Özet
Arka Plan
Küçük moleküllü senolitik adaylarına ve yardımcı maddelere oral yoldan maruziyet; pH'a bağlı çözünme, taşıyıcı aracılı eflüks, hızlı metabolizma ve sistemik ile hücresel iletimin tekrarlanabilirliğini kısıtlayabilen yüksek bireyler arası ve birey içi değişkenlik nedeniyle sıklıkla sınırlanmaktadır. Dasatinib, örneğin, pik konsantrasyonlara hızla ulaşmasına rağmen (klinik Tmax tipik olarak 0.5–1.0 h), Tmax ve maruziyette önemli bir değişkenlik sergilemektedir (AUC değişkenliği bireyler arası %32–118; birey içi %40–50). [1] Quercetin, ana quercetin'in sıçanlarda oral dozlamadan sonra serumda tespit edilemeyeceği kadar kapsamlı ve hızlı bir konjugasyon gösterir ve dolaşımdaki maruziyete konjugatlar hakim olur. [2]
Kapsam
Bu anlatısal inceleme, dasatinib, quercetin ve fisetin için farmakokinetik ve biyoerişilebilirlik üzerine taranmış kantitatif bulguları sentezlemekte ve bunları polimerik matrislere (amorf katı dispersiyonlar, polimerik nanoparçacıklar ve polimerik miseller) vurgu yapan gelişmiş formülasyon yaklaşımlarıyla karşılaştırmaktadır. [3–5]
Temel Bulgular
- Polimerik matris yaklaşımları: (i) gastrointestinal pH genelinde çözünmeyi/çözünürlüğü artırabilir ve pH kaynaklı ilaç-ilaç etkileşimlerini azaltabilir (örneğin, dasatinib ASD XS004, omeprazol ile klinik olarak anlamlı bir etkileşim göstermemiştir; parametre oranları %80–125%). [1]
- Sistemik maruziyeti artırabilir (örneğin, quercetin nanospansiyonları, süspansiyon için %3.61'e kıyasla mutlak biyoyararlanımı %15.55–23.58'e çıkarmıştır). [4]
- Hücresel iletimi geliştirebilir (örneğin, nanoparçacık kaynaklı alım, 1 h'de HCT116'da serbest boyaya kıyasla yaklaşık 6 kat daha yüksek floresan yoğunluğu üretmiştir; nanoparçacık quercetin SW480 hücrelerine girerken, serbest quercetin hücre içinde tespit edilmemiştir). [6, 7]
Sonuçlar
Ajanlar genelinde, polimerik matrislerin en tutarlı kantitatif faydaları; iyileştirilmiş çözünme/çözünürlük ve azaltılmış maruziyet değişkenliği (dasatinib ve sorafenib ASD'leri), artırılmış sistemik kalıcılık (quercetin polimerik miselleri) ve artırılmış hücresel internalizasyondur (quercetin nanoparçacıkları). [3, 5, 6, 8] Temel translasyonel boşluklar, senesans odaklı hücresel seçicilik sonlanım noktalarının sınırlı mevcudiyeti ve aynı deneysel sistemde aynı serbest ilaca karşı formüle edilmiş ilaç için plazma PK, bariyer geçirgenliği ve hücre içi iletimi ortaklaşa ölçen doğrudan karşılaştırmalı çalışmaların kıtlığıdır. [7, 9]
Anahtar Kelimeler
senolytics, dasatinib, quercetin, fisetin, pharmacokinetics, bioavailability, polymeric nanoparticles, amorphous solid dispersion, polymeric micelles, Caco-2
1. Giriş
Hücresel senesans, SASP, senoterapi rasyonalitesi, zayıf farmakokinetik ve biyoerişilebilirliğin klinik translasyon darboğazı ve polimerik matris enkapsülasyonunun ortaya çıkan vaadi.
Taranan veri seti, oral yoldan uygulanan senolitiklerle ilgili bileşikler için pratik bir darboğazın yalnızca emilimin gerçekleşip gerçekleşmemesi değil, maruziyetin tekrarlanabilir olup olmadığı ve emilen kimyasal formun, hızla oluşan metabolitlere karşı aktif ana bileşik olup olmadığı olduğunu vurgulamaktadır. Dasatinib için klinik çalışmalar hızlı emilim (tipik Tmax 0.5–1.0 h) bildirmekte, ancak aynı zamanda Tmax (0.28 ila 6.3 h) ve AUC maruziyet değişkenliğinde (bireyler arası %32–118; birey içi %40–50) denekler arasında büyük farklılıklar olduğunu bildirmektedir. [1] Bu modeller, özdeş bir oral dozun, bireyler arasında ve hatta farklı durumlarda aynı birey içinde önemli ölçüde farklı plazma-zaman profilleri oluşturabileceği anlamına gelmektedir. [1, 10]
Quercetin ve fisetin gibi polifenolik senolitikler için taranan kanıtlar, tekrarlayan iki bariyere işaret etmektedir. Birincisi, kimyasal ve biyofarmasötik kısıtlamalar (hidrofobiklik ve çözünürlük kısıtlamaları), biyoyararlanımı artırmak için taşıyıcı tabanlı yaklaşımları teşvik etmektedir. [11, 12] İkincisi, hızlı metabolizma, sistemik maruziyeti ana aglikondan uzaklaştırabilir (örneğin, sıçanlarda oral quercetin dozlamasından sonra, serumda ana quercetin tespit edilmemiş ve konjuge metabolitler 0–60 min boyunca AUC bazında dolaşımdaki quercetin ile ilgili maruziyetin %93.8'ini oluşturmuştur). [2]
Polimerik matris enkapsülasyon stratejileri (amorf katı dispersiyonlar, polimerik nanoparçacıklar ve polimerik miseller dahil), taranan literatürde görünür çözünürlüğü artırmak, pH hassasiyetini azaltmak, salımı yavaşlatmak ve hücresel biyoerişilebilirliği artırmak için yöntemler olarak defalarca çerçevelenmiştir. [5, 8, 13] Buna göre, bu incelemenin amacı, dasatinib, quercetin ve fisetin için standart (serbest veya geleneksel) müdahalelere karşı gelişmiş polimerik matris sistemleri için kantitatif farmakokinetik ve hücresel biyoerişilebilirlik bulgularını karşılaştırmak ve şu anda senoterapi dozlama paradigmalarına translasyonu sınırlayan kanıt boşluklarını belirlemektir. [3, 4, 14]
Polimerik Matrislerle Farmakokinetik (PK) Değişkenliğin Azaltılması
Ortalama maruziyeti artırmaktan bağımsız olarak PK değişkenliğini azaltmak, polimerik matrisler için ikinci bir anahtar translasyonel kaldıraç olabilir. XS004 insan çapraz çalışmasında, referans formülasyondaki denekler arası değişkenlik (CV% GM), XS004'e kıyasla Cmax için 4.8 kat ve AUC ölçümleri için 4.5 ve 4.3 kat daha fazlayken, birey içi AUC değişkenliği referans için XS004'ten yaklaşık 3 ve 2.5 kat daha yüksekti [8].
Ayrı bir susuz dasatinib formülasyonu, biyoeşdeğer toplam maruziyet sağlamış, ancak monohidrat referansına kıyasla AUC için yaklaşık 3 kat ve Cmax için yaklaşık 2.5 kat birey içi değişkenliği azaltmış, bireyler arası değişkenlik ise parametreler genelinde 1.5–1.8 kat azalmıştır [8, 20]. Yazarlar, değişkenlikteki bu azalmayı, terapötik yanıtın öngörülebilirliği ve dozaj bireyselleştirmesi için klinik olarak potansiyel olarak ilgili olarak çerçevelemiş ve daha iyi PK'nın, yüksek ortalama AUC'nin yanı sıra daha düşük varyans anlamına gelebileceğini pekiştirmişlerdir [20].
Asit Baskılayıcı Etkileşimlerin Klinik Önemi
Asit baskılayıcı etkileşimlerin klinik önemi, gerçek dünya sağkalım ilişkileriyle daha da bağlamsallaştırılmaktadır. İsveç CML kaydında, 5 yıllık sağkalımın PPI kullanıcıları arasında %79, PPI kullanmayanlar arasında ise %94 olduğu tahmin edilmiştir; ölüm tehlikesi oranı (hazard ratio) 3.5'tir (95% CI 2.1–5.3; p<0.0001) ve bu oran ayarlamadan sonra da anlamlı kalmıştır (HR 3.1, 95% CI 2.0–4.7) [19].
Bu gözlemsel sonuçlar formülasyona özgü etkileri izole etmese de, pH-dirençli formülasyonların (örneğin, ASD tabanlı yaklaşımlar) neden eş zamanlı ilaç kullanımının yaygın olduğu uygulama bağlamlarında ilgi çekici olduğunu vurgulamaktadır [19].
Polifenoller İçin Translasyonel Kanıtlar
Quercetin ve fisetin için, taranan translasyonel kanıtlar, sistemik maruziyet kazanımları (nanospansiyonlar için mutlak biyoyararlanım iyileşmeleri; fisetin formülasyonları için büyük Cmax artışları) için, resmi klinik sonlanım noktaları veya senesans odaklı farmakodinamiklerden daha güçlüdür [4, 14].
Benzer şekilde, birden fazla enkapsüle edilmiş sistem olumlu fizikokimyasal özellikler (yüksek enkapsülasyon verimliliği, nanölçekli boyut, kontrollü salım) bildirse de, bu formülasyon metrikleri aynı çalışmada insan PK ve hücresel biyoerişilebilirlik sonlanım noktalarıyla tutarlı bir şekilde eşleştirilmemiştir; bu da entegre kanıt paketlerine dayalı düzenleyici düzeydeki translasyonel argümanları sınırlamaktadır [5, 9].
Navitoclax'a Özgü Güvenlik Sonuçları
Navitoclax'a özgü kantitatif güvenlik sonuçları (trombositopeni dahil) ve polimerik veya hedeflenmiş sistemlerin bu tür toksisiteyi ne ölçüde azalttığı, sağlanan taranmış alıntılarda temsil edilmemiştir.
Sonuçlar ve Gelecek Yönelimler
PK Çalışmaları ve Nesil Senolitik Taşıyıcılar İçin Öncelikler
Taranan kanıtlar üç ana sonucu desteklemektedir:
- Dasatinib gibi pH'a duyarlı kinaz inhibitörleri için, polimerik matris ASD'leri ve ilgili katı hal stratejileri, nötre yakın çözünmeyi iyileştirebilir ve omeprazolün XS004 maruziyeti üzerindeki ihmal edilebilir etkisi ve kristal referansına kıyasla pH 6.8'deki çözünmede belirgin iyileşmelerin gösterdiği gibi, asit baskılayıcı eş zamanlı ilaç kullanımına olan hassasiyeti azaltabilir [8, 19].
- Quercetin ve fisetin gibi polifenoller için, polimerik/nanotaşıyıcı yaklaşımlar sistemik maruziyeti artırabilir (nanospansiyonlar için mutlak biyoyararlanım dahil), tespit edilebilirlik pencerelerini uzatabilir ve model sistemlerde hücresel internalizasyonu/tespit edilebilirliği iyileştirebilir [4, 7, 14].
- Maruziyet değişkenliğini düşürmek (yalnızca ortalama maruziyeti artırmak yerine), ASD'ler ve polimorf mühendisliği uygulanmış dasatinib ile ASD sorafenib için ölçülebilir bir formülasyon faydası olarak ortaya çıkmakta ve potansiyel olarak dozlama öngörülebilirliğini iyileştirmektedir [8].
Temel Araştırma Boşlukları ve İyileştirme Alanları
- Dasatinib ASD verileri çözünme/PK değişkenliği verileri açısından zengin ancak hücresel biyoerişilebilirlik sonuçları açısından kısıtlı olduğundan, polimerik matris çözünme iyileşmelerini doku ve hücre düzeyi iletim sonlanım noktalarına bağlayan doğrudan karşılaştırmalı çalışmalara ihtiyaç vardır [8].
- Quercetin için birçok çalışma, bireysel değişkenlik dağılımları ve serbest ile formüle edilmiş ürünler arasındaki eşleşmiş koşul karşılaştırmaları yerine grup ortalamalarını veya formülasyon düzeyi metriklerini vurgulamaktadır; bu da enkapsülasyonun bireyler arası varyansı dasatinib ASD'leri ile aynı ölçüde azaltıp azaltmadığına dair çıkarımları sınırlamaktadır [9].
- Senesans hedefli iletim ve seçicilik sonlanım noktaları daha fazla dikkat gerektirmektedir; karşılaştırılabilir bariyer geçirgenliği metrikleri (örneğin, Caco-2 Papp) ve plazma PK verilerinin yanı sıra, fizyolojik olarak ilgili maruziyet koşulları altında senesans gösteren ve göstermeyen hücrelerde alımı ve sitotoksik seçiciliği kantitatif olarak ölçen çalışmalara vurgu yapılmalıdır [7].
Teşekkür
Yazarlar, bu incelemede çalışmaları taranan ve sentezlenen araştırmacılara teşekkür eder [1].
Finansman
Bu inceleme için herhangi bir dış finansman alınmamıştır [1].
Çıkar Çatışması
Yazarlar herhangi bir çıkar çatışması beyan etmemektedir [1].
