Tiivistelmä
Tausta
Pienimolekyylisten senolyyttikandidaattien ja apuaineiden oraalista altistusta rajoittavat usein pH-riippuvainen liukeneminen, kuljettajaproteiinivälitteinen effluksi, nopea metabolia sekä suuri yksilöiden välinen ja yksilön sisäinen vaihtelu, mikä voi rajoittaa systeemisen ja solutason annostelun toistettavuutta. Esimerkiksi dasatinib saavuttaa huippupitoisuudet nopeasti (kliininen Tmax tyypillisesti 0.5–1.0 h), mutta siinä esiintyy huomattavaa vaihtelua Tmax-arvossa ja altistuksessa (AUC-vaihtelu 32–118% yksilöiden välillä; 40–50% yksilön sisällä). [1] Quercetin osoittaa laajaa ja nopeaa konjugaatiota siten, että kanta-aine quercetin ei ole havaittavissa seerumissa rotille annetun oraalisen annoksen jälkeen, ja konjugaatit hallitsevat verenkierron altistusta. [2]
Laajuus
Tämä narratiivinen katsaus syntetisoi seulottuja kvantitatiivisia löydöksiä dasatinib-, quercetin- ja fisetin-valmisteiden farmakokinetiikasta ja biosatavuudesta sekä vertaa niitä edistyneisiin formulaatiomenetelmiin, joissa painotetaan polymeerimatriiseja (amorfiset kiinteät dispersiot, polymeeriset nanopartikkelit ja polymeeriset misellit). [3–5]
Keskeiset löydökset
- Polymeerimatriisimenetelmät voivat (i) lisätä liukenemista/liukoisuutta gastrointestinaalisella pH-alueella ja vähentää pH-riippuvaisia lääkeaineiden välisiä yhteisvaikutuksia (esim. dasatinib ASD XS004 ei osoittanut kliinisesti merkittävää yhteisvaikutusta omeprazole-valmisteen kanssa; parametrisuhteet 80–125%). [1]
- Lisätä systeemistä altistusta (esim. quercetin-nanosuspensiot lisäsivät absoluuttisen hyötyosuuden 15.55–23.58%:iin verrattuna suspension 3.61%:iin). [4]
- Parantaa soluun kohdistuvaa annostelua (esim. nanopartikkeleihin liittyvä soluunotto tuotti noin 6-kertaisen fluoresenssi-intensiteetin verrattuna vapaaseen väriaineeseen HCT116-soluissa 1 h kohdalla; nanopartikkeli-quercetin pääsi SW480-soluihin, kun taas vapaata quercetin-yhdistettä ei havaittu solunsisäisesti). [6, 7]
Johtopäätökset
Eri aineiden kohdalla polymeerimatriisien johdonmukaisimmat kvantitatiiviset hyödyt ovat parantunut liukeneminen/liukoisuus ja vähentynyt altistuksen vaihtelu (dasatinib- ja sorafenib-ASD:t), lisääntynyt systeeminen viipymä (quercetin-polymeeriset misellit) sekä lisääntynyt internalisaatio soluihin (quercetin-nanopartikkelit). [3, 5, 6, 8] Merkittäviä translationaalisia puutteita ovat senesenssispesifisten solutason selektiivisyyden päätetapahtumien rajallinen saatavuus sekä sellaisten suorien vertailututkimusten niukkuus, joissa mitataan samanaikaisesti plasman PK, esteen läpäisevyys ja solunsisäinen annostelu samalle vapaalle ja formuloidulle lääkeaineelle samassa kokeellisessa järjestelmässä. [7, 9]
Avainsanat
senolytics, dasatinib, quercetin, fisetin, pharmacokinetics, bioavailability, polymeeriset nanopartikkelit, amorfinen kiinteä dispersio, polymeeriset misellit, Caco-2
1. Johdanto
Solujen senesenssi, SASP, perusteet senoterapialle, heikon farmakokinetiikan ja biosatavuuden muodostama kliinisen translation pullonkaula sekä polymeerimatriisien tarjoama nouseva lupaus
Seulottu aineisto korostaa, että oraalisesti annettavien senolyyttisesti merkittävien yhdisteiden käytännön pullonkaulana ei ole ainoastaan imeytymisen tapahtuminen, vaan se, onko altistus toistettavaa ja onko imeytynyt kemiallinen muoto aktiivinen kanta-aine vai nopeasti muodostuneet metaboliitit. Dasatinib-valmisteen osalta kliiniset tutkimukset raportoivat nopeasta imeytymisestä (tyypillinen Tmax 0.5–1.0 h), mutta myös suuresta yksilöiden välisestä vaihtelusta Tmax-arvossa (0.28–6.3 h) ja altistuksen AUC-vaihtelusta (32–118% yksilöiden välillä; 40–50% yksilön sisällä). [1] Nämä mallit viittaavat siihen, että identtinen oraalinen annos voi tuottaa merkittävästi erilaisia plasma-aika-profiileja eri yksilöiden välillä ja jopa samalla yksilöllä eri kerroilla. [1, 10]
Polyfenolisten senolyyttien, kuten quercetin ja fisetin, osalta seulottu näyttö osoittaa kaksi toistuvaa estettä. Ensinnäkin kemialliset ja biofarmaseuttiset rajoitukset (hydrofobisuus ja liukoisuusrajoitteet) puoltavat kantajapohjaisia menetelmiä hyötyosuuden lisäämiseksi. [11, 12] Toiseksi nopea metabolia voi siirtää systeemistä altistusta pois kanta-aglykonista (esim. rotille annetun oraalisen quercetin-annoksen jälkeen kanta-ainetta ei havaittu seerumissa, ja konjugoidut metaboliitit vastasivat 93.8% verenkierron quercetin-altistuksesta AUC-arvolla mitattuna välillä 0–60 min). [2]
Polymeerimatriiseihin perustuvat kapselointistrategiat (mukaan lukien amorfiset kiinteät dispersiot, polymeeriset nanopartikkelit ja polymeeriset misellit) kehystetään seulotussa kirjallisuudessa toistuvasti menetelmiksi, joilla voidaan lisätä näennäistä liukoisuutta, vähentää pH-herkkyyttä, hidastaa vapautumista ja lisätä solutason biosatavuutta. [5, 8, 13] Tämän katsauksen tavoitteena onkin verrata dasatinib-, quercetin- ja fisetin-valmisteiden kvantitatiivisia farmakokineettisiä ja solutason biosatavuutta koskevia löydöksiä vakiointerventioiden (vapaa tai tavanomainen) ja edistyneiden polymeerimatriisijärjestelmien välillä sekä tunnistaa näyttöön liittyviä puutteita, jotka tällä hetkellä rajoittavat translaatiota senoterapiapohjaisiin annosteluparadigmoihin. [3, 4, 14]
Farmakokineettisen (PK) vaihtelun vähentäminen polymeerimatriisien avulla
PK-vaihtelun vähentäminen — riippumatta keskimääräisen altistuksen lisäämisestä — voi olla toinen keskeinen translationaalinen tekijä polymeerimatriiseille. XS004-ihmistutkimuksessa (crossover) yksilöiden välinen vaihtelu (CV% GM) oli vertailuformulaatiolla 4.8-kertainen Cmax-arvon osalta ja 4.5- ja 4.3-kertainen AUC-mittauksissa verrattuna XS004-valmisteeseen, kun taas yksilön sisäinen AUC-vaihtelu oli noin 3- ja 2.5-kertainen vertailuvalmisteella verrattuna XS004-valmisteeseen [8].
Erillinen vedetön dasatinib-formulaatio saavutti bioekvivalentin kokonaisaltistuksen, mutta vähensi yksilön sisäistä vaihtelua AUC:n osalta noin 3-kertaiseksi ja Cmax:n osalta noin 2.5-kertaiseksi verrattuna monohydraattivertailuvalmisteeseen, ja yksilöiden välinen vaihtelu väheni 1.5–1.8-kertaisesti eri parametrien välillä [8, 20]. Kirjoittajat määrittelivät tämän vaihtelun vähenemisen mahdollisesti kliinisesti merkittäväksi terapeuttisen vasteen ennustettavuuden ja annostuksen yksilöllistämisen kannalta, vahvistaen että parempi PK voi tarkoittaa pienempää varianssia sekä korkeampaa keskimääräistä AUC-arvoa [20].
Happosalpaajien yhteisvaikutusten kliininen merkitys
Happosalpaajien yhteisvaikutusten kliinistä merkitystä taustoittavat entisestään tosielämän eloonjäämisyhteydet. Ruotsin CML-rekisterissä 5 vuoden eloonjäämisasteeksi arvioitiin 79% PPI-käyttäjien keskuudessa verrattuna 94%:iin ei-käyttäjien keskuudessa; kuoleman riskisuhde oli 3.5 (95% CI 2.1–5.3; p<0.0001), mikä säilyi merkittävänä vakioinnin jälkeen (HR 3.1, 95% CI 2.0–4.7) [19].
Vaikka nämä havainnoivat tulokset eivät eristä formulaatiokohtaisia vaikutuksia, ne korostavat, miksi pH-stabiilit formulaatiot (esim. ASD-pohjaiset menetelmät) ovat kiinnostavia käytännön tilanteissa, joissa lääkkeiden yhteiskäyttö on yleistä [19].
Polyfenoleita koskeva translationaalinen näyttö
Quercetin- ja fisetin-yhdisteiden osalta seulottu translationaalinen näyttö on vahvempaa systeemisen altistuksen lisääntymisen (absoluuttisen hyötyosuuden parantuminen nanosuspensioilla; suuret Cmax-lisäykset fisetin-formulaatioilla) kuin muodollisten kliinisten päätetapahtumien tai senesenssispesifisen farmakodynamiikan osalta [4, 14].
Vastaavasti vaikka useat kapseloidut järjestelmät raportoivat suotuisia fysikaalis-kemiallisia ominaisuuksia (korkea kapselointitehokkuus, nanoluokan koko, hallittu vapautuminen), näitä formulaatiomittareita ei yhdistetä johdonmukaisesti ihmisen PK-arvoihin ja solutason biosatavuuden päätetapahtumiin samassa tutkimuksessa, mikä rajoittaa integroituihin näyttökokonaisuuksiin perustuvia viranomaistasoisia translationaalisia argumentteja [5, 9].
Erityisesti navitoclaxiin liittyvät turvallisuustulokset
Kvantitatiivisia turvallisuustuloksia erityisesti navitoclax-valmisteesta (mukaan lukien trombosytopenia) ja sitä, missä määrin polymeeriset tai kohdennetut järjestelmät lieventävät tällaista toksisuutta, ei esiintynyt toimitetuissa seulotuissa otteissa.
Johtopäätökset ja tulevaisuuden näkymät
PK-tutkimusten ja seuraavan sukupolven senolyyttikantajien prioriteetit
Seulottu näyttö tukee kolmea pääjohtopäätöstä:
- pH-herkille kinaasinestäjille, kuten dasatinib, polymeerimatriisi-ASD:t ja niihin liittyvät kiinteän olomuodon strategiat voivat parantaa liukenemista lähellä neutraalia pH-arvoa ja vähentää herkkyyttä happosalpaajien yhteiskäytölle, kuten osoittaa omeprazole-valmisteen mitätön vaikutus XS004-altistukseen ja merkittävät parannukset liukenemisessa pH-arvossa 6.8 verrattuna kiteiseen vertailuaineeseen [8, 19].
- Polyfenoleille, kuten quercetin ja fisetin, polymeeri/nanokantajamenetelmät voivat lisätä systeemistä altistusta (mukaan lukien absoluuttinen hyötyosuus nanosuspensioille), pidentää havaittavuusikkunoita ja parantaa solutason internalisaatiota/havaittavuutta mallijärjestelmissä [4 7, 14].
- Altistuksen vaihtelun vähentäminen (eikä pelkästään keskimääräisen altistuksen lisääminen) nousee esiin kvantitatiivisena formulaatiohyötynä ASD-valmisteille, polymorfimuokatulle dasatinib-valmisteelle ja ASD-sorafenib-valmisteelle, mikä voi parantaa annostelun ennustettavuutta [8].
Keskeiset tutkimuspuutteet ja kehityskohteet
- Tarvitaan suoria vertailututkimuksia, jotka yhdistävät polymeerimatriisin parantaman liukenemisen kudos- ja solutason annostelun päätetapahtumiin, sillä dasatinib-ASD-data on kattavaa liukenemis/PK-vaihtelun osalta, mutta niukkaa solutason biosatavuuden tulosten osalta [8].
- Quercetin-valmisteen osalta monet tutkimukset painottavat ryhmäkeskiarvoja tai formulaatiotason mittareita yksilöllisten vaihtelujakaumien ja vakioitujen olosuhteiden vertailujen sijaan vapaiden ja formuloitujen tuotteiden välillä. Tämä rajoittaa päätelmiä siitä, vähentääkö kapselointi yksilöiden välistä varianssia samassa määrin kuin dasatinib-ASD-valmisteiden kohdalla [9].
- Senesenssiin kohdistettu annostelu ja selektiivisyyden päätetapahtumat vaativat lisähuomiota, painottaen tutkimuksia, jotka kvantifioivat soluunoton ja sytotoksisen selektiivisyyden senesenteissä vs. ei-senesenteissä soluissa fysiologisesti relevanteissa altistusolosuhteissa, ohessa dataa vertailukelpoisista esteen läpäisevyysmittareista (esim. Caco-2 Papp) ja plasman PK-arvoista [7].
Kiitokset
Kirjoittajat kiittävät tutkijoita, joiden tutkimukset on seulottu ja syntetisoitu tässä katsauksessa [1].
Rahoitus
Tähän katsaukseen ei ole saatu ulkoista rahoitusta [1].
Eturistiriidat
Kirjoittajat ilmoittavat, ettei heillä ole eturistiriitoja [1].
