adults with Marginal Zinc Status: A Randomized Controlled Pilot Trial. CME journal Geriatric medicine. https://doi.org/10.61336/cmejgm/2025-12-30

44. Wong C, Magnusson K, Sharpton T, Ho E (2021) Effects of Zinc Status on Age-related T cell Dysfunction and Chronic Inflammation. Biometals. https://doi.org/10.1007/s10534-020-00279-5

45. Lotfi R (2024) Retinoic Acid (RA): A Critical Immunoregulatory Molecule in Asthma and Allergies. Immunity, Inflammation and Disease. https://doi.org/10.1002/iid3.70051

46. Hao X, Zhong X, Sun X (2021) The effects of all-trans retinoic acid on immune cells and its formulation design for vaccines. AAPS Journal. https://doi.org/10.1208/s12248-021-00565-1

47. Srinivasan T, Dende C, Ruhn K, et al (2025) The gut microbiota directs vitamin A flux to regulate intestinal T cell development. bioRxiv. https://doi.org/10.1101/2025.09.08.674524

48. Xu W, Lu H, Yuan Y, et al (2022) The Antioxidant and Anti-Inflammatory Effects of Flavonoids from Propolis via Nrf2 and NF-κB Pathways. Foods. https://doi.org/10.3390/foods11162439

49. Pisoschi A, Iordache F, Stanca L, et al (2023) Comprehensive and critical view on the anti-inflammatory and immunomodulatory role of natural phenolic antioxidants. European journal of medicinal chemistry. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2023.116075

50. Shang F, Qu Y, Wang Z, et al (2026) Activation of Nrf2 with natural flavonoids and mesenchymal stromal/stem cells: mechanisms and therapeutic potential for inflammatory diseases. Stem cell research & therapeutics. https://doi.org/10.1186/s13287-026-04925-6

51. Ahmed N, El-Fateh M, Diarra MS, Zhao X (2026) Dietary polyphenols as functional food bioactives: Nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (Nrf2)-mediated antioxidant and immunomodulatory mechanisms in combating bacterial infections. Journal of Functional Foods. https://doi.org/10.1016/j.jff.2026.107165

52. Bas TG (2026) Dietary Polyphenols (Flavonoids) Derived from Plants for Use in Therapeutic Health: Antioxidant Performance, ROS, Molecular Mechanisms, and Bioavailability Limitations. International Journal of Molecular Sciences. https://doi.org/10.3390/ijms27031404

53. Bodur M, Yılmaz B, Agagunduz D, Ozogul Y (2025) Immunomodulatory Effects of Omega‐3 Fatty Acids: Mechanistic Insights and Health Implications. Molecular Nutrition & Food Research. https://doi.org/10.1002/mnfr.202400752

54. Li Z, Zhang B (2026) Effects of Omega‐3 Supplementation on Inflammation and Recovery in Sports: A Meta‐Analysis. The FASEB Journal. https://doi.org/10.1096/fj.202504783R

55. Khabir Z, Abdelhafez A, Camponovo F, et al (2026) Role of the EPA: DHA dosing ratio in omega-3 supplements on blood fatty acid profiles and inflammation: a systematic review and meta-analysis. Critical reviews in food science and nutrition. https://doi.org/10.1080/10408398.2026.2615693

56. Poggioli R, Hirani K, Jogani V, Ricordi C (2023) Modulation of inflammation and immunity by omega-3 fatty acids: a possible role for prevention and to halt disease progression in autoimmune, viral, and age-related disorders. European Review for Medical and Pharmacological Sciences. https://doi.org/10.26355/eurrev_202308_33310

57. Mann ER, Lam YK, Uhlig HH (2024) Short-chain fatty acids: linking diet, the microbiome and immunity. Nature reviews Immunology. https://doi.org/10.1038/s41577-024-01014-8

58. Wang J, Zhao Q-Y, Zhang S, et al (2025) Microbial short chain fatty acids: Effective histone deacetylase inhibitors in immune regulation (Review). International Journal of Molecular Medicine. https://doi.org/10.3892/ijmm.2025.5687

59. Siddiqui MT, Cresci G (2021) The Immunomodulatory Functions of Butyrate. Journal of Inflammation Research. https://doi.org/10.2147/JIR.S300989

60. Zhao Y, Chen J, Qin Y, et al (2025) Linking Short-Chain Fatty Acids to Systemic Homeostasis: Mechanisms, Therapeutic Potential, and Future Directions. Journal of Nutrition and Metabolism. https://doi.org/10.1155/jnme/8870958

61. Ross S (2024) Mitochondria Dysfunction and Chronic Fatigue Syndrome. Holistic Nursing Practice. https://doi.org/10.1097/HNP.0000000000000671

62. Castro-Marrero J, Segundo MJ, Lacasa M, et al (2021) Effect of Dietary Coenzyme Q10 Plus NADH Supplementation on Fatigue Perception and Health-Related Quality of Life in Individuals with Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome: A Prospective, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Nutrients. https://doi.org/10.3390/nu13082658

63. Magalhães PLM, Silva AMD da, Maximiano ML de B, et al (2025) Effects of Coenzyme Q10 Supplementation on Depressive Symptoms and Fatigue: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Journal of Clinical Psychopharmacology. https://doi.org/10.1097/JCP.0000000000002112

64. Castillo LF, Pelletier CM, Heyden KE, Field MS (2025) New Insights into Folate-Vitamin B12 Interactions. Annual review of nutrition. https://doi.org/10.1146/annurev-nutr-120524-043056

65. Idris MKET, Masood M, Noushad A, et al (2025) Effectiveness of B-Complex Vitamins in Reducing Symptoms of Chronic Fatigue Syndrome; A Systematic Review and Meta-Analysis. Indus Journal of Bioscience Research. https://doi.org/10.70749/ijbr.v3i8.2230

66. Munipalli B, Strothers S, Rivera FA, et al (2022) Association of Vitamin B12, Vitamin D, and Thyroid-Stimulating Hormone With Fatigue and Neurologic Symptoms in Patients With Fibromyalgia. Mayo Clinic Proceedings: Innovations, Quality & Outcomes. https://doi.org/10.1016/j.mayocpiqo.2022.06.003

67. Quadros E (2023) Folate and Other B Vitamins in Brain Health and Disease. Nutrients. https://doi.org/10.3390/nu15112525

68. Frise M, Holdsworth D, Johnson A, et al (2022) Abnormal whole-body energy metabolism in iron-deficient humans despite preserved skeletal muscle oxidative phosphorylation. Scientific Reports. https://doi.org/10.1038/s41598-021-03968-4

69. Dugan C, Peeling P, Buissink P, et al (2025) Effect of intravenous iron therapy on exercise performance, fatigue scores and mood states in iron-deficient recreationally active females of reproductive age: a double-blind, randomised control trial (IRONWOMAN Trial). British Journal of Sports Medicine. https://doi.org/10.1136/bjsports-2024-108240

70. Król M, Patalong M, Błaszkowski B, et al (2026) Iron Deficiency and Athletic Performance in Endurance Disciplines: A Scoping Review. Quality in Sport. https://doi.org/10.12775/qs.2026.52.68848

71. Auerbach M, Deloughery TG, Tirnauer JS (2025) Iron Deficiency in Adults: A Review. Journal of the American Medical Association (JAMA). https://doi.org/10.1001/jama.2025.0452

72. Fatima G, Džupina A, Alhmadi HB, et al (2024) Magnesium Matters: A Comprehensive Review of Its Vital Role in Health and Diseases. Cureus. https://doi.org/10.7759/cureus.71392

73. Castiglioni S, Mazur A, Maier JA (2024) The central role of magnesium in skeletal muscle: from myogenesis to performance. Magnesium Research. https://doi.org/10.1684/mrh.2024.0526

74. Braidy N, Naeem MY, Khan A, Selamoğlu Z (2026) Nicotinamide Adenine Dinucleotide (NAD⁺) and the Biology of Aging Mechanisms of Decline and Therapeutic Restoration. Wah Academia Journal of Health and Nutrition. https://doi.org/10.63954/xmxsnj14

75. Braidy N, Villalva MD (2021) NAD+: a crucial regulator of sirtuin activity in aging. https://doi.org/10.1016/B978-0-12-814118-2.00008-2

76. Yusri K, Jose S, Vermeulen K, et al (2025) The role of NAD+ metabolism and its modulation of mitochondria in aging and disease. npj Metabolic Health and Disease. https://doi.org/10.1038/s44324-025-00067-0

77. Bhasin S, Seals D, Migaud M, et al (2023) Nicotinamide Adenine Dinucleotide in Aging Biology: Potential Applications and Many Unknowns. Endocrine reviews. https://doi.org/10.1210/endrev/bnad019

78. Malaguarnera M, Catania V, Malaguarnera M (2023) Carnitine derivatives beyond fatigue: an update. Current Opinion in Gastroenterology. https://doi.org/10.1097/MOG.0000000000000906

79. Aminizadeh S, Zarezadehmehrizi A, Deh-Ahmadi MA, Shahouzehi B (2025) Role of L-Carnitine in Exercise Training: Anti-Inflammatory, Antioxidant, and Metabolic Interactions. Advances in Redox Research. https://doi.org/10.1016/j.arres.2025.100149

80. Virmani M, Cirulli M (2022) The Role of l-Carnitine in Mitochondria, Prevention of Metabolic Inflexibility and Disease Initiation. International Journal of Molecular Sciences. https://doi.org/10.3390/ijms23052717

81. Statsenko M, Turkina S (2022) [Antiastenic effect of sequential levocarnitine and acetylcarnitine therapy in patients with cardiovascular diseases]. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni SS Korsakova. https://doi.org/10.17116/jnevro202212212195

82. Łuszczak J, Kocki J (2025) Clinical evidence for the adaptogenic effects of Withania somnifera and Rhodiola rosea - A systematic review with molecular interpretation of psychometric outcomes. Annals of Agricultural and Environmental Medicine. https://doi.org/10.26444/aaem/213417

83. Kutnik K, Sikora G, Woźniak M, et al (2025) Rhodiola rosea as a Medicinal Adaptogen: A Review of Its Antidepressant, Anti-Stress, and Performance-Enhancing Effects. Quality in Sport. https://doi.org/10.12775/qs.2025.46.66551

84. Jurcău R, Jurcău I, Glavan A (2024) Rhodiola Rosea, an adaptogen useful in fatigue – from research to practice. Ştiință și educație: noi abordări și perspective: Materialele conferinţei ştiinţifice internaţionale Vol 1: Ştiinţe sociale şi comportamentale. https://doi.org/10.46727/c.v1.21-22-03-2024.p394-399

85. Smith SJ, Lopresti A, Fairchild T (2023) Exploring the efficacy and safety of a novel standardized ashwagandha (Withania somnifera) root extract (Witholytin®) in adults experiencing high stress and fatigue in a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Journal of Psychopharmacology. https://doi.org/10.1177/02698811231200023

86. Peters C, Klein K, Kabelitz D (2022) Vitamin C and Vitamin D—friends or foes in modulating γδ T-cell differentiation? Cellular & Molecular Immunology. https://doi.org/10.1038/s41423-022-00895-w