Abstract
Tausta
Suun kautta tapahtuvaa altistumista pienimolekyylisille senolyyttikandidaateille ja apuaineille rajoittavat usein pH-riippuvainen liukeneminen, kuljetusproteiinivälitteinen effluksi, nopea metaboloituminen sekä suuri yksilöiden välinen ja yksilön sisäinen vaihtelu, mikä voi rajoittaa systeemisen ja sellulaarisen annostelun toistettavuutta. Esimerkiksi dasatinib saavuttaa huippupitoisuudet nopeasti (kliininen Tmax tyypillisesti 0.5–1.0 h), mutta siinä esiintyy merkittävää vaihtelua Tmax-arvoissa ja altistuksessa (AUC-vaihtelu 32–118% yksilöiden välillä; 40–50% yksilön sisällä). [1] Quercetin osoittaa laajaa ja nopeaa konjugaatiota siten, että kanta-quercetin ei ole havaittavissa seerumista rotille annetun oraalisen annostelun jälkeen, ja konjugaatit hallitsevat kiertävää altistusta. [2]
Laajuus
Tässä narratiivisessa katsauksessa syntetisoidaan valikoituja kvantitatiivisia löydöksiä dasatinib-, quercetin- ja fisetin-yhdisteiden farmakokinetiikasta ja biosaatavuudesta, ja verrataan niitä kehittyneisiin formulaatiomenetelmiin, jotka painottavat polymeerimatriiseja (amorfiset kiinteät dispersiot, polymeeriset nanohiukkaset ja polymeeriset misellit). [3–5]
Keskeiset löydökset
- Polymeerimatriisimenetelmät voivat (i) lisätä liukenemista/liukoisuutta ruoansulatuskanavan eri pH-arvoissa ja vähentää pH-pohjaisia lääkeaineyhteisvaikutuksia (esim. dasatinib ASD XS004 ei osoittanut kliinisesti merkitsevää yhteisvaikutusta omeprazole-lääkkeen kanssa; parametrisuhteet 80–125%). [1]
- Lisätä systeemistä altistusta (esim. quercetin-nanosuspensiot nostivat absoluuttisen biosaatavuuden tasolle 15.55–23.58% verrattuna suspension 3.61%:iin). [4]
- Tehostaa sellulaarista annostelua (esim. nanohiukkasiin liittyvä soluunotto tuotti noin 6-kertaisen fluoresenssi-intensiteetin verrattuna vapaaseen väriaineeseen HCT116-soluissa 1 h kohdalla; nanohiukkasmuotoinen quercetin siirtyi SW480-soluihin, kun taas vapaata quercetin-yhdistettä ei havaittu solun sisällä). [6, 7]
Johtopäätökset
Eri aineiden välillä polymeerimatriisien johdonmukaisimpia kvantitatiivisia etuja ovat parantunut liukeneminen/liukoisuus ja vähentynyt altistuksen vaihtelu (dasatinib- ja sorafenib-ASDs), lisääntynyt systeeminen pysyvyys (quercetin-polymeeriset misellit) ja lisääntynyt sellulaarinen internalisaatio (quercetin-nanohiukkaset). [3, 5, 6, 8] Keskeisiä translationaalisia puutteita ovat seneskenssispesifisten sellulaaristen selektiivisyyden päätepisteiden rajallinen saatavuus sekä sellaisten head-to-head-tutkimusten niukkuus, joissa mitattaisiin samanaikaisesti plasman PK:ta, esteiden läpäisevyyttä ja solunsisäistä annostelua samalle vapaalle ja formuloidulle lääkeaineelle samassa kokeellisessa järjestelmässä. [7, 9]
Avainsanat
senolytics, dasatinib, quercetin, fisetin, pharmacokinetics, bioavailability, polymeric nanoparticles, amorphous solid dispersion, polymeric micelles, Caco-2
1. Johdanto
Solujen seneskenssi, SASP, senoterapian perusteet, huonon farmakokinetiikan ja biosaatavuuden muodostama kliinisen translation pullonkaula sekä polymeerimatriisikapseloinnin tarjoamat uudet mahdollisuudet
Valikoitu aineisto korostaa, että suun kautta annosteltavien senolyyttisten yhdisteiden käytännön pullonkaula ei ole ainoastaan imeytymisen tapahtuminen, vaan se, onko altistus toistettavaa ja onko imeytynyt kemiallinen muoto aktiivinen kanta-yhdiste vai nopeasti muodostuneet metaboliitit. Dasatinib-yhdisteen osalta kliiniset tutkimukset raportoivat nopean imeytymisen (tyypillinen Tmax 0.5–1.0 h), mutta myös suurta yksilöiden välistä vaihtelua Tmax-arvoissa (0.28–6.3 h) ja altistuksen vaihtelua AUC-arvoissa (32–118% yksilöiden välillä; 40–50% yksilön sisällä). [1] Nämä mallit viittaavat siihen, että identtinen suun kautta otettu annos voi tuottaa merkittävästi erilaisia plasma-aikaprofiileja eri yksilöiden välillä ja jopa saman yksilön kohdalla eri kerroilla. [1, 10]
Polyfenolisten senolyyttien, kuten quercetin ja fisetin, osalta valikoitu näyttö osoittaa kahteen toistuvaan esteeseen. Ensinnäkin kemialliset ja biofarmaseuttiset rajoitukset (hydrofobisuus ja liukoisuusrajoitteet) puoltavat kantajapohjaisia lähestymistapoja biosaatavuuden lisäämiseksi. [11, 12] Toiseksi nopea metabolia voi siirtää systeemisen altistuksen pois kanta-aglykonista (esim. rotille annetun oraalisen quercetin-annostelun jälkeen kanta-quercetin-yhdistettä ei havaittu seerumista, ja konjugoidut metaboliitit vastasivat 93.8% kiertävästä quercetin-altistuksesta AUC-arvolla mitattuna aikavälillä 0–60 min). [2]
Polymeerimatriisien kapselointistrategioita (mukaan lukien amorfiset kiinteät dispersiot, polymeeriset nanohiukkaset ja polymeeriset misellit) esitetään valikoidussa kirjallisuudessa toistuvasti menetelminä, joilla voidaan lisätä näennäistä liukoisuutta, vähentää pH-herkkyyttä, hidastaa vapautumista ja parantaa sellulaarista biosaatavuutta. [5, 8, 13] Tämän katsauksen tavoitteena onkin verrata dasatinib-, quercetin- ja fisetin-yhdisteiden kvantitatiivisia farmakokineettisiä ja sellulaarisia biosaatavuuslöydöksiä standardien (vapaiden tai tavanomaisten) interventioiden ja kehittyneiden polymeerimatriisijärjestelmien välillä, sekä tunnistaa näyttöön liittyviä puutteita, jotka tällä hetkellä rajoittavat siirtymistä senoterapiapohjaisiin annostusmalleihin. [3, 4, 14]
Farmakokineettisen (PK) vaihtelun vähentäminen polymeerimatriiseilla
PK-vaihtelun vähentäminen – riippumatta keskimääräisen altistuksen lisäämisestä – voi olla toinen keskeinen translationaalinen tekijä polymeerimatriiseille. XS004-ihmistutkimuksessa (crossover-asetelma) yksilöiden välinen vaihtelu (CV% GM) vertailuvalmisteessa oli 4.8-kertainen Cmax-arvon osalta ja 4.5- sekä 4.3-kertainen AUC-mittareiden osalta verrattuna XS004-valmisteeseen, kun taas yksilön sisäinen AUC-vaihtelu oli noin 3- ja 2.5-kertaa suurempi vertailuvalmisteella kuin XS004-valmisteella [8].
Erillinen vedetön dasatinib-formulaatio saavutti bioekvivalentin kokonaisaltistuksen, mutta vähensi yksilön sisäistä AUC-vaihtelua noin 3-kertaiseksi ja Cmax-vaihtelua noin 2.5-kertaiseksi verrattuna monohydraattireferenssiin, samalla kun yksilöiden välinen vaihtelu väheni 1.5–1.8-kertaiseksi eri parametreilla [8, 20]. Kirjoittajat määrittelivät tämän vaihtelun pienenemisen mahdollisesti kliinisesti merkittäväksi terapeuttisen vasteen ennustettavuuden ja annostuksen yksilöllistämisen kannalta, vahvistaen, että parempi PK voi tarkoittaa sekä pienempää varianssia että korkeampaa keskimääräistä AUC-arvoa [20].
Happosalpaajien yhteisvaikutusten kliininen merkitys
Happosalpaajien yhteisvaikutusten kliinistä merkitystä taustoittavat entisestään todellisen elämän eloonjäämisluvut. Ruotsin CML-rekisterissä 5-vuotisennusteeksi arvioitiin 79% PPI-käyttäjien keskuudessa verrattuna 94%:iin ei-käyttäjien keskuudessa, kuoleman riskisuhteen ollessa 3.5 (95% CI 2.1–5.3; p<0.0001), mikä pysyi merkittävänä vakioinnin jälkeen (HR 3.1, 95% CI 2.0–4.7) [19].
Vaikka nämä havainnoivat tulokset eivät eristä formulaatiokohtaisia vaikutuksia, ne korostavat, miksi pH-robustit formulaatiot (esim. ASD-pohjaiset lähestymistavat) ovat kiinnostavia käytännön konteksteissa, joissa rinnakkaislääkitys on yleistä [19].
Polyfenolien translationaalinen näyttö
Quercetin- ja fisetin-yhdisteiden osalta valikoitu translationaalinen näyttö on vahvempaa systeemisen altistuksen lisääntymisen (nanosuspensioiden absoluuttisen biosaatavuuden paraneminen; fisetin-formulaatioiden suuret Cmax-lisäykset) kuin muodollisten kliinisten päätepisteiden tai seneskenssispesifisen farmakodynamiikan osalta [4, 14].
Vastaavasti, vaikka useat kapseloidut järjestelmät raportoivat suotuisia fysikaalis-kemiallisia ominaisuuksia (korkea kapselointitehokkuus, nanoluokan koko, kontrolloitu vapautuminen), näitä formulaatiomittareita ei johdonmukaisesti yhdistetä ihmisen PK- ja sellulaarisen biosaatavuuden päätepisteisiin samassa tutkimuksessa, mikä rajoittaa viranomaistasoisten translationaalisten argumenttien esittämistä integroitujen tietopakettien perusteella [5, 9].
Navitoclax-kohtaiset turvallisuustulokset
Navitoclax-yhdisteeseen liittyviä kvantitatiivisia turvallisuustuloksia (mukaan lukien trombosytopenia) ja sitä, missä määrin polymeeriset tai kohdennetut järjestelmät lieventävät tällaista toksisuutta, ei esiintynyt toimitetuissa valikoiduissa otteissa.
Johtopäätökset ja tulevaisuuden suunnat
PK-tutkimusten ja seuraavan sukupolven senolyyttisten kantajien prioriteetit
Valikoitu näyttö tukee kolmea pääasiallista johtopäätöstä:
- pH-herkkien kinaasinestäjien, kuten dasatinib, kohdalla polymeerimatriisi-ASDs ja niihin liittyvät kiinteän olomuodon strategiat voivat parantaa liukenemista lähellä neutraalia pH:ta ja vähentää herkkyyttä happosalpaaja-rinnakkaislääkitykselle, kuten osoitettiin omeprazole-lääkkeen merkityksettömällä vaikutuksella XS004-altistukseen ja huomattavilla parannuksilla liukenemisessa pH 6.8:ssa verrattuna kiteiseen referenssiin [8, 19].
- Polyfenolien, kuten quercetin ja fisetin, kohdalla polymeeri-/nanokantajamenetelmät voivat nostaa systeemistä altistusta (mukaan lukien nanosuspensioiden absoluuttinen biosaatavuus), pidentää havaittavuusikkunoita ja parantaa sellulaarista internalisaatiota/havaittavuutta mallijärjestelmissä [4 7, 14].
- Altistuksen vaihtelun vähentäminen (eikä pelkästään keskimääräisen altistuksen lisääminen) nousee esiin mitattavana formulaatioetuna ASD-muotoisilla ja polymorfimuokatuilla dasatinib-yhdisteillä sekä ASD-muotoisella sorafenib-yhdisteellä, mikä mahdollisesti parantaa annostelun ennustettavuutta [8].
Keskeiset tutkimusaukot ja kehityskohteet
- Tarvitaan head-to-head-tutkimuksia, jotka yhdistävät polymeerimatriisien liukoisuusparannukset kudos- ja solutason annostelun päätepisteisiin, sillä dasatinib ASD -data sisältää runsaasti liukenemis-/PK-vaihtelutietoa mutta vain vähän sellulaarisia biosaatavuustuloksia [8].
- Quercetin-yhdisteen kohdalla monet tutkimukset painottavat ryhmäkeskiarvoja tai formulaatiotason mittareita yksilöllisten vaihtelujakaumien ja vapaiden vs. formuloitujen tuotteiden vastaavissa olosuhteissa tehtyjen vertailujen sijaan, mikä rajoittaa päätelmiä siitä, vähentääkö kapselointi yksilöiden välistä varianssia samassa määrin kuin se voi tehdä dasatinib-ASDs kohdalla [9].
- Seneskenssiin kohdennettu annostelu ja selektiivisyyden päätepisteet vaativat lisähuomiota, painottaen tutkimuksia, jotka kvantifioivat soluunottoa ja sytotoksista selektiivisyyttä seneskenteissä vs. ei-seneskenteissä soluissa fysiologisesti merkittävissä altistusolosuhteissa, yhdessä vertailukelpoisten esteiden läpäisevyysmittareiden (esim. Caco-2 Papp) ja plasman PK-tietojen kanssa [7].
Kiitokset
Kirjoittajat kiittävät tutkijoita, joiden tutkimukset valikoitiin ja syntetisoitiin tässä katsauksessa [1].
Rahoitus
Tätä katsausta varten ei saatu ulkopuolista rahoitusta [1].
Eturistiriidat
Kirjoittajat ilmoittavat, ettei heillä ole eturistiriitoja [1].
