Özet
Arka Plan
Küçük moleküllü senolitik adaylarına ve yardımcı maddelere oral maruziyet; sıklıkla pH bağımlı çözünme, taşıyıcı aracılı efluks, hızlı metabolizma ve sistemik ve hücresel dağılımın tekrarlanabilirliğini sınırlayabilen yüksek bireyler arası ve birey içi değişkenlik ile kısıtlanmaktadır. Örneğin Dasatinib, doruk konsantrasyonlara hızla ulaşmasına rağmen (klinik Tmax tipik olarak 0,5–1,0 saat), Tmax ve maruziyette önemli bir değişkenlik göstermektedir (AUC değişkenliği bireyler arası %32–118; birey içi %40–50). [1] Quercetin, sıçanlarda oral dozlama sonrası serumda ana Quercetin tespit edilemeyecek kadar kapsamlı ve hızlı bir konjugasyon sergilemekte ve dolaşımdaki maruziyete konjugatlar hakim olmaktadır. [2]
Kapsam
Bu anlatısal inceleme; Dasatinib, Quercetin ve Fisetin'in farmakokinetiği ve biyoerişilebilirliği üzerine taranan kantitatif bulguları sentezlemekte ve bunları polimerik matrislere (amorf katı dispersiyonlar, polimerik nanoparçacıklar ve polimerik miseller) odaklanan gelişmiş formülasyon yaklaşımlarıyla karşılaştırmaktadır. [3–5]
Temel Bulgular
- Polimerik matris yaklaşımları şunları yapabilir: (i) gastrointestinal pH genelinde çözünmeyi/çözünürlüğü artırabilir ve pH kaynaklı ilaç-ilaç etkileşimlerini azaltabilir (örneğin, Dasatinib ASD XS004, omeprazol ile klinik olarak anlamlı bir etkileşim göstermemiştir; parametre oranları %80–125). [1]
- Sistemik maruziyeti artırabilir (örneğin, Quercetin nanospansiyonları, süspansiyon için %3,61 olan mutlak biyoyararlanımı %15,55–23,58'e çıkarmıştır). [4]
- Hücresel iletimi güçlendirebilir (örneğin, nanoparçacık ilişkili alım, HCT116'da 1. saatte serbest boyaya kıyasla ~6 kat daha yüksek floresan yoğunluğu oluşturmuştur; nanoparçacık Quercetin SW480 hücrelerine girerken, serbest Quercetin hücre içinde tespit edilmemiştir). [6, 7]
Sonuçlar
Ajanlar genelinde, polimerik matrislerin en tutarlı kantitatif faydaları; iyileştirilmiş çözünme/çözünürlük ve azaltılmış maruziyet değişkenliği (Dasatinib ve Sorafenib ASD'leri), artan sistemik kalıcılık (Quercetin polimerik miselleri) ve artan hücresel internalizasyondur (Quercetin nanoparçacıkları). [3, 5, 6, 8] Başlıca translasyonel boşluklar, senesans spesifik hücresel seçicilik sonlanım noktalarının sınırlı olması ve aynı deneysel sistemde aynı serbest ilaca karşı formüle edilmiş ilaç için plazma PK, bariyer geçirgenliği ve hücre içi iletimi ortaklaşa ölçen doğrudan çalışmaların azlığıdır. [7, 9]
Anahtar Kelimeler
senolytics, dasatinib, quercetin, fisetin, pharmacokinetics, bioavailability, polymeric nanoparticles, amorphous solid dispersion, polymeric micelles, Caco-2
1. Giriş
Hücresel senesans, SASP, senoterapinin rasyoneli, zayıf farmakokinetik ve biyoerişilebilirliğin klinik translasyon darboğazı ve polimerik matris enkapsülasyonunun ortaya çıkan vaatleri
Taranan veri seti, oral yoldan uygulanan senolitiklerle ilgili bileşikler için pratik bir darboğazın yalnızca emilimin gerçekleşip gerçekleşmediği değil, maruziyetin tekrarlanabilir olup olmadığı ve emilen kimyasal formun hızla oluşan metabolitlere karşı aktif ana bileşik olup olmadığı olduğunu vurgulamaktadır. Dasatinib için klinik çalışmalar hızlı emilim (tipik Tmax 0,5–1,0 saat) bildirmekle birlikte, Tmax'ta (0,28 ila 6,3 saat) denekler arası büyük varyasyon ve AUC'de (bireyler arası %32–118; birey içi %40–50) maruziyet değişkenliği bildirmektedir. [1] Bu modeller, özdeş bir oral dozun bireyler arasında ve hatta farklı durumlarda aynı birey içinde maddi olarak farklı plazma-zaman profilleri verebileceği anlamına gelir. [1, 10]
Quercetin ve Fisetin gibi polifenolik senolitikler için taranan kanıtlar iki tekrarlayan engele işaret etmektedir. Birincisi, kimyasal ve biyofarmasötik kısıtlamalar (hidrofobiklik ve çözünürlük kısıtları) biyoyararlanımı artırmak için taşıyıcı tabanlı yaklaşımları motive etmektedir. [11, 12] İkincisi, hızlı metabolizma, sistemik maruziyeti ana aglikondan uzaklaştırabilir (örneğin, sıçanlarda oral Quercetin dozlamasından sonra, serumda ana Quercetin tespit edilmemiştir ve konjuge metabolitler 0–60 dakika arasındaki AUC bazında dolaşımdaki Quercetin ile ilgili maruziyetin %93,8'ini oluşturmuştur). [2]
Polimerik matris enkapsülasyon stratejileri (amorf katı dispersiyonlar, polimerik nanoparçacıklar ve polimerik miseller dahil), taranan literatürde görünür çözünürlüğü artırma, pH duyarlılığını azaltma, salımı yavaşlatma ve hücresel biyoerişilebilirliği artırma yöntemleri olarak defalarca çerçevelenmiştir. [5, 8, 13] Buna göre, bu incelemenin amacı, Dasatinib, Quercetin ve Fisetin için standart (serbest veya geleneksel) müdahalelere karşı gelişmiş polimerik matris sistemleri için kantitatif farmakokinetik ve hücresel biyoerişilebilirlik bulgularını karşılaştırmak ve şu anda senoterapi dozaj paradigmalarına translasyonu sınırlayan kanıt boşluklarını belirlemektir. [3, 4, 14]
Polimerik Matrislerle Farmakokinetik (PK) Değişkenliğin Azaltılması
Ortalama maruziyeti artırmaktan bağımsız olarak PK değişkenliğini azaltmak, polimerik matrisler için ikinci bir anahtar translasyonel kaldıraç olabilir. XS004 insan çapraz çalışmasında, referans formülasyondaki denekler arası değişkenlik (CV% GM), XS004'e kıyasla Cmax için 4,8 kat ve AUC ölçümleri için 4,5 ve 4,3 kat daha fazlayken; birey içi AUC değişkenliği referans için XS004'ten yaklaşık 3 ve 2,5 kat daha yüksekti [8].
Ayrı bir susuz Dasatinib formülasyonu, biyoeşdeğer toplam maruziyet sağlamış, ancak monohidrat referansına kıyasla AUC için birey içi değişkenliği ~3 kat ve Cmax için ~2,5 kat azaltmıştır; bireyler arası değişkenlik ise parametreler genelinde 1,5–1,8 kat azalmıştır [8, 20]. Yazarlar değişkenlikteki bu azalmayı, terapötik yanıtın öngörülebilirliği ve dozajın bireyselleştirilmesi açısından klinik olarak potansiyel bir önem taşıdığını ifade ederek; daha iyi bir PK'nin hem daha düşük varyans hem de daha yüksek ortalama AUC anlamına gelebileceğini pekiştirmişlerdir [20].
Asit Baskılayıcı Etkileşimlerin Klinik Önemi
Asit baskılayıcı etkileşimlerin klinik önemi, gerçek dünya sağkalım ilişkileriyle daha fazla bağlamsallaştırılmaktadır. İsveç CML kayıtlarında, 5 yıllık sağkalım PPI kullanıcıları arasında %79, PPI kullanmayanlar arasında ise %94 olarak tahmin edilmiş; düzeltme sonrasında da anlamlılığını koruyan 3,5'lik bir ölüm riski oranı (%95 CI 2,1–5,3; p<0.0001) saptanmıştır (HR 3,1, %95 CI 2,0–4,7) [19].
Bu gözlemsel sonuçlar formülasyona özgü etkileri izole etmese de, eş zamanlı ilaç kullanımının yaygın olduğu uygulama bağlamlarında pH'a dayanıklı formülasyonların (örneğin, ASD tabanlı yaklaşımlar) neden ilgi odağı olduğunu vurgulamaktadır [19].
Polifenoller İçin Translasyonel Kanıtlar
Quercetin ve Fisetin için taranan translasyonel kanıtlar, sistemik maruziyet kazanımları açısından (nanosüspansiyonlar için mutlak biyoyararlanım iyileştirmeleri; Fisetin formülasyonları için büyük Cmax artışları), resmi klinik sonlanım noktaları veya senesans spesifik farmakodinamikten daha güçlüdür [4, 14].
Benzer şekilde, birden fazla enkapsüle edilmiş sistem olumlu fizikokimyasal özellikler (yüksek enkapsülasyon verimliliği, nano ölçekli boyut, kontrollü salım) bildirse de, bu formülasyon metrikleri aynı çalışmada insan PK ve hücresel biyoerişilebilirlik sonlanım noktalarıyla tutarlı bir şekilde eşleştirilmemiştir; bu da entegre kanıt paketlerine dayalı regülasyon düzeyindeki translasyon argümanlarını sınırlamaktadır [5, 9].
Navitoclax'a Özgü Güvenlik Sonuçları
Navitoclax'a özgü kantitatif güvenlik sonuçları (trombositopeni dahil) ve polimerik veya hedeflenmiş sistemlerin bu tür toksisiteyi ne ölçüde hafiflettiği, sağlanan taranmış alıntılarda temsil edilmemiştir.
Sonuçlar ve Gelecek Yönergeleri
PK Çalışmaları ve Yeni Nesil Senolitik Taşıyıcılar İçin Öncelikler
Taranan kanıtlar üç ana sonucu desteklemektedir:
- Dasatinib gibi pH duyarlı kinaz inhibitörleri için, polimerik matris ASD'leri ve ilgili katı hal stratejileri, XS004 maruziyeti üzerindeki ihmal edilebilir omeprazol etkisi ve kristalin referansa kıyasla pH 6,8'deki çözünmede belirgin iyileşmelerin gösterdiği gibi, nötre yakın çözünmeyi iyileştirebilir ve asit baskılayıcı eş zamanlı ilaç kullanımına olan duyarlılığı azaltabilir [8, 19].
- Quercetin ve Fisetin gibi polifenoller için polimerik/nanotaşıyıcı yaklaşımlar, sistemik maruziyeti artırabilir (nanosüspansiyonlar için mutlak biyoyararlanım dahil), tespit edilebilirlik pencerelerini genişletebilir ve model sistemlerde hücresel internalizasyonu/tespit edilebilirliği iyileştirebilir [4 7, 14].
- Maruziyet değişkenliğini düşürmek (yalnızca ortalama maruziyeti artırmak yerine), ASD'ler ve polimorf mühendisliği uygulanmış Dasatinib ile ASD Sorafenib için dozaj öngörülebilirliğini potansiyel olarak artıran ölçülebilir bir formülasyon faydası olarak ortaya çıkmaktadır [8].
Temel Araştırma Boşlukları ve İyileştirme Alanları
- Polimerik matris çözünme iyileştirmelerini doku ve hücre düzeyi iletim sonlanım noktalarına bağlayan doğrudan çalışmalara ihtiyaç vardır; zira Dasatinib ASD verileri çözünme/PK değişkenliği verileri açısından zengin olsa da hücresel biyoerişilebilirlik sonuçları açısından kısıtlıdır [8].
- Quercetin için birçok çalışma, bireysel değişkenlik dağılımları ve serbest ürünlere karşı formüle edilmiş ürünler arasındaki eşleşen koşul karşılaştırmalarından ziyade, grup ortalamalarını veya formülasyon düzeyindeki metrikleri vurgulamaktadır; bu da enkapsülasyonun bireyler arası varyansı Dasatinib ASD'leri ile aynı ölçüde azaltıp azaltmadığına dair çıkarımları sınırlamaktadır [9].
- Senesans hedefli iletim ve seçicilik sonlanım noktaları, karşılaştırılabilir bariyer geçirgenliği metrikleri (örneğin, Caco-2 Papp) ve plazma PK verilerinin yanı sıra, fizyolojik olarak ilgili maruziyet koşulları altında senesan hücrelere karşı senesan olmayan hücrelerdeki alımı ve sitotoksik seçiciliği kantitatif olarak belirleyen çalışmalara vurgu yaparak daha fazla dikkat gerektirmektedir [7].
Teşekkür
Yazarlar, bu incelemede çalışmaları taranan ve sentezlenen araştırmacılara teşekkür ederler [1].
Finansman
Bu inceleme için herhangi bir dış finansman alınmamıştır [1].
Çıkar Çatışması
Yazarlar herhangi bir çıkar çatışması beyan etmemektedir [1].
